KR100483476B1

KR100483476B1 - 이중 점착제 경피 약물전달체계

Info

Publication number: KR100483476B1
Application number: KR10-2002-7004551A
Authority: KR
Inventors: 최영권; 유현석; 윤혜정; 김호진
Original assignee: 주식회사 삼양사
Priority date: 1999-10-11
Filing date: 2000-10-06
Publication date: 2005-04-15
Also published as: EP1225951A2; EP1225951B1; CN1378471A; US6791003B1; JP2003511425A; ES2245649T3; WO2001026705A2; AU7691300A; KR20010036685A; DE60021099D1; KR20020038808A; CN1187106C; DE60021099T2; WO2001026705A3

Abstract

지지층, 근부 및 원부 면을 가지고 원부 면이 상기 지지층에 적층되어 있는, 각각의 층이 서로 인접하여 위치하는 제 1 약물 함유 점착제층과 제 2 약물 함유 점착제층, 및 상기 제1 약물함유 점착제층 및 제2 약물함유 점착제층의 근부 면 위에 위치하여 적층되어 있는 박리층을 포함하는 이중 약물함유 점착제 경피 약물전달체계가 개시된다.

Description

이중 점착제 경피 약물전달체계{A dual adhesive transdermal drug delivery system}

본 발명은 일반적으로 경피 및 경점막 약물전달 (TDD) 장치에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 약물을 다른 속도로 전달하기 위한, 예를 들어 펜타닐 또는 진통 효과가 있는 그의 유도체를 수술 후 통증 및 말기암 통증을 치료하기 위한, 이중 약물 함유 점착제 적층형 경피 약물전달장치에 관한 것이다.

몇몇 전신적으로 작용하는 약물들의 효과는 치료학적으로 유효한 혈중 농도에 빨리 도달하게 하는 방법으로 약물을 투여함으로써 최적화될 수 있다. 이러한 목적을 달성하기 위한 가장 보편적인 방법으로는 정맥 주사 (bolus injection)가 있다. 경구 투여 역시, 약물이 위장관 순환으로 흡수되는 정도에 따라, 치료학적으로 유효한 혈중 농도에 빨리 도달할 수 있다. 경피 약물전달은 주사 또는 경구 투여보다 장점이 있는 투여 방법으로 종종 여겨지기는 하지만, 특히 장기간 약물을 일정하게 전달해야 하는 경우에 있어서는 일반적으로 약물을 단시간에 높은 혈중농도에 이르게 하기 위한 유용한 방법이라고 여겨지지는 않는다. 이것은 대부분의 경피 약물전달장치가 피부에 부착된 후 요구되는 또는 원하는 혈중 농도를 얻기까지 상당한 지연 시간 (투여 후 약물이 유효한 혈중농도에 도달하는데 걸리는 시간)을 가지며 작용하기 때문이다.

약효가 빨리 나타나야 하는 대표적인 약물로는 수술 후 통증 및 말기암 통증을 억제하거나 치료하기 위해 사용되는 진통제가 있다. 펜타닐 및 진통 효과가 있는 그의 유도체들 (이하 "유도체들"이라고 언급함) 예를 들어, 수펜타닐, 카르펜타닐, 로펜타닐 및 알펜타닐 및 그의 유사체 염기들 및 염들은 아주 강력하며 효과적인 마취제 및 진통제로 오랫동안 알려져 왔다. 펜타닐의 화학명은 N-페닐-N-[1-(2-페닐에틸)-4-피페리디닐]프로판아미드이다. 펜타닐은 모르핀보다 50 내지 100 배의 진통 효능을 가지고 있기 때문에 수술 후 또는 말기암 통증을 완화시킬 목적으로 사용되어 온 합성 아편제이다. 이러한 펜타닐의 유효 진통 혈장농도는 개인간에 차이가 있지만, 수술후 및 수술중 투여해야하는 평균 농도는 각각 약 1 ng/mL 및 3 ng/mL이다. 10 ng/mL까지의 펜타닐 혈장농도는 말기암 통증 및 그와 유사한 정도의 진통을 치료하는데 효과적이라고 알려져 있다.

종래에는 진통치료의 목적으로 펜타닐을 정맥내 또는 근육내로 투여하는 방법이 사용되었다. 펜타닐은 일반적으로 정맥 주사, 점적 주사 또는 계속 점적 주사로 투여된다. 이러한 종래의 방법은 진통효과를 나타내긴 하지만 몇 가지 단점을 가지고 있는 것으로 알려져 있다. 예를 들면, 펜타닐은 비교적 짧은 생물학적 반감기 (혈장농도 반감기 3.7 시간, 전신 클리어런스(clearance) 0.78 ℓ/시간/㎏)를 가지기 때문에 높은 빈도로 과잉량 투여되어야만 한다. 또한, 일반적인 마약의 특성상, 과량의 펜타닐을 반복적으로 투여할 경우, 펜타닐에 대한 내성 및 신체 의존성을 유발할 수 있다. 더욱이, 펜타닐의 정맥내 투여는 호흡강하를 유발할 수도 있다.

경피 약물전달 기술을 다양한 약물의 투여에 적용하는 것이 제안되어 왔고, 또한 이를 위한 여러 가지 체계가 개시되어 왔다. 최근에는 펜타닐을 이용한 경피 전달체계가 상기에 언급한 종래 방법의 단점들을 개선하도록 개발되었다. 경피 전달체계는 부작용, 예를 들어 경구제 또는 주사제가 신체내 투여되는 동안 가지는 약물 전달의 펄스된 성질로부터 유발되는 내성 및 신체 의존성에 따른 환자의 펜타닐 투여 기피현상을 최소화 할 수 있고, 투여 기간 동안 혈중농도를 일정하게 유지시켜 주사제에서 흔히 나타나는 혈중 약물 농도의 골-마루현상을 제거할 수 있다. 더욱이 주사제의 경우에 약물투여 직후에 나타나는 혈중농도의 급격한 상승은 독성위험을 갖고 있다는 점을 감안하면, 경피 전달체계는 안전성이나 효율성에 있어서 더욱 유리할 것이다.

미국특허 제4,626,539호는 피부를 통한 아편의 침투 (penetration)를 강화시키기 위한 아편의 경피전달 및 다양한 매개체 (vehicle)의 사용에 대하여 개시하고 있다. 또한, 미국특허 제4,588,580호는 이미 상용화된 저장기형의 펜타닐 경피 전달체계를 개시하고 있다. 상기 개시된 장치는 투과 (permeation) 강화제로서 에탄올을 사용하고 펜타닐-에탄올 혼합물은 유체 형태로 저장기에 함유된다. 그러나 투여 만료 후에도 상당량의 펜타닐이 여전히 사용되지 않고 잔류하며, 잔류 펜타닐이 회수되어 의도되었던 치료목적이 아닌 다른 용도로 오용될 수 있다는 점을 고려하면 상기 잔류 펜타닐은 안전성 문제를 야기한다. 또한, 상기 체계는 여러 단계의 제조공정을 필요로 하며 또한 투여 후 최적의 진통효과를 발현하는데 10 시간까지 소요되므로 통증의 효과적인 치료를 위해 초회 투여시 주사제와 병용해서 사용해야만 한다.

경피 전달체계를 사용하는데 있어서 일반적인 문제점은 지연시간이 있다는 점이다. 미국특허 제5,352,456호는 적층된 층내에 휘발성 침투강화 층을 형성시켜 부착시 전신적으로 보다 많은 양의 치료제가 전달될 수 있는 경피 약물전달체계를 개시하고 있다.

미국특허 제5,820,875호는 비휘발성 투과강화제와 휘발성 침투강화제를 결합시킨 저장기 (resorvoir)형 약물전달체계로 피부를 통해 초기 과량투여가 가능한 것으로 개시되어 있다. 그러나 상기 체계의 사용 환경에 따라 주어진 치료제가 휘발되는 정도가 다르기 때문에, 주어진 치료제의 피부 유입율을 일정하게 유지하기 어려워 제조공정이 복잡해지고 일정한 약물 전달에 다소 편차가 생기도록 한다.

미국특허 제5,186,939호는 침투강화제로 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 치료제 저장기로 실리콘 점착제를 사용하는 것을 특징으로 하는 펜타닐 투여용 적층형 경피 체계를 개시하고 있다. 그러나 실리콘 점착제에 대한 펜타닐의 용해도가 비교적 낮아서, 상기 체계는 2 중량% 이상의 치료제를 포함할 수 없다. 또한, 상기 저장된 치료제가 급속하게 예를 들어 24 시간 이내에, 방출되기 때문에, 상기 미국특허 제4,588,580호에 비해 치료제의 전달시간이 짧다. 따라서 이러한 체계는 상기 치료제의 혈중농도를 일정하고 지속적으로 유지할 수 없다.

미국특허 제5,843,472호는 탐술로신의 경피 투여용 약물전달체계를 개시하고 있다. 상기 체계는 지지층, 약물 저장기, 및 피부에 고정시킬 수 있는 점착 수단을 포함하는 적층형 복합물이다. 상기 저장기는 탐술로신 및 투과강화제를 함유하는 고분자성(polymeric) 매트릭스 물질을 포함한다. 바람직한 구현예에서, 상기 체계는 고분자성 (polymeric) 점착물질을 포함하는 두 개의 약물 저장기를 함유하고, 하나의 저장기는 다른 저장기 위에 놓이게 되고 또한 두 저장기는 부직포 흡수제층에 의해 분리된다.

미국특허 제5,626,866호는 열에 민감하고 휘발성인 약물을 위한 경피 약물 전달장치를 제조하는 방법을 개시하고 있다. 약물을 피부로 투여하기 위한 상기 장치는 약물 함유 점착제 복합층으로 구성되어 있고, 상기 점착제 복합층의 원부 표면에는 비투과성 지지체가, 근부 표면에는 박리될 수 있는 비투과성 지지체가 고정되어 있다. 겔형의 약물을 제 1 또는 제 2 점착제층의 노출된 표면 중 최소한 하나 위에 성형한 후에, 제 1 점착제층과 제 2 점착제층의 노출된 면을 함께 적층하여 점착제층과 겔화된 약물을 결합함으로써 약물 함유 점착제 복합물을 제조한다.

몇몇의 약물, 예를 들어 펜타닐 또는 이의 유도체들은 아주 강력하고 빨리 대사되는 약물이고, 상대적으로 좁은 치료학적 유효계수를 가지고 있어서 과량으로 투여되었을 때는 심각한 부작용을 일으키는데, 특히 호흡기계 저하의 경우, 점검하지 않고 방치되면 사망을 일으킬 수도 있다. 또한, 이러한 약물들은 비교적 비싸고 남용의 가능성이 매우 높다. 따라서 지연시간이 길지 않으면서, 최소한 24시간 동안의 장시간 동안 일정한 속도로 약물을 전달할 수 있는 장치가 바람직하다. 이러한 장치는 또한 소모성 체계 내 약물의 양을 최소한으로 유지할 수 있을 것이다. 그리고 상기 장치는 또한 일정한 약물 전달 속도를 가지기 때문에 약물이 과량으로 전달되지 않아서 바람직하다.

발명의 요약

따라서, 본 발명은 투여 초기에 약물이 빨리 방출되어 전신적으로 치료에 유효한 농도에 빨리 도달할 수 있으며, 장기간 일정하게 치료 효과를 유지할 수 있는 약물 함유 적층형 경피 전달체계를 제공한다.

본 발명의 하나의 구현예는 펜타닐을 함유하는 적층형 경피 전달체계로서, 임의의 수술에 동반되는 급성 통증 및 암과 같은 말기 병에 만성적으로 겪는 급성 통증을 치료하는데 유용하다.

본 발명의 약물 함유 적층형 경피 전달체계는 최소한 두 개의 인접한 약물 함유 압력 민감 점착제 (PSA) 층을 포함하고, 상기 점착제층은 약물에 대한 용해도가 서로 다르다. 각각의 점착제층의 한 면은 비투과성 지지체에 적층되어 있고, 반대 면은 피부에 적용되어 부착된다. 제조 및 저장의 목적으로, 피부에 부착되는 면은 사용되기 전에 제거될 수 있는 지지층으로 덮여 진다. 각각의 점착제층은 각각의 점착제에 대한 약물의 용해도와 같이 약물의 전달에 영향을 주는 인자들에 따라, 일정한 표면면적 또는 하나의 점착제층의 인접한 다른 점착제층에 대한 일정한 비율의 면적을 가진다. 따라서, 본 발명의 장치에서는 투여 초기에 상대적으로 낮은 약물 용해도를 갖는 고분자 점착제층으로부터 상당한 양의 약물이 빨리 방출될 수 있으며, 이로 인해 유효 혈중농도까지 도달하는데 걸리는 시간을 줄일 수 있고 약물의 치료효과가 빨리 나타나도록 할 수 있다. 투여 후 일정시간이 경과한 후에는 상대적으로 높은 약물 용해도를 갖는 고분자 점착제층으로부터 약물이 일정한 속도로 방출되어 장시간 지속적으로 진통효과를 유지할 수 있다.

본 발명은 특히 수술후 급성 통증 또는 말기암 환자의 통증의 치료에 효과적인 치료제인 펜타닐 및 그의 유도체와 같이, 아주 강력하고 상대적으로 좁은 치료 계수를 가지기 때문에 빨리 대사되고 과량 투여 되었을 때 부작용이 심각한 약물의 경피 전달에 유용하다.

본 발명은 또한 투여 초기에 약물이 빨리 방출되어 전신적 치료에 유효한 농도에 빨리 도달할 수 있으며, 장기간 일정하게 치료 효과를 유지할 수 있는 약물을 함유하는 경피 약물전달장치를 제조하고 이용하는 방법을 제공한다.

도 1은 본 발명에 따른 약물 함유 적층형 경피 전달체계에 대한 사시도로서, 지지층(1), 이중 적층형 약물 함유 점착제층들(2a, 2b) 및 박리층(3)을 나타낸다.

도 2는 약물 함유 적층형 경피 전달체계에 대한 사시도로서, 지지층(1)에 부착되어 있는 제1 점착제층(2a)과 박리층(3)에 부착되어 있는 제2 점착제층(2b)의 두 개의 약물 함유층을 보여주기 위해 분리하여 나타낸 것이다.

도 3의 (a)∼(d)는 지지층(여기에서는 나타나지 않음)에 적층될 수 있고 박리층(여기에서는 나타나지 않음)에 의해 덮여질 수 있는 점착제층들(2a 및 2b)의 다른 형태들을 예시하는 단면도를 나타낸 것이다.

경피 약물전달용 매트릭스형 압력 민감 점착제 패취의 제조방법을 개시하고 설명하기 전에, 본 발명은 형태, 제조단계, 및 물질들을 다소 변경할 수 있기 때문에 본 발명에 개시된 특정 형태, 제조단계, 및 물질에 한정되지 않는다는 것이 이해되어져야 한다. 또한, 본 발명에 사용된 용어는 본 발명의 구체적인 구현예를 설명하기 위해 사용되었을 뿐이며, 본 발명의 범위는 첨부된 청구항 및 이들과 동등한 정도의 것에 의해서만 제한될 것이기 때문에 본 발명의 범위를 제한을 의도하는 것이 아니라는 것이 이해되어져야 한다.

본 발명을 설명하고 청구하는데 있어서, 다음과 같은 용어는 아래에 기술하는 정의들에 의해 사용될 것이다.

삭제

본 발명에서 사용되는 "유효량"은 독성을 나타내지 않으면서 원하는 효과를 국소 또는 전신적으로 충분히 제공할 수 있고, 의학적인 치료에 따르는 합당한 정도의 이익/위험 비율에서 작용할 수 있는 약물 또는 약물학적으로 유효한 제제의 양을 의미한다. 본 발명에서 사용된 투과강화제의 유효량은 피부 투과도와 투여 속도를 증가시키기 위해 선택된 양을 의미한다.

본 발명에서 사용된 "약물", " 약제학적 제제", " 약물학적으로 유효한 제제", 또는 이외에 유사한 용어들은 원하는 생물학적 또는 약물학적 효과를 일으키는, 선행 기술에서 공지된 방법 및/또는 본 발명에서 개시된 방법에 의해 경피 투여하기에 적합한 화학적 또는 생물학적 물질 또는 화합물을 의미한다. 상기 효과는 국소 마취 효과와 같이 국소적일 수 있고, 또한 전신적일 수도 있다. 본 발명은 신약 또는 새로운 종류의 유효 제제에 관한 것은 아니다. 오히려, 본 발명은 공지기술 상태로 존재하거나 나중에 유효 제제로 개발될 수 있는 제제 또는 약물이면서 또한 초기에 신속하게 전달되고 이후 천천히 지속적으로 전달되는 이중 전달 효과를 얻기 위해 본 발명에 의해 전달하는데 적합한 제제 또는 약물에 대한 제형 (dosage form) 장치 및 제형을 만드는 방법에 관한 것이다. 상기 물질들은 피부를 포함한 체표면 또는 막을 통해 정상적으로 신체 내에 전달되는 광범위한 종류의 화합물들을 포함한다. 일반적으로, 상기 물질들은 항생제 및 항바이러스제와 같은 감염억제제: 진통제 및 진통복합제: 식욕억제제; 구충제 (antihelminthics); 관절염약; 천식약; 진경제; 항우울제; 항당료병약; 지사제; 항히스타민제; 항염증제; 항편두통 제제; 항구토제; 항종양제; 항파킨슨약; 소양제; 항정신병약; 해열제; 항경련제; 항콜린제; 교감신경흥분제; 잔틴 유도체; 칼륨 및 칼슘 채널 차단제, 베타-차단제, 알파-차단제, 및 항부정맥약을 포함하는 심혈관제제; 이뇨제 및 항이뇨제; 일반적인 관상, 말초 및 뇌를 포함한 혈관이완제; 중추 신경 자극제; 혈관수축제; 충혈제거제를 포함하는 기침 및 감기 제제; 호르몬제 예를 들어 에스트라다이올 및 부신피질스테로이드를 포함하는 다른 스테르이드제; 최면약; 면역억제제; 근육 이완제; 부교감신경작용차단제; 정신자극제; 진정제; 및 신경안정제를 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명에서 사용된 "용매계 (solvent-based) 압력 민감 점착제"는 유기 용매에 녹는 소수성 압력 민감 점착제이고, "수성계 (water-based) 압력 민감 점착제"는 물에 불용성이고 물에서 불용성 입자로 분산되는 소수성 압력 민감 점착제이다. 압력 민감 점착제는 "실온에서 압력만의 순간적인 부착으로 표면에 부착할 수 있는 점착제"이다 [Shields, Adhesives Handbook 343(3d ed, 1984)]. 압력 민감 점착제를 제조하는데 사용되었던 전형적인 고분자로는 천연고무, 블록 공중합체, 합성고무 (부틸고무 및 폴리이소부틸렌), 스티렌-부타디엔 고무 (SBR), 폴리아크릴레이트 [D. Satas, Pressure-sensitive Adhesives and Adhesive Products in the United States, in Handbook of Pressure-sensitive Adhesive Technology 4 (D.Satas ed., 2d ed., 1989)], 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체 [D. Satas, Miscellaneous Polymers, in Handbook of Pressure-sensitive Adhesive Technology 524 (D.Satas ed., 2d ed., 1989)], 및 실리콘 [L.A. Sobieski & T.J. Tangney, Silicone Pressure-sensitive Adhesives, in Handbook of Pressure-sensitive Adhesive Technology 508 (D.Satas ed., 2 ed., 1989)]가 있다. 점착제 원료 물질의 물리적인 성상은 Benedek과 Heymans에 의해 논의되어 왔다.

고정 매체 (face stock material) 위에 코팅되기 위해서, 점착제는 액체 상태이어야 한다. 이러한 상태는 용융 (고온 용융 압력 민감 점착제), 용해 (용매계 점착제) 또는 분산 (점착제 분산액)함으로써 얻을 수 있다. 일반적으로, 수성 및 용매계 점착제 용액, 및 수성 또는 용매계 점착제 분산액이 있다. 가장 중요한 것은 유기 용매 용액의 점착제 (용매계 점착제) 및 수성계 분산액의 점착제 (수성계 점착제)이다 [I. Benedek & L.J. Henymans, Pressure-Sensitive Adhesives Technology 34 (1997)].

본 발명에서 사용된 "투과강화제 (permeation enhancer)", " 침투강화제 (penetration enhancer)", "화학적 강화제", 또는 유사한 용어들은 약물이 피부를 투과하는 것을 강화하는 화합물 또는 화합물들의 혼합물을 의미한다.

화학적 강화제는 두 가지 주요한 카테고리의 화합물들, 즉 세포막을 교란시키는 화합물 및 용매 또는 세포막을 교란시키는 화합물 및 용매를 모두 포함하는 이중 체계를 포함한다. 상기 후자는 선행기술, 즉 본 출원의 참고 문헌으로 인용된 미국특허 제4,863,970호 및 제4,537,776호에 널리 공지되어 있다.

본 발명은 조성 및 투여할 약물에 대한 용해도가 다른 인접한 제 1 및 제 2 압력 민감 점착제층을 포함하는 이중 압력 민감 점착제 약물함유 경피 전달체계를 제공하며, 여기서 상기 인접한 압력민감 점착제층은 한쪽 면은 비투과성 압력민감 지지층에 부착 또는 적층되어 있고, 반대쪽 면은 사용자가 피부표면에 부착하기 전에 제거되는 박리층으로 덮여 있다. 각각의 약물함유 압력민감 점착제층은, 약물이 의도한 목적대로 각각의 점착제층으로부터 최적으로 전달되도록 하기 위해서, 일정한 표면면적을 갖거나 한 층의 다른 층에 대한 일정한 비율을 갖는다. "제1 층" 또는 "제1 적층"은 지지층에 적층된 약물함유 압력민감 점착제의 한 층을 의미하며, "제2 층" 또는 "제2 적층"은 지지층에 적층된 약물함유 압력민감 점착제의 제2의 층 또는 인접한 층을 의미한다. 제1 및 제2 적층은 인접하여 있고, 서로 붙어 있을 수 있으며, 두 층 모두 비투과성층 또는 지지층의 한 면에 적층되어 있다. 따라서, 일정량의 약물 또는 치료제는 상대적으로 낮은 약물 용해도를 갖는 고분자성 점착제층인 제1 층으로부터 상기 제제의 투여 초기에 빠르게 전달되어, 전신적으로 유효한 혈중농도에 도달하는 데 걸리는 시간을 감소시킴으로써 치료효과를 빠르게 발현시킨다. 투여 후 일정시간이 지나면, 상기 약물은 상대적으로 높은 약물 용해도를 갖는 고분자성 점착제층인 제2 층으로부터 일정한 속도로 전달될 수 있고, 또한 장기간 지속적으로 치료효과를 유지할 수 있다. 본 발명의 장치는 비교적 좁은 치료계수를 가져서, 과량으로 투여되었을 때 바람직하지 않은 부작용을 극도로 나타내는 강력하고 신속히 대사되는 약물, 예를 들어 수술 후 급성 통증 또는 말기 암 환자의 통증을 치료하는데 우수한 치료제인 펜타닐 또는 그의 유도체의 경피 전달에 특히 유용하다.

도 1에서 설명한 바와 같이, 본 발명은 비투과성 지지층(1), 한 면이 상기 지지층(1)에 적층된 제1 약물함유 압력민감 점착제층(2a), 및 한 면이 역시 상기 지지층(1)에 적층된 제2 약물함유 압력민감 점착제층(2b)을 포함하는 약물함유 적층형 경피 전달체계를 제공한다. 상기 층들(2a, 2b)은 상기 약물에 대한 용해도가 서로 다른 압력민감 고분자성 점착제로부터 만들어진다. 사용하기 전에, 점착제층들(2a, 2b)의 반대 면은 박리층(3)으로 덮여 진다. 지지층(1)에 적층된 된 각각의 점착제층들(2a, 2b)의 표면면적은 상기 점착제 내 약물의 용해도 및 원하는 방출 속도의 함수이다. 점착제층들(2a, 2b)은 지지층(1)위에서 서로 인접하여 있고, 원한다면 붙어 있을 수도 있다. 약물을 함유하는 압력 민감 점착제층이 적층되어 있고 박리층에 덮여 있는 비투과성 지지층을 포함하는 경피 약물전달장치는 당해 기술분야에 널리 공지되어 있고, 통상적으로 매트릭스형 장치라고 불려진다. 지지층 위에 점착제를 도포하고 박리층으로 상기 점착제층을 덮음으로써 상기 장치를 제조하는 방법은 공지되어 있다. 그러나, 경피로 투여되는 약물에 대해 서로 다른 용해도를 갖는 점착제층들이 인접하여 있는 매트릭스형 장치는 신규하다고 여겨진다.

비투과성 지지층은 25 내지 200 ㎛의 두께를 갖는 것이 바람직하며, 25 내지 75 ㎛의 두께를 갖는 것이 더욱 바람직하다. 제1 점착제층(2a)은 약 0.1 ∼ 5.0 중량%, 바람직하게는 0.5 ∼ 2.0 중량%의 약물을 함유하는 고분자성 점착제를 포함하며, 여기서 고분자성 점착제에 대한 약물의 용해도는 1 ∼ 20 mg/mL, 바람직하게는 2 ∼ 10 mg/mL 이다. 제2 점착제층(2b)은 약 1 ∼ 20 중량%의 약물을 함유하는 고분자성 점착제를 포함하며, 여기서 고분자성 점착제에 대한 약물의 용해도는 30 ∼ 200 mg/mL가 바람직하다. 상기 약물함유 점착제층 위에 성형된 박리층(3)은 제조 및 저장하는 동안에 적층된 약물함유 점착제층을 보호하고, 사용하기 전에 쉽게 박리된다.

본 발명의 경피 전달체계의 지지층(1)은 본 체계에 견고성을 제공한다. 상기 지지층은 폐쇄성 (물 불투과성) 또는 비폐쇄성 (물 투과성) 물질로 구성될 수 있다. 그러나, 약물이 적층된 약물함유 고분자성 점착제층으로부터 지지층으로 확산되는 것을 막거나 최소화하기 위해, 상기 지지층은 폐쇄성 물질로 만들어지는 것이 바람직하다. 상기 지지층은 보호기능 및 지지기능을 제공할 수 있도록 25 내지 200 ㎛의 두께를 갖는 것이 바람직하다. 만약 상기 두께가 25 ㎛ 미만이면 지지층으로서 요구되는 견고성을 제공하기에 미흡하고, 반면에 200 ㎛를 초과할 경우에는 인체의 굴곡면에 부착하기에 적합할 정도의 적당한 유연성을 가질 수 없을 것이다. 상기 지지층은 폴리에스테르, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 폴리비닐클로라이드, 폴리우레탄 및 금속호일로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상 것을 사용하여 제조될 수 있다.

본 발명의 핵심은 제1 점착제층(2a) 및 제2 점착제층(2b)이 전달하고자 하는 약물에 대한 용해도가 상이한 두 개의 점착제 고분자를 포함한다는 것이다. 상기 두개의 층은, 각각이 상기에서 언급한 바와 같이 초기 신속한 전달 후 지속적인 방출되게 약물전달을 최적화하는 피부 접촉면적을 가질 수 있도록 상기 지지층(1) 위에 일렬로 또는 병렬로 인접하여 위치한다.

본 발명의 하나의 구현예는 펜타닐을 함유하는 적층형 경피 전달체계이다. 도 2는 상기 제1 점착제층(2a)과 상기 제2 점착제층(2b)이 분리된 점착제라는 것을 보여주기 위한 구현예이다. 도 2에서 나타난 바와 같이, 상기 제1 점착제층(2a)은 상기 지지층(1)에 부착되어 있고, 반면 상기 제2 점착제층(2b)은 상기 박리층(3)에 고정되어 있다. 도 1은 장치 10의 한 면을 형성하는 지지층(1) 및 상기 장치의 반대면을 형성하는 박리층(3)을 포함하는 동일한 구현예를 보여준다. 상기 점착제층들(2a 및 2b)은 옆으로 인접한 상태로 외부 층들 사이에 샌드위치 모양으로 끼어있다. 명확히 하면, 상기 점착제층들(2a 및 2b)은 상기 박리층(3)보다 상기 지지층(1)에 더욱 단단하게 적층되어 부착되어 있다. 그렇지 않으면, 상기 박리층(3)은 피부부착을 위해 점착제층(2a 및 2b)의 표면이 노출되도록 제거하기 위하여 부착시 제거될 수 없다.

상기 제1 점착제층(2a)은 펜타닐에 대해 1.0 내지 20 ㎎/㎖, 바람직하게는 2 내지 10 ㎎/㎖ 범위의 용해도를 갖는 압력민감 점착제 고분자를 포함한다. 펜타닐은 제1 점착제층으로부터 짧은 기간동안 빨리 방출될 수 있기 때문에 펜타닐 방출이 시작된 후 약 하루가 지나면 펜타닐이 상기 점착제층에 거의 남아 있지 않을 것이다. 따라서 투여 초기에 전신적 순환을 통해 펜타닐이 빨리 전달될 수 있도록 강화한다. 초기 방출 이후 펜타닐이 상기 제2 점착제층으로부터 더욱 지연된 속도로 전달됨으로써, 본 체계는 초기 신속한 방출 및 지속적인 통증 제어를 위해 투여 시작과 펜타닐의 유효 혈장 농도에 도달하는 사이의 지연시간을 줄일 수 있다. 만일 상기 제1 점착제층에 대한 펜타닐의 용해도가 1.0 ㎎/㎖ 미만이면, 점착 고분자체 내에 녹아있는 펜타닐의 양이 작기 때문에 원하는 초기의 높은 약물방출속도를 얻을 수 없다. 그러나 용해도가 20 ㎎/㎖를 초과하게 되면, 펜타닐이 빨리 방출될 수 없으며, 이로 인해 사용 후 상기 점착제층에 잔류하는 펜타닐의 양이 많아지므로 바람직하지 않을 것이다.

제1 점착제층(2a)으로부터 피부를 통한 펜타닐의 유입율은 본 출원의 참고문헌으로 인용된 J. Pharm. Sci., (1983), 72: 968에 기재된 방법에 의하여 측정되었으며, 0.2 내지 3.0 ㎍/㎠/hr 범위를 나타내었다. 제1 점착제층(2a) 에 함유된 펜타닐의 양은 바람직하게는 0.01 내지 0.5 mg/cm², 더욱 바람직하게는 0.05 내지 0.2 mg/cm²이다. 정량적으로 나타내면 제1 점착제층에서의 펜타닐의 양 또는 농도는 바람직하게는 0.1 내지 5.0 중량%, 더욱 바람직하게는 0.5 ∼ 2.0 중량% 이다. 만일 펜타닐의 양이 0.1 중량% 미만일 경우에는 원하는 약물방출속도를 얻을 수 없다. 그러나, 펜타닐의 양이 5.0 중량%를 초과할 경우에는 펜타닐의 용해도의 한계를 넘기 때문에 펜타닐이 완전히 용해되지 않아서 결정상태로 석출되게 된다.

상기 제1 점착제층은 펜타닐의 경피 전달을 위해 피부에 부착되도록 작용한다. 따라서, 상기 제1 점착제층을 제조하는데 사용되는 고분자는 바람직하게는 점착성질을 가져야 하고, 바람직한 점착성 고분자로는 실리콘 점착제 또는 개질 실리콘 점착제들 예를 들어 폴리디메틸실록산을 사용한다.

본 발명의 제2 점착제층(2b)은 제2 약물 함유층으로서, 펜타닐 및 30 내지 200 ㎎/㎖, 바람직하게는 50 내지 150 ㎎/㎖ 범위의 펜타닐에 대한 용해도를 갖는 압력민감 점착성 고분자를 포함한다. 따라서, 상기 제2 약물 함유 점착제층은 비교적 장기간동안 펜타닐을 서서히 방출할 수 있고, 또한 혈중 펜타닐의 농도가 일정하게 유지되도록 할 수 있다. 만일 상기 제2 층의 점착성 고분자에 대한 펜타닐의 용해도가 30 ㎎/㎖ 미만이면 펜타닐의 방출속도가 빨라져 혈중농도를 원하는 만큼 일정하게 유지할 수 없다. 그러나, 상기 제2 점착제층의 점착성 고분자에 대한 펜타닐의 용해도가 200 ㎎/㎖를 초과하게 되면 펜타닐의 방출속도가 너무 늦어져서 사용 후 장치내에 잔류하는 펜타닐의 양이 증가하여 바람직하지 않다.

상기 제2 점착제층(2b)으로부터 피부를 통한 펜타닐의 유입율은 J. Pharm. Sci., (1983), 72: 968에 기재된 방법에 의하여 시험하였을 때, 바람직하게는 0.5 내지 6.0 ㎍/㎠/hr, 더욱 바람직하게는 1.0 내지 4.0 ㎍/㎠/hr 범위이다. 상기 제2 점착제층 중에 함유된 펜타닐의 양은 바람직하게는 0.1 내지 2.0 ㎎/㎠, 더욱 바람직하게는 0.2 내지 0.6 ㎎/㎠ 범위이다. 이를 정량적으로 나타내면 제2 점착제층(2b)의 함량은 바람직하게 1.0 내지 20 중량%, 더욱 바람직하게는 2.0 내지 6.0 중량%이다. 만일 펜타닐의 함량이 1.0 중량% 미만일 경우에는 상기 점착제층 내에 함유된 펜타닐의 양이 적어서 장기간 펜타닐을 원하는 만큼 방출할 수 없게된다. 그러나, 펜타닐의 함량이 20 중량%를 초과할 경우에는 상기 펜타닐이 완전히 용해될 수 없고 결정상태로 석출되게 된다.

상기 제2 점착제층(2b)은 펜타닐의 경피 전달용 상기 박리층의 부착에 작용할 수 있다. 따라서, 제2 점착제층을 제조하는데 사용되는 고분자는 바람직하게는 점착성질을 가져야 하고, 바람직한 점착성 고분자로는 아크릴레이트계 점착제, 아크릴레이트 공중합체계의 점착제 및 이소부틸렌계 점착제로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 그 이상을 사용할 수 있다. 제2 점착제층을 위한 더욱 바람직한 점착성 고분자는 폴리아크릴레이트 점착제이다.

상술한 바와 같이, 본 발명의 약물함유 점착제층(2a 및 2b)은 투여 초기에는 빨리 펜타닐의 유효 혈중농도에 도달한 수 있고, 또한 약물을 지속적으로 전달할 수 있다. 이러한 것은 초기에는 약물에 대한 용해도가 더욱 낮은 제1 점착제층(2a)으로부터 약물이 방출되고 이후에는 용해도가 더욱 높은 제2 점착제층(2b)으로부터 약물이 일정하게 방출됨으로써 얻어진다. 제1 점착제층(2a)의 약물이 소진된 후에도 제2 점착제층(2b)에 의해 충분한 약물이 일정한 속도로 공급된다. 제1 점착제층으로부터 신속하게 방출되기 때문에, 유효 혈중농도에 이르는 데 걸리는 시간을 줄일 수 있어 목적하는 약물 효과의 발현을 앞당길 수 있다. 따라서, 본 발명의 장치는 초기 신속한 방출과 비교적 장기간 진통효과를 모두 제공할 수 있기 때문에 특히 펜타닐의 전달에 유용하며, 따라서 수술 후에 따르는 급성 통증 또는 말기암의 급성 통증을 치료하는데 사용될 수 있다.

피부와 접촉하는 상기 점착제층(2a 및 2b)의 기저면적은 일반적으로는 5 내지 50 ㎠, 바람직하게는 10 내지 40 ㎠ 범위이다. 또한, 제1 점착제층과 제2 점착제층의 면적비율을 1:9 내지 3:2로 하는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하기로는 1:4 내지 2:3로 하는 것이다. 따라서, 상기 면적비율 내에서, 경피적으로 전달되는 펜타닐의 유효한 양은 펜타닐의 과량투여에 의한 임의의 부작용을 방지할 뿐만 아니라, 펜타닐이 유효 혈중농도에 도달하는데 걸리는 시간을 단축하기에 충분하여야 하고, 또한 비교적 장기간 진통효과를 제공할 수 있어야 한다.

선택적으로, 상기 제1 및/또는 제2 점착제층(2a, 2b)에 약물의 피부 유입율을 증진시키기 위하여 피부 투과강화제를 첨가할 수 있다. 상기 피부 투과강화제로는 에탄올, 미리스틱산, 메틸 미리스테이트, 폴리에틸렌 글리콜 모노라우레이트, 프로필렌글리콜 및 그 유도체, 탄소수 8 ∼ 20의 지방산, 글리콜산, N-메틸피롤리돈, 디메틸설폭사이드, 리놀레산, 피롤리돈 및 그 유도체로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 그 이상이 바람직하다.

상기 박리층(3)은 약물함유 점착제층(2a 및 2b)이 노출될 수 있도록 사용하기 직전에 경피 전달체계로부터 벗겨지는 박리라이너로서 작용한다. 상기 층은 본래 박리가능하다고 당해 기술분야에 널리 공지된 고분자 또는 즉시 제거되는 실리콘 또는 탄화플루오로 화합물로 표면처리됨으로써 약물에 대해 불투과성으로 만들어진 고분자로부터 제조된다.

본 발명에 따른 이중 점착제 경피 전달체계로부터 피부를 통한 약물, 즉 펜타닐의 정상상태의 유입율은 바람직하게는 0.5 내지 8.0 ㎍/㎠/hr, 더욱 바람직하게는 1.0 내지 6.0 ㎍/㎠/hr 범위이며, 3일까지 사용이 가능하다. 투여한 최초일의 유입율은 바람직하게는 2.0 내지 8.0 ㎍/㎠/hr, 더욱 바람직하게는 3.0 내지 5.0 ㎍/㎠/hr 범위이다. 상기 최초일 이후의 유입율은 바람직하게는 0.5 내지 6.0 ㎍/㎠/hr, 더욱 바람직하게는 1.0 내지 4.0 ㎍/㎠/hr 범위이다. 도면 3 (a) 내지 (d)는 본 발명에 사용될 수 있는 제1 및 제2 점착제층(2a 및 2b)의 다른 대표적인 형태들을 보여준다. 도 3(a)에 나타낸 바와 같이, 상기 층들(2a 및 2b)의 모양은 사각형일 수 있다. 도 3(b)에 나타낸 바와 같이, 층들(2a 및 2b)은 동심원들일 수 있다. 도 3(c)는 교대로 되어 있는 사각형 층들(2a 및 2b)을 보여주며, 또한 도 3(d)는 교대로 되어 있는 삼각형들이 원형으로 배치되어 있는 층들(2a 및 2b)을 보여준다. 이러한 것들은 단지 설명을 위한 것이며, 기능성에 의해서 제한을 받을 뿐, 정형화된 순서 또는 임의의 순서의 다른 배치를 사용할 수 있다.

이하 본 발명을 하기 구현예에 의거하여 더욱 상세히 설명한다. 하기 실시예는 본 발명의 범위를 어떤 식으로든 한정하는 것으로 해석되어서는 안된다.

실시예 1

0.7 중량%의 펜타닐 염기를 함유하는 제1 점착제층(2a, 두께 40 ㎛)을 하기와 같이 제조하였다. 폴리디메틸실록산을 에틸아세테이트에 녹인 60 중량% 용액(Dow Corning BIO-PSA 7-4302)에 펜타닐 염기를 녹여 점착제 용액을 제조하였고, 70 ℃에서 20 분 동안 건조하였다. 그리고 나서, 상기 점착제 용액을 알루미늄이 도포된 폴리에스테르 필름(3M Scotchpak 1009) 지지층(1) 위에 지지층 표면의 반을 덮도록 도포하였다.

10 중량%의 펜타닐 염기를 함유하는 제2 점착제층(2b, 두께 40 ㎛)을 하기와 같이 제조하였다. 아크릴레이트/비닐아세테이트 공중합체를 에틸아세테이트에 녹인 38.5 중량% 용액(National Starch DUROTAK 97-4098)에 펜타닐 염기를 녹여 또 다른 점착제 용액을 제조하였고, 70 ℃에서 20 분 동안 건조하였다. 상기 점착제 용액을 탄화플루오로가 도포된 폴리에스테르 필름(3M, 1022) 박리층(3) 위에 박리층 표면의 반을 덮도록 도포되었다.

도 2에 나타낸 바와 같이, 각각의 필름 기재에 적층된 상기 제1 및 제2 점착제층은, 상기 제1 점착제층(2a)이 상기 박리층(3)의 도포되지 않은 부분에 오도록 맞추고 상기 제2 점착제층(2b)이 상기 지지층(1)의 도포되지 않은 부분에 오도록 맞춤으로써 적층된 샌드위치 모양의 시트을 형성하도록 배치하였다. 펜타닐의 경피 전달용 이중 점착제 체계를 함유하는 최종적인 적층형 펜타닐 장치 10을 얻기 위하여, 상기 결과적으로 제조된 적층형 시트를 상기 제1 점착제층(2a)의 면적이 3 ㎠, 상기 제2 점착제층(2b)의 면적이 7 ㎠가 되도록 절단하였다. 통상적으로 부착하기 위해서 상기 박리층(3)을 상기 장치로부터 제거하여 각각의 상기 점착제층(2a, 2b)의 한 표면을 노출시키며, 상기 노출된 표면은 각 점착제층의 점착성에 의해 피부에 부착되어 그 자리에 유지될 수 있다.

체외 (in-vitro) 시험을 위해, 상기 박리층을 상기 장치로부터 제거한 후 상기 경피 펜타닐 전달체계에 대하여 피부 유입율을 측정하였다. 특히, 시험용 확산 세포(diffusion cell)는 부피 50 ml, 시료면적 10 cm²로 제조하였다. 피부 유입율의 측정은 참고 문헌[J. Phar. Sci., (1983), 72 : 968]에 기재된 바와 같은 통상적인 방법을 통해 수행하였다. 사체의 피부 (cadever skin)를 통한 펜타닐의 유입율은 상기 적층형 경피 펜타닐 전달체계를 확산세포에 맞는 모양으로 절단한 후에 상기 적층형 경피 펜타닐 전달체계를 이용하여 측정하였다. 그 결과, 부착 후 최초 24 시간 동안의 유입율은 4.0 ㎍/㎠/hr이었으며, 부착 후 24 시간 내지 72 시간까지의 유입율은 1.5 ㎍/㎠/hr이었다.

본 발명의 경피 전달체계가 진통효과 및 발현개시에 미치는 영향을 간접적으로 측정하기 위하여 상기 체계로부터 방출된 펜타닐의 누적량이 50 ㎍/㎠에 이르는데 걸리는 시간이 측정되었고, 그 결과는 12 시간이었다. 투여하고 72 시간 후에 상기 체계에 잔존해 있는 펜타닐의 양은 상기 최초 적층형 체계의 펜타닐 총량의 32% 이었으며, 이것은 펜타닐의 68%가 그 기간동안 전달되었음을 나타낸다.

실시예 2

제2 점착제층(2b) 내의 펜타닐 염기의 농도가 13 중량%가 되도록 하고, 제1 점착제층(2a) 및 제2 점착제층(2b)의 면적이 각각 5 ㎠인 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 적층형 펜타닐 함유 점착제 체계를 제조하였다.

상기 체계의 펜타닐의 유입율은 부착 후 최초 24 시간 동안은 4.6 ㎍/㎠/hr이었으며, 투여 후 24 시간 내지 72 시간까지의 유입율은 1.4 ㎍/㎠/hr이었다. 본 발명의 체계로부터 방출된 펜타닐의 누적량이 50 ㎍/㎠에 이르는데 걸리는 시간은 10시간이었으며, 투여하고 72 시간 후에 상기 체계에 잔존해 있는 펜타닐의 양은 29 %이었다.

실시예 3

제1 점착제층(2a)의 두께가 60 ㎛, 펜타닐 염기의 농도가 1.0 중량%이고, 제2 점착제층(2b)의 두께가 60 ㎛, 펜타닐 염기의 농도가 13 중량%이며, 제1 점착제층(2a) 및 제2 점착제층(2b)의 면적이 각각 7 ㎠ 및 3 ㎠인 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 적층형 펜타닐 함유 점착제 체계를 제조하였다.

상기 체계의 펜타닐 유입율은 부착 후 최초 24 시간 동안은 5.2 ㎍/㎠/hr이었으며, 투여 후 24 시간 내지 72 시간까지의 유입율은 1.2 ㎍/㎠/hr이었다. 본 발명의 체계로부터 방출된 펜타닐의 누적량이 50 ㎍/㎠에 이르는데 걸리는 시간은 7 시간이었으며, 투여하고 72 시간 후에 상기 체계에 잔존해 있는 펜타닐의 양은 28%이었다.

실시예 4

다음을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 적층형 펜타닐 함유 점착제 체계를 제조하였다. 아크릴레이트 고분자를 에틸아세테이트, 톨루엔 및 에탄올 혼합용매에 용해한 32.5 중량% 용액(Monsanto, Gelva 737)을 사용하여 제2 점착제층을 제조하였다. 상기 제1 점착제층(2a)은 두께가 60 ㎛, 펜타닐 염기의 농도가 0.7 중량%이고, 상기 제2 점착제층(2b)은 두께가 60 ㎛, 펜타닐 염기의 농도가 6 중량%이었다. 제1 점착제층(2a) 및 제2 점착제층(2b)의 면적은 각각 2 ㎠, 8 ㎠이었다.

펜타닐의 유입율은 부착 후 최초 24 시간 동안은 4.0 ㎍/㎠/hr이었으며, 투여한 후 24 시간 내지 72 시간까지의 유입율은 1.4 ㎍/㎠/hr이었다. 상기 체계로부터 방출된 펜타닐의 누적량이 50 ㎍/㎠에 이르는데 걸리는 시간은 12 시간이었으며, 투여하고 72 시간 후에 상기 체계에 잔존해 있는 펜타닐의 양은 29%이었다.

실시예 5

다음을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 적층형 펜타닐 함유 점착제 체계를 제조하였다. 펜타닐을 함유시키지 않고 폴리디메틸실록산을 에틸아세테이트에 녹인 60 중량% 용액(Dow Corning BIO-PSA 7-4302)을 박리층(3)을 도포하여 추가적인 10 ㎛ 두께의 점착층을 제조하였다. 또한, 펜타닐 염기의 농도가 12 중량%이고 두께가 30 ㎛인 펜타닐 함유 제2 점착제층(2b, 상기 실시예 1의 아크릴레이트/비닐아세테이트 공중합체)을 폴리디메틸실록산 위에 적층하여 전체 두께가 40 ㎛인 점착제층을 만들었다. 즉, 상기 제1 및 제2 점착제층에서 피부와 접촉하는 모든 표면은 폴리메틸렌실록산 고분자로 제조하였다.

펜타닐의 유입율은 부착 후 최초 24 시간 동안은 4.1 ㎍/㎠/hr이었으며, 투여 후 24 시간 내지 72 시간까지의 유입율은 1.6 ㎍/㎠/hr이었다. 상기 체계로부터 방출된 약물의 누적량이 50 ㎍/㎠에 이르는데 걸리는 시간은 12시간이었으며, 투여하고 72 시간 후에 상기 체계에 잔존해 있는 펜타닐의 양은 31%이었다.

펜타닐 유입율 및 잔류 펜타닐의 양은 실시예 1과 매우 유사하였다. 그러나 상기 추가로 실록산이 첨가된 점착제층의 점착성은 상기 실시예 1의 제2 점착제층(2b)의 점착성보다 72 시간의 기간 동안 더 우수한 것으로 나타났다.

비교예 1

상용화된 저장기형 펜타닐 패취 듀로제식^TM을 사용하여 펜타닐 유입율 및 잔류 펜타닐의 양을 측정하였다. 상기 상용화된 저장기형 펜타닐 패취는 모서리가 둥근 사각형 패취이다. 상기 패취는 펜타닐 염기(2.5 mg)을 함유하는 겔, 히드록시에틸 셀룰로오스, 에탄올 및 정제수 적량을 폴리에스테르/에틸렌비닐아세테이트 적층필름으로 이루어진 지지층과 에틸렌비닐아세테이트로 이루어진 방출조절층 사이에 충진하여 함유한다. 상기 방출조절층은 점착제층 및 박리층과 함께 적층되었다.

펜타닐의 유입율은 부착 후 최초 24 시간 동안은 2.8 ㎍/㎠/hr이었으며, 투여 후 24시간 내지 72시간까지의 유입율은 1.3 ㎍/㎠/hr이었다. 상기 체계로부터 방출된 약물의 누적량이 50 ㎍/㎠에 이르는데 걸리는 시간은 16 시간이었으며, 투여하고 72 시간 후에 상기 체계에 잔존해 있는 펜타닐의 양은 46%이었다. 본 비교예를 상기 실시예 5의 이중 점착제 적층형 체계를 사용하여 얻을 결과와 비교하였을 때, 상기 실시예 5의 펜타닐의 초기 유입율, 투여하고 24 시간 내지 72 시간까지의 유입율, 50 ㎍/㎠ 목표에 이르는데 걸리는 시간 및 상기 장치에 남아있는 펜타닐 잔류량은 각 시험 분야에서 상용화 체계보다 우수하였다.

비교예 2

알루미늄이 도포된 폴리에스테르필름(3M, Scotchpak 1009)으로 제조된 지지층 위에 점착제 용액을 도포함으로써 두께가 50 ㎛이고, 펜타닐 염기의 농도가 12 중량%인 압력민감 점착제를 제조하였다. 상기 점착제 용액은 아크릴레이트/비닐아세테이트 공중합체를 에틸아세테이트에 녹인 38.5 중량% 용액(National Starch, DUROTAK 97-4098)에 펜타닐 염기를 녹여 제조하였고, 70 ℃에서 20 분간 건조하였다. 탄화불소가 도포된 폴리에스테르 필름(3M, Scotchpak 1022)으로 제조된 박리층을 상기 수득한 시트위에 적층하였고 면적이 10 ㎠인 3층 복합물(a 10 ㎠ composite of three laminated layers)가 되도록 절단하였다.

부착 후 최초 24 시간 동안의 펜타닐의 유입율은 3.0 ㎍/㎠/hr이었으며, 투여 후 24 시간 내지 72 시간까지의 유입율은 1.5 ㎍/㎠/hr이었다. 본 발명의 체계로부터 방출된 펜타닐의 누적량이 50 ㎍/㎠에 이르는데 걸리는 시간은 15 시간이었으며, 투여하고 72 시간 후 상기 복합물에 남아있는 약물의 양은 40%이었다. 상기 비교예 1의 경우에서와 같이, 본 비교예의 데이터를 상기 실시예 5의 결과와 비교하였을 때, 상기 실시예 5의 펜타닐의 초기 유입율, 투여 후 24 시간 내지 72 시간까지의 유입율, 50 ㎍/㎠ 목표에 이르는데 걸리는 시간, 및 상기 장치에 남아있는 펜타닐 잔류량은 각 시험 분야에서 본 비교예보다 우수하였다.

비록 상기 실시예 및 설명은 펜타닐의 경피 전달용 펜타닐 함유 적층형 점착제 체계의 제조방법을 개시하지만, 상기와 동일한 기술은 다른 활성 투과제 또는 약물을 피부 또는 점막을 통해 전달하기 위해서도 사용할 수 있다. 따라서, 상기 실시예는 본 발명을 작동에 있어 이용될 수 있는 완전하고 바람직한 구현예를 설명하는 것일 뿐이다. 본 발명은 약물 함유 이중 점착제 적층형 경피 전달체계의 개시에 관한 것으로, 여기에서 상기 약물은 투여 초기동안 상기 약물에 대해 제한된 용해도를 가진 제1 점착제층으로부터 빨리 방출되어 전신적으로 유효한 치료농도까지 도달할 수 있고, 또한 상기 약물에 대해 더 높은 용해도를 가지는 제2 점착제층에 의해서는 장기간 지속적인 치료효과를 유지할 수 있다. 따라서 본 발명에서 개시된 지침내에서, 최적의 제형들을 얻기 위한 어느 정도의 실험은 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 쉽게 수행될 수 있다. 따라서 본 발명은 하기 청구의 범위 및 그 작용성 균등범위에 의해서만 그 범위가 제한된다.

Claims

다중 약물층으로 이루어진 장기간의 약물 방출을 위한 경피 약물전달체계에 있어서,

1) 지지층과,

2) 근부 및 원부 면을 가지고 원부 면이 상기 지지층에 적층되어 있으며, 각각의 층이 서로 인접한 형태로 제1 점착제층과 제2 점착제층이 차례로 적층되어 있되,

펜타닐에 대한 용해도가 1.0 ∼ 20 mg/ml 범위이며, 실리콘 점착제, 개질 실리콘 점착제 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 점착성 고분자와 유효약물로서 펜타닐을 제1 점착제층 전체에 대해 0.1 ∼ 5.0 중량% 함유하는 제1 점착제층과

펜타닐에 대한 용해도가 30 ∼ 200 mg/ml 범위이며, 아크릴레이트계 점착제, 아크릴레이트 공중합체계 점착제, 이소부틸렌계 점착제 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 점착성 고분자와 유효약물로서 펜타닐을 제2 점착제층 전체에 대해 1.0 ∼ 20 중량% 함유하는 제2 점착제층, 그리고

3) 상기 제1 점착제층 및 제2 점착제층의 근부 면 위에 위치한 채 적층되어 있는 박리층

을 포함하는 것을 특징으로 하는 이중 약물함유 점착제 경피 약물전달체계.
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제 1 항에 있어서, 상기 제1 점착제층, 제2 점착제층 또는 이들 모두에 추가로 에탄올, 미리스틱산, 메틸 미리스테이트, 폴리에티렌 글리콜 모노라우레이트, 프로필렌글리콜 및 그 유도체, 탄소수 8 ∼ 20의 지방산, 글리콜산, N-메틸피롤리돈, 디메틸설폭사이드, 리놀레산, 피롤리돈 및 그 유도체 중에서 선택된 하나 이상의 투과강화제를 포함하는 것을 특징으로 하는 이중 약물함유 점착제 경피 약물전달체계.
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제 1 항에 있어서, 상기 제1 점착제층과 제2 점착제층은 1:9 내지 3:2 범위의 면적비를 갖는 것을 특징으로 하는 이중 약물함유 점착제 경피 약물전달체계.
제 16 항에 있어서, 상기 제1 점착제층과 제2 점착제층은 1:4 내지 2:3 범위의 면적비를 갖는 것을 특징으로 하는 이중 약물함유 점착제 경피 약물전달체계.