KR20020037616A

KR20020037616A - 케토롤락의 경피흡수제제

Info

Publication number: KR20020037616A
Application number: KR1020000067641A
Authority: KR
Inventors: 신영희; 이영대; 김정주
Original assignee: 서경배; 주식회사 태평양
Priority date: 2000-11-15
Filing date: 2000-11-15
Publication date: 2002-05-22
Also published as: KR100387397B1

Abstract

본 발명은 케토롤락의 경피흡수제제에 관한 것이다. 더욱 상세하게 본 발명은, 진통제로 사용되고 있는 케토롤락을 패취형 경피투여 시스템 제제화하는 경우, 피부흡수촉진제 및 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리비닐피롤리돈의 공중합체로 이루어진 피부흡수촉진 시스템을 사용함으로써 케토롤락의 피부흡수가 탁월하도록 한 케토롤락의 피부흡수제제에 관한 것이다.

Description

케토롤락의 경피흡수제제{Transdermal ketorolac formulation for increasing transdermal absorption of ketorolac}

케토롤락은 프로스타글란딘의 합성을 억제하여 모르핀, 코데인과 같은 마약성 진통제와 유사하거나 혹은 그 이상의 강력한 전신적인 진통 효과와 항염증 작용을 갖는 비스테로이드성 약물로, 수술 후의 통증이나 암성 동통에 유효성이 입증되어진 약물이다. 더욱이 마약성 진통제보다 부작용도 상당히 적고, 탐닉이나 호흡곤란도 일으키지 않아 매우 유용한 진통제로 여겨지고 있다. 그러나, 반감기가 4 ~ 6 시간으로 짧아 지속적으로 약물의 효과를 유지하기 위해 경구투여나 주사할 경우 1 일 3 ~ 4 회 반복투여 해야 하는 번거로움이 있다. 주사할 경우 흡수가 신속하지만, 전문가에 의해서만 투여해야 하는 번거로움과 주사할 때의 동통으로 인해 환자의 순응도가 좋지 않다. 또한, 경구투여할 경우, 두통, 졸음, 현기증, 신경과민 등의 중추 신경계 부작용과 오심, 소화불량, 설사, 소화성 궤양, 위장관 출혈, 천공 등 심각한 위장계 관련 부작용을 일으킬 수 있어, 단기요법으로만 사용이 제한되어 있다(James EF Reynolds,Matindale,the extra pharmacopoeia, 31th, Royal pharmaceutical society, London (1996)). 이러한 부작용 및 결점을 없애기 위해 경피투여에 의한 약물 전달 시스템의 개발이 활발히 이루어지고 있다.

일반적으로 경피흡수제제는 피부를 통하여 약물이 흡수되므로 간 초회 통과에 의한 약물의 불활성화, 음식에 의한 영향을 방지할 수 있고, 주사할 때의 동통과 불편을 없앨 수 있다. 또한, 약물이 고분자 매트릭스로부터 일정한 속도로 지속적으로 방출되기 때문에 투여 횟수를 줄일 수 있고, 체내 약물 농도를 유효 혈중농도 범위 내에서 일정하게 유지하여 부작용을 최소화할 수 있으며, 부작용이 발현될 경우, 즉시 투여를 중지할 수 있다는 장점 때문에 비스테로이드성 소염제, 스코폴라민, 니트로글리세린, 펜타닐, 클로니딘, 테스토스테론, 니코틴, 에스트라디올 등 여러 약물에 적용되고 있다.

경피흡수제제는 그 구조에 의해 두 가지로 분류된다. 매트릭스형은 약물을 점착층에 분산시켜 약물의 방출을 조절하는 것이며 저장층형은 일정한 막을 통하여약물의 방출을 제어하고, 점착층은 별도로 설계하는 것이다. 매트릭스형은 구성양식과 제조공정이 단순하여 경제적이며, 착용감이 우수하고 굴곡부위에서도 우수한 부착력을 나타내는 반면, 약물의 방출제어, 안정성 및 점착물성을 단일구조로 동시에 만족시켜야 하는 어려움을 지니며, 많은 양의 약물, 부형제 및 피부흡수 촉진제를 함유하기 어렵다. 저장층형은 이러한 단점들을 보완할 수 있으나, 두께가 상대적으로 두껍고, 크기 조절에 한계가 있으며, 굴곡부위나 움직임이 많은 부위에는 부착이 곤란하며, 구조가 복잡해 제조공정이 용이하지 않다.

이러한 경피흡수제제의 가장 큰 단점은 약물의 피부를 통한 흡수율이 매우 낮기 때문에 피부의 투과장벽으로서의 기능을 감소시켜야 하는 것인데, 그 방법으로는 피부흡수 촉진제의 사용, 전구약물 이용 등의 화학적 방법과 이온삼투요법, 전기영동법 등의 물리적 방법이 있다. 피부흡수 촉진제는 피부투과의 가장 큰 장벽인 각질층에 작용하여 장벽으로서의 기능을 저하시켜, 피부흡수를 증진시킴으로써 지연시간을 단축시키는데, 사용하려는 제제의 설계형식이나 구성성분의 물리화학적 성질에 따라 그 종류가 결정되며, 효과를 나타내기 위해 일정 수준 이상의 농도가 필요하다.

케토롤락의 경피흡수제제에 대한 종래 기술로서, 미국특허 USP No. 5,591,767호에서는 이소프로필 미리스테이트와 에탄올을 피부흡수 촉진제로 사용한 케토롤락의 저장층형 경피흡수제제에 관해 기술하고 있는데, 약물을 염의 형태로 투여해 12 시간 이상 유효 혈중농도를 유지하도록 설계되어 있지만, 이는 약물의 투과 속도를 조절하는 이상적 조절막의 제조가 어렵고, 제조공정이 복잡하며 제형의 특성상 피부에의 적용 면적이 한정되어 진다. USP No. 5,985,317호에서는 수분산성 점착기제를 이용해 케토롤락을 염의 형태로 투여하는 매트릭스형 경피흡수제제에 관해 기술하고 있는데, 피부투과가 너무 낮아 약효를 기대하기 어렵다. 한편, USP No. 5,519,046호, 유럽특허 EP No. 612,521호 및 일본공개특허 JP No. 6,166,619호에서는 케토롤락을 함유하는 카타플라스마제에 관해 기술하고 있지만, 이들은 국소적용제제로 전신적 효과를 기대하기 어렵다.

약물의 피부흡수를 증진시키기 위해 USP No. 5,589,498호에서는 프로필렌글리콜과 이소프로필 미리스테이트를 사용하였고, USP No. 5,883,115호에서는 이소프로판올을, USP No. 5,869,087호에서는 멘톨과 지방산의 금속염을, USP No. 5,804,214호 및 USP No. 5,962,013호에서는 프로필렌글리콜과 프로필렌글리콜 모노라우레이트를 사용하였다. 그러나, 이러한 피부흡수 촉진제들을 첨가하는 경우, 경피흡수제제에 있어, 시간이 경과함에 따른 결정 생성 방지가 용이하지 않고, 부착력, 응집력 등의 점착물성이 사용에 부적합하게 변화하는 단점이 있다.

또한 폴리비닐피롤리돈을 이용한 점착시스템에 관한 US5474783, US5656286, US5958446, 및 US6024976호에서는 폴리아크릴레이트, 폴리실록산, 폴리비닐피롤리돈 중에서 2가지 이상을 선택해 혼합하여 점착제를 제조하여 약물전달 속도를 조절하는 것이 기술되어 있으나, 이는 폴리비닐피롤리돈이 약물전달 속도에는 영향을 주지 않으면서 결정생성을 방지하는 것을 기술하고 있다. 또한 US7502720호에서는 폴리비닐피롤리돈을 점착력 저하 및 응집강도 증가 목적으로만 사용하고 있다.

케토롤락이 충분한 치료효과를 나타내도록 하기 위해서는, 약물함유층 내에 케토롤락을 최대한 함유시키고, 적절한 피부흡수 촉진 시스템을 사용하여 충분한 양의 케토롤락이 피부를 통하여 흡수되도록 해야 한다. 이 때, 피부흡수 촉진 시스템이 경피흡수제제의 점착물성을 사용에 부적합하게 변화시켜서는 안 된다. 따라서, 본 발명의 목적은 케토롤락의 경피흡수제제에 있어서, 최대한 시스템을 간단히 하면서 피부흡수촉진 시스템을 사용하여 케토롤락의 피부흡수를 촉진시켜 통증 완화 및 소염 효과를 적절히 나타내도록 하고, 경피흡수제제가 장기간 결정이 생성되지 않으면서도, 적합한 점착물성을 지니게 하는 것이다.

즉 본 발명의 목적은 피부흡수촉진제를 폴리비닐피롤리돈 등과 함께 사용하여 피부흡수촉진제 단독으로 사용한 것보다 케토롤락의 피부흡수에 있어서 탁월한 효과가 있는 경피흡수수제제를 제공하는 것이다.

이하 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.

도 1은 본 발명에 따른 케토롤락의 경피흡수제제의 생리통에 대한 효과를 보여주는 그래프이다.

본 발명은 활성성분으로서의 강력한 진통 및 소염 효과를 갖는 케토롤락, 이의 피부흡수 속도를 증가시키기 위한 피부흡수 촉진 시스템 및 점착기제 등으로 이루어진 약물함유층, 지지층, 이형층으로 이루어진 경피흡수제제로서, 케토롤락의 피부흡수를 촉진시키기 위한 피부흡수촉진 시스템이 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 공중합체 및 피부흡수촉진제로 이루어진 것을 특징으로 한다. 본 발명은 경우에 따라 다공성 막층을 함유할 수도 있다.

본 발명에서 활성성분인 케토롤락은 케토롤락 및 이의 의약적으로 허용되는염은 물론, 에스테르 유도체를 의미한다. 즉 무기염으로서는 나트륨, 칼륨, 암묘늄, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄 등의 염이다. 또 유기염으로서는 아민류, 아미노산을 들 수 있다. 예를 들면, 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트로메타민, 기신, 아르기닌, 히스티딘, 피페리딘, 피페라진, 콜린 및 카페인 등의 유기염이다.

케토롤락 경피흡수제제가 충분한 치료효과를 나타내기 위해서는 약물함유층 내에 활성성분인 케토롤락이 최대한 함유되어 있어야 한다. 그러나 포화농도 이상으로 케토롤락이 첨가되면 결정화가 일어나게 되어 실제의 피부흡수율은 증가되지 않는다.

본 발명에 따른, 바람직한 케토롤락의 함량은 약물함유층 총량의 5내지 30 중량%이고, 보다 바람직하게는 10내지 25 중량%로, 이 범위 내에서는 약물 함량과 피부흡수율이 상관관계를 갖는다.

본 발명에서는 케토롤락의 피부흡수 속도를 증가시키고자 피부흡수촉진 시스템을 사용한다. 이러한 피부흡수 촉진시스템은 피부흡수 촉진제와 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 공중합체로 이루어진다.

본 발명에서는 피부흡수 촉진제로 탄소수 8내지 18의 지방산 및 지방산 알코올, 예를 들면, 라우릴산, 올레인산, 스테아릴 알코올 등과; 탄소수 8내지 18의 지방산 에테르 및 지방산 에스테르, 예를 들면, 프로필렌글리콜 라우릴에테르, 폴리옥시에틸렌 라우릴에테르, 폴리옥시에틸렌 올레일에테르, 이소프로필 미리스테이트, 소르비탄 모노올레이트, 글리세릴 모노라우레이트, 폴리에틸렌글리콜 라우레이트, 폴리에틸렌글리콜 소르비탄 모노라우레이트 등과; 알킬렌글리콜류 및 그 유도체, 예를 들면, 헥실렌글리콜, 프로필렌글리콜, 프로필렌글리콜 모노라우레이트 등과; 아미드류, 예를 들면, 라우릴산 디메틸아미드, 라우릴산 디에틸아미드 등과; 테르펜류, 예를 들면, 멘톨, 멘톨 유도체, 리모넨 등과; 설폭사이드류, 예를 들면, 디메틸설폭사이드, 도데실설폭사이드 등과; 피롤리돈 카르복실산 및 그 유도체, 예를 들면, 피롤리돈 카르복실산 나트륨, 피롤리돈 카르복실산 라우레이트, 피롤리돈 카르복실산 알기네이트 등을 사용할 수 있다.

본 발명에서는 이러한 피부흡수 촉진제와 함께 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 공중합체를 함께 첨가한다. 이들은 약물함유층내에서 케토롤락의 결정 생성을 지연시키며, 동시에 점착기제의 부착력은 감소시키고 응집력을 증가시켜 경피흡수제제를 제거할 경우, 피부에 일정량 이상의 잔류물이 남는 것을 방지할 수 있다는 것이 공지되어 있다. 본 발명은 이러한 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 공중합체를 함께 첨가하는 경우, 피부흡수 촉진제를 단독으로 사용하는 경우에 비해 케토롤락의 피부흡수가 더 우수하다는 것을 밝혀내고 이에 기초하여 완성하였다. 폴리비닐피롤리돈은 콜리돈(Kollidon), 플라스돈(Plasdone) 등의 상품명으로 시판되고 있다. 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 공중합체로는 트리콘타닐 폴리비닐피롤리돈, 스티렌과 폴리비닐피롤리돈의 공중합체, 아크릴레이트와 폴리비닐피롤리돈의 공중합체, 비닐아세테이트와 폴리비닐피롤리돈의 공중합체, 비닐아세테이트/비닐프로피오네이트/폴리비닐피롤리돈의 공중합체, 헥사데칸과 폴리비닐피롤리돈의 공중합체, 에이코센과 폴리비닐피롤리돈의 공중합체, 디메틸아미노에틸메타크릴레이트와 폴리비닐피롤리돈의 공중합체, 이미다졸리늄 메토클로라이드와 폴리비닐피롤리돈의 공중합체, 폴리비닐피롤리돈 폴리카바밀 폴리글리콜 에스테르, 폴리비닐피롤리돈 에틸메타크릴레이트 메타크릴릭산, 폴리비닐피롤리돈 디메틸아미노에틸메타크릴레이트 폴리카바밀 폴리글리콜 에스테르, 폴리비닐피롤리돈 디메티코닐아크릴레이트 폴리카바밀 폴리글리콜 에스테르 등을 사용하고, 분자량은 1,000내지 1,000,000인 것을 사용하는 것이 바람직하다.

본 발명에서는 이러한 피부흡수촉진시스템은 5 중량% 미만 첨가할 경우, 케토롤락의 피부흡수를 증가시키지 못하고, 결정 생성도 지연시키지 못하며, 45 중량%를 초과하여 첨가되면, 점착기제의 부착력을 감소시켜 그 역할을 하지 못하게 하므로, 약물함유층 총량의 5 내지 45 중량%로 사용하는데, 더욱 좋게는 10 내지 30 중량%를 사용하는 것이 바람직하다.

본 발명에서는 점착기제로서 아크릴계, 고무계, 실리콘계 등을 사용할 수 있는데, 이들은 경피흡수제제가 피부에 잘 부착되어 있도록 할 뿐만 아니라, 각 구성성분을 저장할 수도 있고, 그 확산 속도에 영향을 미칠 수도 있다.

본 발명에 따른 이러한 점착기제의 함량은 약물함유층의 50내지 90 중량%가 바람직하고, 더욱 바람직하게는 60내지 80중량%가 되어야 하는데, 만일 약물함유층 내에서의 함량이 50 중량% 미만이 되면 피부에의 부착력이 저하되고, 또 함량이 90 중량%를 초과 할 경우에는 약물함유층 내의 나머지 성분의 함량이 낮아져 효과적인 투여효과를 기대할 수 없게 된다.

본 발명의 지지층으로는 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌테레프탈레이트, 폴리부틸렌테레프탈레이트, 폴리에테르 우레탄, 폴리에스테르 우레탄 등을 단층으로 사용할 수 있고, 그 위에 부직포, 면포, 레이온 등을 적층으로 사용할 수 있다.

본 발명의 이형층으로는 실리콘 박리지 또는 플루오르계 폴리머가 코팅 된 필름이 사용될 수 있다.

본 발명의 다공성 막층으로는 에틸비닐아세테이트, 폴리프로필렌, 폴리디메틸실록산 등으로 제조된 어떠한 다공성 막이라도 사용할 수 있다.

이하, 본 발명을 실시예에 의거하여 보다 상세히 설명하고자 한다. 단, 본 발명을 하기 실시예에만 국한하는 것은 아니다.

[비교예 1]

케토롤락 1.5 g, 폴리비닐피롤리돈(Plasdone K29/32, ISP) 0.5 g을 건조중량으로 8.0 g의 아크릴계 점착기제에 녹인 다음, 건조 후 두께가 약 40 ㎛가 되도록 박리지에 코팅하여 섭씨 80 도 오븐에서 20 분 동안 건조하였다. 여기에 폴리에틸렌 필름을 라미네이트하여 패취를 제조하였다.

[비교예 2]

케토롤락 1.5 g, 프로필렌글리콜 모노라우레이트 0.5 g을 건조중량으로 8.0 g의 아크릴계 점착기제에 녹인 다음, 건조 후 두께가 약 40 ㎛가 되도록 박리지에 코팅하여 섭씨 80 도 오븐에서 20 분 동안 건조하였다. 여기에 폴리에틸렌 필름을 라미네이트하여 패취를 제조하였다.

[비교예 3~7]

상기 비교예 2에서 피부흡수 촉진제로 사용되는 프로필렌글리콜 모노라우레이트 대신에 다른 피부흡수 촉진제를 사용하는 것 외에는 상기 비교예 2와 동일한 방법으로 패취를 제조하였다. 각각의 비교예에 사용된 피부흡수 촉진제를 표 1에 나타내었다.

[비교예 8~9]

상기 비교예 2에서 피부흡수 촉진제로 사용되는 프로필렌글리콜 모노라우레이트 대신에 다른 피부흡수 촉진제를 사용하고, 점착기제로 사용된 아크릴계 점착기제 대신에 PIB계 점착기제를 사용하는 것 외에는 상기 비교예2와 동일한 방법으로 패취를 제조하였다. 각각의 비교예에 사용된 피부흡수 촉진제를 표 1에 나타내었다.

[실시예 1]

케토롤락 1.5 g, 폴리비닐피롤리돈(Plasdone K29/32, ISP) 0.5 g, 프로필렌글리콜 모노라우레이트 0.5 g을 건조중량으로 7.5 g의 아크릴계 점착기제에 녹인 다음, 건조 후 두께가 약 40 ㎛가 되도록 박리지에 코팅하여 섭씨 80 도 오븐에서 20 분 동안 건조하였다. 여기에 폴리에틸렌 필름을 라미네이트하여 패취를 제조하였다.

[실시예 2~6]

상기 실시예 1에서 피부흡수 촉진제로 사용되는 프로필렌글리콜 모노라우레이트 대신에 다른 피부흡수 촉진제를 사용하는 것 외에는 상기 실시예1과 동일한 방법으로 패취를 제조하였다. 각각의 실시예에 사용된 피부흡수 촉진제를 표 1에나타내었다.

[실시예 7~8]

상기 실시예1에서 피부흡수 촉진제로 사용되는 프로필렌글리콜 모노라우레이트 대신에 다른 피부흡수 촉진제를 사용하고, 점착기제로 사용된 아크릴계 점착기제 대신에 PIB계 점착기제를 사용하는 것 외에는 상기 실시예1과 동일한 방법으로 패취를 제조하였다. 각각의 실시예에 사용된 피부흡수 촉진제를 표1에 나타내었다.

[비교예 10]

박리지위에 건조 후 두께가 약500 ㎛가 되도록 아크릴계 점착기제를 코팅하여 섭씨 80 도 오븐에서 20 분 동안 건조하고, 그 위에 에틸비닐아세테이트로 제조된 다공성 막을 라미네이트하였다. 이를 폴리프로필렌 필름 위에 놓고, 약물함유용액을 넣을 주입구를 남긴 후 가장자리를 열봉합하였다. 약물함유용액은 케토롤락 트로메타민1.0 g, 폴리비닐피롤리돈 디메티코닐아크릴레이트 폴리카바밀 폴리글리콜 에스테르 (PECOGEL S-1120, Phoenix) 0.5 g, 증류수 3.0 g으로 제조하였다. 약물함유용액을 넣은 후 주입구는 열봉합하였다.

[비교예 11]

박리지위에 건조 후 두께가 약500 ㎛가 되도록 아크릴계 점착기제를 코팅하여 섭씨 80 도 오븐에서 20 분 동안 건조하고, 그 위에 에틸비닐아세테이트로 제조된 다공성 막을 라미네이트하였다. 이를 폴리프로필렌 필름 위에 놓고, 약물함유용액을 넣을 주입구를 남긴 후 가장자리를 열봉합하였다. 약물함유용액은 케토롤락 트로메타민1.0 g, 라우릴산 디메틸아미드 1.0 g, 증류수 3.0 g으로 제조하였다. 약물함유용액을 넣은 후 주입구는 열봉합하였다.

[비교예 12~15]

상기 비교예 11에서 피부흡수 촉진제로 사용되는 라우릴산 디메틸아미드 대신에 다른 피부흡수 촉진제를 사용하는 것 외에는 상기 비교예 11와 동일한 방법으로 패취를 제조하였다. 각각의 비교예에 사용된 피부흡수 촉진제를 표 1에 나타내었다.

[실시예 9]

박리지위에 건조 후 두께가 약500 ㎛가 되도록 아크릴계 점착기제를 코팅하여 섭씨 80 도 오븐에서 20 분 동안 건조하고, 그 위에 에틸비닐아세테이트로 제조된 다공성 막을 라미네이트하였다. 이를 폴리프로필렌 필름 위에 놓고, 약물함유용액을 넣을 주입구를 남긴 후 가장자리를 열봉합하였다. 약물함유용액은 케토롤락 트로메타민1.0 g, 폴리비닐피롤리돈 디메티코닐아크릴레이트 폴리카바밀 폴리글리콜 에스테르 (PECOGEL S-1120, Phoenix) 0.5 g, 라우릴산 디메틸아미드 1.0 g, 증류수 3.0 g으로 제조하였다. 약물함유용액을 넣은 후 주입구는 열봉합하였다.

[실시예 10~13]

상기 실시예 9에서 피부흡수 촉진제로 사용되는 라우릴산 디메틸아미드 대신에 다른 피부흡수 촉진제를 사용하는 것 외에는 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 패취를 제조하였다. 각각의 실시예에 사용된 피부흡수 촉진제를 표 1에 나타내었다.

비교예 및 실시예에 사용된 피부흡수 촉진제

구분	사용된 피부흡수 촉진제
비교예 3	실시예 2	라우릴산
비교예 4	실시예 3	스테아릴 알코올
비교예 5	실시예 4	이소프로필 미리스테이트
비교예 6	실시예 5	폴리에틸렌글리콜 소르비탄 모노라우레이트
비교예 7	실시예 6	프로필렌글리콜
비교예 8	실시예 7	프로필렌글리콜 라우릴에테르
비교예 9	실시예 8	멘톨유도체
비교예 12	실시예 10	리모넨
비교예 13	실시예 11	디메틸설폭사이드
비교예 14	실시예 12	피롤리돈 카르복실산 나트륨
비교예 15	실시예 13	피롤리돈 카르복실산 라우레이트

[실시예 14]

케토롤락 1.0 g, 폴리비닐피롤리돈(Plasdone K29/32, ISP) 0.5 g, 프로필렌글리콜 모노라우레이트 0.5 g을 건조중량으로 8.0 g의 아크릴계 점착기제에 녹인 다음, 건조 후 두께가 약 40 ㎛가 되도록 박리지에 코팅하여 섭씨 80 도 오븐에서 20 분 동안 건조하였다. 여기에 폴리에틸렌 필름을 라미네이트하여 패취를 제조하였다.

[실시예 15]

케토롤락 2.5 g, 폴리비닐피롤리돈(Plasdone K29/32, ISP) 0.5 g, 프로필렌글리콜 모노라우레이트 0.5 g을 건조중량으로 6.5 g의 아크릴계 점착기제에 녹인 다음, 건조 후 두께가 약 40 ㎛가 되도록 박리지에 코팅하여 섭씨 80 도 오븐에서 20 분 동안 건조하였다. 여기에 폴리에틸렌 필름을 라미네이트하여 패취를 제조하였다.

[실시예 16]

케토롤락 2.0 g, 교차결합된 폴리비닐피롤리돈(Polyplasdone INF-10, ISP) 0.5 g, 폴리에틸렌글리콜 라우레이트 0.5 g을 건조중량으로 7.0 g의 실리콘계 점착기제와 혼합한 다음, 건조 후 두께가 약 60 ㎛가 되도록 박리지에 코팅하여 섭씨 80 도 오븐에서 20 분 동안 건조하였다. 여기에 부직포가 붙은 폴리에스테르 우레탄을 라미네이트하여 패취를 제조하였다.

[실시예 17]

케토롤락 2.0 g, 디메틸아미노에틸메타크릴레이트와 폴리비닐피롤리돈의 공중합체 (Copolymer845, ISP) 0.5 g, 폴리에틸렌글리콜 라우레이트 0.5 g을 건조중량으로 7.0 g의 실리콘계 점착기제와 혼합한 다음, 건조 후 두께가 약 60 ㎛가 되도록 박리지에 코팅하여 섭씨 80 도 오븐에서 20 분 동안 건조하였다. 여기에 부직포가 붙은 폴리에스테르 우레탄을 라미네이트하여 패취를 제조하였다.

[실시예 18]

케토롤락 2.0 g, 헥사데칸과 폴리비닐피롤리돈의 공중합체(Ganex V-216, ISP) 0.5 g, 폴리에틸렌글리콜 라우레이트 0.5 g을 건조중량으로 7.0 g의 실리콘계 점착기제와 혼합한 다음, 건조 후 두께가 약 60 ㎛가 되도록 박리지에 코팅하여 섭씨 80 도 오븐에서 20 분 동안 건조하였다. 여기에 부직포가 붙은 폴리에스테르 우레탄을 라미네이트하여 패취를 제조하였다.

[실시예 19]

케토롤락 2.0 g, 폴리비닐피롤리돈 폴리카바밀 폴리글리콜 에스테르(PECOGELH-1220, Phoenix) 0.5 g, 폴리에틸렌글리콜 라우레이트 0.5 g을 건조중량으로 7.0 g의 실리콘계 점착기제와 혼합한 다음, 건조 후 두께가 약 60 ㎛가 되도록 박리지에 코팅하여 섭씨 80 도 오븐에서 20 분 동안 건조하였다. 여기에 부직포가 붙은 폴리에스테르 우레탄을 라미네이트하여 패취를 제조하였다.

[실시예 20]

케토롤락 2.0 g, 교차결합된 폴리비닐피롤리돈(Polyplasdone INF-10, ISP) 1.0 g, 폴리에틸렌글리콜 라우레이트 0.5 g을 건조중량으로 6.5 g의 실리콘계 점착기제와 혼합한 다음, 건조 후 두께가 약 60 ㎛가 되도록 박리지에 코팅하여 섭씨 80 도 오븐에서 20 분 동안 건조하였다. 여기에 부직포가 붙은 폴리에스테르 우레탄을 라미네이트하여 패취를 제조하였다.

[실험예1] 피부흡수 실험

상기에서 제조한 경피흡수제제의 피부흡수를 제모한 기니아픽의 복부 피부를 이용하여 비교하였다. 비교예 및 실시예에서 제조한 패취를 피부의 각질층 윗면에 부착하였다. 프란쯔 타입의 글래스 확산기구(Franz-type diffusion cell)에 패취가 부착된 면이 위를 향하도록 피부를 올려 놓은 다음, 일정 시간이 경과한 후 리셉터부분의 용액을 채취하고, 채취한 양 만큼의 용액을 보충해 주었다. 채취한 시료는 고속액체크로마토그래피(HPLC)를 이용해 약물의 농도를 측정한 후, 시간에 따른 약물 투과량을 계산하였다. 이 때, 리셉터 용액은 pH 7.4 인산염 완충액을 사용하고, 온도는 섭씨 37 도로 유지하며 일정한 속도(600 rpm)로 교반하였다. 실험결과를 표2에 나타내었다.

기니아픽을 통한 케토롤락의 피부흡수

구분	피부투과속도(㎍/㎠/hr)	구분	피부투과 속도 (㎍/㎠/hr)
비교예 1	11.5	실시예 1	45.8
비교예 2	28.3	실시예 2	42.1
비교예 3	24.5	실시예 3	38.5
비교예 4	19.1	실시예 4	42.1
비교예 5	23.1	실시예 5	49.5
비교예 6	25.5	실시예 6	38.5
비교예 7	22.2	실시예 7	32.4
비교예 8	18.4	실시예 8	33.5
비교예 9	20.1	실시예 9	32.8
비교예 10	8.5	실시예 10	44.6
비교예 11	18.7	실시예 11	48.2
비교예 12	27.6	실시예 12	65.3
비교예 13	30.8	실시예 13	64.7
비교예 14	40.6	실시예 14	30.2
비교예 15	39.8	실시예 15	73.5
	실시예 16	65.8
	실시예 17	63.9
	실시예 18	66.4
	실시예 19	64.1
	실시예 20	66.5

상기 표 2에서 보면, 피부흡수 촉진제를 단독으로 사용하는 경우보다 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 공중합체와 함께 사용하는 경우에 피부흡수가 1.5배에서 2.0배 증가함을 알 수 있다. 또한 케토롤락을 10내지 25 중량%로 사용하는 경우, 케토롤락의 함량과 피부흡수율이 상관관계에 있음을 알 수 있다. 피부흡수 촉진제로 피롤리돈 카르복실산 유도체를 사용한 경우, 다른 피부흡수 촉진제를 사용한 경우에 비해 케토롤락의 피부흡수가 현저히 증가되었다.

[비교예 16]

폴리비닐피롤리돈 에틸메타크릴레이트 메타크릴릭산(Stepanhold R-1, Stepan) 0.5 g, 소르비탄 모노올레이트 0.5 g을 건조중량으로 9.0 g의 아크릴계 점착기제에 녹인 다음, 건조 후 두께가 약 50 ㎛가 되도록 박리지에 코팅하여 섭씨 80 도 오븐에서 20 분 동안 건조하였다. 여기에 부직포가 붙은 PIB층을 라미네이트하여 약물함유층을 제조하였다. 박리지위에 건조 후 두께가 약 30 ㎛가 되도록 아크릴계 점착기제를 코팅하여 섭씨 80 도 오븐에서 20 분 동안 건조하고, 여기에 폴리프로필렌으로 제조된 다공성 막을 라미네이트하였다. 미리 제조해 둔 약물함유층의 박리지를 제거한 후, 다공성 막위에 라미네이트하여 패취를 제조하였다.

[실시예 21]

케토롤락 1.0 g, 폴리비닐피롤리돈 에틸메타크릴레이트 메타크릴릭산(Stepanhold R-1, Stepan) 0.5 g, 소르비탄 모노올레이트 0.5 g을 건조중량으로 8.0 g의 아크릴계 점착기제에 녹인 다음, 건조 후 두께가 약 50 ㎛가 되도록 박리지에 코팅하여 섭씨 80 도 오븐에서 20 분 동안 건조하였다. 여기에 부직포가 붙은 PIB층을 라미네이트하여 약물함유층을 제조하였다. 박리지위에 건조 후 두께가 약 30 ㎛가 되도록 아크릴계 점착기제를 코팅하여 섭씨 80 도 오븐에서 20 분 동안 건조하고, 여기에 폴리프로필렌으로 제조된 다공성 막을 라미네이트하였다. 미리 제조해 둔 약물함유층의 박리지를 제거한 후, 다공성 막위에 라미네이트하여 패취를 제조하였다.

[실험예 2] 족부종실험

본 발명의 경피흡수제제의 소염 효과를 C.A. Winter 등의 카라지난 유도 족부종법(Carrageenan Induced Foot Edema method)에 의해 평가하였다. 150~180 g의 SD계 웅성 래트의 등과 그 주위의 털을 제모기와 전기 면도기로 제거하고 실시예21에서 제조한 패취를 3.5×5 ㎠의 크기로 부착하였다. 2 시간 후에 래트의 좌측 뒷발에 1% 카라지난 용액을 0.05 ㎖ 피하주사하여 부종을 유발하고, 0 시간, 2 시간, 3 시간째에 부종의 용적을 혈량측정기(Plethysmometer)로 측정하였다. 대조군으로 비교예 16에서 제조한 패취를 사용하였다.

부종 억제의 정도는 다음의 식을 이용하여 계산하였다.

발 용적 증가분은 피하주사 후 일정시간의 발 용적 피하주사 직전의 발 용적이다.

그 결과를 표 3에 나타내었다.

케토롤락 경피흡수제제의 족부종실험 결과

구분	부종 억제율(%)
구분	피하주사 2시간 후	피하주사 3시간 후
비교예 16	0	0
실시예 21	53	74

위에 나온 실험 결과로부터 입증되고 있는 것은 본 발명의 경피흡수제제가 현저하게 카라지난 유도 부종을 억제한다는 점인데, 이것으로부터 본 발명의 경피흡수제제의 소염 효과를 알 수 있다.

[비교예 17]

트리콘타닐 폴리비닐피롤리돈(Ganex WP660, ISP) 1.0 g, 피롤리돈 카르복실산 나트륨 0.5 g을 건조중량으로 8.5 g의 아크릴계 점착기제에 녹인 다음, 건조 후 두께가 약 45 ㎛가 되도록 에 코팅하여 섭씨 80 도 오븐에서 20 분 동안 건조하였다. 여기에 부직포가 붙은 PIB층을 라미네이트하여 패취를 제조하였다.

[실시예 22]

케토롤락 1.0 g, 트리콘타닐 폴리비닐피롤리돈(Ganex WP660, ISP) 1.0 g, 피롤리돈 카르복실산 나트륨 0.5 g을 건조중량으로 7.5 g의 아크릴계 점착기제에 녹인 다음, 건조 후 두께가 약 45 ㎛가 되도록 박리지에 코팅하여 섭씨 80 도 오븐에서 20 분 동안 건조하였다. 여기에 부직포가 붙은 PIB층을 라미네이트하여 패취를 제조하였다.

[실시예 23]

케토롤락 2.0 g, 트리콘타닐 폴리비닐피롤리돈(Ganex WP660, ISP) 1.0 g, 피롤리돈 카르복실산 나트륨 0.5 g을 건조중량으로 6.5 g의 아크릴계 점착기제에 녹인 다음, 건조 후 두께가 약 45 ㎛가 되도록 박리지에 코팅하여 섭씨 80 도 오븐에서 20 분 동안 건조하였다. 여기에 부직포가 붙은 PIB층을 라미네이트하여 패취를 제조하였다.

[실험예 3] 족저 시험

본 발명의 경피흡수제제의 진통 효과를 하르그레이브 등의 열 방법(Thermal method)에 의해 평가하였다. 150~180 g의 SD계 웅성 래트의 등과 그 주위의 털을 제모기와 전기 면도기로 제거하고 A군은 실시예22에서 제조한 패취를, B군은 실시예23에서 제조한 패취를, 3.5×5 ㎠의 크기로 부착하였다. 2 시간 후에 래트의 좌측 뒷발에 1% 카라지난 용액을 0.1 ㎖ 피하주사하여 부종을 유발하고, 3 시간째에 측정하였다. 대조군으로 비교예17에서 제조한 패취를 사용하였다. 무처치군은 패취만 부착하지 않고 모든 과정을 다른군과 동일하게 수행하였다.

통증 완화의 정도는 다음의 식을 이용하여 계산하였다.

발톱퇴거잠복시간증가분= 패취부착군의 발톱퇴거잠복증가분 - 무처치군의 발톱퇴거잠복증가분

그 결과를 표 4에 나타내었다.

케토롤락 경피흡수제제의 족저 시험 결과

구분	통증 완화율(%)
실시예 22	227.6
실시예 23	406.2

위에 나온 실험 결과로부터 입증되고 있는 것은 본 발명의 경피흡수제제가 현저하게 카라지난 유도 부종에 의한 통증을 억제한다는 점인데, 이것으로부터 본 발명의 경피흡수제제의 진통 효과를 알 수 있다.

[실시예 24]

케토롤락 1.0 g, 폴리비닐피롤리돈 디메틸아미노에틸메타크릴레이트 폴리카바밀 폴리글리콜 에스테르(PECOGELGC-1110, Phoenix) 1.0g, 피롤리돈 카르복실산 라우레이트 0.5 g을 건조중량으로 7.5 g의 아크릴계 점착기제에 녹인 다음, 건조 후 두께가 약 50 ㎛가 되도록 박리지에 코팅하여 섭씨 80 도 오븐에서 20 분 동안 건조하였다. 여기에 폴리에틸렌 필름을 라미네이트하여 패취를 제조하였다.

[실험예 3] 생리통에 관한 간이 임상

생리통에 진통제를 복용하고 있는 만 23 세에서 만 29 세의 미혼여성을 대상으로 본 발명의 경피흡수제제의 생리통에 관한 진통 효과를 평가하였다. 월경을 시작할 때에 실시예24에서 제조한 패취를 7×7 ㎠의 크기로 하복부에 부착하고, 진통제를 복용하지 않았을 경우의 통증을 10, 통증이 완전히 제거되었을 경우의 통증을 0으로 하여 표4의 기준에 의해 진통 효과를 평가하였다. 실험군은 평상시 자신이 느끼는 통증의 정도에 따라 「아주 심함」군과 「심함, 보통」군으로 나누었다. 전신적으로 경련이 일어나는 듯하며, 통증이 너무 심해 아무런 활동을 할 수 없었던 사람들을 「아주 심함」군으로, 그 나머지를 「심함, 보통」군으로 분류하였다. 실험 결과를 도1에 나타내었다. 실험기간 동안 부작용은 전혀 나타나지 않았다.

진통 효과 판정표

구분	통증의 변화
탁월	10에서 2이하로
우수	10에서 4이하로
중등도	10에서 7이하로
미약	10에서 8이상으로

도 1의 실험 결과로부터 입증되고 있는 것은 본 발명의 경피흡수제제가 현저하게 생리통을 경감시킨다는 점인데, 이것으로부터 본 발명의 경피흡수제제의 진통 효과를 알 수 있다.

[비교예 18]

케토롤락 1.0 g, 시네올 1.0 g을 건조중량으로 8.0 g의 아크릴계 점착기제에 녹인 다음, 건조 후 두께가 약 55 ㎛가 되도록 박리지에 코팅하여 섭씨 80 도 오븐에서 20 분 동안 건조하였다. 여기에 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름을 라미네이트하여 패취를 제조하였다.

[비교예 19]

케토롤락 2.0 g, 글리세릴 모노라우레이트 0.5 g을 건조중량으로 7.5 g의 아크릴계 점착기제에 녹인 다음, 건조 후 두께가 약 55 ㎛가 되도록 박리지에 코팅하여 섭씨 80 도 오븐에서 20 분 동안 건조하였다. 여기에 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름을 라미네이트하여 패취를 제조하였다.

[실시예 25]

케토롤락 1.0 g, 폴리비닐피롤리돈과 이미다졸리늄 메토클로라이드의 공중합체(Luviquat HM, BASF) 0.5 g, 시네올 1.0 g을 건조중량으로 7.5 g의 아크릴계 점착기제에 녹인 다음, 건조 후 두께가 약 55 ㎛가 되도록 박리지에 코팅하여 섭씨 80 도 오븐에서 20 분 동안 건조하였다. 여기에 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름을 라미네이트하여 패취를 제조하였다.

[실시예 26]

케토롤락 1.0 g, 폴리비닐피롤리돈과 스티렌의 공중합체(Polectron 430, ISP) 0.5 g, 시네올 1.0 g을 건조중량으로 7.5 g의 아크릴계 점착기제에 녹인 다음, 건조 후 두께가 약 55 ㎛가 되도록 박리지에 코팅하여 섭씨 80 도 오븐에서 20 분 동안 건조하였다. 여기에 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름을 라미네이트하여 패취를 제조하였다.

[실시예 27]

케토롤락 1.0 g, 폴리비닐피롤리돈과 비닐아세테이트의 공중합체(폴리비닐피롤리돈/VA E-735, ISP) 0.5 g, 시네올 1.0 g을 건조중량으로 7.5 g의 아크릴계 점착기제에 녹인 다음, 건조 후 두께가 약 55 ㎛가 되도록 박리지에 코팅하여 섭씨 80 도 오븐에서 20 분 동안 건조하였다. 여기에 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름을 라미네이트하여 패취를 제조하였다.

[실시예 28]

케토롤락 2.0 g, 폴리비닐피롤리돈 디메티코닐아크릴레이트 폴리카바밀 폴리글리콜 에스테르 (PECOGEL S-1120, Phoenix) 1.0 g, 글리세릴 모노라우레이트 0.5 g을 건조중량으로 6.5 g의 아크릴계 점착기제에 녹인 다음, 건조 후 두께가 약 55 ㎛가 되도록 박리지에 코팅하여 섭씨 80 도 오븐에서 20 분 동안 건조하였다. 여기에 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름을 라미네이트하여 패취를 제조하였다.

[실시예 29]

케토롤락 2.0 g, 헥사데칸과 폴리비닐피롤리돈의 공중합체(Ganex V-216, ISP) 1.0 g, 글리세릴 모노라우레이트 0.5 g을 건조중량으로 6.5 g의 아크릴계 점착기제에 녹인 다음, 건조 후 두께가 약 55 ㎛가 되도록 박리지에 코팅하여 섭씨 80 도 오븐에서 20 분 동안 건조하였다. 여기에 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름을 라미네이트하여 패취를 제조하였다.

[실험예 4] 점착물성의 평가

본 발명의 경피흡수제제의 점착물성을 평가하기 위한 실험을 실시하였다.

탈착점착력(Peel adhesion force)는 PSTC-1 시험법에 의거하여 직물분석기(TX2i, MHK Trading co.)를 사용하여 측정하였다. 비교예 18, 비교예 19, 실시예 25, 실시예 26, 실시예 27, 실시예 28, 실시예 29에서 제조한 경피흡수제제를 2.5 ㎝×10㎝의 크기로 잘라 스테인레스 스틸 기제에 부착하고, 일정한 속도로 떼어내며 탈착 접착력을 측정하였다.

전단강도(Shear strength)는 8 뱅크 오븐 전단 분석기(Bank Oven Shear Tester)(HT-8, Chemsultants)를 사용하여 측정하였다. 비교예 18, 비교예 19, 실시예 25, 실시예 26, 실시예 27, 실시예 28, 실시예 29에서 제조한 경피흡수제제를 0.5 인치×0.5 인치의 크기로 스테인레스 스틸 기제에 부착하고, 500 g의 추를 사용하여 실험하였다.

그 결과를 표 6에 나타내었다.

케토롤락 경피흡수제제의 점착물성

구분	탈착점착력(g/인치)	전단강도(분)
비교예 18	578	30.5
실시예 25	431	69.7
실시예 26	457	72.4
실시예 27	432	68.5
비교예 19	605	29.8
실시예 28	445	65.5
실시예 29	461	62.7

상기 표 6에서, 케토롤락 경피흡수제제는 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 공중합체의 첨가에 의해 탈착점착력은 감소되고, 전단강도는 증가되어 사용에 적합한 점착물성을 지님을 알 수 있다.

이상에서 상세히 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 케토롤락 경피흡수제제는 그 제조공정이 단순하면서도, 피부흡수 촉진제와 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 공중합체를 함께 사용하여 약물의 피부흡수를 증진시켜, 충분한 통증 완화 및 소염 효과를 나타내고, 장기간 결정이 생성되지 않으면서도, 적합한 점착물성을 지니고 있어, 유용하게 사용할 수 있는 효과가 있다.

Claims

1)지지층, 2)활성성분으로서 진통 및 소염 효과를 갖는 케토롤락, 피부흡수촉진시스템 및 점착기제로 구성되어 있는 약물함유층 및 3)이형층으로 이루어진 경피흡수제제에서, 상기 피부흡수촉진시스템이 피부흡수촉진제 및 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 공중합체로 구성되어지는 것을 특징으로 하는 케토롤락의 경피흡수제제.

1)지지층, 2)활성성분으로서 진통 및 소염 효과를 갖는 케토롤락, 피부흡수촉진시스템 및 점착기제로 구성되어 있는 약물함유층, 3)다공성 막층 및 4)이형층으로 이루어진 경피흡수제제에서, 상기 피부흡수촉진시스템이 피부흡수촉진제 및 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 공중합체로 구성되어지는 것을 특징으로 하는 케토롤락의 경피흡수제제.

제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 약물함유층이 전체 약물함유층 총량중 케토롤락 5 내지 30 중량%, 점착기제 50 내지 90중량% 및 피부흡수촉진시스템 5 내지 45중량%를 함유하는 케토롤락의 경피흡수제제.

제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 케토롤락이 케토롤락, 케토롤락의 의약적으로 허용되는 염 및 이의 에스테르 유도체인 케토롤락의 경피흡수제제.

제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 점착기제가 아크릴계, 고무계, 실리콘계 중에서 선택된 1종 이상인 케토롤락의 경피흡수제제.

제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 피부흡수 촉진제는 탄소수 8내지 18의 지방산, 지방산 에테르, 지방산 에스테르 및 지방산 알코올, 알킬렌글리콜류 및 그 유도체, 아미드류, 테르펜류, 설폭사이드류, 피롤리돈 카르복실산 및 그 유도체 중에서 선택된 1종 이상인 것임을 특징으로 하는 케토롤락의 경피흡수제제.

제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 공중합체가 분자량은 1,000내지 1,000,000의 트리콘타닐 폴리비닐피롤리돈, 스티렌과 폴리비닐피롤리돈의 공중합체, 아크릴레이트와 폴리비닐피롤리돈의 공중합체, 비닐아세테이트와 폴리비닐피롤리돈의 공중합체, 비닐아세테이트/비닐프로피오네이트/폴리비닐피롤리돈의 공중합체, 헥사데칸과 폴리비닐피롤리돈의 공중합체, 에이코센과 폴리비닐피롤리돈의 공중합체, 디메틸아미노에틸메타크릴레이트와 폴리비닐피롤리돈의 공중합체, 이미다졸리늄 메토클로라이드와 폴리비닐피롤리돈의 공중합체, 폴리비닐피롤리돈 폴리카바밀 폴리글리콜 에스테르, 폴리비닐피롤리돈 에틸메타크릴레이트 메타크릴릭산, 폴리비닐피롤리돈 디메틸아미노에틸메타크릴레이트 폴리카바밀 폴리글리콜 에스테르 중에서 선택된 1종 이상인 케토롤락의 경피흡수제제.