KR20100095059A - 시부트라민 함유 경피흡수제제 - Google Patents

시부트라민 함유 경피흡수제제 Download PDF

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KR20100095059A
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Abstract

본 발명은 시부트라민 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 및 점착성 고분자를 포함하는 기질층; 배면층; 및 이형지로 구성된 경피흡수제제를 제공한다. 본 발명의 경피흡수제제는 일정한 피부투과 속도로 시부트라민을 장시간 동안 체내에 전달할 수 있으며, 경구 투여에 어려움을 갖는 환자의 복약순응도를 개선하고, 간에서의 대사를 회피할 수 있어 간 독성을 일으키지 않는다.
시부트라민, 경피흡수제제

Description

시부트라민 함유 경피흡수제제 {Transdermal formulation comprising sibutramine}
본 발명은 시부트라민 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 함유하는 비만치료용 경피흡수제제에 관한 것으로, 더욱 상세하게는, 본 발명은 시부트라민 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 및 점착성 고분자를 포함하는 기질층; 배면층; 및 이형지로 구성된 경피흡수제제에 관한 것이다.
비만은 소모하는 열량에 비해 과다한 열량을 섭취함으로써 여분의 열량이 체내에 지방의 형태로 축적되어지는 현상을 말한다. 비만은 유전적 영향, 서구화되는 식생활에 의한 환경적인 영향, 스트레스에 의한 심리적인 영향 등 다양한 원인에 의해 유발되어지는 것으로 생각되고 있으나 아직 그 정확한 원인이나 기작에 관해서는 명확히 정립된 바가 없다.
비만은, 비만 그 자체가 갖는 문제뿐만 아니라, 심혈관계 질환이나 당뇨와 같은 질병의 원인으로도 작용할 수 있기 때문에(Manson et al., New England J. Med., 333, pp 677-685, 1995; Kopleman P.G., Nature, 404 pp 635-643, 2000; Must et al., JAMA, 282, pp 1523-1529, 1999) 그 치료에 많은 관심이 모아지고 있 다. 그러나, 아직까지 비만을 치료할 수 있는 안전성과 유효성을 동시에 갖는 약물을 개발하는 것이 쉽지 않은 것이 현실이다.
시부트라민(화학명: N,N-디메틸-1-[1-(4-클로로페닐)-시클로부틸]-3-메틸부틸아민) 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염(예를 들어, 염산염)은 본래 우울증 치료제로 개발되던 중 이 약을 복용한 환자에게서 체중이 감소된다는 사실이 발견되어 비만 치료제로 개발된 약물이다. 시부트라민 또는 그의 염은 뇌에서 식욕을 조절하는 신경호르몬인 세로토닌과 노르아드레날린의 재흡수를 억제시켜 식욕을 떨어뜨리게 한다.
시부트라민은 물을 포함한 수성 매질에 대한 용해도가 매우 낮아 생체 이용률이 저하되는 문제점이 있으며, 종래 시부트라민 제제에 관한 연구는 난용성 약물인 시부트라민의 가용화를 개선시키기 위한 것이 대부분이다. 예를 들어, 대한민국 특허공개 제10-2008-0076627호는 시부트라민 유리염기 및 알긴산이 상호 물리적 결합 상태를 유지하며 균질 혼합된 개선된 용해도 및 생체이용율을 가지는 시부트라민 유리 염기 제제 조성물을 개시한 바 있다. 또한, 대한민국 특허등록 제10-0857724호는 시부트라민, 무기산, 저점도 고분자 중합체, 및 분산제를 함유하는 용해도 및 용출률이 향상된 시부트라민 함유 고체분산체를 개시한 바 있다. 또한, 대한민국 특허등록 제10-0781882호는 시부트라민 유리염기, 산성화제, 폴리옥시에틸렌 글릴화 천연 또는 수소화피마자유, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 등의 계면활성제를 포함하고, 마그네슘, 바륨, 스트론튬 또는 칼슘을 함유하지 않는 용출율이 개선되고 안정성이 개선된 경구용 조성물을 개시한 바 있다.
그러나, 상기와 같이 시부트라민을 경구용 제제로 제제화할 경우, 난용성으로 인해 별도의 제제학적 처리(예를 들어, 고체분산체)를 하여야 하므로 제조가 복잡할 뿐만 아니라, 제제화 조건에 따라 얻어지는 제제로부터 흡수된 약물의 혈중 농도가 기대에 미치지 못하거나, 초기 혈중농도가 높아지는 등의 편차가 심하게 발생하게 된다. 또한, 시부트라민은 그 자체의 약리활성 메커니즘이 중추신경계에 작용하는 식욕억제제이기 때문에, 두통이나 불면증, 과민반응, 심혈관계 질환 등 부작용을 일으킬 수 있으며, 비만 치료목적의 경우 장기간의 사용이 불가피하기 때문에, 상기한 부작용의 문제점은 더욱 심각하게 대두된다.
본 발명자들은 장기간 동안 안전하게 투여할 수 있는 시부트라민 함유 비만 치료용 약학 조성물을 개발하고자 다양한 연구를 수행하였다. 그 결과, 시부트라민을 경피흡수제제의 형태로 제제화할 경우, 일정한 속도로 장기간 동안 시부트라민을 피부를 통하여 체내에 전달할 수 있고, 간에서의 대사를 회피할 수 있어 간독성을 일으키지 않는다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 시부트라민을 포함하는 비만치료용 경피흡수제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, 시부트라민 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 및 점착성 고분자를 포함하는 기질층; 피부 반대편 최외층에 존재하며 상기 시부트라민 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염이 피부 반대쪽으로 이동되는 것을 방지하는 배면층; 및 상기 기질층을 보호하며 피부에 부착시키기 전에 벗겨내는 이형지로 구성된 경피흡수제제가 제공된다.
본 발명의 경피흡수제제에 있어서, 상기 기질층은 아크릴계 고분자, 실리콘계 고분자, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체, 스티렌-베타디엔-스티렌 블록 공중합체, 스티렌-이소프렌고무, 스티렌-부타디엔고무, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타디엔고무, 천연 고무, 및 폴리우레탄계 고무로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 점착성 고분자 및 시부트라민 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 유기용매에 용해시키고, 건조시켜 형성될 수 있다. 바람직하게는 상기 점착성 고분자는 아크릴계 고분자, 실리콘계 고분자, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체, 및 폴리이소부틸렌로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있으며, 상기 유기용매는 에탄올, 에틸 아세테이트, 메탄올, 이소프로필알콜, 부탄올, 아세톤, 헥산, 헵탄, 및 톨루엔으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다.
또한, 상기 기질층은 폴리에틸렌글리콜계 중합체, 폴리옥시에틸렌계 중합체, 및 프로필렌글리콜계 중합체로 구성된 군으로부터 1종 이상 선택된 가용화제를 추가로 포함할 수 있으며, 바람직하게는 폴리에틸렌글리콜 아몬드 오일 글리세라이드, 폴리에틸렌글리콜 팜 커넬 글리세라이드, 폴리에틸렌글리콜 메이즈 글리세라이드, 폴리에틸렌글리콜-15-하이드록시스테아레이트, 폴리에틸렌글리콜 300, 폴리에틸렌 라우릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 세틸 에테르, 폴리옥시에틸렌 올레일 (10) 에테르, 및 프로필렌글리콜 디카프릴로카프레이트로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 가용화제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 상기 가용화제의 함량은 상기 기질층 총 중량에 대하여 0.5 ∼ 20 중량%일 수 있다.
본 발명에 따른 시부트라민 함유 경피흡수제제는 경구 투여에 어려움을 갖는 환자의 복약순응도를 개선하고, 간에서의 대사를 회피할 수 있어, 간독성을 일으키지 않는다. 또한, 일정한 피부투과 속도로 장기간 동안 시부트라민을 체내에 전달할 수 있다. 또한, 아크릴계 고분자 등의 특정 점착성 고분자는 시부트라민 또는 그의 염과 친화력이 높아, 높은 함량의 활성성분을 분산시키기에 적합하며, 폴리에 틸렌글리콜계 가용화제, 폴리옥시에틸렌계 가용화제 및 프로필렌글리콜계 등의 특정 가용화제는 가용화 역할 뿐만 아니라 시부트라민의 흡수를 촉진시키는 역할도 동시에 수행한다.
본 발명은 시부트라민 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 및 점착성 고분자를 포함하는 기질층; 피부 반대편 최외층에 존재하며 상기 시부트라민 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염이 피부 반대쪽으로 이동되는 것을 방지하는 배면층; 및 상기 기질층을 보호하며 피부에 부착시키기 전에 벗겨내는 이형지로 구성된 경피흡수제제를 제공한다.
본 발명에 따른 경피흡수제제는 약제학 분야에서 통상적으로 알려져 있는 패치(patch) 제제 구조를 갖는다. 즉, 본 발명의 경피흡수제제는 기질층, 배면층, 및 이형지로 이루어진 3개의 구분되는 층으로 이루어질 수 있다. 본 발명에 따라, 시부트라민 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 점착성 고분자에 분산시켜 패치 형태로 제제화할 경우, 피부를 통하여 활성성분(즉, 시부트라민)을 효과적으로 체내에 전달할 수 있어 간에서의 대사를 회피할 수 있어 간독성을 유발하지 않을 뿐만 아니라, 일정한 속도로 장시간 동안 활성성분을 체내에 전달할 수 있다는 것이 발견되었다.
본 발명의 경피흡수제제에 있어서, 활성성분으로 함유되는 시부트라민은 자유 염기 형태를 그대로 사용할 수 있으며, 약학적으로 허용가능한 염을 사용할 수도 있다. 상기 약학적으로 허용가능한 염은 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산 염 및 질산염 등의 각종 무기산염; 아세트산염, 프로피온산염, 숙신산염, 글리콜산염, 락트산염, 말산염, 옥살산염, 타르타르산염, 시트르산염, 말레산염, 푸마르산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 및 아스코르브산염 등의 각종 유기산염; 아스파라긴산염 및 글루타민산염 등의 각종 아미노산과의 염을 포함한다. 시부트라민 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염의 사용량은 치료학적으로 유효한 양(therapeutically effective amount)을 사용할 수 있으며, 원하는 혈중농도를 고려하여 적절히 선정될 수 있다. 예를 들어, 시부트라민 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은 기질층 총 중량에 대하여 1 내지 25 중량%, 바람직하게는 5 내지 20 중량%의 범위일 수 있다. 구체적으로, 상기 기질층에 함유되는 시부트라민 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염의 함량은 5 내지 200 mg의 범위일 수 있으며, 바람직하게는, 10 내지 60 mg의 범위일 수 있다.
본 발명에 따른 경피흡수제제의 상기 기질층은 시부트라민 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 및 점착성 고분자를 유기용매에 용해시키고, 건조시켜 형성시킬 수 있다. 상기 점착성 고분자는 시부트라민 또는 그의 염과 적절한 친화력이 있는 고분자를 사용할 수 있다. 예를 들어, 상기 점착성 고분자는 아크릴계 고분자, 실리콘계 고분자, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체, 스티렌-베타디엔-스티렌 블록 공중합체, 스티렌-이소프렌고무, 스티렌-부타디엔고무, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타디엔고무, 천연 고무, 및 폴리우레탄계 고무로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다. 상기 점착성 고분자 중, 아크릴계 고분자, 실리콘계 고분자, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체, 폴리이소부틸렌, 또는 이들의 혼합물이 시부트라민 또는 그의 염과 친화력이 높아, 높은 함량의 활성성분을 분산시키기에 적합하다는 것이 발견되었다.
상기 아크릴계 점착성 고분자로는 아크릴레이트, 아크릴아미드, 아크릴이미드 비닐 아세테이트, 비닐 에테르 등의 비닐 유도체, 메타크릴레이트, 메타크릴아미드, 및 메타크릴이미드로 구성된 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 단량체로 제조된 것일 수 있다. 반드시 이로써 제한하는 것은 아니나, 상업적으로 유용한 DURO-TAK (National Starch and Chemical Company 사, 미국)이 바람직하게 사용되며, 예를 들어, DURO-TAKTM 87-2097, 87-2194, 87-2196, 87-2287, 87-2516, 87-2852, 87-900A, 87-901A, 87-9301, 87-4098, 87-9088, GELVA GMS 3083 등을 사용할 수 있다. 더욱 바람직하게는 아크릴레이트 코폴리머(DURO-TAKTM 87-900A, 87-901A, 87-9301, GELVA GMS 3083), 아크릴레이트-비닐아세테이트 코폴리머 (DURO-TAKTM 87-4098), 아크릴레이트(DURO-TAKTM 87-9088)가 단독으로 또는 2개 이상 혼합하여 사용될 수 있다. 상기 실리콘계 점착제로는 Amine-Compatible Silicone PSA(pressure sensitive adhesives), Standard Silicone PSA, Standard Silicone PSA Hot-Melt(DOW-CORNING사, 미국), BIO-PSA 7-4XXX) (DOW CORNING 사, 미국) 등을 사용할 수 있다. 상기 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체는 예를 들어, Quintac 3530, 3570C 또는 3421(Zeon 사, 일본), Vector 4111(ExxonMobil Chemical 사, 미국), Kraton D1107 (Kraton Polymer 사, 미국) 등을 사용할 수 있다. 상기 폴리이소부 틸렌은 예를 들어, 오파놀TM B-3, B-10, B-15, B-50, B-100, B-200(BASF 사, 미국), 비스타넥스TM LM-MS, LMMH, MML-80, LLM-100, LLM-120, LLM-140(ExxonMobil Chemical 사, 미국)이다.
상기 유기용매는 시부트라민 또는 그의 염과 점착성 고분자를 동시에 용해시킬 수 있는 유기용매를 사용할 수 있으며, 예를 들어, 에탄올, 에틸 아세테이트, 메탄올, 이소프로필알콜, 부탄올, 아세톤, 헥산, 헵탄, 및 톨루엔으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있으며, 바람직하게는 에탄올과 에틸 아세테이트와의 혼합용매를 사용할 수 있다.
또한, 시부트라민 또는 그의 염과 점착성 고분자를 효과적으로 용해시켜 균일한 분산체(즉, 매트릭스)를 형성시키기 위하여, 용해보조제로서 가용화제를 사용할 수 있다. 상기 가용화제는 폴리에틸렌글리콜계 중합체, 폴리옥시에틸렌계 중합체 및 프로필렌글리콜계 중합체로 구성된 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다. 상기 폴리에틸렌글리콜계 중합체는 예를 들어, 폴리에틸렌글리콜 아몬드 오일 글리세라이드(polyethylene glycol almond oil glycerides) (예를 들어, Crovol A40, Crovol A70 등), 폴리에틸렌글리콜 팜 커넬 글리세라이드 (PEG-45 Palm Kernel Glycerides) (예를 들어, Crovol PK40, Crovol PK70 등), 폴리에틸렌글리콜 메이즈 글리세라이드 (PEG maize glyceride) (예를 들어, Crovol M-40, Crovol M-70 등), 폴리에틸렌글리콜-15-하이드록시스테아레이트(예를 들어, Solutol HS 15), 폴리에틸렌글리콜 300 등을 포함한다. 상기 폴리옥시에틸렌계 중합체는 예를 들어, 폴리 에틸렌 라우릴 에테르 (Polyoxyethylene lauryl ether) (예를 들어, Brij 30), 폴리옥시에틸렌 세틸 에테르 (Polyoxyethylene cetyl ether) (예를 들어, Brij 52), 폴리옥시에틸렌 올레일 (10) 에테르 (예를 들어, Brij 97) 등을 포함한다. 또한, 상기 프로필렌글리콜계 중합체는 예를 들어, 프로필렌글리콜 디카프릴로카프레이트(예를 들어, Labrafac PG, Labrafac 2609, Labrafac CC) 등을 포함한다.
특정 가용화제들은 용해보조제로서의 활성뿐만 아니라, 시부트라민 또는 그의 염의 경피투과속도를 높일 수 있다는 것이 발견되었다. 즉, 폴리에틸렌글리콜 아몬드 오일 글리세라이드(polyethylene glycol almond oil glycerides) (예를 들어, Crovol A40, Crovol A70 등), 폴리에틸렌글리콜 팜 커넬 글리세라이드 (PEG-45 Palm Kernel Glycerides) (예를 들어, Crovol PK40, Crovol PK70 등), 폴리에틸렌글리콜 메이즈 글리세라이드 (PEG maize glyceride) (예를 들어, Crovol M-40, Crovol M-70 등), 폴리에틸렌글리콜-15-하이드록시스테아레이트(예를 들어, Solutol HS 15), 폴리에틸렌글리콜 300, 폴리에틸렌 라우릴 에테르 (Polyoxyethylene lauryl ether) (예를 들어, Brij 30), 폴리옥시에틸렌 세틸 에테르 (Polyoxyethylene cetyl ether) (예를 들어, Brij 52), 폴리옥시에틸렌 올레일 (10) 에테르 (예를 들어, Brij 97), 프로필렌글리콜 디카프릴로카프레이트(예를 들어, Labrafac PG, Labrafac 2609, Labrafac CC), 또는 이들의 혼합물은 용해보조제의 역할 뿐만 아니라 경피투과속도 증진 활성을 동시에 가짐으로써, 더욱 바람직하게 사용될 수 있다.
상기 가용화제의 사용량은, 가용화제의 종류 및 원하는 목적(예를 들어, 투 과속도)에 따라 상이하지만, 상기 기질층 총 중량에 대하여 0.5 ∼ 20 중량%의 범위일 수 있다. 상기 가용화제의 사용량이 0.5 중량% 미만인 경우에는 경피투과속도가 만족스럽지 않을 수 있고, 20 중량%를 초과하는 경우에는 홍반 등의 피부 자극이 발생할 수 있다.
본 발명에 따른 경피흡수제제는 상기한 바와 같이 기질층을 제조하고, 통상의 방법에 따라 배면층 및 이형지를, 통상의 방법에 따라 적층시켜 제조할 수 있다. 상기 배면층은 피부 반대면 최외층에 존재하며 활성성분인 시부트라민이 피부 반대쪽으로 이동되는 것을 방지하는 불투과성막이다. 상기 배면층으로는 패치 제제에 통상적으로 사용되는 고분자로서, 시부트라민에 대하여 불투과성인 고분자를 사용하여 형성할 수 있으며, 예를 들어, 폴리에스테르, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 에틸렌바이닐아세테이트, 폴리우레탄 등을 사용할 수 있다. 이형지는 기질층을 보호하며, 피부에 부착시키기 전에 벗겨내는 층으로서, 통상 상업적으로 구입가능한 실리콘이 도포된 이형지(예를 들어, 3M사, 1362)를 사용할 수 있다. 상기 적층은 상기에서 설명한 바와 같은 기질층 용액을 실리콘이 도포된 이형지에 약 500 ㎛ 정도로 캐스팅(casting)한 후, 건조(예를 들어, 약 90℃에서 약 15분간)시킨 다음, 기질층 면을 폴리에틸렌 필름 등의 불투과성 막에 압력을 가하여 전사시킴으로써 수행할 수 있다. 본 발명의 일 구현예에 따른 경피흡수제제의 모식도는 도 1과 같다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 본 발명이 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1∼7
하기 표 1의 성분 및 함량에 따라 기질층을 제조하여, 경피흡수제제를 제조하였다. 시부트라민을 에탄올 및 에틸 아세테이트의 혼합용매에 용해시키고, 점착성 고분자 및 가용화제를 가하여 균일하게 용해시켰다. 얻어진 용액을 실리콘이 도포된 이형지(3M사, cat. no. 1362)에 500 ㎛ 높이로 캐스팅(casting)한 후, 90℃에서 15분간 건조시켰다. 건조 후 기질층 면을 폴리에틸렌 필름에 압력을 가하여 전사시켜 배면층을 형성한 다음, 25cm2 크기로 잘라 패치 제제를 제조하였다. 표 1의 성분은 25cm2 크기로 잘라 얻어진 패치당 함량을 나타낸다 (용매는 상기 패치당 사용된 함량이다).
Figure 112009010545211-PAT00001
비교예 1∼7
상기 실시예 1∼7과 동일한 방법으로, 하기 표 2의 성분 및 함량에 따라 기질층을 제조하여, 경피흡수제제를 제조하였다.
Figure 112009010545211-PAT00002
가용화제로서 labrasol을 사용한 비교예 6은 캐스팅 후 수축되어 패치제로 제조가 불가능하였고, Novol을 사용한 비교예 7은 패치제로 제조시 경화가 되지 않고 끈적거림으로 인해 이형지(release liner)에서 떨어지지 않아 역시 패치제로서의 제조가 불가능하였다. 상기 비교예 1 내지 5에 따라 제조한 패치제로 하기의 용출시험 및 피부투과도 실험을 수행하였다.
시험예 1. 경피 투과도 시험
5∼6주령의 무모 마우스(SKH-1) 스킨(skin)을 pH 6.0 인산염 완충액에 넣은 후 30분 동안 유지하여 피부가 원래 상태로 돌아오게 하였다. Franz diffusion cell에 pH 6.0 인산염 완충액을 넣고 온도를 32℃로 맞춘 후, 실시예 1∼7 및 비교예 1∼5에 따라 제조한 패치를 각각 2cm2이 되도록 원형으로 잘라 무모 마우스 피부에 부착한 후, 확산시험을 위하여 Franz diffusion cell 위에 올리고 장치를 결합하였다.
고속 액체크로마토그래피(HPLC)를 이용하여 정량한 후 시간에 따른 약물 투과량을 계산하였다. 이때, 수용체 용매는 인산염 완충액(pH=6.0)을 사용하였으며, 온도는 30℃로 유지하였다. 측정한 단위 시간 당 단위 면적당 시부트라민의 평균 피부 투과 속도는 다음 표 3과 같다.
<분석조건>
이동상 : 0.5mM 인산염 완충액/아세토니트릴 (6:4) 혼합액
컬럼 : C18 (5.0μm, 3.9mm X 150mm)
검출파장: 자외부 222nm
평균피부투과속도 (ug/cm2/hr)
실시예 1 19.00 ± 0.80
실시예 2 17.42 ± 0.93
실시예 3 8.58 ± 0.99
실시예 4 4.78 ± 0.93
실시예 5 15.23 ± 0.92
실시예 6 9.33 ± 0.91
실시예 7 14.23 ± 0.90
비교예 1 2.31 ± 0.21
비교예 2 2.33 ± 0.80
비교예 3 2.23 ± 0.90
비교예 4 3.52 ± 0.93
비교예 5 2.02 ± 0.95
또한, 실시예 1에 따라 제조한 패치제의 단위 시간 당 단위 면적당 시부트라민의 평균 피부 투과 속도(ug/cm2/hr)의 시간에 따른 프로파일(profile)은 도 2와 같으며, 실시예 1 및 2, 비교예 1 내지 3에 따라 제조한 패치제의 단위 면적당 시부트라민의 평균 피부 투과 속도(ug/cm2)의 시간에 따른 프로파일(profile)은 도 3과 같다.
상기 표 3의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따라 제조된 패치제는 우수한 피부투과속도를 나타낼 뿐만 아니라, 시간에 따라 일정한 양의 시부트라민이 장시간 동안 거의 0차 속도로 투과됨을 알 수 있다(도 2 및 도 3 참조). 이에 반하여, 비교예에 따라 제조된 패치는 피부투과속도가 매우 낮다.
시험예 2. 피부자극실험
실시예 1에서 제조한 시부트라민 패취를 5cm2 크기로 자른 후, 11명의 지원자의 피부에 부착하고, 24시간 후에 떼어낸 다음, 지원자들의 피부 상태를 육안으로 확인하였다. 피부자극의 정도는 다음과 같이 평가하였다. - : 자극 없음, + : 약간의 홍반 수분 내 사라짐, ++: 홍반 수 시간 지속, +++: 홍반 지속, ++++: 홍반, 색소침착. 상기와 같이 피부자극을 평가한 결과는 다음 표 4와 같다.
구분 피부 상태
지원자 1 -
지원자 2 -
지원자 3 -
지원자 4 -
지원자 5 -
지원자 6 +
지원자 7 -
지원자 8 -
지원자 9 -
지원자 10 -
지원자 11 +
표 4의 결과로부터, 본 발명에 따라 얻어진 경피흡수제제는 자극이 없거나, 약간의 홍반이 존재하였으나 수분 안에 사라지는 형태의 낮은 피부 자극을 나타냄을 알 수 있다.
도 1은 경피흡수제제의 모식도를 나타낸다.
도 2는 본 발명에 따라 제조한 패치제의 단위 시간 당 단위 면적당 시부트라민의 평균 피부 투과 속도(ug/cm2/hr)의 시간에 따른 프로파일(profile)이다.
도 3은 본 발명 및 비교예에 따라 제조한 패치제의 단위 면적당 시부트라민의 평균 피부 투과 속도(ug/cm2)의 시간에 따른 프로파일(profile)이다.

Claims (7)

  1. 시부트라민 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 및 점착성 고분자를 포함하는 기질층; 피부 반대편 최외층에 존재하며 상기 시부트라민 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염이 피부 반대쪽으로 이동되는 것을 방지하는 배면층; 및 상기 기질층을 보호하며 피부에 부착시키기 전에 벗겨내는 이형지로 구성된 경피흡수제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 기질층이 아크릴계 고분자, 실리콘계 고분자, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체, 스티렌-베타디엔-스티렌 블록 공중합체, 스티렌-이소프렌고무, 스티렌-부타디엔고무, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타디엔고무, 천연 고무, 및 폴리우레탄계 고무로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 점착성 고분자 및 시부트라민 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 유기용매에 용해시키고, 건조시켜 형성된 것임을 특징으로 하는 경피흡수제제.
  3. 제2항에 있어서, 상기 점착성 고분자가 아크릴계 고분자, 실리콘계 고분자, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체, 및 폴리이소부틸렌로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 경피흡수제제.
  4. 제2항에 있어서, 상기 유기용매가 에탄올, 에틸 아세테이트, 메탄올, 이소프로필알콜, 부탄올, 아세톤, 헥산, 헵탄, 및 톨루엔으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 경피흡수제제.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기질층이 폴리에틸렌글리콜계 중합체, 폴리옥시에틸렌계 중합체, 및 프로필렌글리콜계 중합체로 구성된 군으로부터 1종 이상 선택된 가용화제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 경피흡수제제.
  6. 제5항에 있어서, 상기 가용화제가 폴리에틸렌글리콜 아몬드 오일 글리세라이드, 폴리에틸렌글리콜 팜 커넬 글리세라이드, 폴리에틸렌글리콜 메이즈 글리세라이드, 폴리에틸렌글리콜-15-하이드록시스테아레이트, 폴리에틸렌글리콜 300, 폴리에틸렌 라우릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 세틸 에테르, 폴리옥시에틸렌 올레일 (10) 에테르, 및 프로필렌글리콜 디카프릴로카프레이트로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 경피흡수제제.
  7. 제5항에 있어서, 상기 가용화제의 함량이 상기 기질층 총 중량에 대하여 0.5 ∼ 20 중량%인 것을 특징으로 하는 경피흡수제제.
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