RU2449766C2 - Композиция для чрескожной доставки лекарственного средства - Google Patents

Композиция для чрескожной доставки лекарственного средства Download PDF

Info

Publication number
RU2449766C2
RU2449766C2 RU2008111710/15A RU2008111710A RU2449766C2 RU 2449766 C2 RU2449766 C2 RU 2449766C2 RU 2008111710/15 A RU2008111710/15 A RU 2008111710/15A RU 2008111710 A RU2008111710 A RU 2008111710A RU 2449766 C2 RU2449766 C2 RU 2449766C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
drug
prodrug
ramipril
composition
flow rate
Prior art date
Application number
RU2008111710/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2008111710A (ru
Inventor
Вьет НГУЙЕН (US)
Вьет Нгуйен
Дэвид ХАУЗ (US)
Дэвид ХАУЗ
Original Assignee
Ноувен Фамэсьютикэлз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26970627&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2449766(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ноувен Фамэсьютикэлз, Инк. filed Critical Ноувен Фамэсьютикэлз, Инк.
Publication of RU2008111710A publication Critical patent/RU2008111710A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2449766C2 publication Critical patent/RU2449766C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/55—Protease inhibitors
    • A61K38/556—Angiotensin converting enzyme inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A61K9/7061—Polyacrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7069—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polysiloxane, polyesters, polyurethane, polyethylene oxide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности, а именно к композиции для чрескожной доставки лекарственного средства, которая осуществляется из смеси, содержащей: терапевтически эффективное количество лекарственного средства, включающего исходное лекарственное средство и пролекарство, а также фармацевтически приемлемый носитель, причем как исходное лекарственное средство, так и пролекарство присутствуют в количестве, достаточном для проявления фармакологического действия. В предпочтительном варианте воплощения изобретения смесь включает терапевтически эффективное количество фармацевтически активного агента, который содержит ингибитор АПФ, такой как рамиприл, а пролекарством является пролекарство ингибитора АПФ, такое как этиловый эфир рамиприла и/или метиловый эфир рамиприла. 4 з.п. ф-лы, 9 ил., 2 табл., 10 пр.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к системе чрескожной доставки лекарственных средств. Более конкретно, настоящее изобретение относится к системе чрескожной доставки терапевтически эффективного количества лекарственного средства, которое включает ингибитор ангиотензин-превращающего фермента и соответствующее пролекарство ингибитора ангиотензин-превращающего фермента.
Уровень техники
В настоящее время известно использование системы для чрескожной доставки лекарственного средства, например лекарственного средства, содержащего чувствительный к надавливанию адгезив, в качестве средства для введения терапевтически эффективных количеств лекарственного средства. Для таких известных систем доставки используют включение лекарственного средства в носитель, такой как полимерный и/или чувствительный к надавливанию адгезивный состав или другие формы носителей. Чувствительный к надавливанию адгезив должен эффективно приклеиваться к коже и обеспечивать миграцию лекарственного средства из носителя через кожу и в кровоток пациента.
В частности, в системах чрескожной доставки лекарственных средств используют стероиды, такие как эстрадиол и норэтиндрон, например, при гормон-заместительной терапии. Указанные стероиды можно вводить отдельно, например, с помощью системы чрескожной доставки эстрадиола, известной под торговым названием Vivelle® and Vivelle-Dot™, которая выпускается фирмой Noven Pharmaceuticals, Inc. of Miami, Флорида. См. также патент США №6221383. В другом варианте два или более стероидов можно вводить одновременно, например, в составе системы чрескожной доставки эстрадиола/ацетата норэтиндрона, под товарным знаком CombiPatch™, которая также выпускается фирмой Noven Pharmaceuticals. См. также патент США №6221383 и патент США №5474783.
Способ получения систем для чрескожной доставки более одного лекарственного средства в основном представляет значительную проблему в связи с различными взаимодействиями каждого лекарственного средства с носителем, компонентами и т.п., особенно если присутствует другое лекарственное средство. Кроме того, государственные организации, контролирующие качество фармацевтических продуктов, такие как Администрация по контролю качества пищевых и лекарственных препаратов США (FDA), предъявляют все более жесткие требования к испытаниям многокомпонентных лекарственных средств, как каждого компонента в отдельности, так и в составе смеси для оценки эффективности. Таким образом, лекарственное средство, такое как стероид, в основном вводят только в одной форме (например, в форме норэтиндрона или ацетата норэтиндрона). См., например, патент США №6149935.
В заявке WO 99/15156 описано использование стероида в качестве добавки, которая действует как ингибитор кристаллизации в устройствах для чрескожной доставки лекарственных средств, если лекарственным средством является гормон. В заявке WO 99/15156 указано, что в устройстве содержится стероид в количестве, которое является недостаточным для обеспечения заметного фармацевтического или физиологического действия. См. также другие патенты США №№5633242, 4906169, 5711962, 6153216, 5898032, 5811117 и 6024974.
Одной из проблем при доставке лекарственных средств, таких как стероиды, из чрескожных систем для доставки лекарственных средств является скорость высвобождения лекарственного средства (обычно называемая "скорость потока" или "скорость проникновения") из системы чрескожной доставки. Более подробно, во многих областях использования требуется более высокая скорость потока лекарственного средства (например, стероида) из системы. Существует также множество областей использования, в которых требуется более низкая скорость потока лекарственного средства (например, стероида) из системы. Другими словами, одна из проблем при чрескожной доставке лекарственных средств заключается в контроле переноса лекарственного средства из композиции через кожу в кровоток субъекта и, таким образом, в контроле (регулировании) уровня лекарственного средства в крови.
Один из известных способов избирательного контроля скорости проникновения лекарственного средства из чрескожной композиции описан в патенте США №5474783, права на который принадлежат заявителю настоящего изобретения. В этом патенте для изменения растворимости лекарственного средства в системе носителя используют два или более полимера. Несмотря на то, что этот способ контроля скорости проникновения обычно достаточно эффективен, не во всех случаях возможен контроль скорости проникновения лекарственного средства до необходимого уровня, например для обеспечения увеличения или уменьшения продолжительности доставки лекарственного средства и для увеличения или уменьшения периода до начала терапевтического действия.
Другая проблема доставки лекарственных средств, в частности стероидов, заключается в тенденции лекарственных средств (например, стероидов) к кристаллизации в носителе чрескожной системы. В результате снижается количество стероида, доступного для чрескожного введения. Хотя добавка солюбилизирующих агентов, таких как поливинилпирролидон (PVP), ингибирует кристаллизацию, в некоторых областях применения требуется более сильный ингибирующий эффект.
В патенте США №6368616 В1 описана двухфазная (водная или масляная) жидкая композиция, включающая по меньшей мере: (А) нестероидное противовоспалительное лекарственное средство (NSAID), (Б) спирт (агент, предназначенный для снижения температуры плавления, столбец 4, строка 60), (В) воду и (Г) второй агент, снижающий температуру плавления. Указанные композиции являются двухфазными, содержащими твердые вещества, которые в значительной степени плавятся при 25°C. Термин "второй агент, снижающий температуру плавления", определенный в патенте ′616, означает растворители, усиливающие агенты, вспомогательные вещества или лекарственные средства, такие как обезболивающие средства или нестероидные противовоспалительные средства (NSAID).
В патенте США №4529601 описаны два различных, основных местноанестезирующих средства, которые плавятся одновременно при комнатной температуре. Температуры плавления предпочтительно составляют менее 40°C, более предпочтительно менее 25°C.
Раскрытие изобретения
Первая задача настоящего изобретения заключается в преодолении недостатков, описанных выше в предшествующем уровне техники. Другой задачей изобретения является разработка системы чрескожной доставки лекарственных средств с более эффективным контролем (регулированием) скорости проникновения лекарственного средства, периода до начала действия и/или продолжительности доставки и/или действия лекарственного средства. Еще одной задачей настоящего изобретения является создание системы чрескожной доставки лекарственных средств усовершенствованной скоростью потока лекарственного агента по сравнению с системами равного размера. Следующей задачей настоящего изобретения является разработка композиции, в которой снижена степень образования кристаллов в системе чрескожной доставки лекарственного средства или они не образуются.
Вышеуказанные и другие задачи изобретения достигаются согласно одному аспекту изобретения путем получения композиции, предпочтительно композиции для нанесения на кожу, причем композиция содержит смесь, включающую терапевтически эффективное количество лекарственного средства, которое содержит исходное лекарственное средство и пролекарство, а также фармацевтически приемлемый носитель, причем исходное лекарственное средство и пролекарство каждое в отдельности содержатся в эффективном количестве для обеспечения фармакологического действия. В предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения композиция характеризуется более коротким или более длинным периодом до начала терапевтического действия по сравнению с идентичной композицией, содержащей фармакологически эквивалентные количества исходного лекарственного средства или пролекарства в отдельности. В другом предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения композиция характеризуется уровнями лекарственного средства в крови, различающимися в сравнении с идентичной композицией, содержащей фармакологически эквивалентные количества исходного лекарственного средства или пролекарства в отдельности. В еще одном предпочтительном варианте воплощения композиция характеризуется более низкой или более высокой скоростью проникновения лекарственного средства по сравнению с идентичной композицией, содержащей фармакологически эквивалентные количества исходного лекарственного средства и пролекарства в отдельности. В другом предпочтительном варианте воплощения композиция характеризуется увеличенной или уменьшеной продолжительностью терапевтического действия по сравнению с идентичной композицией, содержащей фармакологически эквивалентные количества исходного лекарственного средства или пролекарства в отдельности. В еще одном предпочтительном варианте воплощения пролекарство является более липофильным, чем исходное лекарственное средство, и характеризуется более высокой скоростью проникновения через кожу. В другом предпочтительном варианте воплощения температура плавления смеси исходного лекарственного средства и пролекарства ниже, чем температура плавления исходного лекарственного средства или пролекарства каждого в отдельности. Согласно еще одному предпочтительному варианту воплощения носитель включает чувствительный к надавливанию адгезив, который содержит два или более полимеров, причем скорость проникновения лекарственного средства регулируется за счет изменения типа и/или соотношения двух или более полимеров.
Согласно одному аспекту изобретения разработана композиция для чрескожной доставки лекарственного средства, которая осуществляется из смеси, включающей терапевтически эффективное количество лекарственного средства, содержащего ингибитор ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) и соответствующее пролекарство ингибитора АПФ, а также фармацевтически приемлемый носитель. Предпочтительным ингибитором АПФ является рамиприл, а пролекарством метиловый и/или этиловый эфир рамиприла.
Остальные задачи, аспекты и преимущества настоящего изобретения представляются очевидными при прочтении подробного описания следующих предпочтительных вариантов воплощения.
Краткое описание чертежей
На фиг.1 представлен график зависимости скорости потока лекарственного средства от времени из композиции, содержащей ацетат норэтиндрона и эстрадиол, и из композиции, содержащей смесь норэтиндрона/ацетата норэтиндрона и эстрадиола.
На фиг.2 представлен график зависимости скорости потока ацетата норэтиндрона от времени из композиции, содержащей ацетат норэтиндрона и эстрадиол, смеси норэтиндрона/ацетата норэтиндрона из композиции, содержащей норэтиндрон/ацетат норэтиндрона и эстрадиол, и норэтиндрона из композиции, содержащей норэтиндрон и эстрадиол.
На фиг.3 представлен график зависимости от времени скорости потока смеси тестостерона/ацетата тестостерона из композиции, содержащей тестостерон/ацетат тестостерона, скорости потока ацетата тестостерона из той же композиции, скорости потока тестостерона из той же композиции, и скорости потока тестостерона из системы чрескожной доставки лекарственных средств с торговым названием Testoderm®, выпускаемой фирмой Alza Inc.
На фиг.4 представлен график зависимости теоретической скорости проникновения лекарственного средства и пролекарства от времени из единой чрескожной композиции, содержащей исходное лекарственное средство и два пролекарства.
На фиг.5 представлено кумулятивное проникновение норэтиндрона из различных комбинаций лекарственного средства/пролекарства.
На фиг.6 представлено кумулятивное проникновение ацетата норэтиндрона из различных комбинаций лекарственного средства/пролекарства.
На фиг.7 представлено суммарное кумулятивное проникновение норэтиндрона и ацетата норэтиндрона из различных комбинаций лекарственного средства/пролекарства.
На фиг.8 представлено кумулятивное проникновение рамиприла и его пролекарств.
На фиг.9 представлено кумулятивное проникновение пролекарств рамиприла в присутствии в отсутствие усиливающих агентов.
Осуществление изобретения
В настоящем изобретении, среди прочего, разработана композиция для чрескожной доставки лекарственных средств, предназначенная для введения терапевтически эффективного количества лекарственного средства за счет доставки смеси исходного лекарственного средства и пролекарства.
Термин "чрескожная доставка", использованный в данном описании, означает как чрескожное (подкожное или кожное) введение, так и чресслизистое введение, то есть доставку за счет прохождения лекарственного средства через кожу или слизистую ткань в кровоток.
Термин "скорость потока" (называемый также "скорость проникновения"), использованный в данном описании, означает впитывание лекарственного средства через кожу или слизистую оболочку, которое описывается первым законом диффузии Фика:
J=-D(dCm/dx)
где J означает скорость потока в г/см2/с;
D означает коэффициент диффузии лекарственного средства через кожу или слизистую оболочку в см2/с;
dCm/dx означает градиент концентрации лекарственного средства через кожу или слизистую оболочку.
Термин "лекарственное средство", использованный в данном описании, означает активное соединение, которое оказывает положительное терапевтическое, профилактическое и/или фармакологически или физиологически полезное действие, или их смесь, доставляемую в живой организм для обеспечения требуемого, желательно положительного действия. Более подробно, в объем изобретения включено любое лекарственное средство, способное вызывать у растений или животных фармакологическую ответную реакцию местного или системного типа независимо от природы терапевтического, диагностического или профилактического действия. Лекарственное средство может обладать фармакологической активностью, или может потребоваться дальнейшая его биотрансформация. Термин "лекарственное средство" включает оба термина: "исходное лекарственное средство" и "пролекарство", как описано ниже. Лекарственное средство следует использовать в количестве, достаточном для проведения профилактики, лечения, диагностики или терапии заболевания или другого состояния, в зависимости от конкретного случая.
Термин "исходное лекарственное средство", использованный в данном описании, идентичен термину "лекарственное средство", за исключением того, что исходное лекарственное средство не подвергается биотранформации для его превращения в фармакологически более активное соединение.
Термин "пролекарство", использованный в данном описании, означает фармакологически менее активное производное исходного лекарственного средства, причем для высвобождения более активного исходного лекарственного средства требуется самопроизвольная или ферментативная биотрансформация упомянутого пролекарства в организме. К пролекарствам относятся модифицированные исходные лекарственные средства или их производные, которые содержат группы, расщепляемые в условиях метаболизма. Если в физиологических условиях происходит сольволиз пролекарства или происходит его ферментативная деградация, то пролекарства превращаются в исходные лекарственные средства, проявляющие фармацевтическую активность in vivo. Можно использовать пролекарства одноступенчатого, двухступенчатого или трехступенчатого типа и т.д., в зависимости от числа стадий биотрасформации, требуемых для высвобождения активного исходного лекарственного средства в организме, причем число стадий означает число функциональных групп, содержащихся в молекуле предшественника. Общеизвестные в данной области техники пролекарства включают производные кислот, такие как, например, сложные эфиры, полученные при взаимодействии исходных кислот с подходящим спиртом, или амиды, полученные при взаимодействии исходного кислотного соединения с амином, или ацилированные производные основных соединений, полученные при взаимодействии с основными группами. См. книги: Bundgard, Design of Prodrugs (Создание пролекарств), стр.7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985; Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action (Органическая химия, используемая при создании лекарственных средств, и их действие), стр.352-401, Academic Press, San Diego, Calif., 1992; Burger's Medicinal Chemistry and Drug Chemistry (Медицинская химия и химия лекарственных средств), 5-е изд., т.1, стр.172-178, 949-982 (1995).
Термин "фармакологически эквивалентное количество", использованный в данном описании, означает количество исходного лекарственного средства или пролекарства, которое обеспечивает терапевтическое действие, эквивалентное действию определенного суммарного количества исходного лекарственного средства и пролекарства.
Термин "уровень лекарственного средства в крови", использованный в данном описании, означает концентрацию в крови исходного лекарственного средства или пролекарства, наблюдаемую в определенный период времени, обычно начиная с момента введения.
Согласно одному аспекту изобретения авторы обнаружили, что скорость проникновения и уровень в крови лекарственного средства, введенного субъекту чрескожным способом, можно легко контролировать путем использования пролекарства в комбинации с исходным лекарственным средством. При введении комбинации исходного лекарственного средства с пролекарством на уровень в крови можно влиять с учетом двух основных факторов: (1) общая растворимость комбинации исходного лекарственного средства/пролекарства в носителе и (2) выбор типа пролекарства для влияния на его перенос через кожу и на его метаболитическое превращение в исходное лекарственное средство в организме субъекта.
Путем изменения общей растворимости исходного лекарственного средства/пролекарства в носителе можно увеличивать и/или уменьшать общую концентрацию насыщения исходного лекарственного средства/пролекарства и, следовательно, скорость высвобождения лекарственного средства из носителя. Общую растворимость исходного лекарственного средства/пролекарства в носителе можно контролировать за счет регулирования концентрации исходного лекарственного средства и пролекарства относительно друг друга. Этот метод основан на различии в величинах растворимости исходного лекарственного средства и пролекарства в композиции благодаря различию в полярности исходного лекарственного средства и пролекарства, а также других факторов, таких как образование водородных связей. С помощью изменения заместителей в молекуле можно значительно влиять на растворимость. Кроме того, для изменения растворимости исходного лекарственного средства и пролекарства в композиции можно использовать сорастворители и другие солюбилизирующие агенты.
Другой родственный метод изменения общей растворимости исходного лекарственного средства/пролекарства заключается в изменении растворимости с помощью выбора полимеров в составе носителя. Изменение растворимости на основе выбора полимеров для оптимизации скорости проникновения исходного лекарственного средства или пролекарства без изменения растворимости пролекарства или исходного лекарственного средства описан в патенте США №5474783, указанном выше и полностью включенном в данное описание в качестве ссылки. Те же самые принципы в отношении растворимости лекарственного средства в смеси полимеров можно также применять к носителю в смеси с комбинацией исходного лекарственного средства/пролекарства.
Термин "смесь", использованный в данном описании, означает полное отсутствие или в значительной степени отсутствие химических реакций или поперечной сшивки (в отличии от простых водородных связей) между полимерами в составе полимерного адгезива-носителя.
Полимеры, содержащиеся в составе многокомпонентного полимерного адгезива-носителя, являются инертными в отношении лекарственного средства и предпочтительно не смешиваются друг с другом. Формирование смеси нескольких полимеров позволяет получить адгезив-носитель с характеристическим "параметром общей (конечной) растворимости", выбор которого обеспечивает преимущество упомянутой смеси и позволяет осуществлять выборочную модуляцию скорости доставки лекарственного средства с помощью изменения растворимости лекарственного средства в составе многокомпонентного полимерного адгезива-носителя.
Параметр растворимости (SP), использованный в данном описании, означает сумму всех межмолекулярных сил притяжения, с помощью которых эмпирически определяют степень взаимной растворимости многих типов молекул. Обсуждение параметров растворимости представлено в статье Vaughan, "Using Solubility Parameters in Cosmetics Formulation" (Использование параметров растворимости для создания косметических составов), J. Sоc. Cosmet. Chem. (1985), т.36, стр.319-333. Разработаны многочисленные методы для определения параметров растворимости с использованием широкого спектра возможностей от теоретических расчетов до полностью эмпирических корреляций. Самым пригодным методом является метод Хильдебранда, с помощью которого рассчитывают параметр растворимости по молекулярной массе, температуре кипения и данных плотности, которые обычно известны для многих материалов и которые обычно позволяют получить величины в диапазоне, необходимом для других методов расчета:
SP=ΔEv/V)1/2,
где V означает молекулярную массу/плотность и ΔЕv означает энергию парообразования.
В другом виде
SP=(ΔHv/V-RT/V)1/2,
где ΔНv означает теплоту парообразования;
R означает газовую постоянную и
Т означает абсолютную температуру, K.
Для материалов, таких как высокомолекулярные полимеры, которые характеризуются слишком низкими значениями давления насыщенного пара, которые невозможно определить, и, следовательно, для которых не известна величина ΔНv, разработан ряд методов с использованием суммарного вклада атомов и групп в величину ΔНv:
ΔНv=ΣiΔhi,
где Δhi означает вклад i-го атома или группы в молекулярную теплоту парообразования. Один простой метод описан в статье R.F.Fedors, Polymer Engineering and Science, (1974), т.14, стр.147. Согласно этому методу величины ΔHv и V рассчитывают, просто предполагая, что
ΔEv=ΣiΔei и V=Σivi,
где ΔEi и vi означают аддитивные вклады атомов и групп в энергию парообразования и молярный объем, соответственно.
Другой метод расчета параметра растворимости материала описан Small, J. Applied Chem. (1953), т.3, стр.71.
Параметры растворимости некоторых адгезивных полимеров представлены в патенте США №5474783.
Скорость чрескожного проникновения комбинации исходного лекарственного средства/пролекарства контролируют изменением полимерных компонентов в составе полимерного адгезива-носителя, то есть изменением разницы между параметрами растворимости многокомпонентного полимерного адгезива-носителя и комбинации исходного лекарственного средства/пролекарства.
Скорость чрескожного проникновения можно также контролировать изменением относительных соотношений полимеров, включенных в состав полимерного адгезива-носителя.
Полимерный адгезив-носитель предпочтительно формируют таким образом, чтобы упомянутый носитель представлял собой адгезив, чувствительный к надавливанию при комнатной температуре и обладал другими требуемыми характеристиками для адгезивов, которые используют при получении систем для доставки лекарственных средств. Такие характеристики включают достаточно высокую степень прилипания к коже, возможность отклеивать систему или удалять ее другим способом без значительных повреждений кожи, сохранение свойств липкости при хранении и т.д. В основном, температура стеклования (Тg) многокомпонентного полимерного адгезива-носителя, измеренная на дифференциальном сканирующем калориметре, должна составлять приблизительно от -70°C до 0°C.
Выбор конкретной полимерной композиции в основном определяется исходным лекарственным средством/пролекарством, предназначенными для включения в устройство (доставки), а также требуемой скоростью доставки исходного лекарственного средства/пролекарства. Специалисты в данной области техники могут легко определить скорость доставки лекарственных средств из полимерного чрескожного адгезива-носителя, чтобы выбрать подходящую комбинацию полимеров и лекарственного средства в конкретной области применения. Для определения скорости доставки лекарственного средства из полимера используют различные методы. Например, скорость доставки можно определить измерением переноса лекарственного средства из одной камеры в другую через кожу трупа в определенный период времени с последующим расчетом скорости доставки или скорости потока лекарственного средства с использованием полученных данных. Особые полимеры, такие как предпочтительные акриловые и силиконовые полимеры, описаны ниже.
Другой метод контроля уровня (лекарственного средства) в плазме крови субъекта заключается в выборе пролекарства с учетом его молекулярной массы или полярности. С увеличением молекулярной массы пролекарства увеличивается период времени до начала проникновения эффективного количества пролекарства по сравнению с периодом для исходного лекарственного средства.
Аналогичным образом при увеличении молекулярной массы пролекарства скорость проникновения пролекарства уменьшается по сравнению с исходным лекарственным средством. Следовательно, если требуется непрерывная доставка лекарственного средства в течение определенного периода, можно использовать увеличение концентраций пролекарств с более высокими молекулярными массами, чтобы компенсировать снижение скоростей проникновения исходных лекарственных средств.
Естественно, следует понимать, что существует некоторая взаимосвязь между двумя описанными выше общими концепциями. Например, молекулярная масса может влиять как на количество солюбилизированного в носителе пролекарства, так и на его перенос через кожу.
Другой метод получения комбинации исходного лекарственного средства/пролекарства для контроля уровня в крови заключается в выборе пролекарств с учетом их различной полярности. Как указано в одновременно находящейся на рассмотрении заявке, регистрационный номер 10/014785, можно предположить, что более липофильное пролекарство ускоряет прохождение пролекарства в роговой слой неповрежденной кожи субъекта, в котором пролекарство в конечном счете гидролизуется с образованием фармакологически активного и более полярного исходного лекарственного средства. Гидролиз блокированной функциональной группы в пролекарстве с образованием функциональных групп исходного лекарственного средства в свою очередь ускоряет диффузию лекарственного средства через кожу в кровь субъекта. Таким образом, в начальной стадии более липофильное пролекарство проходит в липофильный роговой слой с более высокой скоростью, чем соответствующее исходное лекарственное средство. В процессе прохождения через кожу по меньшей мере часть пролекарства гидролизуется с образованием исходного лекарственного средства. В процессе гидролиза более полярное исходное лекарственное средство вытесняется из липофильной кожи в относительно полярный кровоток. Таким образом, с помощью выбора пролекарства с учетом его полярности можно контролируемым способом увеличивать скорость проникновения через кожу по сравнению со скоростью проникновения соответствующего исходного лекарственного средства. Следовательно, добавление пролекарства к исходному лекарственному средству позволяет получать композиции с более высокой скоростью проникновения и более коротким периодом до начала терапевтического действия.
Аналогичным образом с использованием пролекарств можно также контролировать период до начала действия и продолжительность действия, так как системный метаболизм исходного лекарственного средства можно снизить с помощью использования пролекарств. См. статью Bundgaard. Таким образом, выбор соответствующего пролекарства позволяет увеличивать даже продолжительность эффективной терапии, если учитывать величины скорости превращения in vivo в совокупность активного исходного лекарственного средства. Исходную дозу можно вводить в виде совокупности активного исходного лекарственного средства, в то время как происходит одновременное введение пролекарства пролонгированного действия. Пролекарство пролонгированного действия подвергается метаболизму, например в течение периода от нескольких суток до нескольких недель, при этом поддерживаются терапевтические уровни активного исходного лекарственного средства. Примеры коммерческих препаратов эфиров пролонгированного действия включают деканоат галоперидола (Haldol®) и энантат тестостерона (Delatestryl®). В результате парентерального введения таких молекул поддерживаются терапевтические уровни исходного лекарственного средства в течение 2-4 недель. Аналогичный пролонгированный эффект можно ожидать и при использовании чрескожных систем доставки лекарственных средств.
Авторы также показали, что комбинация исходного лекарственного средства и пролекарства по изобретению может влиять на температуру плавления, и следовательно, на кристаллизацию исходного лекарственного средства/пролекарства в составе носителя. Максимально возможная нагрузка лекарственного средства на чрескожную подложку без кристаллизации зависит от многих факторов. К таким факторам относится функциональность лекарственного средства (кислотная, основная), полярность лекарственного средства или отсутствие полярности, растворители, полимеры в составе матрицы и выбор других наполнителей. Обычно для оптимизации чрескожной доставки данного лекарственного средства используют множество комбинаций, содержащих растворители, полимеры и наполнители.
Температура плавления чистого лекарственного средства должна быть постоянной в нормальных условиях от партии к партии для обеспечения фармацевтической приемлемости продуктов, используемых в качестве исходного материала. Авторы обнаружили фармацевтически приемлемый способ снижения чистоты (и тем самым температуры плавления) данного лекарственного средства, при этом удается поддерживать фармацевтически эквивалентное действие, причем способ заключается в использовании комбинации исходного лекарственного средства/пролекарства. Два соединения взаимодействуют с образованием смеси с более низкой температурой плавления по сравнению с температурами плавления индивидуальных соединений. Такое снижение температуры плавления комбинации исходного лекарственного средства/пролекарства приводит к значительному повышению скорости проникновения при условии соответствующего включения в чрескожную подложку. Такое повышение в основном происходит за счет достижения большей нагрузки некристаллизующегося лекарственного средства в составе таких смесей. Эксперименты показали (а) увеличение скорости потока лекарственного средства, характерное для потока смесей исходного лекарственного средства/пролекарства, по сравнению с каждым компонентом в отдельности и увеличение скорости проникновения исходного лекарственного средства, которая достигается при увеличении нагрузки пролекарства.
Использование пролекарства для повышения скорости проникновения лекарственного средства является предпочтительным по сравнению с включением низкомолекулярных усиливающих агентов, таких как этанол, полиатомные спирты или терпены, так как такие пролекарства также вносят вклад в осуществление доставки терапевтически эффективной дозы. Более того, при использовании пролекарств, а не низкомолекулярных усиливающих агентов, можно снизить или исключить проблемы, связанные с раздражением, стабильностью и обработкой, которые возникают при использовании указанных усиливающих агентов в процессе изготовления чрескожных систем.
Снижение температуры плавления различных комбинаций норэтиндрона и ацетата норэтиндрона, а также эстрадиола и пролекарства эстрадиола показано в таблицах I и II. Указанные количества исходного лекарственного средства и пролекарства смешивают путем просеивания кристаллических порошкообразных лекарственных средств через сито с размером ячеек 250 мкм. Образец каждой смеси помещают в капиллярную трубку и измеряют температуры плавления согласно инструкциям, приведенным в справочнике по стандартам (USP Reference Standarts), с использованием прибора Хаака для измерения температуры плавления. Все смеси, полученные при смешивании в различных соотношениях, характеризуются более низкими величинами температуры плавления по сравнению с индивидуальными соединениями, хотя оптимальное снижение диапазона температур плавления наблюдается, если количество пролекарства превышает количество исходного лекарственного средства.
Таблица I
Диапазоны температур плавления
Норэтиндрон Ацетат норэтиндрона Исходная температура плавления °C Конечная температура плавления °C
40 мг 40 мг 146 183
20 мг 40 мг 147 174
20 мг 60 мг 146 171
20 мг 80 мг 146 155
10 мг 90 мг 147 154
40 мг 20 мг 147 191
80 мг 20 мг 148 197
90 мг 10 мг 152 202
50 мг 0 мг 206 209
0 мг 50 мг 163 166
Аналогичные измерения проводят для эстрадиола и некоторых его соответствующих пролекарств при соотношении 1:1. Результаты, представленные в таблице II, также свидетельствуют о снижении диапазона температур плавления. Показано, что наиболее эффективным для снижения температуры плавления эстрадиола является использование пролекарства эстрадиола с низкой температурой плавления.
Таблица II
Соединение Диапазон температур плавления °C
Эстрадиол 177
17-Энантат эстрадиола 94-95
17-Ацетат эстрадиола 220-222
Эстрадиол/17-энантат эстрадиола 88-129
Эстрадиол/17-ацетат эстрадиола 162-200
Показано, что снижение температуры плавления достигается при смешивании исходного лекарственного средства с пролекарством и что это явление по-видимому связано с ингибированием кристаллизации в таких подложках для чрескожных композиций. Исследование изменения температуры плавления при смешивании двух или более лекарственных средств в составе комбинации представляет собой улучшенный способ для предсказания и обеспечения ингибирования кристаллизации лекарственного средства. Использование влияния взаимодействий на температуру плавления представляет собой более простую методологию по сравнению с использованием влияния на кристаллизацию параметров растворимости, так как существует множество факторов, определяющих параметр растворимости, которые в большинстве случаев трудно определить. В связи с этим измерение снижения температуры плавления обеспечивают другой метод для формирования комбинаций требуемых лекарственных средств с последующим испытанием эффективности проникновения через кожу в составе подходящих матриц-подложек.
Наиболее подходящими пролекарствами являются пролекарства, которые обеспечивают снижение температуры плавления комбинации исходного лекарственного средства/пролекарства на самую высокую величину. Прежде всего, для контроля скорости проникновения, которая в ином случае является слишком высокой, или быстрой, или при которой наблюдается исчерпывание лекарственного средства до завершения требуемого периода времени, используют комбинации исходного лекарственного средства/пролекарства, которые характеризуются более высокими температурами плавления (по сравнению с самой низкой температурой плавления для индивидуальных соединений).
Эти критерии становятся важными, прежде всего, при формировании следующего поколения систем чрескожной доставки лекарственных средств (прежде всего, для гормон-заместительной терапии), если требуется доставлять терапевтически эффективное количество лекарственного средства в течение периода вплоть до одной недели или более. Для достижения продолжительной доставки обычно требуется увеличение концентрации лекарственного средства, что в свою очередь приводит к проблемам с кристаллизацией. Определение температуры плавления комбинаций исходного лекарственного средства/пролекарства позволяет разработать способ и средство для оптимизации и контроля скорости проникновения.
Результаты влияния температуры плавления на кристаллизацию комбинации лекарственного средства (то есть исходных лекарственных средств и пролекарств) свидетельствуют о том, что в предпочтительных вариантах воплощения настоящего изобретения можно использовать пролекарства с более низкими температурами плавления по сравнению с исходным лекарственным средством.
Комбинации лекарственных средств по настоящему изобретению включают рамиприл и его пролекарства, предпочтительно метиловый эфир рамиприла и этиловый эфир рамиприла. В основном, в настоящем изобретении предпочтительным является массовое соотношение исходного лекарственного средства/пролекарства от 10:1 до 1:10, более предпочтительно от 6:1 до 1:6 и наиболее предпочтительно от 1:3 до 3:1.
Согласно наиболее предпочтительному аспекту изобретения исходным лекарственным средством является рамиприл, а пролекарством является метиловый эфир рамиприла и/или этиловый эфир рамиприла. В соответствии с настоящим изобретением авторы обнаружили, что использование рамиприла в смеси с одним из его пролекарств, в данном случае с метиловым или этиловым эфиром, позволяет модифицировать скорость потока (в данном случае увеличивать скорость потока) по сравнению с исходным лекарственным средством или пролекарством в отдельности. Предпочтительным является использование метилового эфира рамиприла в смеси с исходным рамиприлом, так как при этом обеспечивается более высокая скорость потока по сравнению с этиловым эфиром. Предпочтительное массовое соотношение рамиприла/метилового эфира рамиприла в основном составляет от 2:1 до 1:9. Предпочтительное массовое соотношение рамиприла/этилового эфира рамиприла в основном составляет от 1:1 до 1:5, более предпочтительно от 1,1:1 до 1,1:5.
Суммарное количество исходного лекарственного средства/пролекарства в композиции может изменяться в широком диапазоне и зависеть от целого ряда факторов, таких как носитель, продолжительность введения, требуемое терапевтическое действие и т.п. Минимальное количество исходного лекарственного средства/пролекарства в системе определяют в зависимости от количества исходного лекарственного средства/пролекарства, проходящего через кожу в течение периода времени, когда композиция оказывает терапевтическое действие. В большинстве случаев количество исходного лекарственного средства/пролекарства в композиции может изменяться в диапазоне от приблизительно 0,1 мас.% до приблизительно 50 мас.% и, предпочтительно, в случае более низких доз, от приблизительно 0,3% до приблизительно 20%. Другие возможные диапазоны могут составлять от 0,1 до 10 мас.% или от 0,1 до 6 мас.%.
Лекарственное средство содержится в носителе. Термины "носитель" или "наполнитель", используемые в настоящем описании, относятся к материалам носителей, подходящим для чрескожного способа введения лекарственного средства и включают любые материалы, известные в данной области техники, например любые жидкости, гели, растворители, жидкие разбавители, солюбилизаторы, полимеры и т.п., которые являются нетоксичными и практически не взаимодействуют с другими компонентами композиции или кожи, не вызывая негативного действия. Носитель присутствует в количестве, достаточном для обеспечения функции носителя для исходного лекарственного средства/пролекарства. Предпочтительно носитель присутствует в количестве от 2 до 99 мас.%, более предпочтительно от 30 до 90 мас.% и наиболее предпочтительно от 40 до 80 мас.%. Носитель предпочтительно практически не содержит воды и наиболее предпочтительно вода полностью отсутствует в носителе.
Предпочтительными носителями, прежде всего, являются эластичные, фиксированные композиции. Термин "эластичная, фиксированная система" означает твердую форму, способную прилегать к поверхности, с которой она контактирует, и способную поддерживать контактирование в такой твердой форме для ускорения местного введения при отсутствии негативного физиологического ответа в организме и значительного разложения носителя при контактировании с водой в процессе введения лекарственного средства пациенту. Наиболее предпочтительными носителями эластичного, фиксированного типа являются полимерные носители, такие как чувствительные к надавливанию полимерные адгезивные матрицы, в которых исходное лекарственное средство/пролекарство диспергировано непосредственно в чувствительном к надавливанию адгезиве-носителе или в носителе резервуарного типа.
Примеры подходящих адгезивов в качестве эластичных, фиксированных систем матричного типа для доставки включают вещества, описанные в патентах США №№5474783 и 5656386, права на которые принадлежат фирме Noven Pharmaceuticals Inc., Miami, Fla. (полностью включенных в настоящее описание в качестве ссылок). Другие эластичные, фиксированные системы, известные в данной области техники, включают пленки, пластыри, покрытия и повязки, а также многослойные системы для доставки лекарственных средств, в которых исходное лекарственное средство/пролекарство солюбилизировано или находится в одном или более отдельных слоев, и системы доставки резервуарного типа, в которых исходное лекарственное средство/пролекарство солюбилизировано или находится в резервуаре или полости, отдельно от адгезива, который прикрепляется непосредственно к коже или слизистой оболочке.
Как указано выше, наиболее предпочтительными носителями являются чувствительные к надавливанию эластичные, фиксированные адгезивы-носители. Они могут включать любые вязкоэластичные материалы, которые мгновенно приклеиваются к большинству поверхностей с помощью легкого надавливания и которые сохраняют липкость в течение продолжительных периодов времени. Полимер является чувствительным к надавливанию адгезивом в пределах значения термина, использованного в настоящем описании, если он обладает свойствами чувствительного к надавливанию адгезива или проявляет функцию чувствительного к надавливанию адгезива при добавлении веществ для повышения клейкости, пластификаторов или других добавок. Термин "чувствительный к надавливанию адгезив" включает также смеси различных полимеров или смеси полимеров, таких как полиизобутилены (ПИБ) различной молекулярной массы, при этом каждая полученная смесь является чувствительной к надавливанию. Другие используемые чувствительные к надавливанию адгезивы на основе каучука включают углеводородные полимеры, такие как природный и синтетический полиизопрен, полибутилен и полиизобутилен, стирол/бутадиеновые полимеры, стирол-изопрен-стирол блок-сополимеры, углеводородные полимеры, такие как бутилкаучук, галогенсодержащие полимеры, такие как политетрафторэтилен, поливинилхлорид, поливинилиденхлорид, полихлордиен, а также полиакрилонитрил и другие сополимеры.
Другие используемые чувствительные к надавливанию адгезивы ("PSA") могут включать акриловые чувствительные к надавливанию адгезивы и силиконовые чувствительные к надавливанию адгезивы, описанные в патентах США №№5474783 и 5656386. Подходящие коммерческие акриловые полимеры могут включать коммерческие адгезивы и полиакрилатные адгезивы с торговым названием Duro-Tak фирмы National Starch and Chemical Corporation, Bridgewater, N.J., такие как Duro-Tak 87-2194, Duro-Tak 87-2196, Duro-Tak 87-1197, 87-4194, 87-2510, 87-2097 и 87-2852. Другие подходящие акриловые адгезивы выпускаются под торговыми названиями фирмы Gelva-Multipolymer Solution (GMS) (Monsanto, St.Louis, Mo.), такими как GMS 737, 788, 1151, 3087 и 7882.
Подходящие силиконовые чувствительные к надавливанию адгезивы могут включать адгезивы, описанные в книге Sobieski et al., "Silicone Pressure Sensitive Adhesives" (Силиконовые чувствительные к надавливанию адгезивы), Handbook of Pressure-Sensitive Adhesive Technology, 2-е изд., стр., 508-517 (под ред. D.Satas), Van Nostrand Reinhold, New York (1989), полностью включенной в настоящее описание в качестве ссылки. Другие используемые силиконовые чувствительные к надавливанию адгезивы описаны в следующих патентах США №№4591622, 4584355, 4585836 и 4655767. Подходящие силиконовые чувствительные к надавливанию адгезивы являются коммерческими препаратами и включают силиконовые адгезивы с торговыми названиями ВIO-PSА7-4503, ВIO-РSА7-4603, ВIO-РSА 7-4301, 7-4202, 7-4102, 7-4106 и BIO-PSA 7-4303 фирмы Dow Corning Corporation, Medical Products, Midland, Mich.
Количество полимерного носителя может изменяться в диапазоне от 2 до 99 мас.%, предпочтительно от 30 до 90 мас.% и наиболее предпочтительно от 40 до 80 мас.%.
Чувствительные к надавливанию адгезивы могут быть смешаны с лекарственными средствами для улучшения растворимости лекарственных средств в системе носителя, как описано в патенте США №5474783. В наиболее предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения многокомпонентная полимерная адгезивная смесь включает чувствительную к надавливанию адгезивную смесь акрилового полимера, силиконового полимера и растворимого поливинилпирролидона (PVP) (как указано ниже). Акриловый и силиконовый полимеры присутствуют в массовом соотношении предпочтительно от приблизительно 2:98 до приблизительно 96:4, более предпочтительно от приблизительно 2:98 до приблизительно 90:10 и наиболее предпочтительно от приблизительно 2:98 до приблизительно 86:14. Количества акрилового полимера (иначе называемого полиакрилат) и силиконового полимера (иначе называемого полисилоксан) изменяют для модификации концентрации насыщения исходного лекарственного средства/пролекарства в тройной многокомпонентной адгезивной полимерной системе, чтобы контролировать скорость доставки исходного лекарственного средства/пролекарства из системы через кожу. Другие используемые диапазоны включают приблизительно 5-85 мас.% акрилового полимера, 10-90 мас.% полиизобутилена и 5-95 мас.% силиконового полимера.
Система для чрескожной доставки лекарственного средства может также содержать известные агенты, ускоряющие доставку исходного лекарственного средства/пролекарства через кожу. Такие агенты называют агентами, усиливающими проникновение через кожу, ускорителями, вспомогательными веществами, ускорителями впитывания, в основном их называют "усиливающими агентами", которые описаны в патенте США №6221383. Они могут включать полиатомные спирты, такие как дипропиленгликоль, пропиленгликоль и полиэтиленгликоль, которые повышают растворимость исходного лекарственного средства/пролекарства; масла, такие как оливковое масло, сквален и ланолин; простые жирные эфиры, такие как цетиловый эфир и олеиловый эфир; сложные эфиры жирных кислот, такие как изопропилмиристат, который увеличивает диффузию исходного лекарственного средства/пролекарства; мочевину и производные мочевины, такие как аллантоин, который действует на способность кератина к удерживанию влаги; полярные растворители, такие как диметилдецилфосфоксид, метилоктилсульфоксид, диметиллауриламид, додецилпирролидон, изосорбит, диметилацетонид, диметилсульфоксид, децилметилсульфоксид и диметилформамид, который воздействует на проницаемость кератина; салициловую кислоту, которая смягчает кератин; аминокислоты, которые способствуют проникновению; бензилникотинат, который открывает фолликулы волос и высокомолекулярные ПАВ, такие как соли лаурилсульфата, которые изменяют поверхностное состояние кожи и вводимых лекарственных средств. Другие агенты включают олеиновую и линолевую кислоты, аскорбиновую кислоту, пантенол, бутилированный гидрокситолуол, токоферол, токоферилацетат, токофериллинолеат, пропилолеат и изопропилпальмитат. Наиболее предпочтительными являются комбинации полиатомных спиртов, таких как глицерин, дипропиленгликоль, бутиленгликоль, пропиленгликоль и одного или более олеилового спирта и одной или более олеиновой кислоты.
В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения можно также использовать пластификатор или агент для повышения клейкости, включенные в состав для улучшения адгезивных характеристик чувствительной к надавливанию адгезивной композиции. Такие пластификаторы или агенты для повышения клейкости включают: (1) алифатические углеводороды, (2) смешанные алифатические и ароматические углеводороды, (3) ароматические углеводороды, (4) замещенные ароматические углеводороды, (5) гидрированные сложные эфиры, (6) политерпены и (7) гидрированные древесные смолы.
Используемые агенты для повышения клейкости предпочтительно должны быть совместимыми с полимерными смесями. В предпочтительных вариантах воплощения настоящего изобретения агентом для повышения клейкости является силиконовая жидкость (например, 360 Medical Fluid фирмы Dow Coning Corporation, Midland, Mich или минеральное масло). Силиконовую жидкость используют для смесей, содержащих полисилоксан в качестве основного компонента. В других вариантах воплощения настоящего изобретения, в которых основным компонентом является синтетический каучук, предпочтительным агентом для повышения клейкости является минеральное масло.
Для растворения молекул исходного лекарственного средства/пролекарства с низкой растворимостью в полимерной системе добавляют сорастворитель для исходного лекарственного средства/пролекарства и полимера. Сорастворители, такие как лецитин, производные ретиналя, токоферол, дипропиленгликоль, триацетин, пропиленгликоль, насыщенные и ненасыщенные жирные кислоты, минеральное масло, силиконовая жидкость, спирты, бутилбензилфталат и т.п. используют в настоящем изобретении в зависимости от растворимости исходного лекарственного средства/пролекарства в многокомпонентной полимерной адгезивной системе.
Для ингибирования кристаллизации кроме комбинаций исходного лекарственного средства/пролекарства, можно использовать другие агенты-ингибиторы кристаллизации. Одним из известных агентов является поливинилпирролидон (PVP), предпочтительно растворимый PVP, подробно описанный в патенте США №6221383. Термин "поливинилпирролидон" или "PVP", означает полимер, гомополимер или сополимер, содержащий в качестве мономерного звена N-винилпирролидон. Типичными PVP являются гомополимерные PVP и сополимеры винилацетата и винилпирролидона. Гомополимерные PVP известны в фармацевтической промышленности в виде препаратов с различными названиями, включая повидон, поливидон, поливидонум, растворимый поливидонум и поли(1-винил-2-пирролидон). Сополимер винилацетата и винилпирролидона известен в фармацевтической промышленности как кополивидон и кополивидонум. Термин "растворимый", использованный в отношении PVP, означает, что полимер растворим в воде и практически не содержит поперечных связей, характеризуется молекулярной массой приблизительно менее 2000000. PVP, использованный в настоящем изобретении, предпочтительно характеризуется молекулярной массой от приблизительно 2000 до 1100000, более предпочтительно от 5000 до 100000 и наиболее предпочтительно от 7000 до 54000.
Количество и тип PVP, требуемые для описанных выше предпочтительных вариантов воплощения настоящего изобретения, зависят от количества и типа исходного лекарственного средства/пролекарства, содержащихся в адгезиве, а также от типа адгезива, причем эти указанные характеристики PVP могут быть легко определены по стандартной методике. Обычно PVP присутствует в количестве от приблизительно 1 мас.% до приблизительно 20 мас.%, предпочтительно от приблизительно 3 мас.% до приблизительно 15 мас.%. Однако количество PVP может быть более 20%, например, вплоть до 40%, в зависимости от используемого конкретного исходного лекарственного средства/пролекарства и требуемых свойств смеси. Один из коммерческих препаратов PVP с торговым названием коллидон, такой как коллидон 10, коллидон 17PF, коллидон 25, коллидон 90, коллидон 30 и VA 64, выпускается фирмой BASF AG, Ludwigshafen, Германия. Другой использованный PVP с торговым названием коллидон CL-M выпускается фирмой BASF AG.
Кроме того, в композиции по настоящему изобретению могут быть включены различные загустители, наполнители и другие добавки, известные для использования в системах для чрескожной доставки лекарственных средств. Если композиции адсорбируют воду, например, если в качестве сорастворителя используют лецитин, наиболее приемлемыми являются гидрофильные соединения. Одним из типов гидрофильных соединений, которые успешно применяются, является глина. Показано, что добавление глины приводит к повышению адгезионной способности в чрескожных составах без снижения скорости доставки исходного лекарственного средства/пролекарства. Подходящие глины включают алюмосиликатную глину, каолинит, монтмориллонит, атапульгит, иллит, бентонит, галлуазит и т.п.
Устройство или отдельная система для введения дозы по настоящему изобретению может быть получена любым способом, известным в данной области техники. После формирования композиции для нанесения на кожу композицию покрывают защитным слоем любым способом, известным в данной области техники. Такие методики включают покрытие каландрованием, термоплавкое покрытие, покрытие раствором и т.п. Защитные материалы известны в данной области техники и могут включать пластиковые пленки из полиэтилена, винилацетатных смол, сополимеров этилена и винилацетата, поливинилхлорида, полиуретана и т.п., металлическую фольгу, нетканые материалы, ткани и коммерческие ламинаты. Толщина защитного слоя в основном находится в диапазоне от 2 до 1000 мкм, а толщина композиции для нанесения на кожу, расположенной на защитном материале, составляет диапазон от приблизительно 12 до 250 мкм.
Подходящие материалы для верхнего удаляемого слоя также известны в данной области техники и включают коммерческие продукты фирмы Dow Corning Corporation с названием Bio-Release®, liner и Syl-off® 7610 liner. В предпочтительных вариантах воплощения настоящего изобретения, в которых полисилоксан является составной частью многокомпонентного полимерного адгезива-носителя, удаляемый слой должен быть совместим с силиконовым адгезивом. Примером подходящего коммерческого продукта для удаляемого слоя является пленка 3М' 1022 Scotch Pak®. Конфигурация системы чрескожной доставки по настоящему изобретению может представлять собой любую требуемую форму или размер. Например, отдельная система для введения дозы характеризуется площадью поверхности в диапазоне от 1 до 200 см2. Предпочтительные размеры составляют 5-60 см2.
В предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения, в котором носителем является эластичный и фиксированый полимер, смешивают один или более полимеров, по выбору с PVP для создания чувствительной к надавливанию адгезивной композиции или чрескожной системы для доставки лекарственных средств (с включенным исходным лекарственным средством/пролекарством), в которой контролируется доставка включенного исходного лекарственного средства/пролекарства через эпидермис. В предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения чрескожную систему для доставки лекарственных средств получают путем смешивания растворимого PVP, полиакрилата, полисилоксана, исходного лекарственного средства/пролекарства, по выбору усиливающего(их) агента(ов), сорастворителя(лей) и агентов для повышения клейкости, при необходимости в соответствующем летучем растворителе(лях), затем путем формования смеси и удаления растворителя(лей) упариванием до образованием пленки. Подходящие летучие растворители включают, без ограничения перечисленным: спирты, такие как изопропанол и этанол, ароматические растворители, такие как ксилолы и толуол, алифатические растворители, такие как гексан, циклогексан и гептан, сложные эфиры алкановых кислот, такие как этилацетат и бутилацетат.
Пример общего способа получения композиции согласно изобретению:
1. Соответствующие количества растворителя(лей), по выбору усиливающего(их) агента(ов), по выбору поливинилпирролидона (PVP) и органического(их) растворителя(лей) (например, толуол) смешивают в сосуде и тщательно перемешивают.
2. Затем к смеси добавляют исходное лекарственное средство/пролекарство и продолжают перемешивание до образования гомогенной смеси исходного лекарственого средства/пролекарства.
3. К смеси исходного лекарственного средства/пролекарства добавляют соответствующие количества полимера и тщательно перемешивают.
4. Затем состав переносят в устройство для покрытия, где на него наносят защитную удаляемую пленку требуемой толщины. Продукт с покрытием помещают в термостат для удаления всех летучих растворителей, использованных при обработке.
5. Высушенный продукт с удаляемой пленкой укладывают на защитный материал и сворачивают в рулоны для хранения.
6. Из свернутых в рулон материалов штампуют "системы" соответствующих размера и формы и упаковывают их в пакеты.
Порядок стадий, количество компонентов и продолжительность и время встряхивания или перемешивания можно изменять в зависимости от используемых полимера, исходного лекарственного средства/пролекарства, сорастворителей и усиливающих агентов. Эти факторы могут быть определены специалистами в данной области техники, учитывая необходимость создания однородного продукта. Предполагают, что для получения требуемых результатов можно использовать ряд других способов, включая изменение порядка некоторых стадий. Системы для введения дозы могут быть различной формы и различного размера. Площадь поверхности может изменяться в диапазоне от 1 до 200 см2, а предпочтительные размеры составляют: 5, 10, 15, 20, 30, 40 и 60 см.
ПРИМЕРЫ
Приведенные ниже примеры включены в качестве иллюстрации систем для чрескожной доставки и композиций, включенных в объем изобретения. Данные примеры не ограничивают область изобретения. Массовые проценты, указанные в примерах, рассчитаны с использованием сухой массы системы, если не указано иное.
В примерах используют следующие коммерческие адгезивы: торговое название "Duro-Tak 87-2287" фирмы NATIONAL STARCH AND CHEMICAL CORPORATION, Bridgewater, N.J., для полиакрилатных адгезивов в органических растворах.
"Bio-PSA 7-4603" является торговым названием фирмы DOW CORNING CORPORATION, MEDICAL PRODUCTS, Midland, Mich. для полисилоксановых адгезивов в органических растворителях.
"Gelva-Multipolymer Solution (QMS) 737 и 788" являются торговыми названиями фирмы Monsanto Company, Saint Louis, Mo. для полиакрилатных адгезивов в органическом растворе.
"KOLLIDON 30 и VA 64" являются торговыми названиями фирмы BASF Aktiengesellschaft, Ludwigschaften, Германия, для поливинилпирролидоновых полимеров и сополимера винилацетата и винилпирролидона.
Пример 1 и пример 1 для сравнения (ПС)
Композицию для чрескожной доставки получают из следующих компонентов, %:
Норэтиндрон 1,2
Эстрадиол 0,9
Ацетат норэтиндрона 2,5
Сополимер PVP/VA (VA64) 15,0
Акриловый PSA (GMS737) 5,0
Олеиновая кислота 3,0
Дипропиленгликоль 9,0
Силиконовый PSA (7-4603) 63,4
Скорость потока стероида через кожу трупа in vitro из композиции, полученной в примере 1, показана на фиг.1 и обозначена треугольниками (Δ и ▲). В качестве примера для сравнения показана скорость потока для коммерческого продукта CombiPatch™, который содержит эстрадиол и ацетат норэтиндрона каждый в отдельности (обозначены кружками (о или •). Как показано на фиг.1, скорость потока из смеси норэтиндрона/ацетата норэтиндрона, полученной в примере 1, значительно превышает скорость потока ацетата норэтиндрона из продукта CombiPatch, в то время как скорость потока эстрадиола не изменяется. Скорость потока эстрадиола остается практически постоянной.
Пример 2 и пример 2 для сравнения (ПС)
Композиции для доставки стероид/соответствующее производное стероида получают из следующих компонентов, %:
Композиция ПС 2-1 ПС 2-2 Пример 2
Норэтиндрон 1,2 0% 1,2
Эстрадиол 0,9 0,9 0,9
Ацетат норэтиндрона 0 2,5 2,5
Сополимер PVP/VA (VA64) 15,0 15,0 15,0
Акриловый PSA (GMS788) 5,0 5,0 5,0
Олеиновая кислота 3,0 3,0 3,0
Дипропиленгликоль 9,0 9,0 9,0
Силиконовый PSA (7-4603) 65,9 64,6 63,4
Скорость потока смеси норэтиндрона/ацетата норэтиндрона через кожу трупа in vitro из композиции, полученной в примере 2, показана на фиг.2 и обозначена кружками (•). В качестве примеров для сравнения приведены скорости потока из композиций, содержащих норэтиндрон и ацетат норэтиндрона каждого в отдельности (обозначены квадратами (■) и треугольниками (▲), соответственно). Как показано на фиг.2, скорость потока смеси норэтиндрона/ацетата норэтиндрона значительно превышает скорость потока норэтиндрона и ацетата норэтиндрона, каждого в отдельности, при этом состав носителя практически не изменяется.
Пример 3 и пример 3 для сравнения
Композиции для чрескожной доставки стероида/соответствующего производного стероида получают из следующих компонентов, %:
Тестостерон 6,0
Ацетат тестостерона 3,0
PVP коллидон 30 12,0
Акриловый PSA (GMS788) 5,0
Олеиновая кислота 3,0
Дипропиленгликоль 9,0
Силиконовый PSA (7-4603) 63,4
Скорость потока смеси тестостерона/ацетата тестостерона через кожу трупа in vitro из композиции, полученной в примере 3, показана на фиг.3 (обозначена квадратами (■). Показаны также отдельные скорости потока тестостерона и ацетата тестостерона из композиции, полученной в примере 3 (обозначены кружками (•) и темными треугольниками (▲), соответственно). Показана также скорость потока из коммерческой композиции тестостерона, выпускаемой под торговым названием Testoderm® фирмой Alza Inc. (обозначена прозрачными треугольниками (Δ). Как показано на фиг.3, скорость потока смеси тестостерона/ацетата тестостерона, полученной в примере 3, значительно превышает скорость потока из композиции Testoderm®. Скорости потока тестостерона и ацетата тестостерона каждого в отдельности из композиции, полученной в примере 3, превышают скорость потока из композиции Testoderm®. Полученные результаты свидетельствуют о том, что каждая совокупность лекарственного средства доставляется в количестве, достаточном для проявления физиологического действия.
Пример 4 и пример 4 для сравнения
Композиции для чрескожной доставки стероида/соответствующего производного стероида получают из следующих компонентов:
  Пример 4-1 Пример 4-2 Пример 4-3 Пример 4-4
Эстрадиол 4% 4% 4% 4%
Ацетат эстрадиола - 2,5 - -
Энантат эстрадиола - - 2,5 -
Пропионат эстрадиола - - - 2,5
Коллидон 30 3 3 3 3
Олеиловый спирт 6 6 6 6
Дипропиленгликоль 9 9 9 9
Duro-Tak 87-2287 7 7 7 7
Силиконовый PSA (7-4603) 71 68,5 68,5 68,5
В композициях, полученных в примерах 4-1 и 4-2, наблюдается образование кристаллов через 3 сут. В композициях, полученных в примерах 4-3 и 4-4, образование кристаллов не наблюдается через 13 сут. Полученные результаты свидетельсвуют о том, что ацетат эстрадиола не является эффективным для ингибирования роста кристаллов, в то время как пропионат и энантат являются эффективными.
Примеры 5-9
Композиции для чрескожной доставки исходного лекарственного средства/пролекарства получают из следующих компонентов:
Компонент (мас./мас.%) Пример 5 Пример 6 Пример 7 Пример 8 Пример 9
Полисилоксановый PSA (BIO-PSA 7-4603) 52 49 46 43 46
Поливинилпирролидон (Коллидон 30) 25 25 25 25 25
Олеиновая кислота 5 5 5 5 5
Дипропиленгликоль 15 15 15 15 15
Норэтиндрон 3 3 3 3 0
Ацетат норэтиндрона 0 3 6 9 9
Примеры 5 и 9 являются примерами для сравнения. Скорость проникновения норэтиндрона/ацетата норэтиндрона показана на фиг.5-7. На фиг.5 показано среднее кумулятивное проникновение норэтиндрона из композиций, полученных в примерах 5-8. На фиг.6 показано среднее кумулятивное проникновение ацетата норэтиндрона из композиций, полученных в примерах 6-9. На фиг.7 показано среднее кумулятивное проникновение смеси норэтиндрона и ацетата норэтиндрона из композиции, полученной в примерах 5-9. На всех фигурах показано повышенное проникновение из комбинации исходного лекарственного средства/пролекарства по сравнению с пролекарством (в данном случае ацетат норэтиндрона) или с исходным лекарственным средством.
Композиции, полученные в примерах 6-8, исследуют на образование кристаллов. Каждую смесь формуют на полиэфирной удаляемой пленке (ScotchPak® 1022, 3М, Minneapolis, Michigan) с использованием аппликатора с влажной щелью объемом 15 мл. Полученные пленки сушат на воздухе в течение 5 мин при температуре и влажности окружающей среды в вытяжном шкафу и в течение еще 5 мин в воздушно-конвекционной печи при 92°C для удаления всех летучих растворителей. После завершения сушки удаляемую пленку, покрытую сухой композицией лекарственного средства, наносят на полиэфирную сторону защитного материала из полиэфира/этиленвинилацетата (ScotchPak® 1022, 3М, Minneapolis, Michigan). Затем штампуют отдельные системы для доставки лекарственного средства размером 10 см2 и исследуют их с использованием микроскопа с увеличением в 25 раз. В смесях не наблюдается образования кристаллов через 60 сут.
Показано, что при смешивании исходного лекарственного средства и пролекарства достигается уменьшение температуры плавления и что данное явление, по-видимому, связано с ингибированием роста кристаллов в таких чрескожных системах.
Пример 10
Влияние пролекарств на скорость потока исследуют с использованием ингибитора АПФ - рамиприла. Скорости потоков двух соответствующих пролекарств - метилового эфира рамиприла и этилового эфира рамиприла - сравнивают перед смешиванием с исходным лекарственным средством. Как показано на фиг.9, при отсутствии агентов, усиливающих проникновение, скорость потока пролекарства на основе метилового эфира увеличивается на 73% по сравнению со скоростью потока пролекарства на основе этилового эфира в составах носителей, содержащих 20% лекарственного средства, 20% полиакрилатного адгезива (DURO-TAK® 87-90880), 60% полисилоксанового адгезива (BIO-PSA®7-4102). При добавлении в составы 3% олеилового спирта и 5% дипропиленгликоля (при этом снижается содержание полисилоксанового адгезива до 52%) скорость потока увеличивается практически в 2 раза. В каждом случае при использовании пролекарства на основе эфира вместо исходного лекарственного средства наблюдается увеличение скорости потока по меньшей мере в 10 раз (см. скорость потока рамиприла (▲), фиг.8, - только 15% рамиприла может быть солюбилизировано без образования кристаллов - по сравнению со скоростью потока этилового эфира рамиприла без усиливающих агентов (Δ), фиг.9). Предпочтительными является также адгезивы, не содержащие функциональных групп, и адгезивы, содержащие гидроксильные группы.
Однако при смешивании рамиприла и соответствующего пролекарства в комбинациях, содержащих усиливающие агенты, наблюдается более значительное увеличение скорости потока. Как показано на фиг.8, использование комбинации рамиприла/пролекарства приводит к значительному увеличению скорости потока, почти в 2 раза при использовании комбинации с метиловым эфиром. Во всех композициях, включающих комбинации рамиприла/метилового эфира рамиприла, скорость потока увеличивается по сравнению со скоростью потока одного лекарственного средства без добавления пролекарства. Оптимальная скорость потока (при концентрации лекарственного средства 20%) наблюдается при соотношении рамиприла/метилового эфира рамиприла приблизительно 1:2,33, причем скорость потока не увеличивается за пределами соотношения 1:3.
Для комбинаций рамиприл/этиловый эфир рамиприла оптимальная скорость потока достигается (при концентрации лекарственного средства 20%) при соотношении рамиприл/пролекарство 1:3, при этом наблюдается увеличение скорости потока приблизительно на 20% по сравнению со скоростью потока при использовании одного этилового эфира рамиприла. Однако при соотношении приблизительно 1:1 скорость потока заметно уменьшается приблизительно на 19% по сравнению со скоростью потока одного этилового эфира рамиприла. Тем не менее, использование комбинации рамиприла/этилового эфира рамиприла приводит к значительному увеличению скорости потока по сравнению со скоростью потока одного рамиприла. Таким образом показано, что использование комбинаций рамиприла/пролекарства приводит к увеличению скорости потока по сравнению с использованием совокупности лекарственного средства в отдельности, однако использование метилового эфира рамиприла является более эффективным (приводит к еще большему увеличению скорости потока по сравнению его с этиловым эфиром).
Несмотря на то, что в данном описании представлен ряд предпочтительных вариантов воплощения настоящего изобретения, следует понимать, что возможны различные изменения, усовершенствования и модификации в пределах сущности и объема изобретения, определенных в пунктах формулы изобретения.

Claims (5)

1. Композиция для чрескожной доставки лекарственного средства, содержащая терапевтически эффективное количество лекарственного средства, включающего в себя ингибитор ангиотензин-превращающего фермента и соответствующее пролекарство ингибитора ангиотензин-превращающего фермента, и фармацевтически приемлемый носитель.
2. Композиция по п.1, в которой ингибитором ангиотензин-превращающего фермента является рамиприл, а соответствующее пролекарство ингибитора ангиотензин-превращающего фермента включает, по меньшей мере, один этиловый эфир рамиприла и метиловый эфир рамиприла.
3. Композиция по п.2, в которой массовое соотношение рамиприла и этилового эфира рамиприла составляет от 1:1 до 1:5.
4. Композиция по п.2, в которой массовое соотношение рамиприла и метилового эфира рамиприла составляет от 2:1 до 1:9.
5. Композиция по п.1, в которой ингибитор ангиотензин-превращающего фермента и соответствующее пролекарство ингибитора ангиотензин-превращающего фермента присутствуют в количествах, достаточных для проявления фармакологического действия по отдельности.
RU2008111710/15A 2001-06-18 2008-03-27 Композиция для чрескожной доставки лекарственного средства RU2449766C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29838101P 2001-06-18 2001-06-18
US94810701A 2001-09-07 2001-09-07
USPCT/US02/16579 2002-06-18
PCT/US2002/016579 WO2002102390A1 (en) 2001-06-18 2002-06-18 Enhanced drug delivery in transdermal systems

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2004101407/15A Division RU2358699C2 (ru) 2001-06-18 2002-06-18 Композиция для чрескожной доставки лекарственного средства (варианты), способ ее получения и использование

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2008111710A RU2008111710A (ru) 2009-10-10
RU2449766C2 true RU2449766C2 (ru) 2012-05-10

Family

ID=26970627

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2004101407/15A RU2358699C2 (ru) 2001-06-18 2002-06-18 Композиция для чрескожной доставки лекарственного средства (варианты), способ ее получения и использование
RU2008111710/15A RU2449766C2 (ru) 2001-06-18 2008-03-27 Композиция для чрескожной доставки лекарственного средства

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2004101407/15A RU2358699C2 (ru) 2001-06-18 2002-06-18 Композиция для чрескожной доставки лекарственного средства (варианты), способ ее получения и использование

Country Status (23)

Country Link
US (6) US7846916B2 (ru)
EP (1) EP1406633B1 (ru)
JP (1) JP5506126B2 (ru)
KR (1) KR100988542B1 (ru)
CN (1) CN100391462C (ru)
AR (1) AR034518A1 (ru)
AT (1) ATE526973T1 (ru)
AU (1) AU2002320038B2 (ru)
BR (1) BR0210516A (ru)
CA (1) CA2451043C (ru)
CL (1) CL2008000489A1 (ru)
DK (1) DK1406633T3 (ru)
ES (1) ES2375105T3 (ru)
HK (1) HK1064920A1 (ru)
IL (2) IL159415A0 (ru)
MX (1) MXPA03011910A (ru)
NO (1) NO335025B1 (ru)
NZ (1) NZ530227A (ru)
PT (1) PT1406633E (ru)
RU (2) RU2358699C2 (ru)
SA (1) SA02230192B1 (ru)
TW (1) TWI277418B (ru)
WO (1) WO2002102390A1 (ru)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE44145E1 (en) 2000-07-07 2013-04-09 A.V. Topchiev Institute Of Petrochemical Synthesis Preparation of hydrophilic pressure sensitive adhesives having optimized adhesive properties
EP1390085B1 (en) 2001-05-01 2009-08-05 A.V. Topchiev Institute of Petrochemical Synthesis Hydrogel compositions
US8840918B2 (en) 2001-05-01 2014-09-23 A. V. Topchiev Institute of Petrochemical Synthesis, Russian Academy of Sciences Hydrogel compositions for tooth whitening
US20050113510A1 (en) 2001-05-01 2005-05-26 Feldstein Mikhail M. Method of preparing polymeric adhesive compositions utilizing the mechanism of interaction between the polymer components
US20050215727A1 (en) 2001-05-01 2005-09-29 Corium Water-absorbent adhesive compositions and associated methods of manufacture and use
US8541021B2 (en) 2001-05-01 2013-09-24 A.V. Topchiev Institute Of Petrochemical Synthesis Hydrogel compositions demonstrating phase separation on contact with aqueous media
US6803420B2 (en) 2001-05-01 2004-10-12 Corium International Two-phase, water-absorbent bioadhesive composition
US8206738B2 (en) 2001-05-01 2012-06-26 Corium International, Inc. Hydrogel compositions with an erodible backing member
ATE526973T1 (de) * 2001-06-18 2011-10-15 Noven Pharma Verbesserte arzneimittelabgabe in transdermalen systemen
DE10211832A1 (de) * 2002-03-16 2003-10-02 Lohmann Therapie Syst Lts Hormonhaltiges transdermales therapeutisches System mit einem Wirkstoffreservoir auf der Basis von Vinylacetat-Vinylpyrrolidon-Copolymer mit verbesserter Kohäsion
US20050058695A1 (en) * 2002-05-30 2005-03-17 Watson Pharmaccuticals, Inc. Norethindrone sustained release formulations and methods associated therewith
US20040037873A1 (en) * 2002-05-30 2004-02-26 Watson Pharmaceuticals, Inc. Norethindrone sustained release formulations and methods associated therewith
AU2005210637B2 (en) 2004-01-30 2010-09-16 A.V. Topchiev Institute Of Petrochemical Synthesis Rapidly dissolving film for delivery of an active agent
DE602005025755D1 (de) 2004-06-04 2011-02-17 Teva Pharma Irbesartan enthaltende pharmazeutische zusammensetzung
AU2012202197B2 (en) * 2004-08-05 2015-01-29 A.V. Topchiev Institute Of Petrochemical Synthesis Adhesive composition
CA2576158C (en) 2004-08-05 2020-10-27 Corium International, Inc. Adhesive composition
US20060106004A1 (en) * 2004-11-12 2006-05-18 Brody Steven A Unique methods and formulations of bio-identical sex steroids for the treatment of pathophysiologic aberrations of menopause
US10137135B2 (en) 2005-08-15 2018-11-27 Allergan Sales, Llc Formulations and methods for providing progestin-only contraception while minimizing adverse side effects associated therewith
CN101147739B (zh) * 2007-07-06 2010-12-08 北京康倍得医药技术开发有限公司 含罗替戈汀的组合物及其制药用途以及含该组合物的透皮贴剂
JP5209433B2 (ja) * 2007-10-19 2013-06-12 日東電工株式会社 貼付製剤
US8231906B2 (en) 2008-07-10 2012-07-31 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal estrogen device and delivery
EP2387394B1 (en) 2009-01-14 2018-05-02 Corium International, Inc. Transdermal administration of tamsulosin
EP2506838A1 (en) * 2009-12-01 2012-10-10 Noven Pharmaceuticals, INC. Transdermal testosterone device and delivery
EP2552924B1 (en) 2010-04-02 2015-09-16 Zynerba Pharmaceuticals, Inc. Transdermally deliverable opioid prodrugs, abuse-resistant compositions and methods of using opioid prodrugs
US8481560B2 (en) 2010-04-02 2013-07-09 Alltranz Inc. Abuse deterrent transdermal formulations of opiate agonists and agonist-antagonists
PT2613772T (pt) * 2010-09-06 2017-03-06 Bayer Ip Gmbh Emplastros transdérmicos de dose baixa com alta libertação de fármaco
WO2012092165A1 (en) 2010-12-29 2012-07-05 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal drug delivery system comprising levonorgestrel acetate
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
LT2782584T (lt) 2011-11-23 2021-09-10 Therapeuticsmd, Inc. Natūralios kombinuotos pakaitinės hormonų terapijos kompozicijos ir gydymas
US9546219B2 (en) 2012-02-08 2017-01-17 North Carolina State University Treatment of allergic diseases with recombinant antibodies
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
JP6359032B2 (ja) 2012-12-28 2018-07-18 ノーヴェン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 経皮薬物送達用のマルチポリマー組成物
AR094289A1 (es) 2012-12-28 2015-07-22 Noven Pharma Sistemas de administracion transdermica de farmacos para levonorgestrel y etinil estradiol
WO2014159582A1 (en) 2013-03-14 2014-10-02 Noven Pharmaceuticals, Inc Amphetamine transdermal compositions with acrylic block copolymer
AR095260A1 (es) 2013-03-15 2015-09-30 Noven Pharma Composiciones de anfetaminas transdérmicas estables y métodos de fabricación
AR095259A1 (es) 2013-03-15 2015-09-30 Noven Pharma Composiciones y métodos para la administración transdérmica de fármacos de amina terciaria
GB201404021D0 (en) * 2014-03-05 2014-04-23 Lumina Adhesives Ab Low cytotoxity switchable adhesive compositions, medical dressings and skin coverings, and methods of treatment using same
AU2015264003A1 (en) 2014-05-22 2016-11-17 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US11130890B2 (en) * 2015-01-21 2021-09-28 Toyo Ink Sc Holdings Co., Ltd. Adhesive composition, adhesive sheet, and method for producing same
US20160304819A1 (en) 2015-04-14 2016-10-20 The Procter & Gamble Company Process of Making a Consumer Product Composition
US20160304808A1 (en) 2015-04-14 2016-10-20 The Procter & Gamble Company Consumer Product Composition
WO2016168223A1 (en) 2015-04-14 2016-10-20 The Procter & Gamble Company Surface treating conditioning composition
CN107438660A (zh) 2015-04-14 2017-12-05 宝洁公司 固体调理组合物
US20160304809A1 (en) 2015-04-14 2016-10-20 The Procter & Gamble Company Consumer Product Composition
WO2016168224A1 (en) 2015-04-14 2016-10-20 The Procter & Gamble Company Solid conditioning composition
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
WO2017173071A1 (en) 2016-04-01 2017-10-05 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical composition
US10286077B2 (en) 2016-04-01 2019-05-14 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
US10329519B2 (en) 2016-10-19 2019-06-25 The Procter & Gamble Company Consumer product composition comprising a polyethyleneglycol carrier, silicone conditioner, and particulate spacer material
WO2018089335A1 (en) 2016-11-09 2018-05-17 North Carolina State University Treatment of allergic diseases with chimeric protein
US12060437B2 (en) 2018-03-23 2024-08-13 North Carolina State University Methods and compositions for antibody to high affinity receptor for IgE
US11633405B2 (en) 2020-02-07 2023-04-25 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical formulations

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5958446A (en) * 1988-03-04 1999-09-28 Noven Pharmaceuticals, Inc. Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration
RU2165251C1 (ru) * 2000-09-06 2001-04-20 Федеральное государственное унитарное предприятие Московское производственное химико-фармацевтическое объединение им. Н.А. Семашко Твердая лекарственная форма эналаприла и способ ее получения

Family Cites Families (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1478501A (en) 1922-06-21 1923-12-25 Woodin William Anor Knife guide
SE7713618L (sv) * 1977-12-01 1979-06-02 Astra Laekemedel Ab Lokalanestetisk blandning
US4213978A (en) 1978-12-05 1980-07-22 Interx Research Corporation Anti-acne and anti-seborrhea prodrug derivatives of progesterone
US4585452A (en) * 1983-04-12 1986-04-29 Key Pharmaceuticals, Inc. Transdermal systemic dosage forms
US4584355A (en) * 1984-10-29 1986-04-22 Dow Corning Corporation Silicone pressure-sensitive adhesive process and product with improved lap-shear stability-I
US4655767A (en) * 1984-10-29 1987-04-07 Dow Corning Corporation Transdermal drug delivery devices with amine-resistant silicone adhesives
US4585836A (en) 1984-10-29 1986-04-29 Dow Corning Corporation Silicone pressure-sensitive adhesive process and product with improved lap-shear stability-II
US4591622A (en) * 1984-10-29 1986-05-27 Dow Corning Corporation Silicone pressure-sensitive adhesive process and product thereof
US4847250A (en) 1985-11-29 1989-07-11 Merck & Co., Inc. Pyroglutamic acid esters used as dermal penetration enhancers for drugs
US5023084A (en) * 1986-12-29 1991-06-11 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal estrogen/progestin dosage unit, system and process
US4906169A (en) 1986-12-29 1990-03-06 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal estrogen/progestin dosage unit, system and process
US4788062A (en) * 1987-02-26 1988-11-29 Alza Corporation Transdermal administration of progesterone, estradiol esters, and mixtures thereof
ES2043719T3 (es) * 1987-06-12 1994-01-01 American Cyanamid Co Administracion de farmacos por via percutanea.
US5422119A (en) * 1987-09-24 1995-06-06 Jencap Research Ltd. Transdermal hormone replacement therapy
US5925372A (en) 1987-12-16 1999-07-20 Novartis Corporation Mixed solvent mutually enhanced transdermal therapeutic system
US5656286A (en) 1988-03-04 1997-08-12 Noven Pharmaceuticals, Inc. Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration
US5405486A (en) 1988-03-04 1995-04-11 Noven Pharmaceuticals, Inc. Apparatus for forming a transdermal drug device
IT1227626B (it) 1988-11-28 1991-04-23 Vectorpharma Int Farmaci supportati aventi velocita' di dissoluzione aumentata e procedimento per la loro preparazione
US5252334A (en) 1989-09-08 1993-10-12 Cygnus Therapeutic Systems Solid matrix system for transdermal drug delivery
US5073539A (en) 1990-01-22 1991-12-17 Ciba-Geigy Corporation Transdermal administration of zwitterionic drugs
GB9011588D0 (en) 1990-05-24 1990-07-11 Wellcome Found Prostaglandin analogues for use in medicine
FR2664815B1 (fr) 1990-07-23 1994-11-04 Adir Systeme matriciel autoadhesif pour la liberation prolongee du piribedil par voie transcutanee.
EG20380A (en) 1991-10-16 1999-02-28 Richardson Vicks Inc Enhanced skin penetration system for improved topical delivery of drugs
DE4210711A1 (de) * 1991-10-31 1993-05-06 Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin, De Transdermale therapeutische systeme mit kristallisationsinhibitoren
WO1993023019A1 (en) 1992-05-11 1993-11-25 Sri International Transdermal drug delivery systems and related compositions and methods of use
US5622944A (en) 1992-06-12 1997-04-22 Affymax Technologies N.V. Testosterone prodrugs for improved drug delivery
EP0581587A3 (en) 1992-07-31 1995-05-17 Tanabe Seiyaku Co Base material for transdermal administration.
ES2199954T3 (es) * 1992-11-09 2004-03-01 Neurogesx, Inc. Administracion transdermica de cetorolac.
DE69433994T2 (de) 1993-01-19 2005-09-22 Endorecherche Inc., Ste-Foy Therapeutische verwendungen und verabreichungsysteme von dehydroepiandrosteron
DE4336557C2 (de) * 1993-05-06 1997-07-17 Lohmann Therapie Syst Lts Estradiolhaltiges transdermales therapeutisches System, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung
CH691209A5 (de) * 1993-09-06 2001-05-15 Scherrer Inst Paul Herstellungsverfahren für einen Polmerelektrolyten und elektrochemische Zelle mit diesem Polymerelektrolyten.
DE4333595A1 (de) 1993-10-01 1995-04-06 Labtec Gmbh Transdermales therapeutisches System zur Applikation von Arzneimitteln auf die Haut
JPH0827003A (ja) 1994-07-22 1996-01-30 Sekisui Chem Co Ltd 経皮吸収製剤
DE4429374C1 (de) 1994-08-12 1996-02-01 Jenapharm Gmbh Pharmazeutische Präparate zur Kontrazeption/Hormonsubstitution mit biogener Estrogenkomponente
US6024974A (en) 1995-01-06 2000-02-15 Noven Pharmaceuticals, Inc. Composition and methods for transdermal delivery of acid labile drugs
FR2730627B1 (fr) * 1995-02-17 1997-07-25 Marc Reynaud Renfort dentaire autobloquant
DE19512181C2 (de) * 1995-03-31 2003-11-06 Hexal Pharma Gmbh Transdermales System mit Ramipril und/oder Trandolapril als ACE-Hemmer
US5780050A (en) * 1995-07-20 1998-07-14 Theratech, Inc. Drug delivery compositions for improved stability of steroids
US5702720A (en) 1995-12-22 1997-12-30 Minnesota Mining And Manufacturing Company Transdermal device for the delivery of flurbiprofen
DE19548332A1 (de) * 1995-12-22 1997-07-10 Rotta Res Bv Hormonpflaster
US5849729A (en) * 1995-12-26 1998-12-15 Hershey Foods Corporation Use of hydrolyzed cocoa butter for percutaneous absorption
GB9621095D0 (en) 1996-10-09 1996-11-27 Imperial College Novel system
TW503113B (en) 1997-01-16 2002-09-21 Senju Pharma Co Aqueous suspension for nasal administration
ATE221770T1 (de) * 1997-05-14 2002-08-15 Galen Chemicals Ltd Topische mittel
US5898032A (en) * 1997-06-23 1999-04-27 Medical College Of Hampton Roads Ultra low dose oral contraceptives with less menstrual bleeding and sustained efficacy
GB9720470D0 (en) * 1997-09-25 1997-11-26 Ethical Pharmaceuticals South Inhibition of crystallization in transdermal devices
US6136327A (en) 1997-12-01 2000-10-24 Alza Corporation Stereospecific delivery of a drug using electrotransport
CA2320772A1 (en) 1998-02-23 1999-08-26 Cyclops, Ehf. High-energy cyclodextrin complexes
DE19828274C2 (de) 1998-06-25 2002-11-28 Rottapharm Bv Transdermales therapeutisches System, enthaltend Hormone und Kristallisationsinhibitoren
BR0010166A (pt) 1999-04-30 2002-06-04 Millennium Pharm Inc Composto modulador de ace-2, composto inibidor de ace-2, métodos para o tratamento de um estado associado a ace-2 em um paciente e para inibir a hidrólise de um peptìdeo de marcação de ace-2, e, composição farmacêutica
US6387894B1 (en) 1999-06-11 2002-05-14 Pfizer Inc. Use of CRF antagonists and renin-angiotensin system inhibitors
US6368618B1 (en) * 1999-07-01 2002-04-09 The University Of Georgia Research Foundation, Inc. Composition and method for enhanced transdermal absorption of nonsteroidal anti-inflammatory drugs
AU780261B2 (en) 1999-10-29 2005-03-10 Nitromed, Inc. Methods of treating vascular diseases characterized by nitric oxide insufficiency
US20020004065A1 (en) 2000-01-20 2002-01-10 David Kanios Compositions and methods to effect the release profile in the transdermal administration of active agents
DE10033855A1 (de) 2000-07-12 2002-01-31 Hexal Ag Matrixkontrolliertes transdermales System mit Sulfonsäuresalz eines ACE-Hemmers
ATE526973T1 (de) * 2001-06-18 2011-10-15 Noven Pharma Verbesserte arzneimittelabgabe in transdermalen systemen
US6805878B2 (en) 2001-09-13 2004-10-19 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal administration of ACE inhibitors

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5958446A (en) * 1988-03-04 1999-09-28 Noven Pharmaceuticals, Inc. Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration
RU2165251C1 (ru) * 2000-09-06 2001-04-20 Федеральное государственное унитарное предприятие Московское производственное химико-фармацевтическое объединение им. Н.А. Семашко Твердая лекарственная форма эналаприла и способ ее получения

Also Published As

Publication number Publication date
ES2375105T3 (es) 2012-02-24
PT1406633E (pt) 2012-01-12
CN1543349A (zh) 2004-11-03
CA2451043C (en) 2011-02-15
CN100391462C (zh) 2008-06-04
HK1064920A1 (en) 2005-02-08
AR034518A1 (es) 2004-02-25
SA02230192B1 (ar) 2008-12-20
NO335025B1 (no) 2014-08-25
WO2002102390A1 (en) 2002-12-27
NO20035645D0 (no) 2003-12-17
TWI277418B (en) 2007-04-01
US7867986B2 (en) 2011-01-11
DK1406633T3 (da) 2011-10-31
AU2002320038B2 (en) 2007-07-05
EP1406633B1 (en) 2011-10-05
RU2004101407A (ru) 2005-03-10
CL2008000489A1 (es) 2008-04-11
IL159415A0 (en) 2004-06-01
US20080167280A1 (en) 2008-07-10
CA2451043A1 (en) 2002-12-27
US8110565B2 (en) 2012-02-07
KR20040010747A (ko) 2004-01-31
RU2358699C2 (ru) 2009-06-20
ATE526973T1 (de) 2011-10-15
US20030152613A1 (en) 2003-08-14
US7879831B2 (en) 2011-02-01
RU2008111710A (ru) 2009-10-10
JP5506126B2 (ja) 2014-05-28
IL159415A (en) 2012-03-29
BR0210516A (pt) 2004-10-05
US7846916B2 (en) 2010-12-07
US20030232073A1 (en) 2003-12-18
MXPA03011910A (es) 2004-06-03
US20080167365A1 (en) 2008-07-10
US20030152614A1 (en) 2003-08-14
NZ530227A (en) 2006-09-29
US8025898B2 (en) 2011-09-27
US7456159B2 (en) 2008-11-25
KR100988542B1 (ko) 2010-10-20
JP2005500299A (ja) 2005-01-06
EP1406633A4 (en) 2006-08-16
EP1406633A1 (en) 2004-04-14
US20030152615A1 (en) 2003-08-14
NO20035645L (no) 2004-02-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2449766C2 (ru) Композиция для чрескожной доставки лекарственного средства
US6316022B1 (en) Transdermal compositions containing low molecular weight drugs which are liquid at room temperatures
US8337884B2 (en) Transdermal compositions containing low molecular weight drugs which are liquid at room temperatures
US8277838B2 (en) Transdermal delivery of drugs based on crystal size
JP5850889B2 (ja) 薬物の皮膚送達のための接着性外皮形成製剤とそれを使用する方法
JP2604097B2 (ja) 皮膚浸透増強剤としてソルビタンエステルを用いた経皮的に薬物を投与するための方法およびシステム
KR100885235B1 (ko) 휘발성 액상 약물 전달을 위한 경피성 패취
TWI511733B (zh) 經皮投與雌激素之裝置及其用途
US20080008746A1 (en) Compositions and method for treatment of Attention Deficit Disorder and Attention Deficit/Hyperactivity Disorder with methylphenidate
TW201200134A (en) Transdermal testosterone device and delivery
WO2007120868A2 (en) Bioavailability enhancement of lipophilic drug by use solvent system
TWI486180B (zh) 丙炔基胺基氫茚經皮組成物
JP2007520480A (ja) 少なくとも一つの脂肪酸を含むジヒドロピリジンタイプのカルシウムアンタゴニスト用の経皮的デリバリー器具
JPH07103016B2 (ja) 貼付剤およびその製造方法
JPH07116025B2 (ja) 貼付剤
KR20020037616A (ko) 케토롤락의 경피흡수제제
JP2021113231A (ja) 経皮投与製剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20160619