SA02230192B1 - أنظمة توصيل عقار محسّنة عبر الجلد - Google Patents

أنظمة توصيل عقار محسّنة عبر الجلد Download PDF

Info

Publication number
SA02230192B1
SA02230192B1 SA02230192A SA02230192A SA02230192B1 SA 02230192 B1 SA02230192 B1 SA 02230192B1 SA 02230192 A SA02230192 A SA 02230192A SA 02230192 A SA02230192 A SA 02230192A SA 02230192 B1 SA02230192 B1 SA 02230192B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
steroid
drug
prodrug
parent drug
estradiol
Prior art date
Application number
SA02230192A
Other languages
English (en)
Inventor
ديفيد هوزي
Original Assignee
نوفين فارماسيوتيكالز انك
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26970627&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SA02230192(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by نوفين فارماسيوتيكالز انك filed Critical نوفين فارماسيوتيكالز انك
Publication of SA02230192B1 publication Critical patent/SA02230192B1/ar

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/55—Protease inhibitors
    • A61K38/556—Angiotensin converting enzyme inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A61K9/7061—Polyacrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7069—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polysiloxane, polyesters, polyurethane, polyethylene oxide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

الملخص: يتعلق الاختراع الحالي بتركيبة للإعطاء عبر الجلد تنشأ من خليط يشتمل على: كمية فعالة علاجيا therapeutically effective من عقار يشتمل على عقار رئيسي parent drug و عقار أولي prodrug؛ و مادة حاملة carrier مقبولةصيدلانيا، حيث أن العقار الرئيسي parent drugو العقار الأولي prodrug يوجدان بصورة فرديةبكمية تكفي لإحداث تأثير دوائي. وفي نموذج مفضل، يشتمل الخليط على: كمية فعالة علاجيا therapeutically effective من عامل فعال صيدلانيا يشتمل على steroid مناظر ومشتق steroid ؛ ومادة حاملة carrier للعامل الفعال صيدلانيا. ويوجد steroid والمشتق steroid المناظر بنسبة بالوزن تتراوح من ٠ ١ : ١ إلى ١ : 10. وفي نموذج مفضل، تتراوح النسبة بالوزن من steroid : المشتق steroid المناظر من ٦ :١ إلى ١ : ٦. وفي نموذج مفضل، يكون المشتقsteroid المناظر عبارة عن Steroid ester-وفي نموذج مفضل آخر، تكون المادة الحاملة carrier عبارة عن polymer يشتمل على لاصق حساس للضغط. وفي نموذج مفضل آخر، يكون العقار الرئيسي parent drug عبارة عن مثبط ل ACE مثل ramipril ، ويكون العقار الأولي prodrug عبارة ض عقار أولي prodrug مثبط ا ACE مثل methyl ester و/أو ramipril ethyl.

Description

‎Y —‏ — أنظمة توصيل عقار ‎Las‏ عبر الجلد ‎ENHANCED DRUG DELIVERY IN TRANSDERMAL SYSTEMS‏ الوصف الكامل خلفية الإختراع: يتعلق مجال الاختراع الحالي بأنظمة توصيل عقار عبن الجلد ‎transdermal drug delivery‏ ‎systems‏ . وبشكل محدد؛ يتعلق الاختراع ‎Mall‏ بأنظمة توصيل عقار عبر الجلد ‎transdermal drug delivery systems‏ لتوصيل كمية فعالة ‎therapeutically effective Ladle‏ ,من عقار يشتمل على عقار رئيسي ‎parent drug‏ وعقار أولي ‎prodrug‏ . ويتعلق الاختراع الحالي بشكل محدد بأنظمة توصيل ‎lie‏ عبر الجلد ‎transdermal drug delivery systems‏ لتوصيل ‎steroids‏ ¢ وبطرق لتحضيرها واستخدامها. يُعرف في هذا المجال استخدام نظام توصيل عقار عبر الجلنلد ‎transdermal drug delivery‏ ‎system‏ على سبيل المثال لاصق حساس للضغط ‎pressure-sensitive adhesive‏ يشتمل على 0 عقار كوسيلة لإعطاء كميات فعالة علاجيا ‎(a therapeutically effective‏ الدواء. وتشتمل مثل أنظمة التوصيل المعروفة تلك على تضمين عقار في مادة حاملة ‎Jia carrier‏ صيغة ‎polymeric‏ ‏و/أو لاصقة حساسة للضغط ‎pressure-sensitive adhesive‏ أو صور أخرى من المواد ‎Lal‏ ‏65 . ويجب على اللاصق الحسساس للضغط ‎pressure-sensitive adhesive‏ أن يلتصق بصورة فعالة بالجلد؛ ويسمح بانتقال العقار من المادة الحاملة ‎carrier‏ خلال الجلد إلى مجرى دم ‎\o‏ المريض ‎٠‏ ‎YAY.‏
داس وبشكل محدد؛ في صورة العلاج بالهرمونات البديلة ‎.hormone replacement‏ ويمكن إعطاء هذه 05 بصورة فردية؛ مثل نظام توصيل عقار عبر الجلد ‎estradiol transdermal drug‏ ‎delivery system‏ الذي تقوم شركة ‎Noven Pharmaceuticals, Inc. of Miami, Florida‏ بتصنيعه ‎any‏ تحت الاسم التجاري ‎٠ Vivelle-Dot 5 Vivelle‏ انظر أيضا براءة الاختراع الأمريكية رقم
م ‎IYYIFAY‏ وبصورة بديلة؛ يمكن إعطاء ‎steroid‏ أو أكثر ‎clas‏ مثل نظام توصيل العقار عبر الجلد ‎transdermal drug delivery system‏ الذي يستخدم ‎norethindrone acetate/ estradiol‏ الذي يباع بالاسم التجاري ‎CombiPatch™‏ والذي تصنعه أيضا شركة ‎.Noven Pharmaceuticals‏ انظر أيضا براءة الاختراع الأمريكية رقم 1771777. انظر أيضا براءة الاختراع الأمريكية رقم 04947870 .
transdermal drug delivery ‏؛ من الصعب صياغة أنظمة توصيل العقار عبر الجلد‎ dale ‏وبصفة‎ ٠ ‏التي تضم أكثر من عقار واحد في ضوء التفاعلات المختلفة بين كل عقار والمادة‎ system ‏إلخ حتى في وجود العقار الآخر. وبالإضافة إلى ذلك؛‎ excipients ‏والسواغات‎ carrier ‏الحاملة‎ ‏هيئة الأغذية والأدوية‎ Je ‏فإن الوكالات الحكومية التي تشرف على المنتجات الصيدلانية‎ ‏وعلى انفراد‎ les ‏الأمريكية تطالب بإجراء اختبارات كثيرة على العقاقير المتعددة؛ وهي مدمجة‎
‎vo‏ أيضاء من أجل تحقيق الكفاءة. ومن هناء عندما يتم إعطاء عقار ‎steroid Jie‏ ؛ يتم بصفة عامة إعطاؤه في صورة واحدة فقط (انظر ‎norethindrone‏ و ‎norethindrone acetate‏ ). اتظر على سبيل المثال براءة الاختراع الأمريكية رقم ‎ERAT‏ ‏ويصف طلب البراءة الدولي رقم 01 )49/10 استخدام ‎steroid‏ في صورة مادة إضافة ليعمل كمثبط للبلورة ‎crystallization inhibitor‏ في أجهزة توصيل عقار عبر الجلد حيث يكون العقار
‏© عبارة عن هرمون. ويذكر طلب البراءة الدولي رقم ‎ifreren‏ 4 أن ‎steroid‏ موجود في
‎YAY.
- os _
الجهاز بكمية لا تكفي لتوفير تأثير صيدلاني أو فسيولوجي كبير. وتشتمل براءات الاختراع
الأخرى رقم على براءات الاختراع الأمريكية ارقام ‎YE4VE‏ 510 17ل نالفي تفخف
و ‎Serv‏ تتحقلالاد 5 تتلنتتئ و 17777 .
وهناك مشكلة في توصيل العقاقير ‎steroids Jie‏ أنظمة توصيل العقار عبر الجلد ‎transdermal drug delivery system ٠‏ ؛ وتتمثل هذه المشكلة في معدل إطلاق العقار (وهو ما
يُشار إليه عامة باسم "التدفق ‎flux‏ " أو "معدل التغلغل ‎permeation rate‏ ") من النظام عبر
الجلدي ‎٠.‏ وبشكل محدد؛ هناك استخدامات عديدة سيكون من المستحسن ‎led‏ الحصول على تدفق
كبير للعقار (مثل ‎steroid‏ ) من النظام. وهناك ‎Lad‏ استخدامات عديدة سيكون من المستحسن
‎Led‏ الحصول على تدفق قليل للعقار ‎steroid Jia)‏ ( من النظام. وبعبارة أخرى؛ هناك مشكلة في ‎٠‏ توصيل العقار عبر الجلد تتمتل في التحكم في نقل العقار من التركيبة عبر الجلد إلى مجرى دم
‏المريض وبالتالي التحكم في مستوى العقار في الدم.
‎lia‏ طريقة معروفة للتحكم الانتقائي في نسبة تغلغل عقار من تركيبة عبر ‎edad‏ ويتم وصفها
‏في براءة الاختراع الأمريكية رقم 04749787 ؛ المنسوبة لصاحب ‎Gall‏ في الاختراع الحالي.
‏وفي هذه ‎cael yall‏ يتم استخدام ‎polymers‏ أو أكثر في توليفة لضبط ذوبانية العقار في نظام المادة ‎١‏ الحاملة ‎carrier‏ . وبينما تعمل هذه الطريقة للتحكم في معدل التغلغل ‎permeation rate‏ بصورة
‎die ‏جيداء فهي ليست ممكنة دائما فعليا للتحكم في معدل تغلغل العقار بالطريقة المطلوبة؛»‎ dale
‏لتحقيق مدة أطول أو أقصر لتوصيل العقار ولزيادة أو تأجيل بدء تأثير علاجي.
‏وهناك مشكلة أخرى في توصيل العقاقير؛ وبشكل محدد ‎steroids‏ ؛ وهذه المشكلة تتمثل في ميل
‏العقاقير (مثل ‎steroids‏ ) إلى التبلر ‎crystallization‏ في المادة الحاملة ‎carrier‏ للنظام عبر
ده - الجلد. وهذا يؤدي إلى ‎steroid daly‏ أقل للإعطاء عبر الجلد. وبالرغم من إضافة عوامل ذوبانية ‎PVP Jie‏ للمساعدة في تثبيط ‎inhibit crystallization Lal‏ ؛ فإن هناك بعض الاستخدامات ‎Cua‏ سيكون من المستحسن الحصول على تأثير أكبر لتثبيط التبلر ‎٠ inhibit crystallization‏ وتكشف براءة الاختراع الأمريكية رقم 1*7 - ب ‎١‏ عن تركيبات ‎Aw‏ ذات طورين ‎o |‏ (مائي وزيتي) تشتمل على الأقل على: (أ) ‎NSAID‏ (ب) ‎alcohol‏ (يتم تعريفه على أنه عامل مخفّض لنقطة الانصهارء العمود ‎of‏ الصف 10)؛ (ج) ماء؛ واختياريا )3( عامل مخفض ثان لنقطة الانصهار. ويتم وصف هذه التركيبات على أن لها طورين؛ باستخدام مواد صلبة منصهرة عند درجة حرارة ‎YO‏ درجة مئوية. ويتم تعريف ‎Jal se"‏ مخفضة ثانية لنقطة الانصهار على أنها ‎clude‏ أو محسناتء أو مساعداتء أو عقاقير مث مخدرات أو ‎NSAIDs‏ ‎١‏ وتكشف برا 3 الاخترا ع ‎J‏ لأمريكية رقم 791691 عن توليفة من عقارين مخدرين موضعيين ينصهران ‎las‏ عند درجة حرارة الغرفة. ونقاط الانصهار المفضلة تكون أدنى من درجة حرارة ‎to‏ درجة مئوية؛ ويُفضل أدنى من ‎Y0‏ درجة مئوية. وصف عام للاخترا ع هناك هدف لهذا الاختراع هو التغلب على عيوب الفن المعروف المذكورة أعلاه. وهناك ‎aa‏ ‎١٠‏ آخر هو توفير نظام توصيل عقار عبر الجلد ‎transdermal drug delivery system‏ يتسم بتحكم زائد في معدل تغلغل العقارء و/أو بدء التأثير ؛ و/أو مدة التوصيل؛ و/أو تأثير العقار. ولكن هناك هدف آخر للاختراع هو توفير نظام توصيل عقار عبر ‎transdermal drug delivery Mall‏ يسم بتدفق محسّن لل ‎steroid‏ مقارنة بنظام ذي حجم مساو. وهناك هدف آخر أيضا
ّ| - 1 - للاختراع يتمثل في توفير تركيبة بها تكوّن للبلورات منخفض أو منعدم في نظام توصيل العقار عبر الجلد. ولتحقيق الأهداف السابقة وغيرهاء تم وفقا لإحدى سمات الاختراع الحالي توفير تركيبة؛ ويفضل تركيبة جلدية؛ نشأت من خليط يشتمل على: كمية فعالة ‎therapeutically effective Ladle‏ من ‎Jie oo‏ يشتمل على عقار رئيسي ‎parent drug‏ وعقار أولي ‎prodrug‏ ¢ ومادة حاملة ‎carrier‏ ‏مقبولة صيدلانيا ‎Cua‏ أن العقار الرئيسي ‎parent drug‏ والعقار الأولي 8 يوجدان بصورة فردية بكمية كافية لإحداث تأثير دوائي. وفي نموذج مفضل ؛ يكون للتركيبة بدء تأثير علاجي أطول أو أقصر من تركيبة مشابهة ذات كمية مكافئة دوائيا من العقار الرئيسي ‎parent‏ ‎drug‏ أو العقار الأولي ‎prodrug‏ بمفرده. وفي نموذج مفضل؛ يكون للتركيبة صورة مستوى دم ‎٠‏ مختفة عن تركيبة مشابهة ذات كمية مكافئة دوائيا من العقار الرئيسي ‎parent drug‏ أو العقار الأولي ‎prodrug‏ بمفرده. وفي نموذج مفضل ‎clad‏ يكون للتركيبة معدل تغلغل أسرع أو أبطاء من تركيبة مشابهة ذات كمية مكافئة دوائيا من العقار الرئيسي ‎parent drug‏ أو العقار الأولي ‎prodrug‏ بمفرده. وفي نموذج مفضل ‎laf AT‏ يكون للتركيبة مدة تأثير علاجي أطول أو أقصر من تركيبة ذات كمية مكافئة دوائيا من العقار الرئيسي ‎parent drug‏ أو العقار الأولي ‎prodrug Ve‏ بمفرده. وفي نموذج مفضل ‎clad‏ يكون العقار الأولي ‎prodrug‏ له ألفة للدهون أكثر من تلك الخاصة بالعقار الرئيسي ‎parent drug‏ ؛ ويكون للعقار الأولي معدل تغلغل أكبر خلال الجلد. وفي نموذج مفضل ‎AT‏ أيضاء تكون نقطة الانصهار للعقار الرئيسي والعقار الأولي ‎prodrug‏ المدمجين أقل من نقطة الانصهار لأي من العقار الرئيسي ‎parent drug‏ أو العقار الأولي ‎prodrug‏ بمفرده. ووفقا لنموذج ‎HAT‏ مفضل؛ تشتمل المادة الحاملة ‎carrier‏ على لاصق ‎YAY.‏
حساس للضغط ‎pressure-sensitive adhesive‏ يشتمل على ‎polymers‏ أو أكثرء حيث يتم ضبط تغلغل العقار بتخيير نو 2 ‎Ss‏ نسب ‎polymers‏ أو أكثر . ووفقا لسمة مفضلة للاختراع؛ تم توفير تركيبة؛ ويفضل تركيبة جلدية؛ من خليط يشتمل على: كمية فعالة ‎therapeutically effective Ladle‏ من عامل فعال صيدلانيا يشتمل على ‎steroid‏ ‏هم ومشتق ‎steroid‏ مناظر ‎Cua‏ توفر مصدرا ‎steroid‏ فعال ‎Ladle‏ ؛ ومادة حاملة ‎Jalal carrier‏ فعال صيدلانياء ‎Cua‏ أن ‎steroid‏ والمشتق ‎steroid‏ يوجدان بنسبة بالوزن تتراوح من ‎١٠:٠١‏ ‏إلى ‎.٠١ : ١‏ وفي نموذج ‎«Janda‏ يكون المشتق ‎steroid‏ عبارة عن ‎steroid ester‏ . وفي نموذج مفضل آخرء تكون المادة الحاملة ‎carrier‏ عبارة عن ‎polymer‏ يشتمل على لاصسق ‎٠‏ ووفقا لسمة أخرى للاختراع؛ فقد تم توفير تركيبة لتوصيل عقار عبر الجلد من خليط يشتمل على : كمية فعالة ‎(ye therapeutically effective Ladle‏ عقار يشتمل على ‎ACE Lis‏ وعقار أولي ‎prodrug‏ مناظر مشبط ل ‎¢tACE‏ ومادة حاملة ‎carrier‏ مقبولة صيدلانيا. ومن المفضل أن يكون مثبط ‎ACE‏ عبارة عن ‎ramipril‏ والعقار الأولي 008 عبارة عن : ‎.ramipril methyl and/or ethyl ester‏ ‎١‏ ووفقا لسمة أخرى للاختراع؛ فقد تم تقديم طريقة لتحضير تركيبة تم وصفها أعلاه؛ حيث تشتمل على تكوين خليط من العقار الرئيسي ‎parent drug‏ والعقار الأولي 8 (ويفضل من ومشتق ‎steroid‏ قشري) ومادة ‎carrier dala‏ . ومن المفضل أن تكون المادة ‎Lal‏ ‎carrier‏ عبارة عن ‎polymer‏ وأن تشتمل الطريقة أيضا على: تكوين تحويل الخليط إلى حامل ‎polymer‏ ؛ وتجفيف ‎polymer Jala‏ لإزالة المذيبات المتطايرة لتكوين التركيبة.
‎A _‏ _ ووفقا لسمة أخرى للاختراع؛ فقد تم تقديم طريقة لعلاج كائن بشري أو كائن حيواني باستخدام كمية فعالة علاجيا ‎(therapeutically effective‏ عامل فعال صيدلانيا ؛ يشتمل على خطوات لتطبيقها على جلد كائن حيواني أو كائن بشريء التركيبة الموصوفة أعلاه؛ والمحافظة على تلامس التركيبة مع الجلد لمدة زمنية محددة سلفا تكفي لإعطاء الكمية العلاجية من العامل الفعال ‎Lay a o‏ . وسوف تتضح الأهداف والخصائص والمزايا الأخرى للاختراع الحالي من خلال الوصسف التفصيلي للنماذج المفضلة التالية: شرح مختصر للرسومات الشكل رقم ‎١‏ عبارة عن رسم بياني يوضح تدفق العقار من تركيبة تحتوي على ‎estradiol 5 norethindrone acetate ٠‏ وتركيبة تحتوي على ‎norethindrone acetate‏ / ‎norethindron‏ مدمجين 5 ‎estradiol‏ . الشكل رقم " عبارة عن رسم بياني ويوضح تدفق ‎norethindrone acetate‏ من تركيبة تشتمل على ‎norethindrone acetate‏ و ‎٠ estradiol‏ وكمية مدمجة من ‎norethindrone acetate‏ ‎norethindron‏ من تركيبة تشتمل على ‎estradiol norethindrone/ norethindrone acetate‏ » و ‎norethindrone ٠٠‏ من تركيبة تشتمل على ‎estradiol 5 norethindrone‏ . الشكل رقم ؟ عبارة عن رسم ‎Sh‏ يوضح تدفق عقار من ‎testosterone/testosterone acetate‏ مدمجين من تركيبة تحتوي على ‎<testosterone/testosterone acetate‏ وتدفق من ‎testosterone‏ ‎acetate‏ من التركيبة نفسهاء وتدفق ‎testosterone‏ من التركيبة نفسهاء وتدفق ‎testosterone‏ من ارد
_ 9 ب_ نظام توصيل عقار عبر الجلد ‎transdermal drug delivery system‏ يسمى ‎Testoderm asz‏ تبيعه شركة ‎Alaz, Inc.‏ . الشكل رقم ؛ عبارة عن رسم بياني يوضح التغلغل النظري للعقار والعقار الأولي ‎prodrug‏ من تركيبة مفردة عبر الجلد تشتمل على عقار رئيسي ‎parent drug‏ وعقارين أوليين. ‎oo‏ الشكل رقم © يوضح تغلغلا تراكميا لل ‎lid gil norethindrone‏ مختلفة من العقار الرئيسي ‎parent drug‏ /العقار ‎١‏ لأولي ‎prodrug‏ . الشكل رقم © يوضح ‎Nass‏ تراكميا ‎norethindrone acetate‏ _لتوليفات مختلفة من العقار الرئيسي ‎parent drug‏ /العقار الأولي ‎prodrug‏ . الشكل رقم ‎١‏ يوضح تغلغلاً تراكميا مدمجا لل ‎norethindrone acetate 5 norethindrone‏ ‎٠‏ _لتوليفات مختلفة من العقار الرئيسي ‎parent drug‏ /العقار الأولي ‎prodrug‏ . الشكل رقم ‎A‏ يوضح تغلغلاً تراكميا لل ‎ramipril‏ وعقاقير أولية له. الشكل رقم 9 يوضح ‎Salis‏ تراكميا للعقاقير الأولية لل ‎ramipril‏ مع أو بدون المحسنات. الوصف التفصيلىي: يوفر الاختراع الحالي؛ ضمن أشياء ‎og al‏ تركيبة توصيل ‎Jie‏ عبر الجلد لإعطاء كمية فعالة م ‎therapeutically effective Ladle‏ من عقار عن طريق توصيل لتوليفة من عقار رئيسي ‎parent‏ ‎drug‏ وعقار أولي ‎prodrug‏ . ‎YY.‏
- ١١و.‎ - وهناك نموذج مفضل للاختراع الحالي يوفر؛ ضمن أشياء أخرى. تركيبة توصيل عقار عبر الجلد لإعطاء كمية فعالة علاجيا ‎therapeutically effective‏ من ‎steroid‏ وبشكل محدد تركيبات عبر الجلد لها تدفق أكبر من التركيبات المعروفة. ووفقا للاستخدام في هذا الطلب؛ فإن مصطلح توصيل "عبر الجلد ‎Jad" transdermal‏ به كل م من الإعطاء عبر الجلد (أو "عن طريق الجلد ‎percutaneous‏ " أو "الجلدي ‎dermal‏ ') والإعطاء عبر الغشاء المخاطي؛ بمعنى أكثر تحديدا التوصيل عن طريق تمرير عقار خلال الجلد أو الأنسجة المخاطية إلى مجرى الدم. ووفقا للاستخدام في هذا الطلب؛ فإن مصطلح 'تدفق ‎flux‏ (ويسمى أيضا "معدل التغلغل
Osh Cua gly ‏يشير إلى امتصاص العقار خلال الجلد أو الغشاء المخاطي؛‎ )' permeation rate ‎yy.‏ الانتشار الأول لفيك: ‎(dCm/dx)‏ دل ‎Cua‏ أن [ عبارة عن التدفق بوحدة جم / سم" / ث؛ و0 عبارة عن معامل انتشار العقار خلال الجلد أو الغشاء المخاطي بوحدة سم" / ث؛ و«0/ه00_عبارة عن تدرج تركيز العقار عبر الجلد أو الغشاء المخاطي. ‎١‏ ووفقا للاستخدام في هذا الطلب؛ فإن مصطلح "عقار ‎drug‏ " يشير إلى أي مادة مفيدة فعالة ‎therapeutically effective Ladle‏ و/أو وقائيا و/أو دوائيا و/أو ‎cla gl gid‏ أو خليط منه؛ يتم توصيلها إلى كائن حي لتقليل تأثير مطلوب؛ مفيد عادة. وبشكل أكثر تحديداء يراعي الاختراع أي عقار قادر على إنتاج استجابة دوائية؛ موضعية أو جهازية؛ بغض النظر عما إذا كانت علاجية أو تشخيصية أو وقائية بطبيعتهاء في النباتات أو الكائنات الحيوانية. ويمكن للعقار أن
‎١١ -‏ - يكون فعالا دوائيا أو يمكن أن يتطلب أيضا تحويلا حيويا. ويشتمل المصطلح ‎"lie!‏ على كل من "العقار الرئيسي ‎parent drug‏ " و "العقار الأولي ‎prodrug‏ ' حسب تعريفهما أدناه. يجب استخدام العقار بكميات تكفي للوقاية من أو الشفاء من أو تشخيص أو علاج مرض أو حالة أخرى طبقا حسب مقتضى الحال. هه ووفقا للاستخدام في هذا الطلب؛ء فإن مصطلح ‎lie‏ رئيسي ‎parent drug‏ " له نفس تعريف "عقار" باستثناء أنه لا يتعرض لتحول حيوي لمنحه مزيد من الفعالية الدوائية. ووفقا للاستخدام في هذا الطلب؛ فإن مصطلح "عقار أولي ‎prodrug‏ " يشير على مشتق أقل فعالية دوائية من جزيء عقار رئيسي ‎lly parent drug‏ تحويلا حيوياء سواء تلقائيا أو إنزيميا؛ء في داخل الكائن الحي لإطلاق العقار الرئيسي ‎parent drug‏ الأكثر فعالية. والعقاقير الأولية ‎sole‏ ‎٠‏ عن صور متغيرة أو مشتقات من العقاقير الرئيسية التي بها مجموعات ‎ALE‏ للانقسام في ظل ظروف تأيضية. وتصبح العقاقير الأولية عقاقيرا رئيسية تتسم بالفعالية في جسم الكائن الحي عندما تتعرض للانحلال بالتفاعل مع مذيب في ظل ظروف فسيولوجية أو تتعرض للتحلل الإنزيمي . ويمكن وصف العقاقير الأولية بأنها مفردة أو مزدوجة أو ثلاثية إلخ حسب عدد خطوات التحول الحيوي اللازمة لإطلاق العقار الرئيسي ‎parent drug‏ الفعال في جسم الكائن 1 الحيء ‎lay‏ يدل على عدد الوظائف الموجودة في صورة من النوع المنتج لغيره. وتشتمل العقاقير الأولية المعروفة بصورة عامة في المجال على مشتقات لأحماض معروفة للممارسين في المجال مثل؛ على سبيل المثال؛ ‎esters‏ المحضّرة عن طريق تفاعل الأحماض الرئيسية مع ‎alcohol‏ ‏مناسب أو المتفاعلة لتكوين مشتق لقاعدة بها ‎.acylated base dc sana‏ انظر :
Bundgard, Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985; Silverman,
The Organic Chemistry of Drug Design and
Drug Action, pp. 352-401, Academic Press, San Diego, Calif., 1992; and Burger's
Medicinal Chemistry and Drug Chemistry, Fifth Ed., Vol. 1, pp. 172-178,949-982 ° .)1995( ووفقا للاستخدام في هذا الطلب؛ فإن مصطلح "كمية مكافثة دوائية ‎pharmacologically‏ ‎equivalent amount‏ " يشير إلى كمية من العقار الرئيسي ‎parent drug‏ أو العقار الأولي ‎prodrug‏ يكون لها تأثير علاجي مكافئ للكمية المدمجة المحددة من العقار الرئيسي ‎parent drug‏ والعقار الأولي ‎prodrug‏ . ‎٠‏ ووفقا للاستخدام في هذا الطلب»ء فإن مصطلح 'مستوى صورة الدم ‎blood profile level‏ " يشير إلى التركيز في مستوى الدم للعقار الرئيسي أو العقار أ لأولي ‎prodrug‏ على ‎Jae‏ فترة زمنية محددة؛ عادة من بدء الإعطاء. ووفقا للاستخدام في هذا الطب»؛ فإن مصطلح ‎steroid"‏ يشير إلى مجموعة من مركبات الدهون التي تشتمل على ‎sterols‏ ¢ والأحماض الصفراوية ‎bile acids‏ ¢ والجليكوسيدات القلبية ‎cardiac‏ ‎steroid ‏و0109 القشرية؛ والهرمونات. والبنية الأساسية لل‎ « saponins ‏و‎ ¢ glycosides ٠ ‏عبارة عن بنية معروفة جيدا من ؛ حلقات ملتحمة.‎ ‏وفقا لإحدى سمات الاختراع؛ فقد اكتشف صاحب الاختراع أنه يمكن التحكم بسهولة في معدل‎ ‏لمستوى صورة الدم لمريض تم إعطاؤه عقارا عبر الجلد عن طريق‎ permeation rate Jalil ‏وبإعطاء توليفة من‎ . parent drug ‏في توليفة مع العقار الرئيسي‎ prodrug ‏استخدام عقار أولي‎
د س١‏ - عقار رئيسي ‎parent drug‏ وعقار أولي ‎prodrug‏ ¢ يمكن أن يتأثر مستوى صورة الدم بسمتين هامتين: ‎)١(‏ إجمالي ذوبانية العقار الرئيسي ‎parent drug‏ /العقار الأولي ‎prodrug‏ في المادة الحاملة ‎carrier‏ ؛ و(7) انتقاء العقار الأولي ‎prodrug‏ للتأثير في نقله خلال الجلد وتأيض العقار الرئيسي ‎parent drug‏ في جسم المريض.
‎٠‏ وبالتحكم في إجمالي ذوبانية العقار الرئيسي ‎parent drug‏ /العقار الأولي ‎prodrug‏ في المادة الحاملة ‎«carrier‏ وإجمالي تركيز تشبع العقار الرئيسي ‎parent drug‏ /العقار الأولي ‎prodrug‏ « وبالتالي معدل إطلاق العقار من المادة الحاملة ‎carrier‏ سيزيد و/أو يقل. من الممكن التحكم في إجمالي ذوبانية العقار الرئيسي ‎parent drug‏ /العقار الأولي ‎prodrug‏ في المادة الحاملة ‎carrier‏ ‏عن طريق ضبط تركيز العقار الرئيسي ‎parent drug‏ والعقار الأولي ‎prodrug‏ بالنسبة إلى
‎٠‏ بعضهما البعض. وتعتمد هذه الطريقة على الخواص الذوبانية المختلفة التي سيتمتع بها العقار الرئيسي ‎parent drug‏ والعقار الأولي ‎prodrug‏ في التركيبة؛ بسبب القطبية المختلفة للعقار الرئيسي والعقار الأولي ‎prodrug‏ وعوامل أخرى مثل الترابط الهيدروجيني. إن التغيرات في مجموعات الاستبدال على الجزيء يمكن أن تؤثر في الذوبانية. وبالإضافة إلى ذلك؛ يمكن استخدام المذيبات المشتركة وعوامل الذوبانية الأخرى لضبط الخواص الذوبانية للعقار الرئيسي
‎١‏ والعقار الأولي ‎prodrug‏ في التركيبة. وهناك طريقة مرتبطة للتحكم في إجمالي ذوبانية تركيز العقار الرئيسي ‎parent drug‏ /العقار الأولي ‎prodrug‏ وتتمثل في استخدام انتقاء على أساس الذوبانية لل ‎polymers‏ التي تتكون منها المادة الحاملة ‎carrier‏ . وتصف براءة الاختراع الأمريكية رقم 574787 الموصوف أعلاه؛ والذي تم تضمينه بالكامل في هذا الطلب كمرجع؛ انتقاء ‎polymers‏ على أساس الذوبانية لتحسين
‎٠‏ - معدل تغلغل عقار رئيسي ‎parent drug‏ أو عقار أولي 8م بدون عقار أولي ‎prodrug‏ له
‎YAY.
— ع \ — أو عقار رئيسي ‎parent drug‏ . وتتطبق نفس المبادئ المتعلقة بذوبانية عقار في خليط ‎polymer‏ ‏على مادة حاملة ‎carrier‏ ذات توليفة من عقار رئيسي ‎parent drug‏ /عقار أولي ‎prodrug‏ . ويشير مصطلح "خليط" المستخدم في هذا الطلب إلى عدم وجود ؛ أو إلى حد كبير عدم وجودء تفاعل كيميائي أو ربط تشابكي (بخلاف ترابط هيدروجيني) بين ‎polymers‏ في المادة الحاملة هه ‎polymeric carrier‏ )4.3 إن «#عصراهم المكونة للمادة الحاملة اللاصقة متعددة ‎polymers‏ تتسم بأنها خاملة للعقار». ومن . المفضل أن لا تمتزج مع بعضها البعض. وتكوين خليط من ‎polymers‏ المتعددة يؤدي إلى مادة حاملة ‎carrier‏ لاصقة تتسم بخاصية "صافي متغير ذوبانية"؛ فإن انتقائها يسمح على نحو مميز بتعديل قابل للانتقاء لمعدل توصيل العقار عن طريق ضبط ذوبانية العقار في المادة الحاملة ‎carrier ٠‏ اللاصقة ‎.multiple polymer‏ وقد تم تعريف متغير الذوبانية؛ ويُشار إليه أيضا في هذا الطلب بالاختصار ‎"SP"‏ على أنه إجمالي قوى الجذب داخل الجزيئات كلهاء التي ترتبط تجريبياً بمدى الذوبائية المتبادلة للأنواع الكيميائية العديدة. ويتم الوصول إلى مناقشة عامة حول متغيرات ‎An pd‏ في المقال : ‎Vaughan,"Using Solubility Parameters in Cosmetics Formulation," J.
Soc.
Cosmet.‏ ‎Chem., Vol. 36, pages 319-333 (1985). Vo‏ وقد تم تطوير العديد من الطرق الخاصة بتحديد متغيرات الذوبانية؛ التي تتراوح من الحسابات النظرية إلى إجمالي علاقات الارتباط التجريبية. وأكثر طريقة ملائمة هي طريقة هيلدبراند؛ التي يتم ‎Led‏ حساب متغير الذوبانية من الوزن الجزيئي؛ ونقطة الغليان؛ وبيانات الكثافة؛ المتاحة ‎YAY.‏
- Yo -
بصورة عامة للعديد من المواد؛ ‎Lay‏ يؤدي إلى إعطاء قيم تكون عادة في نطاق الطرق الأخرى للحساب: 7 ,تتم ) ‎SP=‏ ‏حيث أن ‎V‏ = الوزن الجزيئي/الكثافة و ‎AB‏ = طاقة التبخير
© وبصورة بديلة؛ ‎SP=(AEvIV)"?‏ ‎Cua‏ أن ‎AHv‏ = حرارة التبخير ؛ 8 - ثابت الغازء و7 عبارة عن درجة الحرارة المطلقة؛ ‎LK‏ وبالنسبة لمواد مثل ‎polymers‏ عالية الوزن الجزيئي؛ التي لها قيم ضغط بخار منخفضة جدا بدرجة لا يمكن اكتشافها؛ وبالتالي ‎AHY‏ لها تكون غير متاحة؛ تم تطوير عدة طرق تستخدم مساهمات الذرات والمجموعات في 117ه:
‎=ZiAhi ٠‏ «تكذ حيث أن نطف عبارة عن مساهمة ‎de sane‏ أو ذرة ‎ith‏ إلى الحرارة المولية للتبخير. ويصف المرجع )1974( 147 ‎R.
F.
Fedors, Polymer Engineering and Science, Vol. 14, p.‏ طريقة
‏ملائمة أخرى. وفي هذه الطريقة؛ يتم الحصول على ‎AHY‏ و7 عن طريق افتراض أن زعم 1< = ‎Cua 7 = 31 AEv‏ أن ‎vig ABT‏ عبارة عن مساهمات مجموعات وذرات إضافية ‎١‏ لطاقة التبخير والحجم المولي بالترتيب. وهناك طريقة أخرى لحساب متغير الذوبانية لمادة وقد تم وصفها في المرجع : ‎-Small, J.
Applied Chem.
Vol. 3, p. 71 (1953) :‏
وقد تم ذكر متغيرات الذوبانية لبعض ‎polymers‏ اللاصقة ‎ALA)‏ في براءة الاختراع الأمريكية رقم ‎LEVEVAY‏ يتم التحكم في معدل التغلغل ‎permeation rate‏ عبر الجلد لتوليفة العقار الرئيسي ‎parent drug‏ /العقار الأولي ‎prodrug‏ عن طريق تغيير المكونات ‎polymeric‏ للمادة الحاملة اللاصقة ‎polymeric ©‏ من أجل تغيير الفرق في متغير الذوبانية للمادة اللاصقة متعددة ‎polymers‏ بالنسبة لذلك الخاص بتوليفة العقار الرئيسي ‎parent drug‏ /العقار الأولي ‎prodrug‏ . يمكن ‎Lad‏ التحكم في معدل التغلغل ‎permeation rate‏ عبر الجلد عن طريق تغيير النسب النسبية لل ‎polymers‏ التي تتكون منها المادة الحاملة ‎carrier‏ اللاصقة ‎polymeric‏ . ومن المفضل أن تتم صياغة المادة الحاملة ‎carrier‏ اللاصقة ‎polymeric‏ بحيث ‎gual‏ لاصق ‎٠‏ حساس للضغط ‎pressure-sensitive adhesive‏ عند درجة حرارة الغرفة؛ ويكون لها خواص مرغوبة أخرى للواصق المستخدمة في مجال توصيل العقاقير عبر الجلد؛ وتشتمل مثل تلك الخواص على اللصق الجيد بالجلد؛ والقدرة على الإزالة أو بخلاف ذلك إزالتها بدون إحداث إصابة كبيرة بالجلد؛ والاحتفاظ بالالتصاق مع تقدم العمرء إلخ. وبصفة ‎dale‏ يجب أن يكون : للمادة الحاملة اللاصقة متعددة ‎polymers‏ درجة حرارة تحول زجاجي ‎(Tg)‏ مقاسة باستخدام . ‏مقياس مسح حراري تفاضلي يتراوح بين حوالي 2م97 م ودرجة الصفر المئوي‎ yo ويتم التحكم في التركيبة ‎polymeric‏ المحددة بصورة كبيرة بواسطة العقار الرئيسي ‎parent drug‏ /العقار الأولي ‎prodrug‏ المراد دمجه في الجهاز فضلا عن المعدل المطلوب لتوصيل العقار الرئيسي ‎parent drug‏ /العقار الأولي ‎prodrug‏ . ويمكن لذوي المهارة في المجال بكل سهولة تحديد معدل توصيل العقاقير من المادة الحاملة ‎carrier‏ اللاصقة ‎polymeric‏ عبر الجلد لتحديد
YAY.
‎١١7 -‏ - التوليفات المناسبة من ‎polymers‏ والعقار من أجل استخدام محدد. ويمكن استخدام تقنيات مختلفة لتحديد معدل توصيل العقار من ‎polymer‏ . وللتوضيح يمكن تحديد معدل التوصيل عن طريق قياس نقل العقار من غرفة إلى أخرى خلال جلد خاص ‎Fim‏ على مدارة فترة زمنية؛ واستخدام البيانات الناتجة في حساب توصيل العقار أو معدل التدفق. ويتم أدناه وصف ‎polymers‏ محددة ‎polymers Ju ©‏ التي أساسها ‎acrylic‏ و ‎silicone‏ . وتتمثل الطريقة الأخرى لتحديد صورة بلازما الدم للمريض في اختيار العقار الأولي ‎prodrug‏ ‏على سبيل المثال استناداً إلى وزنه الجزيئي أو قطبيته. وبزيادة الوزن الجزيئي للعقار الأولي؛ فسوف يزيد زمن بدء تغلغل الكميات الفعالة من العقار الأولي ‎prodrug‏ بالنسبة للعقار الرئيسي. ويرتفع معدل تغلغل ‎norethindrone‏ بسرعة بعد الاستخدام» حيث تصل ‎norethindrone‏ ‎acetate ١‏ الوزن الجزيئي الأعلى إلى أقصاها بعد أن يبدأ معدل تغلغل ‎norethindrone‏ في الانخفاض. انظر على سبيل المثال الشكل رقم ‎.١‏ ‏وبطريقة مرتبطة؛ ‎Law‏ يزيد الوزن الجزيئي للعقار الأولي؛ فإن معدل التغلغل ‎permeation rate‏ الخاص بالعقار الأولي ‎prodrug‏ سيصبح ‎Unf‏ من العقار الرئيسي ‎parent drug‏ . وبالتالي؛ يمكن استخدام زيادة تركيزات العقاقير الأولية ذات الوزن الجزيئي الأعلى لإزاحة معدلات التغلغل ‎yo‏ المنخفضة للعقاقير الرئيسية حيث تكون هناك حاجة إلى توصيل مستمر للعقاقير على مدار الزمن. ويجب بالطبع أن يتم فهم أن هناك درجة ما من العلاقة المتداخلة بين المفهومين الواسعين الموصوفين أعلاه. على سبيل المثال؛ سيؤثر الوزن الجزيئي في كل من كمية العقار الأولي ‎A prodrug‏ يمكن إذابتها في المادة الحاملة ‎carrier‏ فضلا عن تقلها خلال الجلد.
- ١ ‏للتحكم‎ prodrug ‏/العقار الأولي‎ parent drug ‏وهناك طريقة أخرى ذات توليفة من العقار الرئيسي‎ ‏استناداً إلى قطبيته المختلفة.‎ prodrug ‏في مستوى صورة الدم عن طريق تحديد عقار أولي‎ ‏؛ يُعتقد أن العقار الأولي‎ ٠١0١٠4785 ‏ووفقا لما تم شرحه في طلب البراءة المعلق رقم‎ ‏الطبقة المتقرنة للجلد‎ JY prodrug ‏مرتفع الألفة للدهون يسهّل دخول العقار الأولي‎ 08 ‏الفعال دوائيا‎ parent drug ‏مائيا بصورة نهائية إلى العقار الرئيسي‎ dla ‏م السليم لمريض حيث‎ ‏إلى‎ prodrug ‏المائي للمجموعة الوظيفية المغلقة في العقار الأولي‎ Jad ‏والأكثر قطبية. ويعمل‎ ‏؛ بدوره؛ على تسريح انتشار العقار خلال‎ parent drug ‏المجموعات الوظيفية في العقار الرئيسي‎ ‏الجلد إلى دم المريض. بمعنى أكثر تحديداء يتم جذب العقار الأولي 08 مرتفع الألفة للدهون‎ parent drug ‏الدهون بمعدل أسرع من العقار الرئيسي‎ Al ‏في البداية إلى الطبقة المتقرنة‎ ‏عبر الجلد؛ يتم حلّه جزئيا على الأقل مرة أخرى إلى‎ prodrug ‏المناظر. وأثناء نقل العقار الأولي‎ ٠ parent drug ‏وبينما يحدث الحل المائي؛ يتم طرق العقار الرئيسي‎ . parent drug ‏العقار الرئيسي‎ ‏عالي القطبية من الجلد أليف الدهون إلى مجرى الدم نسبي القطبية. وبالتالي؛ بتحديد العقار‎ ‏استنادا إلى قطبيته؛ يمكن زيادة معدل تغلغله عبر الجلد بصورة قابلة للتحكم‎ prodrug ‏الأولي‎ ‏بالإضافة إلى العقار‎ prodrug ‏بالنسبة للعقار الرئيسي المناظر. ومن هناء باستخدام عقار أولي‎ ‏؛ ستعمل التركيبة على توفير معدل تغلغل وبدء أسرع.‎ parent drug ‏الرئيسي‎ ١٠ ‏وبالإضافة إلى ذلك يمكن أيضا التحكم في البدء والمدة عن طريق استخدام العقاقير الأولية؛‎ ‏بسبب حقيقة إمكانية تقليل التأيض الجهازي للعقار الرئيسي باستخدام العقاقير الأولية. وانظر‎
Lad ‏بمعنى أكثر تحديداء يسمح تحديد العقار الأولي 08 الملائم‎ .Bundgaard ‏بصفة عامة‎ ‏بمدة علاج فعال أكبر عندما يتم استهداف معدلات التحول داخل جسم الكائن الحي إلى العقار‎ parent ‏الفعال. يمكن إدخال جرعة البدء في صورة كيان العقار الرئيسي‎ parent drug ‏الرئيسي‎ 7٠.
و١‏ - ‎Lin Jed drug‏ يحدث إعطاء متزامن لعقار أولي ‎prodrug‏ طويل المفعول. سيتم تأيض العقار الأولي ‎prodrug‏ طويل المفعول؛ على سبيل ‎(JB‏ خلال فترة تتراوح من أيام إلى أسابيع للمحافظة على المستويات العلاجية للعقار الرئيسي الفعال. وأمثلة ‎esters‏ طويلة المفعول المتاحة تجارياً هي ‎(Delatestry®) testosterone enanthate haloperidol decanoate (Haldol®)‏ . ‎٠‏ ويؤدي الإعطاء عن طريق الحقن لهذه الجزيئات إلى مستويات علاجية من عقار رئيسي ‎apy parent drug‏ لفترة تتراوح من أسبوعين إلى ؛ أسابيع. وسيكون من المتوقع حدوث تأثير مشابه طويل المفعول في توصيل العقار عبر الجلد. وقد اكتشف ‎cals‏ الاختراع أيضا أن التوليفة المبتكرة من عقار رئيسي ‎parent drug‏ وعقار أولي ‎prodrug‏ يمكن أن تحدث نقطة الانصهارء وبالتالي تبلر توليفة العقار الرئيسي ‎parent‏ ‎drug ٠‏ /العقار الأولي ‎prodrug‏ في المادة الحاملة ‎carrier‏ . وهناك عوامل كثيرة تتحكم في كمية العقار الممكنة؛ بدون تبلرء في صور التوصيل عبر الجلد ومنها وظيفة العقار (إحمض؛ قاعدي)؛ قطبية العقار أو انعدام القطبية؛ المذيبات؛ حاملات ‎polymers‏ ؛ واختيارات السواغات ‎excipients‏ ‏الأخرى. ونمطياء يتم استخدام المذيبات ‎polymers g solvents‏ و السواغات ‎excipients‏ في وفرة من التوليفات لتحسين التوصيل عبر الجلد لعقار معطى. ‎vo‏ وتكون نقطة الانصهار لعقار نقي عند ‎STP‏ ويجب أن يكون متسقا كثيرا ليصبح مقبولا صيدلانيا كمادة خام. وقد اكتشف صاحب الاختراع طريقة مقبولة صيدلانيا لتقليل نقاء (وبالتالي نقطة الانصهار) عقار معطى مع الاحتفاظ بتأثير مكافئ دوائيا أيضا عن طريق استخدام توليفة العقار الرئيسي ‎parent drug‏ /العقار الأولي 008 . ويتفاعل المركبات لإعطاء خليط يبدي نقطة انصهار مبدئية أقل من أي من المركب الفرديين. وتؤدي توليفة العقار الرئيسي ‎parent drug‏ © /العقار الأولي ‎prodrug‏ ذات نقطة الانصهار الأقل إلى تحسّن كبير في معدل التغلغل ‎YAY.‏
.ل ‎permeation rate‏ عندما يتم دمجها في صور توصيل عبر الجلد. ويرجع هذا التحسن بصورة كبيرة إلى زيادة كمية العقار غير المتبلر الممكنة في هذه الخلائط. وتبين الملاحظات (أ) زيادة تدفق العقار باستخدام تدفق خلائط من العقار الرئيسي ‎parent drug‏ /العقار الأولي ‎prodrug‏ تفوق كلا منهما على انفراد (الشكل رقم 7)؛ و(ب) زيادة تغلغل العقار الرئيسي ‎parent drug‏ عن © طريق زيادة كمية العقار الأولي ‎prodrug‏ (الشكل رقم © والشكل رقم 1( ويتم تفضيل استخدام عقار أولي ‎prodrug‏ لتحسين تغلغل العقاقير على دمج جزيئية صغيرة مثل ‎polyhydric alcohols of <ethanol‏ ¢ أو ‎terpenes‏ نظرا لأن مثل تلك العقاقير الأولية تساهم أيضا في توصيل جرعة فعالة ‎therapeutically effective Ladle‏ . وعلاوة على ذلك يمكن أن يؤدي استخدام عقاقير أولية بدلا من محسنات جزيئية صغيرة إلى تقليل أو التخلص من مشكلات ‎٠‏ - التهيج والثبات والمعالجة المرتبطة بمثل تلك المحسنات عند تصنيع نظام عبر الجلد. ويعرض الجدولان 1 و]1 انخفاض نقطة الانصهار لتوليفات مختلفة من ‎norethindrone‏ ‏وعتماءعة ‎norethindrone‏ و58080101 وعقار أولي ‎prodrug‏ لل ‎estradiol‏ . تم خلط الكميات ‎lial‏ إليها من العقار الرئيسي ‎parent drug‏ والعقار الأولي ‎prodrug‏ عن طريق نخل عقاقير مسحوق بلوري خلال شبكة ‎YOu‏ ميكرون. تم وضع عينة من كل خليط في أنبوب شعيري؛ وتم ‎١‏ إنجاز قياسات نقطة الانصهار وفقا للقياسات المرجعية ‎USP‏ باستخدام جهاز نقطة انصهار ‎Hanke‏ وتبين كل النسب نقاط انصهار منخفضة عند مقارنتها بالمركبات الفردية بالرغم من ملاحظة انخفاض مثالي لنطاقات نقطة الانصهار عندما تزيد كمية العقار الأولي ‎prodrug‏ عن العقار الرئيسي ‎parent drug‏ + ‎Yar.‏
‎Y \ _—‏ — الجدول 1: نطاقات نقاط الانصهار ‎norethindrone norethindrone‏ نقطة الانصهار المبدئية نقطة الانصهار النهائية ‎acetate‏ بالدرجة المئوية بالدرجة المئوية ‎ow we oe Ta]‏ ‎[ae]‏ صتمي | ‎vn‏ ‏تم إجراء اختبار مشابه باستخدام ‎estradiol‏ وبعض من عقار أولي ‎prodrug‏ مناظر له بنسبة م ‎.١٠: ١‏ وتبين النتائج؛ الموضحة في الجدول ‎Lad df‏ انخفاض نطاق نقطة الانصهار. ويبدو استخدام عقار أولي ‎prodrug‏ لل ‎estradiol‏ ذي نقطة انصهار منخفضة أفضل ما يكون عند تخفيض نقطة انصهار ‎-estradiol‏ ‏لول 0: — مف | ‎hem‏ ‎YYY — YY.
Estradiol 17-acetate‏ ‎٠7 — AA Estradiol: estradiol 17-enanthate‏ ‎YAY.‏
- yy ‏مع‎ parent drug ‏تحقيق انخفاض نقطة الانصهار عن طريق دمج عقار رئيسي‎ Al ‏يبدو أنه‎ ‏؛ ومن المحتمل أن هذه الظاهرة هي المسئولة عن تبيط التبلر‎ prodrug ‏عقار أولي‎ ‏في صور توصيل التوليفة عبر الجلد. ويوفر فحص تفاعلات نقطة‎ inhibit crystallization ‏الانصهار لكيانات عقاقير مدمجة طريقة محسنة للتنبؤ بتثبيط تبلر عقاقير وتحقيقه. وتفاعلات‎ ‏نقطة الانصهار بمثابة طريقة أبسط أيضا من ملاحظات تبلر متغير الذوبانية نظرا لأن عوامل‎ © ‏تحديد متغير الذوبانية أكثر تعددا وأكثر صعوبة نوعا ما من حيث تحديدها. وبناء على ذلك؛ فإن‎ ‏قياسات انخفاض نقطة الانصهار ستوفر أداة أخرى يمكن بها تحديد توليفات العقار المطلوبة؛‎ ‏وبالتالي اختبارها لأداء التغلغل عبر الجلد في صور قالب مناسبة.‎ ‏إن العقاقير الأولية التي ستكون مفيدة للغاية هي تلك التي تقلل نقطة انصهار توليفة العقار‎ ‏بأكبر قدر ممكن. وستتميز توليفات العقار‎ prodrug ‏/العقار الأولي‎ parent drug ‏الرئيسي‎ ٠ ‏التي أبدت نقاط انصهار أعلى (من أقل نقطة‎ prodrug ‏/العقار الأولي‎ parent drug | ‏الرئيسي‎ ‏انصهار فردياً) بأنها مفيدة بشكل محدد في التحكم في معدلات التغلغل التي كانت بخلاف ذلك‎ ‏عالية جدا أو سريعة أو أبدت نضوب عقار قبل نهاية الفترة الزمنية المطلوبة.‎ ‏وهذا الأمل له أهمية خاصة في صياغة الجيل التالي من أنظمة توصيل العقار عبر الجلد‎ ‏(وبشكل محدد العلاج بالهرمونات البديلة) التي ستكون‎ transdermal drug delivery system ‏مد‎ ‏من عقار على مدار‎ therapeutically effective Ladle ‏هناك حاجة غليها لتوصيل كمية فعالة‎ ‏إلى زيادة تركيز العقار‎ dala ‏فترة تبلغ أسبوع واحد أو أكثر. ولتحقيق توصيل ممتد؛ تكون هناك‎ ‏ولكن هذا بدوره سيعمل على زيادة مشكلات التبلر. وسوف يعمل تحديد نقطة انصهار توليفات‎
اسلا العقار الرئيسي ‎parent drug‏ /العقار الأولي ‎prodrug‏ على توفير طريقة ووسيلة لتحسين معدلات التغلغل للأمثل والتحكم فيها. وتؤكد نتائج تأثيرات نقطة الانصهار على توليفات العقار المتبلرة (بمعنى أكثر تحديدا العقاقير الرئيسية والأولية) أن النماذج المفضلة لهذا الاختراع ستستخدم عقاقير أولية ذات نقاط انصهار أقل من العقار الرئيسي ‎٠ parent drug‏ وتشتمل توليفات العقار المفيدة بشكل محدد على ‎steroids‏ وعقاقير أولى مناظرة لها متل تلك 05 الموصوفة في هذا الطلب. وتم اكتشاف أن ‎estradiol enanthate‏ و ‎estradiol‏ ‎propionate‏ هما المفضلان في توليفة مع ‎estradiol‏ مقابل ‎acetate‏ 65080101 . وباستخدام ‎testosterone‏ ¢ يثم تفضيل ‎testosterone enanthate‏ على ‎.testosterone proprionate‏ وتشتمل ‎٠‏ العقاقير الأخرى المفيدة على مثبطات ‎ACE‏ وعقاقير أولية لها ‎ramipril Jie‏ وعقاقير أولية لهاء وبشكل محدد ‎ramipril methyl ester and ramipril ethyl ester‏ وبالنسبة للاختراع العام؛ يفضل أن تتراوح نسبة وزن العقار الرئيسي ‎parent drug‏ : العقار الأولي ‎١ : ٠١ prodrug‏ إلى ‎١‏ ‎.٠:‏ وهناك نسبة مفضلة تتراوح من ‎١ : ١‏ إلى ‎١‏ : 6 ؛ ويفضل أكثر من ‎١‏ : * على ‎PY‏ ‎a‏ ‏0 وفي سمة مفضلة بشكل محدد للاختراع؛ يكون العقار الرئيسي ‎parent drug‏ عبارة عن 1 والعقار الأولي ‎prodrug‏ عبارة عن ‎ramipril methyl ester and/or ramipril ethyl‏ ‎ester‏ واتساقاً مع الاختراع الحالي؛ اكتشف المتقدمون بالطلب أن استخدام ‎ramipril‏ سويا مع عقاقير أولية له؛ في هذه الحالة إستر ميثيل أو إستر إيثيل؛ يوفر تدفقا معدّلا (وفي هذه الحالة تدفقا زائدا) على العقار الرئيسي ‎parent drug‏ أو العقال الأولي بمفرده. يتم تفضيل استخدام ‎YAY.‏
د ‎methyl ester‏ مع العقار الرئيسي ‎ramipril parent drug‏ نظرا لأن ذلك يوفر تدفقا أكبر من ‎ethyl ester‏ . نسبة الوزن المفضلة لل ‎ramipril methyl ester : ramipril‏ هي بصفة عامة من ‎١"‏ إلى ‎١‏ : 4 نسبة الوزن المفضلة لل ‎ramipril ethyl ester : ramipril‏ هي بصفة عامة من ‎١ : ١‏ إلى ‎١‏ : ©؛ ويفضل أكثر من ‎١ : ٠١١‏ إلى ‎١,١‏ : 5. steroid ‏عبارة عن‎ parent drug ‏وفي سمة للاختراع مفضلة بشكل محدد؛ يكون العقار الرئيسي‎ ٠ ‏قشري. والمفيد لهذه السمة للاختراع استخدام‎ steroid ‏عبارة عن مشتق‎ prodrug ‏والعقار الأولي‎ ‏أو‎ ١١ ‏مثل الموضع‎ steroid ‏عند موضع على حلقة‎ free hydroxy ‏بها مجموعة‎ steroids
Jie ‏على الحلقة الملتحمة. ويفضل بشكل محدد هرمونات‎ ١١ ‏أو عند الموضع‎ YF ‏الموضع‎ ‎prodrug ‏ويتم تعريف العقار الأولي‎ . androgens 5 ‏و05نا5عع010؛‎ ¢ estrogens ‏هرمونات‎ ‎ali steroid ٠‏ (وفي هذا المثال يُطلق عليه اسم المشتق ‎(steroid‏ على أنه بنية مناظرة لل ‎Cus steroid‏ تم تفاعل ‎free hydroxy‏ عند الموضع ؟ أو ‎١١‏ أو ‎VV‏ مع شق ‎alcohol‏ تفاعلي. ‎Jandy‏ بشكل محدد المشتقات ‎steroid‏ التي تم تفاعلها عند الموضع ‎.١١‏ وبغض النظر عما إذا قد تم دمج ‎steroid‏ 4 المشتق ‎steroid derivative‏ في تركيبة المادة الحاملة ‎carrier‏ في صورة العقار السائد؛ فإن كلا منهما يوفر مصدرا لل ‎steroid‏ في مجرى الدم لتحقيق التأثير ‎١‏ الفسيولوجي المطلوب ؛ الذي؛ في ‎dla‏ المشتق ‎steroid derivative‏ ¢ يحدث من خلال التحويل التأيضي للمشتق. ‎free ‏حيث تمت أسترة مجموعة‎ steroid ‏عبارة عن البنية المناظرة لل‎ steroid ester s ‏له تشتمل على:‎ corresponding ester ‏والإستر المناظر‎ steroid ‏على الحلقة. وأمثلة‎ hydroxy
-— Y ‏م‎ — estradiol and estradiol benzoate, estradiol 17-beta cypionate, estradiol 17 propionate, estradiol hemisuccinate (eutocol), estradiol enanthate, estradiol undecylate, estradiol acetate, and estradiol proprionate ‏المناظر له مثل:‎ ester ‏و‎ testosterone ‏إلخ. وهناك مثال آخر هو‎ 17 beta-cypionate, testosterone enanthate, testosterone nicotinate, testosterone ° phenylacetate, testosterone proprionate : ‏مثل‎ ١١7 : ‏التي بها مجموعات على الموضع‎ non-esters ‏وتتضمن الأمثلة أيضا‎
Je Y ‏مجموعات على الموضع‎ lg ethers ‏أو‎ ¢ testosterone 17-chloral hemiacetal -estradiol 3-methyl ether estradiol : ‏الأخرى التي يمكن استخدامها تشتمل على‎ steroids s ٠ : ‏مثل‎ progestins ‏هرمونات‎ ‎allylestrenol, anagestone, desogestrel, dimethisterone, dydrogesterone, ethisterone, ethynodiol, gestodene, haloprogesterone, 17-hydroxy- 16-methylene-progesterone,17. alpha.hydroxyprogesterone, lynestrenol, medroxyprogesterone, melengestrol, norethindrone, norethynodrel, norgesterone, norgestimate, norgestrel, norgestrienone, Vo norvinisterone, pentagestrone, and trimigestone : ‏البنائية على‎ steroids ‏ويمكن أن تشتمل‎
— Y 4 _ androisoxazole, androstenediol, bolandiol, bolasterone, clostebol, ethylestrenol. formyldienolone, 4-hydroxy-19-nortestosterone, methandriol, methenolone, methyltrienolone, nandrolone, norbolethone, oxymesterone, stenbolone and trenbolone : ‏الذكورة على أن تشتمل على‎ steroids (Sass boldenone, fluoxymesterone, mestanolone, mesterolone, methandrostenolone, 17- ° methyltestosterone, 17. alpha.methyltestosterone 3-cyclopentyl enol ether, norethandrolone, normethandrone, oxandrolone, oxymesterone, oxymetholone, prasterone, stanlolone, stanozolol, testosterone, testosterone 17-chloral hemiacetal and tiomesterone. : ‏أن يشتمل على‎ Estrogens ‏ويمكن‎ ٠ conjugated estrogenic hormones, equilenin, equilin, estradiol, estradiol benzoate, estradiol17. beta.-cypionate, estriol, estrone, ethinyl estradiol ‏وخلائط مما سبقا.‎ : ‏مثل‎ glucocorticoids ‏أيضا أن تشتمل على هرمونات القشراني السكراني‎ steroids ‏يمكن لل‎ 21-Acetoxyprefnenolone,Aalclometasone, Algestone, Amicinonide, Beclomethasone, Vo
Betamethasone, Budesonide,Chloroprednisone, Clobetasol, Blovetasone, Clocortolone,
Cloprednol, Corticosterone,Cortisone, Cortivazol, Deflazacort, Desonide,
Desoximetasone, Dexamethasone, Diflorasone, Diflucortolone, Difluprednate,
YAY.
EV
Enoxolone, Fluazacort, Flucloronide,Flumehtasone, Flunisolide, Fluocinolone
Acetonide, Fluocinonide,Fluocortin Butyl,Fluocortolone, Fluorometholone, Fluperolone,
Fluprednidene, Fluprednisolone,Flurandrenolide, Formocortal, Halcinonide,
Halometasone, Halopredone, Hydrocortamate, Hydrocortisone, Mazipredone,
Medrysone, Meprednisone, Methyolprednisolone, Mometasone Furoate, Paramethasone, °
Prednicarbate, Prednisolone, Prednisone, Prednival,Prednylidene, Tixocortal, and
Triamcinolone كما تشتمل ‎steroids‏ على قشرانيات معدنية ‎Jie mineralcorticoids mineralcorticoids‏ : ‎Aldosterone, Deoxycorticosterone andFludrocortisone‏ ‎0٠‏ وفي الأجهزة النمطية المعروفة؛ يتم إعطاء المشتق ‎steroid derivative‏ في ضوء المشكلات المتعلقة بالتبلر التي تحدث باستخدام ‎non-derivative steroid‏ . وقد اكتشف المخترعون الحاليون أنه عندما يتم إعطاء ‎steroid‏ سويا مع المشتق ‎cade steroid derivative‏ تتم ملاحظة تأزرية في التدفق فضلا عن نقص في التبلر. بمعنى أكثر تحديداء يكون التدفق من توليفة ‎steroid‏ والمشتق ‎steroid‏ أكبر من تدفق كمية مساوية من ‎steroid‏ أو المشتق ‎steroid‏ بمفرده. وعلى سبيل ‎١‏ المثالء في نظام يحتوي على ‎norethindrone acetates estradiol‏ « تؤدي إضافة ‎norethindrone‏ ونقص في كمية ‎norethindrone acetate‏ ¢ بحيث أن الكمية المدممجة تساوي الكمية الأصلية ‎norethindrone acetate‏ ؛ إلى زيادة توصيل ‎norethindrone / norethindrone‏ . acetate
الا - وهناك ميزة غير متوقعة للاختراع الحالي هي أن إجمالي كمية ‎steroid‏ /المشتق ‎Sl steroid derivative‏ يتم توصيلها من النظام تكون أكبر بكثير من كمية العقار من تركيبة تشتمل على ‎steroid‏ أو المشتق ‎steroid derivative‏ بمفرده. على سبيل المثال؛ اكتشف المتقدمون بالطلب أنه بالنسبة للتركيبات التي تحتوي على كل من ‎norethindrone acetate‏ م ‎norethindrone sy‏ فقد ‎J)‏ إجمالي كمية ‎steroid‏ الذي يوصله النظام بنسبة ‎Zhe‏ عن نظام يحتوي على كمية مشابهة من ‎norethindrone acetate‏ بمفردها. ولتحقيق هذا التأثير التآزري؛ فإن النسبة بالوزن من ‎steroid‏ /المشتق ‎steroid derivative‏ تتسم بالأهمية. ومن المفضل لنسبة ‎steroid‏ : مشتق ‎steroid‏ قشري أن تتراوح من ‎١ : ٠١‏ إلى ‎١‏ : ‎LY‏ وهناك نسبة أكثر تفضيلا تتراوح من ‎١ : ١‏ إلى ‎١‏ : +. وتعتمد النسب التي توفر أكبر ‎٠‏ تأزرية على العوامل الفعالة صيدلانيا في النظام. على سبيل ‎(Jl‏ لإعطاء ‎steroid‏ المناظر والمشتق ‎steroid‏ على ‎«dla‏ فإن كمية من ‎steroid‏ أكبر من المشتق ‎steroid derivative‏ تؤدي إلى أكبر تآزرية. وفي هذا النموذج؛ هناك نسبة مفضلة تتراوح من ‎١ : ١‏ إلى 7 ‎١٠:‏ ويفضل أكثر نسبة تتراوح_ من * : 7 إلى ‎Yio‏ والأكثر تفضيلا حوالي ‎.١ : ١‏ ولكن؛ عندما يتواجد ‎estradiol Ju) ila) steroid‏ ( فإن النسبة العكسية تعطي أكبر تازرية. وفي هذا النموذج؛ ‎Vo‏ هناك نسبة مفضلة من ‎steroid‏ : مشتق ‎steroid‏ قشري تتراوح من ‎١ : ١‏ إلى ‎١ : ١‏ ويفضل أكثر نسبة تتراوح من ‎VY‏ على ؟ : ©؛ والأكثر تفضيلا نسبة ‎١‏ : 7. وأي نسبة توفر تدفقا تأزريا تقع في مجال الاختراع الحالي. وبالإضافة إلى ذلك؛ تم أيضا اكتشاف أن التوليفات من المشتقات ‎steroid‏ تؤدي ‎Lad‏ إلى تثبيط تبلر أنواع العقاقير في تركيبات المادة الحاملة ‎carrier‏ عبر الجلد؛ مع عمل مشتقات معينة بصورة أفضل من الأخرى. وكما هو مبين في الجدول ‎(IIT‏ فإن إضافة ‎estradiol methyl ether‏ ‎YAY.‏
‎v4 -‏ - إلى ‎estradiol acetate‏ في تركيبة مادة حاملة ‎carrier‏ عبر الجلد يحسن بشكل كبير تثبيط التبلر ‎inhibit crystallization‏ » بينما لا تبدي توليفة ‎estradiol acetate‏ و ‎estradiol propionate‏ أي تحسين عند التركيزات المختبرة. تمت ملاحظة الأمثلة باستخدام مجّهر ‎cad SU‏ عن تكون البلورات بعد أسبوعين من الاحتفاظ بها عند درجة حرارة ‎YO‏ درجة مئوية ‎Shad‏ عن رطوبة ‎oo‏ نسبية تتراوح من 7765 إلى 770 باستخدام مجال رؤية ‎VAC‏ مم. الجدول ‎II‏ ‎IE‏ تنا ا ‎CT eee‏ « ا ‎I I I I‏ ‎BIO-PSA 7-4603‏ ‎Y Y Y Y Y Polyvinylpyrrolidone‏ ‎(KOLLIDON-30)‏ ‎١ ٠٠١ > .‏ بلورات | لا شىء بلورات > ‎Y‏ ‏تكون البلورات : طويلة متفر عة
ارس يمكن تحديد مشتقات ‎steroid‏ التي تعمل أفضل من غيرها في توليفة مع 5 أو المشتقات ‎AY) steroid‏ من خلال التجريب الروتيني باستخدام الوصف الموجود كدليل. ويتم إعطاء الوصف التالي فيما يتعلق بالعقاقير الرئيسية/العقاقير الأولية بصفة عامة؛ ولكنه ينطبق بنفس القدر على النماذج المفضلة لل ‎steroid‏ /المشتقات ‎steroid‏ الموصوفة أعلاه. م .من الممكن أن تتغير الكميات المدمجة من العقار الرئيسي ‎parent drug‏ /العقار الأولي ‎prodrug‏ ‏الموجودة في التركيبة بصورة كبيرة وذلك يعتمد على عدة عوامل مثل المادة الحاملة ‎carrier‏ ؛ ومدة الإعطاء؛ والتأثير العلاجي المطلوبء إلخ. ويتم تحديد أدنى كمية من العقار الرئيسي ‎parent drug‏ /العقار الأولي ‎prodrug‏ استنادا إلى كمية العقار الرئيسي ‎parent drug‏ /العقار الأولي ‎prodrug‏ التي تمر خلال الجلد في مدى زمني تقوم التركيبة خلاله بتوفير العلاج. وعادة
Le ‏التركيبة من حوالي‎ J prodrug ‏/العقار الأولي‎ parent drug ‏تتغير كمية العقار الرئيسي‎ ٠ ‏الأقل‎ steroid derivative ‏/المشتق‎ steroid ‏إلى حوالي +70 بالوزن؛ ويُفضل بالنسبة لجرعات‎ ‏وتتراوح‎ AY ‏المسموح بها وفقا لهذا الاختراع أن تتراوح من حوالي 70,9 على حوالي‎ ‏أو من 70.1 إلى 77 بالوزن.‎ 7٠١ ‏النطاقات الأخرى الممكنة من 70,1 إلى‎ ‏أو "المادة‎ " carrier ‏ويشير مصطلح "المادة الحاملة‎ . carrier ‏ويوجد العقار في مادة حاملة‎ ‎ye‏ الناقلة" وفقا للاستخدام في هذا الطلب إلى المواد الحاملة ‎carriers‏ المناسبة لإعطاء العقار عبر ‎cals‏ ويتضمن أي من تلك المواد المعروفة في المجال؛ مثل أي سائل ‎gel «liquid‏ مذيب 171 مادة مخففة سائلة ‎٠ liquid diluent‏ مادة مذيبة ‎polymer ¢ solubilizer‏ « أو ما شابه؛ حيث تسم بأنها غير سامة ولا تتفاعل مع المكونات الأخرى للتركيبة أو الجلد بطريقة ضارة بالصحة. وتوجد المادة الحاملة ‎carrier‏ بكمية تكفي لتحقيق وظيفتها في حمل العقار الرئيسي ‎YAY.
درسم ‎parent drug‏ /العقار ‎١‏ لأولي ‎prodrug‏ . ومن المفضل؛ أن توجد المادة الحاملة ‎carrier‏ بكمية تتراوح من ‎Y‏ إلى 799 بالوزن؛ ويفضل أكثر كمية تتراوح من ‎١‏ إلى 748 بالوزن؛ والأكثر ‎Shuai‏ من ‎5٠‏ إلى ‎٠‏ بالوزن. ويفضل أن تكون ‎sald)‏ الحاملة ‎carrier‏ خالية إلى حد كبير من الماء؛ والأكثر تفضيلا لا تحتوي على ‎Cele‏ ‏© والمواد الحاملة ‎carriers‏ المفضلة بشكل محدد هي تركيبات مرنة محدودة. ومن المقصود أن تشير عبارة "نظام مرن محدود" إلى صورة صلبة قادرة على التكيف مع السطح الذي تتلامس معه؛ وتكون قادرة على الاحتفاظ بالتلامس في تلك الصورة الصلبة بحيث يتم تسهيل الاستخدام الموضعي بدون استجابة فسيولوجية عكسية؛ وبدون أن تتحلل بصورة ملحوظة بواسطة التلامس المائي أثناء الإعطاء إلى مريض. والأنظمة المرنة المحدودة المفضلة بشكل محدد هي المواد ‎٠‏ الحاملة ‎Ju polymeric carriers‏ حامل لاصق حساس للضغط ‎pressure-sensitive adhesive‏ الذي يتم فيه تشتيت العقار الرئيسي ‎parent drug‏ /العقار الأولي ‎prodrug‏ مباشرة في المواد الحاملة ‎carriers‏ من نوع اللاصق الحساس للضغط ‎pressure-sensitive adhesive‏ أو من نوع الخزان. والأمثلة التوضيحية على اللواصق المناسبة في صورة أنظمة توصيل مرنة محدودة تشتمل على 16 تلك الموصوفة في براءة الاختراع الأمريكية رقم 474787 © وبراءة الاختراع الأمريكية رقم 14 وكلاهما يُنسب إلى شركة ‎Noven Pharmaceuticals, Inc., Miami, Fla.‏ (وقد تم تضمينهما بالكامل في هذا الطلب كمرجع). والأنظمة الأخرى المرنة المحدودة المعروفة في المجال تشتمل على الطبقات الرقيقة؛ والملصقات؛ والضمادات؛ والأربطة فضلا عن أنظمة التوصيل متعددة الطبقات التي تتم فيها إذابة أو تضمين العقار الرئيسي ‎parent drug‏ /العقار ‎٠‏ الأولي 0:00:18 في طبقة واحدة أو أخرى منفصلة ؛ وأنظمة توصيل من نوع الخزان التي تتم ‎YAY.‏
الاسم فيها إذابة أو تضمين العقار الرئيسي ‎parent drug‏ /العقار الأولي ‎prodrug‏ طبقة واحدة أو أخرى منفصلة خزان أو مستودع منفصل عن اللاصق الذي يلتصق مباشرة بالجلد أو الغشاء المخاطي.
‎LS‏ يُلاحّظ ‎Def‏ فإن المواد الحاملة ‎carriers‏ بشكل محدد عبارة عن مواد حاملة مرنة م محدودة من نوع اللاصق الحساس للضغط. ويمكن لهذه المواد الحاملة ‎carriers‏ أن تشتمل على أي مادة لزجة مرنة تلتصق فورا بمعظم الركائز مع تسليط ضغط قليل جدا وتبقى ملتصقة بصورة دائمة. ‎polymers‏ هو لاصق حساس للضغط ‎pressure-sensitive adhesive‏ وفقا لمعنى المصطلح المستخدم في هذا الطلب إذا كانت له خواص لاصق حساس للضغط ‎pressure-‏ ‎sensitive adhesive‏ بمفرده أو يعمل كلاصق حساس للضغط ‎pressure-sensitive adhesive‏ ‎٠‏ بخلطه مع مواد التصاق؛ أو مُلدنات أو مواد إضافة أخرى. ويشتمل مصطلح لاصق حساس للضغط ‎pressure-sensitive adhesive‏ أيضا على خلائط من ‎polymers‏ المختلفة وخلائط من ‎polymers‏ مثل ‎polyisobutylenes (PIB)‏ ذات الأوزان الجزيئية المختلفة. حيث أن كل خليط ناتج يتسم بأنه حساس للضغط. وتشتمل اللواصق الحساسة للضغط الأخرى المفيدة التي أساسها المطاط على ‎polyisoprene Jie hydrocarbon polymers‏ طبيعي وتخليقي؛ ‎polybutylene‏ و مد ‎styrene/butadiene polymers » polyisobutylene‏ و ‎polymers‏ مشتركة تكتلية ‎styrene‏ - ‎hydrocarbon polymers «styreneisoprene‏ مثل مطاط ‎butyl rubber‏ ؛ ‎polymers‏ محتوية على
‎: Jw halogen polyacrylic-nitrile, polytetrafluoroethylene, polyvinylchloride, polyvinylidene chloride, and polychlorodiene
‎YAY.
— YY —
‎AY copolymers‏ 5 منه. واللواصق ‎AY)‏ 5( الحساسة للضغط ‎("PSA")‏ يمكن أن تشتمل على لواصق حساسة للضغط أساسها ‎acrylic‏ واللواصق الحساسة للضغط التي أساسها ‎silicone‏ طبقا لما تم وصفه في طلبي البراءة الأمريكيين 841749787 و 071577757. ووتعدراهم_المناسبة المتاحة تجاريا التي ‎٠‏ أساسها ‎acrylic‏ يمكن أن تشتمل على لواصق متاحة تجاريا وتشتمل على لواصق ‎polyacrylate‏
‏تباع تحت الاسم التجاري ‎Duro-Tak‏ من شركة : ‎«National Starch and Chemical Corporation, Bridgewater, N.
J.‏ مثل -87 ‎Duro-Tak‏ ‎Duro-Tak 87-1197 5 <Duro-Tak 87-2196 5 «2194‏ 3 87-4194 5 87-2510 5 87-2097 87-5 2852 واللواصق التي أساسها ‎acrylic‏ الأخرى المناسبة هي تلك التي تباع تحت الاسم التجاري ‎Gelva-Multipolymer Solution (GMS) ٠‏ (من ‎(Monsanto; St.
Louis, Mo.‏ مقثل 737 ‎«GMS‏ ‏4 788« 5 1151« 5 3087« 5 7882 ويمكن للواصق الحساسة للضغط التي أساسها ‎silicone‏ المناسبة أن تشتمل على تلك الموصوفة في : ‎Sobieski, et al., "Silicone Pressure Sensitive Adhesives, "Handbook of Pressure-‏ ‎Sensitive Adhesive Technology, 2nd ed., pp. 508-517 (D.
Satas, ed.), Van Nostrand Vo‏ ‎Reinhold, New York (1989).‏ التي تم تضمينه هذا الطلب بأكمله كمرجع. ويتم وصف اللواصق الحساسة للضغط التي أساسها ‎silicone‏ المفيدة الأخرى في طلبات البراءة الأمريكية ارقام 7/67ا41685 و 98577؛ و 0/6750 و 916277؛. ‎yyy.‏
دوس - واللواصق الحساسة للضغط التي أساسها ‎silicone‏ المناسبة متاحة تجاريا وتشتمل على لواصق ‎silicone‏ المباعة بالأسماء التجارية 7-4503 ‎«BIO-PSA‏ و 7-4603 ‎<BIO-PSA‏ و -7 ‎BIO-PSA‏ ‏1+ 5 7-4202 « 5 7-4102 « و4106 -7 ؛ و 7-4303 ‎BIO-PSA‏ من شركة ‎Dow Corning‏ ‎.Corporation, Medical Products, Midland, Mich‏ © يمكن لكمية المادة الحاملة ‎polymeric carrier‏ أن تتراوح من ؟ إلى 799 بالوزنء ويفضل من ‎٠‏ إلى 795 بالوزن؛ والأكثر تفضيلا من ‎5٠0‏ إلى 780 بالوزن. ويمكن مزج اللواصق الحساسة للضغط لتعديل ذوبانية العقار في نظام المادة الحاملة ‎carrier‏ ‏وفقا لما تم وصفه في براءة الاختراع الأمريكية رقم ‎OEVEVAY‏ وفي نموذج للاختراع مفضل بشكل محدد ؛ يشتمل نظام اللاصق ‎multiple polymer‏ على خليط لاصق حساس للضغط ‎pressure-sensitive adhesive ٠‏ من ‎polymer s ¢ acrylic auld polymer‏ أساسه ‎silicone‏ ¢ ‎pvp,‏ قابل للذوبان (تم وصفه أدناه). ومن المفضل أن تتراوح نسبة ‎polymer‏ الذي أساسه ‎acrylic‏ إلى ‎polymer‏ الذي أساسه ‎silicone‏ بالوزن ؛ بالترتيب؛ من ‎Mea‏ : 98 إلى حوالي 7 : ‎of‏ ويفضل أكثر أن تتراوح من حوالي ؟ : 98 إلى حوالي 60 : ‎٠١‏ والأكثر تفضيلا من حوالي ؟ : 98 إلى حوالي ‎VE: AY‏ ويتم ضبط كمية ‎polymer‏ الذي أساسه م١‏ عنا<عة(ويشار إليه على نطاق واسع باسم ‎polymer (polyacrylate‏ الذي أساسه ‎silicone‏ ‏(ويشار إليه على نطاق واسع باسم ‎(polysiloxane‏ لتعديل تركيز تشبع العقار الرئيسي ‎parent‏ ‎drug‏ /العقار الأولي ‎prodrug‏ في النظام اللاصق ‎multiple polymer‏ المكون من ثلاث عناصر من أجل التأثير في معدل توصيل العقار الرئيسي ‎parent drug‏ / العقار الأولي 08 من النظام وخلال الجلد. والنطاقات الأخرى المفيدة تشتمل على حوالي 0 - 85 7 بالوزن من
‎Yo -—‏ - ‎polymer‏ أساسه ‎٠١ ¢ acrylate‏ = +79 بالوزن من ‎polyisobutylene‏ ¢ وه — 796 بالوزن من ‎polymer‏ الذي أساسة ‎silicone‏ . ويمكن لنظام توصيل العقار عبر الجلد ‎transdermal drug delivery system‏ أن يشتمل ‎Lad‏ على عوامل معروفة بتسريع توصيل العقار الرئيسي ‎parent drug‏ /العقار ‎١‏ لأولي ‎prodrug‏ خلال م الجلد. وتمت الإشارة إلى هذه العوامل على أنها محسنات تغلغل في ‎ca all‏ عوامل تسريع؛ ‎Jul se‏ مساعدة ومعززات عب وِيُشار غليها ‎las‏ في هذا الطلب باسم 'محمتنات" وتم وصفها في براءة الاختراع الأمريكية رقم 1771777. ويمكن أن تشتمل على ‎polyhydric alcohols‏ مثل : ‎dipropylene glycol, propylene glycol, and polyethylene glycol‏ التي تحسن ذوبانية العقار الرئيسي ‎parent drug‏ /العقار الأولي ‎prodrug‏ ؛ زيوت مثل زيت الزيتون؛ ‎squalene‏ + و - عنامصها ¢ ‎cetyl ether and oleyl ether; fatty acid esters Ja fatty ethers‏ مقل ‎isopropyl‏ ‏48 الذي يحسن انتشارية العقار الرئيسي ‎parent drug‏ / العقار الأولي ‎urea ¢ prodrug‏ ومشتقات ‎allantoin Jie urea‏ الذي يؤثر في قدرة ‎keratin‏ على الاحتفاظ بالرطوبة؛ المذيبات القطبية ‏ مثل : ‎dimethyldecylphosphoxide, methyloctylsulfoxide,dimethyllaurylamide,‏ ‎dodecylpyrrolidone, isosorbitol, dimethylacetonide, dimethylsulfoxide, Vo‏ ‎decylmethylsulfoxide, and dimethylformamide‏ التي تؤثر في نفاذية ‎salicylic acid ¢ keratin‏ الذي يطري ‎amino acids ¢ keratin‏ التي تعمل كمساعدات على التغلغل؛ ‎benzyl nicotinate‏ وهو عبارة عن عامل فتح جريبات الشعر؛
وخافضات التوتر السطحي الأليفاتية عالية الوزن الجزيئي ‎Jia‏ أملاح ‎Jauryl sulfate‏ التي تغير حالة سطح الجلد والعقاقير المعطاة. وتشتمل العوامل الأخرى على أملاح : ‎oleic and linoleic acids, ascorbic acid, panthenol, butylated hydroxytoluene, tocopherol,‏ ‎tocopheryl acetate, tocopheryl linoleate, propyl oleate, and isopropyl palmitate.‏ ه وبشكل محدد يتم تفضيل توليفات من ‎Jie polyhydric alcohols‏ : ‎«glycerine, dipropylene glycol, butylene glycol, propylene glycol‏ وواحد أو أكثر من ‎oleyl‏ ‎alcohol‏ و ‎.oleic acid‏ وفي بعض النماذج؛ يمكن أن يشتمل الاختراع على عامل مُلدن أو لاصق يتم تضمينه في الصيغة لتحسين الخواص اللاصقة لتركيبة اللاصق الحساس للضغط. وتشتمل مثل تلك العوامل ‎٠‏ الملدنة أو اللاصقة على: ‎aliphatic hydrocarbons (Y) ¢ aliphatic hydrocarbons )١(‏ وعطرية مختلطة؛ )¥( ‎aromatic hydrocarbons (£) ¢ aromatic hydrocarbons‏ بها استبدال؛ ‎‘hydrogenated wood rosins (V)s ¢ polyterpenes (7) ¢ hydrogenated esters 0‏ ومن المفضل أن يتوافق العامل اللاصق مع خليط من ‎polymers‏ . وفي نماذج مفضلة؛ يكون ‎Jalal‏ اللاصق عبارة عن مائع سيليكون ‎silicone fluid‏ (مثل المائع الطبي ‎Medical Fluid‏ 360« ‎٠‏ الذي توفره شركة ‎(Dow Corning Corporation, Midland, Mich.‏ أو ‎Cy)‏ معدني ‎mineral 0il‏ ‎٠‏ و مائع ‎silicone fluid‏ مفيد بالنسبة للخلائط التي تشتمل على ‎polysiloxane‏ كمكون كبير. وفي نماذج ‎os a]‏ حيث يكون المطاط التخليقي؛ ‎le‏ هو المخلق ‎ul)‏ يفضل أن يكون الزيت المعدني هو العامل اللدصق.
Va
من الممكن؛ بالنسبة لجزيئات العقار الرئيسي ‎parent drug‏ /العقار الأولي ‎prodrug‏ التي تكون
غير قابلة للذوبان في النظام ‎polymer‏ بسهولة؛ أن تتم إضافة مذيب مشترك للعقار
الرئيسي/العقار الأولي ‎polymer s prodrug‏ . والمذيبات المشتركة؛ مثل ‎lecithin‏ ؛ المشتقات
الشبكيّة ‎٠ propylene glycol ¢ triacetin « dipropylene glycol « tocopherol‏ الأحماض ‎Lad‏ المشبعة و الغير مشبّعة ‎saturated and unsaturated fatty acids‏ » الؤيست المعدني
‎mineral oil‏ ؛ مائع السليكون ‎butyl benzyl phthalate « alcohols « silicone fluid‏ ؛ وما شابه
‏تتسم بأنها مفيدة في الممارسة العملية للاختراع الحالي حسب ذوبانية العقار الرئيسي ‎parent‏
‏عل /العقار الأولي ‎prodrug‏ في نظام لاصق ‎multiple polymer‏ .
‏وبالإضافة إلى استخدام توليفات العقار الرئيسي ‎parent drug‏ /العقار الأولي ‎prodrug‏ لتثبيط ‎٠‏ التبلر ‎inhibit crystallization‏ يمكن استخدام عوامل تثبيط تبلر أخرى. وهناك
‏عامل معروف هو :
‎<polyvinylpyrrolidone (PVP),‏ ويفضل ‎PVP‏ قابل للذوبان طبقا لما تم وصفه بالتفصيل في
‏براءة الاختراع الأمريكية رقم 17717785. ويشير المصطلح ‎ polyvinylpyrrolidone"‏ " أو
‏الاختصار ‎"PVP"‏ إلى ‎٠ polymer‏ سواء كان ‎polymer‏ متجانس أو ‎copolymer‏ ء يحتوي على ‎\o‏ :
‎polymers PVP. monomeric unit ‏في صورة وحدة مونومرية‎ N-vinylpyrrolidone
‎. copolymer vinyl acetate vinylpyrrolidone ‏متجانسة و‎ polymers PVP ‏النمطية عبارة عن‎
‏و بوليمرات متجانسة ‎homopolymeric PVPs‏ معروفة في الصناعة الصيدلانية في مجموعة
‎Polyvidonum « Polyvidonum ¢ Polyvidone ¢ Povidone ‏في ذلك‎ La ‏مختلفة من الأسماء‎
درسم قابل للذوبان و ‎Poly(1-vinyl-2-pyrrolidone). The copolymer vinyl acetate vinylpyrrolidone‏ معروف في الصناعة الصيدلانية باسم ‎Copolyvidone + Copolyvidon‏ « و ‎-Copolyvidonum‏ ‏| ومصطلح "قابل للذوبان" عند استخدامه بالإشارة إلى 7175 يعني أن ‎polymer‏ 8 للذوبان في الماء؛ وبصفة عامة لا يكون مرتبط تشابكيا إلى حد كبير؛ ويكون له وزن جزئيي أقل من حوالي م ‎PVP Yeas‏ القابل للاستخدام في الاختراع ‎Jal‏ ؛ يفضل أن يكون له وزن جزيئشي يتراوح من حوالي ‎100١‏ على حوالي ‎١٠٠٠٠٠١‏ ويفضل أكثر من 5000 إلى ‎٠٠٠٠٠١‏ ‏والأكثر تفضيلا من ‎Vers‏ إلى 240080. وسيعتمد كل من كمية ونوع ‎PVP‏ اللازمين في النموذج المفضل السابق على كمية ونوع العقار الرئيسي ‎parent drug‏ /العقار الأولي ‎prodrug‏ في اللاصق فضلا عن نوع اللاصق؛ ولكن يمكن ‎٠‏ تحديد ذلك بسهولة من خلال التجريب الروتيني. ونمطياء فإن ‎PVP‏ الموجود بكمية تتراوح من حوالي ‎7١‏ إلى حوالي ‎77١0‏ بالوزن؛ ويفضل من حوالي 77 إلى حوالي ‎71١١‏ بالوزن. ولكن؛ يمكن أن تكون كمية ‎PVP‏ أعلى من 770 على سبيل المثال إلى ما يزيد عن 7480؛ حسب العقار الرئيسي ‎parent drug‏ /العقار الأولي ‎prodrug‏ المحدد المستخدم وعلى الخواص المطلوبة للخليط. وهناك ‎PVP‏ مفيد تجاريا ‎gly‏ تحت الاسم التجاري ‎«"Kollidon 10" Jw" Kollidon"‏ ‎«"Kollidon 17PF"s ٠‏ 5 "25 «ملتلاوا" و"30 ‎"VA 64" 5 <"Kollidon 90" "Kollidon‏ من شركة ‎AG, Ludwigshafen, Germany‏ 357. وهناك ‎PVP‏ مفيد آخر يباع تحت الاسم التجاري ‎Kollidon CL-M‏ من الشركة السابقة أيضا. ويمكن أن يتم توفير تركيبات هذا الاختراع أيضا باستخدام عوامل إكساب قوام مختلفة؛ وعوامل ملء؛ ومواد إضافة أخرى معروفة للاستخدام في أنظمة توصيل العقار عبر ‎transdermal lad‏ ‎drug delivery system.‏ . وبينما تميل التركيبة إلى امتصاص ‎(Jue celal‏ عندما يتم استخدام
‎lecithin‏ في صورة مذيب مشترك؛ فإن المواد الأليفة للماء تكون مفيدة بصورة خاصة. وهناك نوع من المواد الأليفة للماء تم استخدامه بنجاح هو ‎J‏ فقد تم اكتشاف أن إضافة ‎Jill‏ ‏يحسن خواص الالتصاق في الصيغ عبر الجلد بدون تقليل معدل توصيل العقار الرئيسي ‎parent‏ ‏عل /العقار الأولي 08 . وتشتمل الطفلات المناسبة على طفلة ‎aluminum silicate clay,‏ ‎kaolinite, montmorillonite, atapulgite, illite, bentonite, halloysite ~~ ©‏ وما شابه. ويمكن إنتاج ‎«len‏ أو وحدة جرعة فردية؛ وفقا للاختراع الحالي بأي طريقة معروفة في المجال لذوي المهارة في المجال. وبعد تكوين التركيبة الجلدية؛ يمكن جعلها تتلامس مع طبقة التبطين بأي طريقة معروفة لذوي المهارة في المجال. وتشتمل مثل تلك التقنيات على غلاف تقويم زمني ‎٠‏ وغلاف انصهار ساخنء وغلاف محلولء إلخ. ومواد التبطين معروفة بالطبع في المجال ‎٠‏ ويمكن أن تشتمل على طبقات رقيقة لدنة من : ‎polyethylene, vinyl acetate resins, ethylene/vinyl acetate copolymers, polyvinyl chloride,‏ ‎polyurethane.‏ ‏وما شابه؛ ورقاقات معدنية؛ وأنسجة غير مغزولة؛ وقماش وصفائح متوفرة تجاريا. ويمكن لمادة التبطين بصفة عامة أن تكون ذات سمك يتراوح من ‎Y‏ على ‎١‏ ميكرو ‎Sa‏ 4 وتوضع ‎١‏ التركيبة الجلدية بصفة عامة على مادة التبطين بسمك يتراوح من حوالي ‎١١‏ إلى ‎You‏ ميكرو متر. كما أن بطانات الإطلاق المناسبة معروفة جيدا في المجال؛ وتشتمل على المنتجات المتوفرة تجاريا لشركة ‎Dow Coming Corporation‏ باسم بطانة ‎Bio-Release‏ وبطانة 7610 ‎.Syl-offs‏ ‏بالنسبة للنماذج المفضلة حيث يكون ‎polysiloxane led‏ جزءا من المادة الحاملة ‎carrier‏
.م4 ‎daa ll‏ متعددة ‎٠ polymers‏ يجب أن تكون بطانة الإطلاق متوافقة مع للاصق ‎silicone‏ . وهناك مثل لبطانة مناسبة متوفرة تجاريا هي ‎Scotch Pak‏ 1022 من ‎3M‏ . ومن الممكن لتصميم نظام التوصيل عبر الجلد وفقا للاختراع الحالي أن يتخذ أي شكل أو حجم حسب الضرورة أو المطلوب. وللتوضيح؛ يمكن لوحدة جرعة مفردة أن تكون لها مساحة سطح تتراوح من ‎١‏ إلى ‎7٠٠١‏ سم. وتتراوح الأحجام المفضلة من © إلى ‎٠١‏ سم . وفي سمة لطريقة مفضلة وفقا للاختراع؛ تكون المادة الحاملة ‎carrier‏ عبارة عن ‎polymer‏ ‏مرن محدود؛ ويتم خلط ‎polymer‏ واحد أو أكثر اختياريا مع ‎PVP‏ بما يؤدي إلى تركيبة لاصق حساس للضغط ‎pressure-sensitive adhesive‏ أو نظام لاصق لنظام توصيل عقار عبر الجلد ‎transdermal drug delivery system‏ (باستخدام عقار رئيسي ‎parent drug‏ : عقار أولي ‎prodrug ٠‏ مدمجين)؛ حيث يتحكم في توصيل عقار رئيسي ‎parent drug‏ : عقار أولي ‎prodrug‏ ‏مدمجين عبر البشرة. وفي نموذج مفضل وفقا للاختراع؛ يتم تحضير نظام توصيل عقار عبر الجلد ‎PVP Lali, transdermal drug delivery system‏ قابل للذوبان 3 ‎«polyacrylate‏ ‎polysiloxane‏ ؛ عقار رئيسي ‎parent drug‏ /إعقار أولي ‎fu aay ¢ prodrug‏ (محسنات) اختيارية؛ ومذيب (مذيبات) مشتركة؛ وعوامل لاصقة؛ حسب الحاجة؛ في مذيب (منذيبات) متطايرة ملائمة؛ ثم عمل سبيكة من الخليط وإزالة المذيب (المذيبات) بالتبخير لتكوين طبقة رقيقة. وتشتمل المذيبات المتطايرة المناسبة؛ على سبيل المثال لا الحصر؛ على ‎alcohols‏ مثل ‎isopropanol‏ و ‎ethanol‏ ؛ مركبات عطرية ‎aromatics‏ مقثل ‎toluene s xylenes‏ مركبات ‎aliphatics‏ مثل ‎alkanoic acid esters s ¢ heptane s « cyclohexane « hexane‏ مقثل ‎ethyl‏ ‎-butyl acetate 3 acetate‏ ‎vy.‏ وهناك طريقة عامة تمثيلية لتحضير نموذج كما يلي: ‎YAY.‏
يتم دمج كميات ملائمة من المذيب (المذيبات)؛ والمحسن (المحمتنات) الاختيارية؛ و17
الاختياري والمذيب (المذيبات) العضوية (على سبيل المثال ©01060؛) وخلطها تماما ‎Lore‏ في
وعاء.
بعد ذلك ؛ تتم إضافة العقار الرئيسي ‎parent drug‏ : العقار الأولي 008 إلى الخليط؛ ويتم ‎٠‏ التقليب حتى يتم خلط العقار الرئيسي ‎parent drug‏ /العقار الأولي ‎A prodrug‏ تجانس.
تتم بعد ذلك إضافة كميات ملائمة من ‎polymer‏ إلى خليط العقار الرئيسي ‎parent drug‏ /العقار
الأولي ‎prodrug‏ ؛ وخلطها تماما.
بعد ذلك يتم نقل الصيغة إلى عملية تغليف حيث يتم تغليفها في بطانة إطلاق حامية بسمك محدد
متحكم فيه. بعد ذلك؛ يتم تمرير المنتج المغلف خلال فرن من أجل لطرد مذيبات المعالجة ‎٠‏ المتطايرة كلها.
بعد ذلك؛ يتم ربط المنتج المجفف على بطانة الإطلاق بمادة التبطين ويتم لفه في لفات للتخزين.
"أنظمة" الحجم والشكل الملائمة عبارة عن قطع قالب من مادة اللف ثم توضع في أكياس.
من الممكن أن يكون ترتيب الخطوات؛ وكمية المكونات؛ ومقدار وزمن التقليب أو الخلط بمثابة
متغيرات مهمة للعملية حيث ستعتمد على ‎polymers‏ المحددة؛ العقار الرئيسي ‎parent drug‏ ‎ve‏ /العقار الأولي ‎«prodrug‏ المذيبات المشتركة؛ المحسّنات المستخدمة في التكوين. ويمكن ضبط
هذه العوامل من ‎JB‏ ذوي المهارة في المجال؛ مع الاحتفاظ بالهدف المتعلق بتوفير منتج
متجانس. ويُعتقد أنه يمكن القيام بمجموعة من الطرق الأخرى بما في ذلك إحداث تغيير ما في
الخطوات وسوف يعمل ذلك على إعطاء النتائج المطلوبة. وبالإضافة على الأشسكال المختلفة؛
يمكن لوحدات الجرعات أن تتخذ أحجام مختلفة. ‎el ji‏ مساحة سطح تتراوح من ‎١‏ على ‎You‏ ‎x.‏ ستتيمتر مربع؛ ووالأحجام المفضلة حاليا هي : 8 ‎٠١ ٠6 ٠‏ 76 46و١٠‏ سم.
‎sv —‏ — الأمثلة يتم تضمين الأمثلة المحددة التالية على أنها موضحة لأنظمة التوصيل عبر الجلد والتركيبات التي تقع في مجال الاختراع. وليس المقصود من هذه الأمثلة بأي حال أن تكون مقيدة لمجال الاختراع. وتعتمد النسب المئوية بالوزن في هذه الأمثلة على الوزن الجاف للنظام ما لم ينص م ا خلاف ذلك. وفي الأشكالء فإن المصطلح ‎"NET"‏ يشير إلى ‎norethindrone‏ ¢ والمصطلح ‎"NETA"‏ يشير إلى ‎norethindrone acetate‏ . تم استخدام اللواصق التالية المتاحة تجاريا في الأمثلة: "87-2287 ‎"Duro-Tak‏ عبارة عن ‎idle‏ ‏تجارية للشركة ‎NATIONAL STARCH AND CHEMICAL CORPORATION,‏ ‎Bridgewater, N.
J.‏ للواصق ‎polyacrylate‏ في المحاليل العضوية ‎-organic solutions‏ ‎"Bio-PSA 7-463" ٠١‏ علامة تجارية لشركة ‎DOW CORNING CORPORATION,‏ ‎MEDICAL PRODUCTS, Midland, Mich.‏ للواصق ‎polysiloxane‏ في المحاليل العضوية ‎.organic solutions‏ ‎"Gelva-Multipolymer Solution (GMS) 737 and 788"‏ عبارة عن علامات تجارية لشركة ‎Monsanto Company, Saint Louis, Mo.‏ للواصق ‎polyacrylate‏ في المحاليل العضوية ‎organic‏ ‎.solutions ٠٠‏ ‎le "KOLLIDON 30 and VA 64"‏ 3 عن علامات تجارية لشركة ‎BASF Aktiengesellschaft,‏ ‎Ludwigschaften, Germany‏ ل : ‎polyvinylpyrrolidone polymers and the vinyl acetate/vinylpyrrolidone copolymer‏ ‎١ Jud‏ والمثال المقارن رقم ‎١‏
تم تحضير تركيبة توصيل عبر الجلد باستخدام المكونات التالية: ‎١ norethindrone‏ ‎estradiol‏ 3 ‎norethindrone acetate‏ نص ‎\o (VA64) VA 3PVP copolymer ©‏ ‎acrylic PSA (GMS737)‏ ° ‎oleic Acid‏ ¥ ‎dipropylene Glycol‏ 4 ‎av, silicone PSA (7-4603)‏
‎٠ |‏ يعرض الشكل رقم ‎١‏ تدفقا من ‎steroids‏ خلال جلد لجثّة في المختبر من صيغة المثال رقم ‎١‏ ‏في صورة مثلثات ‎(AA)‏ . كما يظهر أيضا كمثال مقارن؛ ‎("CE")‏ عبارة عن تدفق لمنتج ‎CombiPatch™‏ المتوفر تجاريا الذي يحتوي على ‎norethindrone acetate s estradiol‏ ؛ اللذين ثم عرضهما في صورة دوائر )0 أو ® ( . وكما يبين الشكل رقم ء فإن تدفق ‎norethindrone acetate‏ /ع0ه«0د0نط:00._المدمجين من المثال رقم ‎١‏ كان أكبر بكثير من
‎norethindrone acetate yo‏ بمفردها للمنتج ‎«CombiPatch™‏ بينما لم يتأثر تدفق ‎estradiol‏ . وكان تدفق ‎estradiol‏ هو نفسه تقريبا. المثال رقم ؟ والأمثلة المقارنة ‎Y (CE)‏ تم تحضير تركيبات ‎steroid daa si‏ /المشتق ‎steroid‏ المناظر باستخدام المكونات التالية: 2 ‎a‏ ات ‎EEA‏ ‎YAY.‏
اال[[» انان ام يعرض الشكل رقم ‎Y‏ تدفقا من ‎norethindrone acetate‏ /عده:0عنط:00._المدمجين خلال جلد لجتَّة فى المختبر من صيغة المثال رقم 7 في صورة دوائر (#). كما يظهر أيضا أمثلة مقارنة اشتملت على ‎norethindrone acetate s norethindrone‏ بمفردهما حيث تم عرضهما في صورة مربعات ) . ( ومثلثات ‎A)‏ ( ¢ بالترتيب . وكما يبين الشكل رقم ب فإن تدفق ‎norethindrone/ norethindrone acetate ٠‏ المدمجين كان أكبر بكثير من ‎norethindrone‏ ‎norethindrone acetate‏ بمفردهما ؛ بصورة جوهرية في نفس تركيبة المادة الحاملة ‎carrier‏ . المثال رقم ؟ والأمثلة المقارنة ؟ تم تحضير تركيبة توصيل ‎steroid‏ /المشتق ‎steroid‏ المناظر باستخدام المكونات التالية: ‎٠١‏ ‎PVP Kollidon 30‏ ‎Co] PSA (GMS788) acrylic‏ ‎dipropylene Glycol‏ ‎YAY.‏
— م $ —_— ‎SILICONE PSA‏ )7-4603( يعرض الشكل رقم * تدفقا من ‎testosterone acetate] testosterone‏ المدمجين خلال جلد ‎ital‏ ‏في المختبر من صيغة المثال رقم ؟ في صورة مربعات (#). كما يظهر أيضا التدفق المنفصل لل ‎testosterone acetate 5 testosterone‏ من صيغة المثال رقم في صورة دوائر )0( ومثلثات (لله)؛ بالترتيب. ويظهر أيضا تدفق لتركيبة ‎testosterone‏ متوفرة تجاريا وتباع تحت ‎٠‏ الاسم التجاري ‎Testoderm®‏ من شركة ‎Inc.‏ ,ةعل. وكما يبين الشكل رقم ؛ ‎old‏ تدفق
‎testosterone acetate/ testosterone‏ المدمجين من المثال رقم ؟ كان أكبر بكثير من تركيبة ‎(Testoderm®‏ بالإضافة إلى ذلك؛ فإن كل من التدفقات الفردية لل ‎testosterone‏ ‎testosterone acetate s‏ من المثال رقم ' كانت أكبر من تدفق ‎Testoderm®‏ وبالتالي تؤكد أن كل كيان عقار يتم توصيله بكمية كافية لتوفير تأثير فسيولوجي.
‏أ ‏المثال رقم ؛ والأمثلة المقارنة ؛
‎٠‏ ثم تحضير تركيبات توصيل ‎steroid‏ /المشتق ‎steroid‏ باستخدام المكونات التالية: الم مه احاجن احاتم الا الا ‎ew‏ ا ااا ‎se‏ | ااا
‎YAY.
Ce [ewe ee www
FH STE
‏اشتمل المثالان ؛-١ و؛-؟ على بلورات بعد ؟ أيام. ولم يشتمل المثالان ؛-"و؛-؛ على‎ ‏ليس فعالا في تثبيط‎ acetate ester estradiol ‏من هذه النتائج؛ فإن‎ VY ‏بلورات عند اليوم‎ ‏يتسمان بالفعالية.‎ All enanthanate s propionate ‏البلورات مقارنة بكل من‎ 4 ‏الأمثلة من © إلى‎ ‎٠‏ تم تحضير تركيبات توصيل العقار الرئيسي ‎parent drug‏ /العقار الأولي ‎ye prodrug‏ الجدل باستخدام المكونات التالية: ‎q ‏المثال‎ ١ ‏المثال م‎ ١ ١7 ‏المثال‎ ١ > ‏المثال‎ ١ ‏المثال‎ ‎o ‎rr ash (BIO-PSA® 7-4603) (Kollidon® 30)
Ce ee ee
‎sy —‏ ~ المثالان © و9 عبارة عن أمثلة مقارنة. تم عرض معدل تغلغل : ‎norethindrone/ norethindrone acetate‏ في الأشكال من © إلى 7. والشكل رمق © يبين متوسط التغلغل التراكمي ‎norethindrone‏ للأمثلة من © على ‎A‏ والشكل رقم ‎١‏ يبين متوسط التغلغل التراكمي ‎norethindrone acetate‏ 15 من ‎١‏ إلى 4 والشكل رقم ‎١‏ يبين متوسط ‎oo‏ التغلغل التراكمي ‎acetate 5 norethindrone‏ ع0ه:0عنة:0<_المدمجين ‎ABA‏ من © إلى ‎A‏ ‏وكل الأشكال تبين زيادة تغلغل توليفات العقار الرئيسي ‎parent drug‏ /العقار الأولي ‎prodrug‏ ‏مقارنة بالعقار الأولي ‎prodrug‏ (في هذه الحالة ‎norethindrone acetate‏ ( أو العقار الرئيسي ‎parent drug‏ . تم اختبار الصياغات في الأمثال من ‎١‏ إلى 8 للكشف عن تكوّن البلورات. تم صب كل خليط في ‎٠‏ بطانة إطلاق بوليستر ‎(ScotchPakX 1022; 3M, Minneapolis, Michigan)‏ باستخدام أداة توزيع فجوات رطبة ‎١5‏ مل. تم تجفيف السبيكة بالهواء لمدة © دقائق عند درجة الحرارة والرطوبة المحيطية تحت غطاء؛ ولمدة © دقائق إضافية في فرن هوائي بالحمل الحراري عند درجة حرارة 97 درجة مئوية لطرد المذيبات المتطايرة. وعند اكتمال العملية؛ تمصت كسوة بطانة ‎«UY‏ المغلفة بتركيبة خليط الدواء المجففة؛ بصفائح إلى جانب ‎polyester‏ لمادة التبطين من : ‎polyester/ethylene vinyl acetate backing material(ScotchPak3 9732; 3M, Vo‏ ‎Minneapolis, Michigan).‏ تم قطع قالب الوحدات الفردية بحجم ‎٠١‏ سما ووضعها تحت مجهر بغرض الفحص البصري بتكبير يبلغ ‎XY‏ لم تبد الخلائط أي تكون للبلورات بعد ‎٠١‏ يوم.
ام - يبدو أن انخفاض نقطة الانصهار يتحقق بدمج عقار رئيسي ‎parent drug‏ مع عقار أولي ‎٠ prodrug‏ ومن المحتمل أن هذه الظاهرة مسئولة عن ‎Jax‏ التبلر ‎inhibit crystallization‏ في صور التوصيل عبر الجلد هذه. المثال رقم ‎٠١‏ ‏© تمت أيضا دراسة تأثيرات العقار الأولي ‎prodrug‏ على التدفق باستخدام عقار مثبط ل ‎ACE‏ هو ‎ramipril‏ . تمت مقارنة معدلات تدفق عقارين أولين مناظرين هما : ‎ramipril ethyl ester 5 ramipril methyl ester‏ وذلك قبل دمجهما مع العقار الرئيسي ‎parent‏ ‎drug‏ وكما هو مبين في الشكل رقم 9؛ بدون محسنات تغلغل؛ حقق العقار ‎prodrug s¥!‏ ‎methyl ester‏ نسبة تدفق أعلى من العقار الأولي ‎prodrug ethyl ester‏ قدره ‎ZVY‏ في صيغ مادة ‎٠‏ حاملة ‎carrier‏ تشتمل على ‎77١‏ من العقارء و١٠77‏ من ‎«polyacrylate (3—a¥‏ و ‎(DURO-‏ ‏)87-90880 تفل و 70 من لاصق ‎(BIO-PSA® 7-4102) polysiloxane‏ وبإضافة ‎ZY‏ ‏من ‎Oleyl alcohol‏ و78 من ‎dipropylene glycol‏ إلى الصيغ (بما يقلل لاصق ‎polysiloxane‏ إلى 757)؛ تمت مضاعفة التدفق. وفي أي من الحالات؛ فإن استخدام عقار أولي ‎prodrug‏ لإستر بدلا من العقار الرئيسي ‎parent drug‏ يمكن أن يحقق؛ على أقل تقديرء زيادة ‎ve‏ في التدفق بمقدار ‎٠١‏ أضعاف (انظر تدفق لله ‎(ramipril‏ في الشكل رقم ‎A‏ - يمكن إذابة ‎71١‏ ‏فقط من ‎ramipril‏ بدون تكوين بلورات - مقابل تدفق ‎ramipril ethyl ester‏ بدون محسنات ‎(A)‏ ‏في الشكل رقم 9). ويتم أيضا تفضيل استخدام اللواصق غير الوظيفية أو لواصق ‎hydroxy‏ ‏الوظيفية. ‏ولكن عندما يتم دمج كل من ‎ramipril‏ وعقار أولي ‎prodrug‏ مناظر في الصيغ المحتوية على ©“ محسنات؛ يمكن الحصول على تدفق أعلى أيضا. وكما هو مبين في الشكل رقم ‎oA‏ تم ‎ala)‏ ‏أن توليفات ‎ramipril‏ /العقار الأولي ‎prodrug‏ قد ‎Cilla‏ التدفق بصورة كبيرة مع تدفق توليفة وتضاعف التدفق مع توليفة العقار الأولي ‎prodrug‏ ل ‎methyl ester‏ . وفي كل الصيغ؛ بدمج
توليفات ‎ramipril‏ /العقار الأولي ‎prodrug‏ ل ‎methyl ester‏ ؛ تم اكتشاف أن التدفق قد تحسن بصورة تفوق أي من العقارين بمفردهما مع إضافة العقار الأولي ‎prodrug‏ . وتم اكتشاف تدفق مثالي عند تركيز ‎Jie‏ قدره 770 عندما بلغت نسبة !منت إلى العقار الأولي ‎prodrug‏ ل ‎methyl ester‏ حوالي ‎oY, YY : ١‏ بدون تحسن كبير بعد ‎١٠ A‏ : ؟. وباستخدام توليفات ‎ramipril‏ / العقار الأولي 086 لإستر إيثيل ؛ م تحقيق تدفق ‎Mie‏ عند تركيز عقار ‎77١‏ بنسبة من ‎ramipril‏ / العقار الأولي ‎١ Wad prodrug‏ : 9 ؛ وبزيادة في التدفق قدرها ‎77١‏ على ‎ramipril ethyl ester‏ بمفرده. ولكن؛ عند نسبة قدرها حوالي ‎١ : ١‏ تم ‎Gla)‏ أن التدفق قد انخفض بالفعل بحوالي 716 عند مقارنته بتدفق ‎ramipril ethyl‏ :©هبمفرده. وبالرغم من ‎«ld‏ فإن توليفة ‎ramipril‏ /العقار الأولي ‎prodrug‏ لإستر إيثيل قد ‎٠‏ حققت زيادة كبير في التدفق تفوق ‎ramipril‏ بمفرده. وبناء على ذلك؛ بينما تم اكتشاف أن توليفات ‎ramipril‏ / العقار الأولي ‎prodrug‏ قد وفرت تدفقا محمتنا على أي من كيان العقار بمفرده ؛ فإن العقار الأولي ‎prodrug‏ ل ‎ramipril methyl ester‏ قد أعطى تدفقا ‎Jef‏ من مشتق ‎ethyl ester‏ . وبينما تم وصف مجموعة من النماذج المفضلة للاختراع الحالي؛ يجب ‎ped‏ أنه يمكن ‎Jay‏ ‎ve‏ تغييرات وتعديلات وتبديلات بدون الابتعاد عن فحوى الاختراع ومجال عناصر الحماية الملحقة.

Claims (1)

  1. 0 - : عناصر الحماية ‎-١ ١‏ تركيبة لتوصيل عقار عبر الجلد ينشأ من خليط يتكون من: ‎)١( ov‏ كمية فعالة ‎therapeutically effective Ladle‏ من عقار يشتمل على عقار رئيسي ‎parentdrug Y‏ وعقار أولي ‎prodrug‏ ؛ ؛ ‎(Y)‏ مادة حاملة ‎carrier‏ مقبولة صيدلاتياء © حيث أن العقار الرئيسي ‎parent drug‏ والعقار الأولي ‎prodrug‏ يوجدان بصورة فردية ‎١‏ بكمية تكفي لإحد اث تأثير دوائي » وحيث أن: ل 00( يتم اختيار العقار الرئيسي ‎parent drug‏ من المجموعة التي تتكون من مثبطات ‎‘ACE‏ ‏+ لناه©»_بنائية؛ ‎steroids‏ ذكورة ؛ قشرانيات سكرية ‎glucocorticoids‏ ؛ قشرانيات 4 معدنية ‎mineralcorticoids‏ ؛ هرمونات ‎progestins‏ يتم اختيارها من المجموعة التي ‎Ve‏ تتكون من: ‎allylestrenol, anagesione, desogestrel, dimethisterone, dydrogesterone, ethisterone, ١‏ ‎ethynodiol, gestodene, haloprogesterone, 17-hydroxy-16-methylene-progesterone, \Y‏ ل ‎17a -hydroxyprogesterone, lynestrenol, medroxyprogesterone, melengestrol,‏ ‎norethynodrel, norgesterone, norgestimate, norgestrel, norgestrienone, Vi‏ ‎norvinisterone, pentagestrone, and trimigestone; and estrogens selected from the Vo‏ ‎group consisting of conjugated estrogenic hormones, equilenin, equilin, estriol, V1‏ ب ض ‎estrone, and ethinyl estradiol‏ ‎٠8‏ أو 14 (ب) العقار الرئيسي ‎parent drug‏ عبارة عن ‎estradiol‏ والعقار الأولي ‎prodrug‏ المناظر ‎٠‏ عبارة عن مشتق ‎steroid‏ يتم اختياره من المجموعة التي تتكون من : ض ‎٠١٠‏
    _ \ م ‎estradiol enanthate, estradiol propiante, estradiol hemisuccinate (eutocol), estradiol 71‏ ‎undecylate, and estradiol ethers YY‏ ‎YY‏ بها مجموعة على الموضع ¥ لحلقة ‎steroid‏ . ‎١‏ ؟- تركيبة وفقا لعنصر الحماية رقم ‎٠‏ حيث أن التركيبة تتسم ببدء التأثير العلاجي ‎Y‏ بصورة أطول أو أقصر من تركيبة مشابهة ذات كمية مكافئة دوائيا للعقار الرئيسي أو العقار الأولي 28 بمفرده. ‎١‏ *- تركيبة وفقا لعنصر الحماية رقم ‎١‏ أو رقم ؛ حيث أن التركيبة لها صورة مستوى دم " يختلف عن تركيبة مشابهة ذات كمية مكافئة دوائيا للعقار الرئيسي أو العقار الأولي ‎prodrug ¥‏ بمفرده. ‎١‏ ؛- تركيبة وفقا لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى ‎oF‏ حيث أن التركيبة لها معدل تغلغل ‎Y‏ أسرع أو أبطاً من تركيبة مشابهة ذات كمية مكافئة دوائيا للعقار الرئيسي أو العقار الأولي ‎prodrug ¥‏ بمفرده. ‎١‏ #- تركيبة وفقا لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى 4؛ حيث أن التركيبة لها مدة تأثير ‎Y‏ علاجى أطول أو أقصر من تركيبة مشابهة ذات كمية مكافئة دوائيا للعقار الرئيسي أو ¥ العقار الأولي 08 بمفرده. ‎١‏ +- تركيبة وفقا لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى 5؛ حيث أن العقار الأولي ‎prodrug‏ ‏¥ المناظر أكثر ألفة للدهون من العقار الرئيسي ‎parent drug‏ ؛ والعقار الأولي ‎prodrug‏ ‎Y‏ المناظر له معدل تغلغل أكبر خلال الجلد.
    — © Y —
    parent ‏إلى 76؛ حيث أن العقار الرئيسي‎ ١ ‏تركيبة وفقا لأي من عناصر الحماية من‎ -7 ١ ‏عند‎ free hydroxy ‏بها مجموعة‎ steroid ‏يشتمل على حلقة‎ steroid ‏عبارة عن‎ drug VY steroid ‏والعقار الأولي 8م المناظر عبارة عن مشتق‎ VY ‏أو‎ ١١ ‏؟ أو‎ asd VY ‏قد تفاعلت مع‎ ١7 ‏أو‎ ١١ ‏عند الموضع “ أو‎ free hydroxy ‏مناظر حيث أن مجموعة‎ f . alcohol ‏شق‎ ©
    ‎-A ١‏ تركيبة وفقا لعنصر الحماية رقم اا حيث أن العقار الرئيسي ‎parent drug‏ عبارة عن ‎steroid "‏ يشتمل على حلقة ‎steroid‏ بها مجموعة ‎free hydroxy‏ عند الموضع 7١٠؛‏ والعقار ‎v‏ الأولي ‎prodrug‏ المناظر عبارة عن مشتق ‎steroid‏ مناظر حيث أن مجموعة ‎free‏ ‏؛ | ‎hydroxy‏ عند الموضع ‎١١7‏ قد تفاعلت مع شق ‎alcohol‏ .
    ‎١‏ +- تركيبة وفقا لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ على ‎A‏ حيث أن نقطة الانصهار للعقار ‎Y‏ الرئيسي والعقار الأولي ‎prodrug‏ المدمجين أقل من نقطة الانصهار لأي من العقار ‎Y‏ الرئيسي ‎parent drug‏ أو العقار الأولي 8 بمفرده.
    ‎-٠١ ١‏ تركيبة وفقا لعنصر الحماية رقم 9؛ ‎Cus‏ أن العقار الرئيسي ‎parent drug‏ عبارة 7 عن ‎steroid‏ يشتمل على حلقة ‎steroid‏ بها مجموعة ‎free hydroxy‏ عند الموضع ؟ أو ‎١١‏ ‏أو ‎avy‏ والعقار الأولي ‎prodrug‏ المناظر عبارة عن مشتق ‎steroid‏ مناظر حيث أن ؛ مجموعة ‎free hydroxy‏ عند الموضع ؟ أو ‎١١‏ أو ‎١١‏ قد تفاعلت مع شق ‎alcohol‏ .
    ‎-١١ ١‏ تركية وفقا لعنصر الحماية رقم 9؛ ‎Cus‏ أن العقار الرئيسي ‎parent drug‏ عبارة " عن ‎estradiol‏ والعقار الأولي ‎kl prodrug‏ عبارة عن ‎.estradiol 17-enanthate‏
    - ov carrier ‏أن المادة الحاملة‎ Cua ١ ‏إلى‎ ١ ‏تركيبقوفقا لأي من عناصر الحماية من‎ -١؟7‎ ١ ‏يشتمل على‎ pressure-sensitive adhesive ‏تشتمل على لاصق حساس للضغط‎ carrier Y ‏أو‎ polymers ‏أو أكثر ؛ وحيث يتم ضبط تغلغل العقار بتغيير نوع و/أو نسب‎ polymers ¥ ‏؛ أكثر.‎
    ‎-١“ ١‏ طريقة لضبط تغلغل ‎fie‏ عبر الجلد من صورة جرعة توصيل عقار عبر الجلد ‎Y‏ و/أو محتوى عقار في ‎all‏ حيث تشتمل على:
    ‏7 0( اختيار عقار رئيسي ‎parent drug‏ وعقار أولي ‎prodrug‏ مناظر؛
    ‏؛ - (ب) دمج العقار الرئيسي ‎parent drug‏ والعقار الأولي ‎prodrug‏ المناظر في مادة حاملة ‎carrier ©‏ تشتمل على لاصق حساس للضغط ‎pressure-sensitive adhesive‏ واحد على الأقل؛
    ‎VY‏ (ج) قياس تغلغل العقار و/أو صورة مستوى الدم له؛
    ‏+ (د) ضبط واحد على الأقل من ‎)١(‏ اختيار العقار الأولي ‎prodrug‏ المناظر؛ ‎(Y)‏ التركيز 4 النسبي للعقار الرئيسي والعقار المناظر ؛ و(©) التركيز الكلي للعقار الرئيسي والعقار ‎Ve‏ الأولي 48م المناظر.
    ‎pressure- ‏حيث أن اللاصق الحساس للضغط‎ (VY ‏طريقة وفقا لعنصر الحماية رقم‎ -١4 ١ ‏الواحد على الأقل يشتمل على لاصقين حساسين للضغط وخطوة‎ sensitive adhesive " ‏على: (؛) ضبط نوع و/أو نسب اللاصقين الحساسين للضغط.‎ Lad ‏الضبط (د) تشتمل‎ ¥
    ‎steroid ‏حيث يشتمل العقار المذكور على‎ ١٠ ‏التركيبة وفقا لعنصر الحماية رقم‎ -١١ ١ ‏مناظر يوفر‎ steroid ‏المناظر المذكور على مشتق‎ prodrug ‏ويشتمل العقار الأولي‎ ‏فعال علاجيا؛ و‎ steroid ‏مصدرا‎ VY
    — $ 0 -— ؛ ‎Cus‏ أن نسبة ‎steroid‏ : المشتق ‎steroid‏ المناظر بالوزن/وزن تتراوح من ‎١ : ٠١‏ إلى
    ‎.٠١ : ١ 5‏ ‎YT‏ تركيبة وفقا لعنصر الحماية رقم ‎V0‏ حيث أن النسبة تتراوح من 1 ‎١:‏ إلى ‎J) Y‏ ‎-١١7 ١‏ تركيبة وفقا لعنصر الحماية رقم ‎١5‏ أو ‎AN‏ حيث أن المشتق ‎steroid‏ المناظر ¥ عبارة عن ‎steroid ester‏ . ‎—VA ١‏ تركيبة وفقا لأي من عناصر الحماية من ‎١5‏ إلى ‎OY‏ حيث أن صورة الجرعة " عبارة عن تركيبة مرنة محدودة تشتمل على ‎polymer‏ واحد على الأقل. ‎-١١ ١‏ تركيبة وفقا لعنصر الحماية رقم ‎VA‏ حيث أن التركيبة المرنة المحدودة تشتمل على ‎Y‏ واحد على الأقل من ‎polymer s acrylic «ld polymer‏ أساسه ‎silicone‏ . ‎١‏ ١7؟-‏ تركيبة مادة حاملة ‎carrier‏ وفقا لعنصر الحماية ‎١8‏ أو ‎V8‏ حيث أن التركيبة المرنة المحدودة عبارة عن لاصق حساس الضغط. ‎١‏ ١؟-‏ تركيبة وفقا لأي من عناصر الحماية من ‎١6‏ إلى ‎Ye‏ حيث أن صورة الجرعة ‎Y‏ تشتمل أيضا على محسّن. ‎١‏ 77- تركيبة وفقا لعنصر الحماية رقم ‎YY‏ حيث أن المحسّن يشتمل أيضا على ‎dipropylene glycol Y‏ وواحد أو أكثر من ‎Oleyl alcohol‏ أى ‎oleic acid‏ .
    yyy.
    ‎YY)‏ تركيبة وفقا لأي من عناصر الحماية من ‎١١‏ إلى ‎YY‏ حيث أن ‎steroid‏ والمشتق " لنه©»_المناظر يتواجدان بكمية تصل إلى ‎77١8‏ بالوزن على أساس إجمالي التركيبة. ‎١‏ 4؛7- تركيبة وفقا لأي من عناصر الحماية من ‎١5‏ إلى ‎YY‏ حيث أن ‎steroid‏ والمشتق ‎Sl steroid Y‏ يتواجدان بكمية تصل إلى ‎7٠١‏ بالوزن على أساس إجمالي التركيبة. ‎١‏ ©؟- تركيبة وفقا لأي من عناصر الحماية من ‎١١‏ على ‎YE‏ حيث أن ‎steroid‏ يشتمل "على واحد أو أكثر من هرمونات ‎progestins‏ يتم اختيارها من المجموعة التي تتكون من ‎SE‏ ‎allylestrenol, anagestone, desogestrel, dimethisterone, dydrogesterone, ¢‏ هه ‎ethisterone, ethynodiol, gestodene, haloprogesterone, 17-hydroxy-16-methylene-‏ ‎progesterone, 17a -hydroxyprogesterone, lynestrenol, medroxyprogesterone, 1‏ ‎melengestrol, norethynodrel, norgesterone, norgestimate, norgestrel, 7‏
    ‎norgestrienone, norvinisterone, pentagestrone, and trimigestone. ‏حيث أن النسبة تتراوح من‎ Yo ‏إلى‎ ١١ ‏تركيبة وفقا لأي من عناصر الحماية من‎ -7+ ١ Nov ‏إلى‎ ١:١ ¥ ‏حيث أن النسبة تتراوح من‎ (Yo ‏على‎ V0 ‏تركيبة وفقا لأي من عناصر الحماية من‎ -YY ١ Joo ‏؟: ؟ إلى‎ 7١ ‏أن النسبة تبلغ حوالي‎ Cua Yo ‏على‎ Vo ‏تركيبة وفقا لأي من عناصر الحماية من‎ -78 ١ Noy ١“
    1ه - ‎-Y4 ١‏ تركيبة وفقا لأي من عناصر الحماية من 10 على ‎YA‏ حيث أن ‎steroid‏ يشتمل " على واحد أو أكثر من ‎steroids‏ البنائية ‎steroids s‏ الذكورة. ‎-*١ ١‏ تركيبة وفقا لعنصر الحماية رقم 749؛ حيث أن ‎steroid‏ يشتمل على ‎steroid‏ ‎Y‏ يتم اختياره من المجموعة التي تتكون من : ‎androisoxazole, androstenediol, bolandiol, bolasterone, clostebol, v‏ ‎ethylestrenol. formyldienolone, 4-hydroxy-19-nortestosterone, methandriol, ¢‏ ‎methenolone, methyltrienolone, nandrolone, norbolethone, oxymesterone, ©‏ ‎stenbolone and trenbolone. 1‏ ‎-TY ١‏ تركيبة وفقا لعنصر الحماية رقم 749 ‎Cus‏ أن ‎steroid‏ يشتمل على ‎steroid‏ ذكورة ‎Y‏ يتم اختياره من المجموعة التي تتكون من : ‎boldenone, fluoxymesterone, mestanolone, mesterolone, v‏ ‎methandrostenolone, 17-methyltestosterone, 17.alpha.-methyltestosterone 3- ¢‏ ‎cyclopentyl enol ether, norethandrolone, normethandrone, oxandrolone, 8‏ ‎oxymesterone, oxymetholone, prasterone, stanlolone, stanozolol, testosterone, 1‏ ‎testosterone 17-chloral hemiacetal and tiomesterone. v‏ ‎١‏ 7“- تركيبة وفقا لأي من عناصر الحماية من ‎Vo‏ على ١؛‏ حيث أن التركيبة تشتمل " أيضا على ‎steroid‏ إضافي. ‎-FY ١‏ تركيبة وفقا لعنصر الحماية رقم ‎FY‏ حيث أن ‎steroid‏ الإضافي عبارة عن
    ‎.estrogen ~~ Y‏
    YAY.
    ‎ov -‏ - ‎١‏ ؛؟- تركيبة وفقا لعنصر الحماية رقم ‎(FV‏ حيث أن ‎estrogens‏ يتم اختياره من ‎OY‏ المجموعة التي تتكون من : ‎estrogenic hormones, equilenin, equilin, estradiol, estradiol benzoate, estradiol ¥‏ ‎17B-cypionate, estriol, estrone, ethinyl estradiol ¢‏ 0 وخلائط مما سبق. ‎١‏ *»- تركيبة وفقا لأي من عناصر الحماية من ‎١5‏ إلى ‎FE‏ حيث أن المادة الحاملة ‎carrier Y‏ عبارة عن لاصق حساس للضغط ‎pressure-sensitive adhesive‏ « حيث تشتمل ‎Se ¥‏ واحد على الأقل من ‎polymer s acrylic «ull polymer‏ أساسه ‎silicone‏ ¢ ‎AS buds dele 5 ama le Unf 8 3 Jats,‏ ‎-7١ ١‏ تركيبة وفقا لعنصر الحماية رقم ‎Cua (Yo‏ أن المحسّن يشتمل على ‎dipropylene‏ ‎olylaleohol glycol 7‏ ¢ ويشتمل عامل تثبيط تبلر على ‎PVP‏ ‎-*“١7 ١‏ طريقة لتحسين توصيل عقار ‎steroid‏ عبر الجلدء؛ ‎Cua‏ تشتمل على إعطاء العقار في مادة حاملة ‎carrier‏ مقبولة صيدلانيا تشتمل على توليفة من كمية فعالة ‎Ladle‏ ‎therapeutically effective Y‏ من ‎steroid‏ واحد على لاأقل ومشتق ‎steroid‏ مناظر يوفر ؛ ‏ مصدر 40 فعال علاجياء حيث أن نسبة ‎steroid‏ : المشتق ‎steroid‏ المناظر بالوزن/وزن تتراوح من ‎١ : ٠١‏ إلى ‎.٠١: ١‏
    ‎Yar.
    - oA -
    ‎١‏ *8”- طريقة ‎aid‏ تكوّن البلورات ‎steroid‏ أو مشتق ‎steroid‏ في نظام توصيل عقار عبر ‎ ¥‏ الجلد ‎transdermal drug delivery system‏ ¢ حيث تشتمل على خطوة لدمج:
    ‎)١( ¥‏ 10 ومشتق ‎steroid‏ مناظرء حيث أن نسبة ‎steroid‏ : المشتق ‎steroid‏ المناظر ؛ بالوزن/وزن تتراوح من ‎١ : ٠١‏ إلى ‎٠١ : ١‏ أو
    ‎(Y) 1‏ اثنان أو أكثر من المشتقين المناظرين لل ‎steroid‏ نفسه في تركيبة لاصق حساس ‎١‏ للضغط.
    ‎١‏ ؟*- طريقة لتحضير تركيبة جلدية وفقا لعنصر الحماية رقم ‎VY‏ حيث تشتمل على ‎Y‏ تكوين خليط من ‎steroid‏ ء وإستر ‎steroid‏ ؛ والمادة الحاملة ‎carrier‏ .
    ‎١‏ 46- تركيبة لتوصيل عقار ‎steroid‏ عبر الجلد تم تكوينها عن طريق عملية تشتمل على ‎١‏ خلط: كمية فعالة ‎therapeutically effective Ladle‏ من عقار تشتمل على ‎Ge steroid‏ ‎v‏ أولي ‎prodrug‏ مناظر يشتمل على مشتق ‎steroid‏ مناظر يوفر مصدر ‎steroid‏ فعال ؛ ‎Ladle‏ ومادة حاملة ‎carrier‏ مقبولة صيدلانياء حيث أن نسبة ‎steroid‏ : المشتق ‎steroid‏ ‎e‏ المناظر بالوزن/وزن تتراوح من ‎١٠: ٠١‏ إلى ‎١‏ إلى ‎Ve‏ وحيث أن
    ‏1 0( يتم اختيار ‎steroid‏ من المجموعة التي تتكون من ‎steroids‏ بنائية؛ ‎steroids‏ ذكورة؛ ‎VY‏ قشرائيات سكرية ‎glucocorticoids‏ ¢ قشرانيات معدنية ‎mineralcorticoids‏ ¢ هرمونات ‎progestins A‏ 23 اختيارها من المجموعة التي تتكون من :
    ‎allylestrenol, anagestone, desogestrel, dimethisterone, dydrogesterone, ethisterone, A ethynodiol, gestodene, haloprogesterone, 17-hydroxy-16-methylene-progesterone, Ve 170 -hydroxyprogesterone, lynestrenol, medroxyprogesterone, melengestrol, ١ 1076117700761, norgesterone, norgestimate, norgestrel, norgestrienone, VY norvinisterone, pentagestrone, and trimigestone; and estrogens selected from the WY
    وه - : ‎group consisting of conjugated estrogenic hormones, equilenin, equilin, estriol, Ve‏ ‎estrone, and ethinyl estradiol Yo‏ 7 أو ‎VV‏ (ب) ‎steroid‏ عبارة عن ‎estradiol‏ و يتم اختيار المشتق ‎steroid‏ المناظر من المجموعة ‎All YA‏ تتكون من : ‎estradiol enanthate, estradiol propiante, estradiol hemisuccinate (eutocol), estradiol 4‏ ‎undecylate, and estradiol ethers Ye‏ ف بها مجموعة على الموضع ؟ لحلقة ‎steroid‏ . ‎-4٠ ١‏ تركيبة لتوصيل عقار عبر الجلد تنشا من خليط يتكون من: كمية فعالة علاجيا ‎(he therapeutically effective 7‏ عقار يشتمل على مثبط ل ‎ACE‏ وعقار أولي ‎prodrug‏ ‎ ¥‏ مناظر مثبط ل ‎ACE‏ ؛ ومادة حاملة ‎carrier‏ مقبولة صيدلانيا. ‎١‏ 7؛- تركيبة وفقا لعنصر الحماية رقم )¢8 حيث أن مثبط ‎ACE‏ عبارة عن ‎qamipril‏ ‎Y‏ ومثبط ‎ACE‏ المناظر يشتمل على واحد أو أكثر من : و ‎٠ ramipril ethyl ester and ramipril methyl ester‏ ‎١‏ - تركيبة وفقا لعنصر الحماية رقم ‎Cus (EY‏ أن نسبة وزن ؛: ‎ramipril:ramipril ethyl ester Y‏ تتر اوح من ‎١ : ١‏ إلى ‎OY‏ ‎١‏ 4؛؛- تركيبة وفقا لعنصر الحماية رقم 47؛ حيث أن نسبة وزن : ‎ramipril:ramipril methyl ester Y‏ تتراوح من * : ‎١‏ إلى ‎١‏ :.
    - و1 - ‎١‏ *؛- تركيبة وفقا لأي من عناصر الحماية من )£ على 44؛ حيث أن مشبط ‎ACE‏ ‏¥ والعقار الأولي ‎prodrug‏ المناظر المثبط ل ‎ACE‏ يوجدان بصورة فردية بكمية تكفي ¥ الإحداث تأثير فسيولوجي ‎-pharmacological effect‏ ‎١‏ 6؛- تركيبة وفقا لعنصر الحماية رقم ٠؛‏ حيث تكون إلى حد كبير ‎LS‏ تم وصفها أعلاه بالإشارة إلى أي من الأمثلة.
SA02230192A 2001-06-18 2002-07-08 أنظمة توصيل عقار محسّنة عبر الجلد SA02230192B1 (ar)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29838101P 2001-06-18 2001-06-18
US94810701A 2001-09-07 2001-09-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA02230192B1 true SA02230192B1 (ar) 2008-12-20

Family

ID=26970627

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA02230192A SA02230192B1 (ar) 2001-06-18 2002-07-08 أنظمة توصيل عقار محسّنة عبر الجلد

Country Status (23)

Country Link
US (6) US7456159B2 (ar)
EP (1) EP1406633B1 (ar)
JP (1) JP5506126B2 (ar)
KR (1) KR100988542B1 (ar)
CN (1) CN100391462C (ar)
AR (1) AR034518A1 (ar)
AT (1) ATE526973T1 (ar)
AU (1) AU2002320038B2 (ar)
BR (1) BR0210516A (ar)
CA (1) CA2451043C (ar)
CL (1) CL2008000489A1 (ar)
DK (1) DK1406633T3 (ar)
ES (1) ES2375105T3 (ar)
HK (1) HK1064920A1 (ar)
IL (2) IL159415A0 (ar)
MX (1) MXPA03011910A (ar)
NO (1) NO335025B1 (ar)
NZ (1) NZ530227A (ar)
PT (1) PT1406633E (ar)
RU (2) RU2358699C2 (ar)
SA (1) SA02230192B1 (ar)
TW (1) TWI277418B (ar)
WO (1) WO2002102390A1 (ar)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE44145E1 (en) 2000-07-07 2013-04-09 A.V. Topchiev Institute Of Petrochemical Synthesis Preparation of hydrophilic pressure sensitive adhesives having optimized adhesive properties
US20050113510A1 (en) 2001-05-01 2005-05-26 Feldstein Mikhail M. Method of preparing polymeric adhesive compositions utilizing the mechanism of interaction between the polymer components
US8206738B2 (en) 2001-05-01 2012-06-26 Corium International, Inc. Hydrogel compositions with an erodible backing member
US8541021B2 (en) 2001-05-01 2013-09-24 A.V. Topchiev Institute Of Petrochemical Synthesis Hydrogel compositions demonstrating phase separation on contact with aqueous media
DE60233217D1 (de) 2001-05-01 2009-09-17 Corium Internat Inc Hydrogel-zusammensetzungen
US20050215727A1 (en) 2001-05-01 2005-09-29 Corium Water-absorbent adhesive compositions and associated methods of manufacture and use
CA2447302C (en) 2001-05-01 2008-07-29 A.V. Topchiev Institute Of Petrochemical Synthesis Two-phase, water-absorbent bioadhesive composition
US8840918B2 (en) 2001-05-01 2014-09-23 A. V. Topchiev Institute of Petrochemical Synthesis, Russian Academy of Sciences Hydrogel compositions for tooth whitening
NZ530227A (en) * 2001-06-18 2006-09-29 Noven Pharma Enhanced drug delivery in transdermal systems
DE10211832A1 (de) * 2002-03-16 2003-10-02 Lohmann Therapie Syst Lts Hormonhaltiges transdermales therapeutisches System mit einem Wirkstoffreservoir auf der Basis von Vinylacetat-Vinylpyrrolidon-Copolymer mit verbesserter Kohäsion
US20050058695A1 (en) * 2002-05-30 2005-03-17 Watson Pharmaccuticals, Inc. Norethindrone sustained release formulations and methods associated therewith
AU2003240942A1 (en) * 2002-05-30 2003-12-19 Watson Pharmaceuticals, Inc. Norethindrone sustained release formulations and methods associated therewith
CA2554649C (en) 2004-01-30 2015-10-27 Corium International, Inc. Rapidly dissolving film for delivery of an active agent
EP1750862B1 (en) 2004-06-04 2011-01-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Pharmaceutical composition containing irbesartan
AU2012202197B2 (en) * 2004-08-05 2015-01-29 A.V. Topchiev Institute Of Petrochemical Synthesis Adhesive composition
ES2526700T3 (es) 2004-08-05 2015-01-14 Corium International, Inc. Composición de adhesivo
US20060106004A1 (en) * 2004-11-12 2006-05-18 Brody Steven A Unique methods and formulations of bio-identical sex steroids for the treatment of pathophysiologic aberrations of menopause
US10137135B2 (en) * 2005-08-15 2018-11-27 Allergan Sales, Llc Formulations and methods for providing progestin-only contraception while minimizing adverse side effects associated therewith
CN101147739B (zh) 2007-07-06 2010-12-08 北京康倍得医药技术开发有限公司 含罗替戈汀的组合物及其制药用途以及含该组合物的透皮贴剂
JP5209433B2 (ja) * 2007-10-19 2013-06-12 日東電工株式会社 貼付製剤
US8231906B2 (en) 2008-07-10 2012-07-31 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal estrogen device and delivery
CA2751884C (en) 2009-01-14 2018-09-25 Corium International, Inc. Transdermal administration of tamsulosin
US9320742B2 (en) * 2009-12-01 2016-04-26 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal testosterone device and delivery
CA2795158C (en) 2010-04-02 2019-10-22 Alltranz Inc. Abuse-deterrent transdermal formulations of opiate agonists and agonist-antagonists
WO2011123863A1 (en) 2010-04-02 2011-10-06 Alltranz Inc. Transdermally deliverable opioid prodrugs, abuse-resistant compositions and methods of using opioid prodrugs
EP2613772B1 (en) * 2010-09-06 2016-12-14 Bayer Intellectual Property GmbH Low-dose transdermal patches with high drug release
WO2012092165A1 (en) * 2010-12-29 2012-07-05 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal drug delivery system comprising levonorgestrel acetate
PT2782584T (pt) 2011-11-23 2021-09-02 Therapeuticsmd Inc Preparações e terapias de substituição para hormonoterapias naturais combinadas
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US9546219B2 (en) 2012-02-08 2017-01-17 North Carolina State University Treatment of allergic diseases with recombinant antibodies
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9314470B2 (en) 2012-12-28 2016-04-19 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal drug delivery systems for levonorgestrel and ethinyl estradiol
MX366230B (es) 2012-12-28 2019-07-03 Noven Pharma Composiciones multipolimericas para liberación transdermica de farmaco.
WO2014159582A1 (en) 2013-03-14 2014-10-02 Noven Pharmaceuticals, Inc Amphetamine transdermal compositions with acrylic block copolymer
AR095260A1 (es) 2013-03-15 2015-09-30 Noven Pharma Composiciones de anfetaminas transdérmicas estables y métodos de fabricación
AR095259A1 (es) 2013-03-15 2015-09-30 Noven Pharma Composiciones y métodos para la administración transdérmica de fármacos de amina terciaria
GB201404021D0 (en) * 2014-03-05 2014-04-23 Lumina Adhesives Ab Low cytotoxity switchable adhesive compositions, medical dressings and skin coverings, and methods of treatment using same
MX2016014281A (es) 2014-05-22 2017-02-22 Therapeuticsmd Inc Formulaciones y terapias de reemplazo de combinación de hormonas naturales.
US11130890B2 (en) * 2015-01-21 2021-09-28 Toyo Ink Sc Holdings Co., Ltd. Adhesive composition, adhesive sheet, and method for producing same
CN107532117A (zh) 2015-04-14 2018-01-02 宝洁公司 制备消费产品组合物的方法
US20160304811A1 (en) 2015-04-14 2016-10-20 The Procter & Gamble Company Consumer Product Composition
US10301575B2 (en) 2015-04-14 2019-05-28 The Procter & Gamble Company Consumer product composition comprising a polyethylene glycol carrier with silicone particles dispersed therein
CN107454838A (zh) 2015-04-14 2017-12-08 宝洁公司 固体调理组合物
CN107438661A (zh) 2015-04-14 2017-12-05 宝洁公司 固体调理组合物
US20160304810A1 (en) 2015-04-14 2016-10-20 The Procter & Gamble Company Consumer Product Composition
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
KR20180126582A (ko) 2016-04-01 2018-11-27 쎄러퓨틱스엠디, 인코퍼레이티드 스테로이드 호르몬 약제학적 조성물
US10286077B2 (en) 2016-04-01 2019-05-14 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
US10329519B2 (en) 2016-10-19 2019-06-25 The Procter & Gamble Company Consumer product composition comprising a polyethyleneglycol carrier, silicone conditioner, and particulate spacer material
WO2018089335A1 (en) 2016-11-09 2018-05-17 North Carolina State University Treatment of allergic diseases with chimeric protein
US12060437B2 (en) 2018-03-23 2024-08-13 North Carolina State University Methods and compositions for antibody to high affinity receptor for IgE
US11633405B2 (en) 2020-02-07 2023-04-25 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical formulations

Family Cites Families (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1478501A (en) 1922-06-21 1923-12-25 Woodin William Anor Knife guide
SE7713618L (sv) 1977-12-01 1979-06-02 Astra Laekemedel Ab Lokalanestetisk blandning
US4213978A (en) * 1978-12-05 1980-07-22 Interx Research Corporation Anti-acne and anti-seborrhea prodrug derivatives of progesterone
US4585452A (en) * 1983-04-12 1986-04-29 Key Pharmaceuticals, Inc. Transdermal systemic dosage forms
US4585836A (en) * 1984-10-29 1986-04-29 Dow Corning Corporation Silicone pressure-sensitive adhesive process and product with improved lap-shear stability-II
US4591622A (en) * 1984-10-29 1986-05-27 Dow Corning Corporation Silicone pressure-sensitive adhesive process and product thereof
US4655767A (en) * 1984-10-29 1987-04-07 Dow Corning Corporation Transdermal drug delivery devices with amine-resistant silicone adhesives
US4584355A (en) * 1984-10-29 1986-04-22 Dow Corning Corporation Silicone pressure-sensitive adhesive process and product with improved lap-shear stability-I
US4847250A (en) * 1985-11-29 1989-07-11 Merck & Co., Inc. Pyroglutamic acid esters used as dermal penetration enhancers for drugs
US4906169A (en) * 1986-12-29 1990-03-06 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal estrogen/progestin dosage unit, system and process
US5023084A (en) * 1986-12-29 1991-06-11 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal estrogen/progestin dosage unit, system and process
US4788062A (en) * 1987-02-26 1988-11-29 Alza Corporation Transdermal administration of progesterone, estradiol esters, and mixtures thereof
DE3877630T2 (de) 1987-06-12 1993-06-03 American Cyanamid Co Transkutane verabreichung von pharmazeutika.
US5422119A (en) * 1987-09-24 1995-06-06 Jencap Research Ltd. Transdermal hormone replacement therapy
US5925372A (en) * 1987-12-16 1999-07-20 Novartis Corporation Mixed solvent mutually enhanced transdermal therapeutic system
US5656286A (en) * 1988-03-04 1997-08-12 Noven Pharmaceuticals, Inc. Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration
US5474783A (en) 1988-03-04 1995-12-12 Noven Pharmaceuticals, Inc. Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration
US5405486A (en) * 1988-03-04 1995-04-11 Noven Pharmaceuticals, Inc. Apparatus for forming a transdermal drug device
IT1227626B (it) * 1988-11-28 1991-04-23 Vectorpharma Int Farmaci supportati aventi velocita' di dissoluzione aumentata e procedimento per la loro preparazione
US5252334A (en) * 1989-09-08 1993-10-12 Cygnus Therapeutic Systems Solid matrix system for transdermal drug delivery
US5073539A (en) 1990-01-22 1991-12-17 Ciba-Geigy Corporation Transdermal administration of zwitterionic drugs
GB9011588D0 (en) 1990-05-24 1990-07-11 Wellcome Found Prostaglandin analogues for use in medicine
FR2664815B1 (fr) 1990-07-23 1994-11-04 Adir Systeme matriciel autoadhesif pour la liberation prolongee du piribedil par voie transcutanee.
EG20380A (en) * 1991-10-16 1999-02-28 Richardson Vicks Inc Enhanced skin penetration system for improved topical delivery of drugs
DE4210711A1 (de) * 1991-10-31 1993-05-06 Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin, De Transdermale therapeutische systeme mit kristallisationsinhibitoren
WO1993023019A1 (en) 1992-05-11 1993-11-25 Sri International Transdermal drug delivery systems and related compositions and methods of use
US5622944A (en) * 1992-06-12 1997-04-22 Affymax Technologies N.V. Testosterone prodrugs for improved drug delivery
CA2101496A1 (en) 1992-07-31 1994-02-01 Masao Kobayashi Base for transdermal administration
WO1994010986A1 (en) 1992-11-09 1994-05-26 Pharmetrix Corporation Transdermal delivery of ketorolac
HU228385B1 (en) 1993-01-19 2013-03-28 Endorech Inc Use of dehydroepiandrosterone for the preparation of a medicament for the treatment of sexual disordes
DE4336557C2 (de) * 1993-05-06 1997-07-17 Lohmann Therapie Syst Lts Estradiolhaltiges transdermales therapeutisches System, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung
CH691209A5 (de) * 1993-09-06 2001-05-15 Scherrer Inst Paul Herstellungsverfahren für einen Polmerelektrolyten und elektrochemische Zelle mit diesem Polymerelektrolyten.
DE4333595A1 (de) 1993-10-01 1995-04-06 Labtec Gmbh Transdermales therapeutisches System zur Applikation von Arzneimitteln auf die Haut
JPH0827003A (ja) 1994-07-22 1996-01-30 Sekisui Chem Co Ltd 経皮吸収製剤
DE4429374C1 (de) * 1994-08-12 1996-02-01 Jenapharm Gmbh Pharmazeutische Präparate zur Kontrazeption/Hormonsubstitution mit biogener Estrogenkomponente
US6024974A (en) * 1995-01-06 2000-02-15 Noven Pharmaceuticals, Inc. Composition and methods for transdermal delivery of acid labile drugs
FR2730627B1 (fr) * 1995-02-17 1997-07-25 Marc Reynaud Renfort dentaire autobloquant
DE19512181C2 (de) 1995-03-31 2003-11-06 Hexal Pharma Gmbh Transdermales System mit Ramipril und/oder Trandolapril als ACE-Hemmer
US5780050A (en) * 1995-07-20 1998-07-14 Theratech, Inc. Drug delivery compositions for improved stability of steroids
US5702720A (en) * 1995-12-22 1997-12-30 Minnesota Mining And Manufacturing Company Transdermal device for the delivery of flurbiprofen
DE19548332A1 (de) * 1995-12-22 1997-07-10 Rotta Res Bv Hormonpflaster
US5849729A (en) * 1995-12-26 1998-12-15 Hershey Foods Corporation Use of hydrolyzed cocoa butter for percutaneous absorption
GB9621095D0 (en) 1996-10-09 1996-11-27 Imperial College Novel system
TW503113B (en) * 1997-01-16 2002-09-21 Senju Pharma Co Aqueous suspension for nasal administration
DK0981330T3 (da) * 1997-05-14 2002-12-02 Galen Chemicals Ltd Topiske præparater
US5898032A (en) 1997-06-23 1999-04-27 Medical College Of Hampton Roads Ultra low dose oral contraceptives with less menstrual bleeding and sustained efficacy
GB9720470D0 (en) * 1997-09-25 1997-11-26 Ethical Pharmaceuticals South Inhibition of crystallization in transdermal devices
US6136327A (en) * 1997-12-01 2000-10-24 Alza Corporation Stereospecific delivery of a drug using electrotransport
JP2003522207A (ja) 1998-02-23 2003-07-22 サイクロプス・イーエイチエフ 高エネルギーシクロデキストリン複合体
DE19828274C2 (de) 1998-06-25 2002-11-28 Rottapharm Bv Transdermales therapeutisches System, enthaltend Hormone und Kristallisationsinhibitoren
EP1183019A2 (en) 1999-04-30 2002-03-06 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Ace-2 inhibiting compounds and methods of use thereof
US6387894B1 (en) * 1999-06-11 2002-05-14 Pfizer Inc. Use of CRF antagonists and renin-angiotensin system inhibitors
US6368618B1 (en) * 1999-07-01 2002-04-09 The University Of Georgia Research Foundation, Inc. Composition and method for enhanced transdermal absorption of nonsteroidal anti-inflammatory drugs
EP1244455B1 (en) 1999-10-29 2009-07-22 Nitromed, Inc. Methods of treating vascular diseases characterized by nitric oxide insufficiency
AU3104301A (en) * 2000-01-20 2001-07-31 Noven Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods to effect the release profile in the transdermal administration of active agents
DE10033855A1 (de) 2000-07-12 2002-01-31 Hexal Ag Matrixkontrolliertes transdermales System mit Sulfonsäuresalz eines ACE-Hemmers
RU2165251C1 (ru) * 2000-09-06 2001-04-20 Федеральное государственное унитарное предприятие Московское производственное химико-фармацевтическое объединение им. Н.А. Семашко Твердая лекарственная форма эналаприла и способ ее получения
NZ530227A (en) * 2001-06-18 2006-09-29 Noven Pharma Enhanced drug delivery in transdermal systems
US6805878B2 (en) * 2001-09-13 2004-10-19 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal administration of ACE inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CA2451043A1 (en) 2002-12-27
US20080167365A1 (en) 2008-07-10
RU2358699C2 (ru) 2009-06-20
RU2008111710A (ru) 2009-10-10
US7879831B2 (en) 2011-02-01
KR20040010747A (ko) 2004-01-31
MXPA03011910A (es) 2004-06-03
JP2005500299A (ja) 2005-01-06
EP1406633A1 (en) 2004-04-14
RU2004101407A (ru) 2005-03-10
NZ530227A (en) 2006-09-29
US20030152615A1 (en) 2003-08-14
NO335025B1 (no) 2014-08-25
US8110565B2 (en) 2012-02-07
HK1064920A1 (en) 2005-02-08
PT1406633E (pt) 2012-01-12
NO20035645D0 (no) 2003-12-17
US20030152613A1 (en) 2003-08-14
RU2449766C2 (ru) 2012-05-10
US8025898B2 (en) 2011-09-27
AU2002320038B2 (en) 2007-07-05
US20080167280A1 (en) 2008-07-10
EP1406633A4 (en) 2006-08-16
TWI277418B (en) 2007-04-01
CA2451043C (en) 2011-02-15
US7456159B2 (en) 2008-11-25
DK1406633T3 (da) 2011-10-31
WO2002102390A1 (en) 2002-12-27
US20030152614A1 (en) 2003-08-14
CL2008000489A1 (es) 2008-04-11
US7867986B2 (en) 2011-01-11
JP5506126B2 (ja) 2014-05-28
IL159415A (en) 2012-03-29
AR034518A1 (es) 2004-02-25
KR100988542B1 (ko) 2010-10-20
IL159415A0 (en) 2004-06-01
CN1543349A (zh) 2004-11-03
US20030232073A1 (en) 2003-12-18
US7846916B2 (en) 2010-12-07
ATE526973T1 (de) 2011-10-15
EP1406633B1 (en) 2011-10-05
CN100391462C (zh) 2008-06-04
ES2375105T3 (es) 2012-02-24
BR0210516A (pt) 2004-10-05
NO20035645L (no) 2004-02-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA02230192B1 (ar) أنظمة توصيل عقار محسّنة عبر الجلد
AU2002320038A1 (en) Enhanced drug delivery in transdermal systems
CA2762981C (en) Amorphous drug transdermal systems, manufacturing methods, and stabilization
IL116539A (en) Preparations given through the skin of unstable anti-acid drugs
AU2017279775A1 (en) Amorphous drug transdermal systems, manufacturing methods, and stabilization
AU2014202107A1 (en) Amorphous drug transdermal systems, manufacturing methods, and stabilization