TWI277418B - Enhanced drug delivery in transdermal systems - Google Patents

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TWI277418B
TWI277418B TW091113253A TW91113253A TWI277418B TW I277418 B TWI277418 B TW I277418B TW 091113253 A TW091113253 A TW 091113253A TW 91113253 A TW91113253 A TW 91113253A TW I277418 B TWI277418 B TW I277418B
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steroid
prodrug
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David Houze
Viet Nguyen
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Noven Pharma
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Description

1277418 A7 B7 五、發明説明（1 ) 發明領域 本發明是有關一種經皮投藥系統。特言之本發明是有關 經皮投藥系統，以投予治療有效劑量之藥物，其中包括母 藥及前藥。本發明特別是有關輸送類固醇之經皮投藥系 統，及彼之製法及用法。 相關技藝之說明 使用經皮投藥系統，如含有藥物之感壓性黏合劑，投予 治療有效劑量之藥物，此方法是熟知的。此已知之投藥系 統中涉及將藥物納入載劑中，如聚合性及/或感壓性黏合劑 調和物，或其他載劑型式。感壓性黏合劑必需有效地黏附 皮膚，並令藥物且載劑中經由皮膚移動，再至病人血流 中。 特言之，類固醇如雌二醇及決諾ϊ同（norethindrone)用於經 皮投藥系統，尤為人所熟知，特別是充作激素補充治療。 這些類固醇可單獨輸送，如Noven Pharmaceuticals Inc. of Miami, Florida 出品之商品名為 Vivelle® 及 Vivelle-DotTMi 雌二醇經皮投藥系統。也見U.S. Pat. No. 6,221,383。另 外，二種以上的類固醇也可一起輸送，如由Noven Pharmaceuticals出品之商品名為CombiPatchTMi雌二醇/块 諾酮醋酸酯經皮投藥系統。也見U.S Pat. No. 6,221，383及 U.S. Pat. No.5,474,783。 含有一種以上藥物之經皮投藥系統通常較難以調和，此 乃基於各藥物與載劑，賦形劑等，甚至與存在的其他藥物 間之不同交互作用之故。此外，政府管理藥品之部門，如 78968-930923.doc - 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1277418 五、發明説明（2 ) 美國的FDA ’對於多重藥物需有較多的測試，不僅個別 地达有一起的才可確立效力。因此當輸送一種藥物時（如 頒固醇），通常僅以一種型式輸送（如炔諾酮或其醋酸鹽）。 如見 U.S· Pat· No. 6，149,935。 、-皮4又冑裝i 藥物是激素而以類固醇為添加物充作 結晶作用抑制劑，此可見於w〇 99/15156。在此中類固醇 之含量並不足以提供顯著的藥學或生理影響。其他專利可 見 U.S· Pat. Nos : 5,633,242 ; 4,906，169 ; 5,711，962 ; 6，153,216 ; 5,898,032 ; 5,811，117 及 6,〇24,974。 在藥物輸送中出現一個問題（如經皮投藥系統輸送類固 醇）’即藥物自經皮投㈣統釋出之速率（通常稱為，，通量 (flUX)"或”渗透率”）。特言之，在許多應用中是希望藥物 (如類固醇）以較大的通量釋出自系統，但也有許多應用是 2望藥物（如類固醇）以較小通量被釋出。換言之，經皮投 藥系統的問題在於控制藥物自組合物之轉移，穿越皮膚= 進入個體血流，因此控制藥物之血中概括水平。 同 、、選擇性控制藥物自經皮組合物之滲透率之—個已知方法 述於U.S· Pat· No· 5,474,783，也屬本案發明人所有。在此 案中，在«劑系、统中使用二種以上聚合物之組合以調整藥 物之溶解度。雖然此控制滲透率之方法通常可操作良好， 但並非始終可控制藥物以欲求方式之滲透率，如此以達到 藥物輸送之較長或較短作用期，及增加或延緩治療作用 開始。 另一在藥物輸送之問題（特別是在類固醇）是藥物在經皮 78968-930923.doc 本紙張尺度適财S S家鮮(CNS) A4規格(210X297公釐)— -5 I277418 A7 B7 發明說明 系統之載劑中有結晶之傾向。此造成在經皮投藥時可運用 之類固醇變得較少。雖然加入助溶劑（如PVP )有助於抑制 結晶作用，但仍有一些應用是希望有較大的結晶抑制作用 的。 U.S· Pat. No. 6,368,616 B1揭示二相（水及油相）液態組合 物，其中至少含有··（A)—種NSAID ; (B)—種醇（定義為 mP降低劑，第60列第4欄）；（C)水；及視所需的（〇)—種 第二mp降低劑。組合物被描述成具有二相，在有實質 熔化之固體粒子。”第二mp降低劑”指在，616案中定義為一 種溶劑’加強劑，佐劑或藥物，如麻醉劑或NSAIDs。 U-S· Pat. No. 4,529,601揭示二種不同的局部麻醉劑鹼基 藥物組合，其可在室溫下一起熔化。較佳的瓜卩為低於4〇 °C，較好低於2 5°C。 發明要點 本發明的一個目的是克服上述已知技藝中之缺點。本發 明的另·一目的是提出經皮投藥系統，其對藥物之滲透率， 作用之開始及/或輸送期及/或藥物作用有增加之控制。又 本發明另-目的是提出類固醇通量與同尺寸系統比較，有 所改進之經皮投藥系統。又另_目的是提出在經皮投藥系 統中無晶體形成或減少之組合物。 在完成上述及其他目的下，依據本發明—方面已提出由 含有下列之摻和物所得之組合物，較好是經皮組合物：产 療有效劑量之藥物’包括母藥及前藥；及藥學上可接受的 載劑，其中母藥及前藥個別存在之含量足以提供 78968-930923.doc
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用。在較佳具體實例中，組合物具有的治療作用開端，較 具有藥理相當量之單獨的母藥或前藥之相同組合物為長或 短些。在另一較佳具體實例中，組合物具有的血中水平概 /兄和具有藥理相當量之單獨的母藥或前藥之相同組合物不 同。又在另一較佳具體實例中，組合物具有的滲透率和具 有I理相g畺之單獨的母藥或前藥之相同組合物快些或慢 二又另一車父佳具體實例中，組合物具有的治療作用期較 具有藥理相當量之單獨的母藥或前藥之相同組合物長或 短。在另一較佳具體實例中，前藥有較母藥多之親脂性， 且㈤藥有較大的皮膚滲透率。又另一較佳具體實例中，母 藥及前藥組合之溶點較單獨的母藥或前藥任一者之熔點較 小。依據另一較佳具體實例，載劑包括感壓性黏合劑，其 包括二種以上的聚合物，也其中藥物之滲透作用由改變二 種以上聚合物之型式及/或比例而調節之。 依據本發明較佳方面，在此提出由含有下列之摻和物所 生成之組合物，較好是經皮組合物：治療有效劑量之藥學 活性劑’其包括類固醇及對應的類固醇衍生物，可提供治 療活性類固醇之來源；及用於此藥學活性劑之載劑，其中 類固醇及其衍生物之重量比為丨〇 : 1至1 : 1 〇。在一個較佳 具體實例，類固醇衍生物是類固醇酯。在另一較佳具體實 例’載劑是一種聚合物其中包括感壓性黏合劑。 依據本發明另一方面，在此提出由包括下列之摻和物所 生成之供經皮投藥之組合物：治療有效劑量之藥物，其包括 ACE抑制劑及對應的ACE抑制劑前藥；及藥學上可接受 78968-930923.doc - 7 -
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:載劑。較好，ACE抑制劑是雷米普及前藥是 甲基 及乙基酯。 依據本發明另一方面，在此提出製備上述組合物之方 ^丄其中包括形成母藥及前藥（較好是類固醇及對應的類固 醇衍生物）及載劑之混合物。較好載劑是一種聚合物，且方 2進一步包括：形成至聚合物基質中之拌合物；及乾燥聚 5物基質以移去揮發性溶劑以形成組合物。 依據本發明另一方面，在此提出以治療有效劑量之藥學 活性劑治療人類或動物之方法，此方法包括以下步驟：將 上述之組合物應用至動物或人類之皮膚；組合物與皮膚保 持接觸達預定時間，使足以輸送治療劑量之藥學活性劑。 本發明進一步目的，特色及優點由以下較佳具體實例之 詳細說明可更為明白。 附圖說明 圖1說明由含有炔諾酮醋酸酯及雌二醇之組合物，及含有 組合的炔諾酮/炔諾酮醋酸酯及雌二醇之組合物中藥物之通 量° 圖2說明含有炔諾酮醋酸酯及雌二醇之組合物中炔諾酮之 通量，由含有炔諾酮/炔諾酮醋酸酯及雌二醇之組合物中組 合的炔諾酮/炔諾酮醋酸酯及雌二醇之組合物中組合的炔諾 酮/炔諾酮醋酸酯之通量，及由含有炔諾酮及雌二醇之組合 物中炔諾酮之通量。 圖3說明含有睪酮/睪酮醋酸酯之組合物中組合的睪酮/睪 酉同醋酸酯之藥物通量，及由相同組合物中睪酮醋酸醋之通 78968-930923.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公爱) 1277418 A7 ___ B7____ 五、發明説明（6 ) 量，由相同組合物中睪酮之通量’及自Alza，Inc·出品之 Testoderm®經皮投藥系統中睪_之通量。 圖4說明藥物及前藥自含有/種母藥及二種前藥之單一經 皮組合物中之理論上的滲透作用。 圖5示出在母藥/前藥之各種組合下’块$酮之累積渗透 作用。 圖6示出在母藥/前藥之各種組合下’決諾酮酷酸酉旨之累 積滲透作用。 圖7示出在母藥/前藥之各種組合下，決諾酮及块諾酮酷 酸酯之組合累積滲透作用。 圖8示出雷米普及其前藥之累積滲透作用。 圖9示出雷米普前藥，在有或無加強劑下之累積滲透作 用。 較佳具體實例之詳細說明 本發明特別提出一種經皮組合物，以投予治療有效量之 藥物，其中經由組合的母藥及前藥來輸送。 本發明之較佳具體實施例提供一種皮投藥組合物，以投 予治療有效量之類固醇，特別是與習知組合物相較具較2 通量之經皮組合物。 如此中所用的"經皮，，投藥包括穿皮（或穿越角質或絲皮 及穿越黏膜投藥’即藥物經由皮膚或黏膜组織之 送，及進入血流中。 則 t此中所用的"通量，，(也稱為"渗透率，，)定義為藥物絲由 皮膚及黏《吸收作用，並用Fick的擴散第一定律描述 78968-930923.doc -9-
1277418 A7 B7 五、發明説明（7 ) J = _D(dCm/dx)， 其中J是通量克/公分2/秒，D是藥物經由皮膚或黏膜之擴散 係數，公分2/秒，且dCm/dx是藥物穿越皮膚或黏膜之濃度 梯度。 此中所用的’’藥物’’定義為任何治療上，預防上及/或藥理 上或生理上有益之活性物質，或其混合物，其輸送至活體 有機體可產生欲求的，通常是有益的作用。較特異的，任 何藥物其可產生藥理反應，局部或全身的，不論本質是治 療，診斷或預防，於植物或動物中，均包括在本發明中。 藥物可以是藥理活性或可能需進一步的生物轉形作用。當 病例如此時，藥物之用量應足以預防，治癒，診斷或治療 疾病或其他狀況。 如此中所用之”母藥11和’’藥物π定義相同，除了其並不進 行生物轉形作用使其較具藥理活性。 如此中所用之”前藥”定義為母藥分子藥理上較不具活性 之衍生物，其需在有機體内進行自主的或酵素性生物轉形 作用以釋出更具活性之母藥。前藥為母藥之變化或衍生 物，其在代謝條件下有可解離之基團。前藥當在生理條件 下進行溶劑解離作用或進行酵素降解作用時，可變成在活 體内具藥學活性之母藥。前藥可稱為單一，雙，叁等，依 在有機體内釋出活性母藥所需之生物轉形步騾次數而定， 且顯示出存在於前軀體-型形式中之功能基之次數。技藝中 一般已知之前藥包括精藝者熟知之酸衍生物，如由母體酸 與適合的醇反應而製成之酯或由母體酸化合物與胺反應而 78968-930923.doc - 10 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1277418 A7 B7 __ 五、發明説明（8 ) 製成之醯胺，或鹼性基反應以形成醯基化鹼衍生物。見 Bundgard，Design of Prodrugs，ρρ7·9，21-24，Elsevier,
Amsterdam 1985; Silverman, The Organic Chemistry of Drug
Design and Drug Action，pp 352-401，Academic Press，San
Diego，Calif，1992 ;及 Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Chemistry，Fifth Ed·，Vol. 1，pp. 172-178，949, (1995) ° 如此中所甩之”藥理上相當量”定義為具有與母藥及前藥 所選定之組合量有相當治療作用之母藥或前藥之量。 如此中所用之”血中概況水平”定義為歷一選定時段，通 常由投藥開始，母藥或前藥在血中之濃度水平。 如此中所用，類固.醇定義為一種脂質化合物族，其包松 固醇，膽酸，心糖甞，皂素，皮質類固醇及激素。類固醇 之基本結構為熟知之4環稠合結構。 依據本發明一方面，本發明者發現個體經由穿皮投藥之 血中概況水平之滲透率，可經由前藥組合以母藥之使用而 較容易地控制。經由投予母藥及前藥之組合，血中挺況水 平可由二個重大方面而影響：（丨）母藥/前藥在載劑中之整 體溶解度；及（2)前藥之選擇可影響其經由皮膚之輸送，= 前藥在個體血中之代謝成母藥。 經由控制母藥/前藥在載劑内之整體溶解度，母藥/前藥 之整體飽和濃度，且因此藥物自載劑之釋出率可增加及/戈 減少。母藥/前藥在載劑中之整體溶解度可由調整二者間之 濃度而予以控制。此方法依賴組合物中母藥及前藥將具有
裝 線·
1277418 A7 B7 五、發明説明（9 ) 之不同溶解度而定，此乃由於母藥及前藥有不同的極性， 及其他因素如氫键結。改變分子上之取代基可顯著地影響 溶解度。同時，使用共溶劑及其他助溶劑，可調整組合物 中母藥及前藥之溶解度。 控制母藥/前藥濃度整體溶解度的另一有關方法是使用以 溶解度為基礎聚合物選擇，其則可構成載劑。以溶解度為 基礎之聚合物之選擇可使用母藥或前藥無其前藥或母藥之 滲透性更臻完善，此述於上述之’783專利中，已全文列為 本案參考。關於藥物在聚合物拌合物中之溶解度之相同原 則也可應用至有母藥/前藥組合之載劑。 所謂’’拌合物’’在此意指在聚合物黏合劑載劑中，於聚合 物間並無或實質上無化學反應或交聯發生（非單純的H-鍵 結）。 含有多重聚合物黏合劑載劑之聚合物對藥物是具惰性 的，且較好互相不互溶。形成多重聚合物之拌合物，可造 成具有特有π淨溶解度變數π之黏合劑載劑，其選擇可有益 地使藥物之輸送率有可選擇之調控作用，即經由調整多重 聚合物黏合劑載劑中之藥物溶解度。 溶解度變數，在此也稱為nSP”，定義為所有分子間吸引 力之總和，其在經驗上和許多化學種類相互之溶解度程度 有關。溶解度變數之一般討論可見Vanghan之文章，"Using Solubility Parameters in Cosmetics Formulation’’，J. Soc. Cosmet. Chem·，Vol· 36，pages 3 19-333 (1985 )。為決定溶 解度變數已發展出許多方法，由理論之估算至完全經驗校 78968-930923.doc - 12 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1277418 A7 B7 五、發明説明（1〇) 正。最合宜的方法是HildebrancTs方法，其由分子量，滞點 及密度數據中電腦算出溶解度變數，此常應用於許多物 質，且所得之值通常在其他估算方法之範圍内。 SP = (AEv/V)1/2 其中V=分子量/密度，ΔΕν=汽化能 可另寫成 SP = (AHv/V-RT/V)1/2 其中ΛΗν=汽化熱，R=氣體常數，T是絕對溫度（° K)。對 於如高分量之聚合物而言，其蒸汽壓太低無法測及，故無 △ H v可應用，已發展出許多方法，以原子及基團之總和來 造成ΛΗν : Δ Η ν= Σ iAhi 其中Ahi是原子或基團對莫耳濃度汽化熱之貢獻。一個 合宜的方法由 R.F· Fedors，Polymer Engineering and Science， Vol· 14· p. 147 (1974)提出。在此方法中，ΛΕν及V可由單 純的假設獲得： △ Εν = Σ iAei及V= Σ ivi其中Z\Ei及vi是分別所加入之原 子及基團對汽化能及莫耳濃度體積之貢獻。 又估算物質溶解度變數的另一方法由Small, J. Applied Chem. Vol. 3, ρ·71(1953 )所述。 某些示範之黏合劑聚合物之溶解度變數示於f 783專利案 中〇 母藥/前藥組合之經穿滲透率可由變化聚合物黏合劑載劑 中聚合物組份而控制，如此可改變多重聚合物黏合劑之溶 解度變數相較於母藥/前藥組合下之差異。 78968-930923.doc - 13 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1277418
，皮滲透率也可由變化含有聚合物黏合劑載劑之聚合物 相對比例而控制。 聚合物黏合劑載劑較好可調和成在室溫下是—種咸壓性 =劑’且有經皮投藥技藝中所使用之黏合劑之其㈣求 特^此種特性包括對皮膚之良好黏著性，可剝除或移去 < =力而不到實質受創皮膚，隨老化仍保有黏性等。一般 而3，多重聚合物黏合劑載劑應具有在約_ 7 〇及〇 t間之 玻璃化溫度（Tg)，可利用差別掃描比熱計彳貞測。 :定聚合物組合物之選擇，有大部份由欲納入裝置内之 母藥/W藥及其欲求之輸送率所支配。精藝者可由聚合物經 皮黏合劑載劑巾容易地決定出藥物輸送率，㈣對特定應 :選出聚合物及藥物適合之組合。可應用各種技術來決定 =自聚合物中之輸送率。說明之，輸送率可由偵測藥物 ^争間由-室經由屍體皮膚轉移至另一室而決定，並由所 紅數據中估算出藥物輸送或通量流動率。下述特昱的聚 合物，如較佳之以丙婦·為基礎及聚珍氧_為基合 物0 控制個體血漿概況之其他方法是前藥之選擇，如以立分 子量或極性為準。經由增加前藥之分子量，有效量前藥滲 ，作用開始之時間相較於母藥會增加。此作用的一個實例 是使用炔锘酉同及炔語酮酷酸醋。炔諾酮之渗透率在應用係 :快，達到高學’而且有較高分子量之炔諾_酷酸醋於炔 拓酮滲透率開始下降後才到達最高。見圖2。 在-個相關方式中，由於前藥之分子量增加，前藥之滲 78968-930923.doc
12 ) 1277418 五、發明説明（ 透率將較母藥慢些。 當欲求隨時間抖仆古 ^加較-分子量前藥之濃度， 藥減慢之渗料 斷之藥物輸送時，此可用於彌補母 當然應了解，古ϊ«/ 作用關係程度。例如間：在有特定的2 量以及其經由皮膚運送之量。、、可’合於載劑中(可藥 的另極:生況水平之母藥/前藥组合方法是依其不同 =:選，樂。如同申請中之系列案N〇_斯所 皮声、^㈣具親脂性之前藥有料前藥進人個體完整 且二胃層内’在此其最終會水解成具有藥理活性及更 :力=<母藥。將前藥中阻礙之功能基水解成在母藥中之 七此土依序有助於藥物經由皮膚擴散及進入個體之血 二即，較具親脂性前藥先進入親脂性角質層，其速率較 •子，的母藥還快。在經由皮膚運送之中，前藥會至少部份 Jc解回母藥。當水解作用發生時，較具極性之母藥由親脂 —皮膚:L出土相备極性之血流中。因此依其極性選擇前 樂，滲透率（穿越皮膚）可較對應的母藥受控地增加。因 此，除了母藥也使用前藥，、组合物可提供較快之渗透率及 開端。 同時，使用則藥也可控制開端及作用期，因為使用前藥 可使母藥之全身代謝作用減低之故。大體可見Bundgaard。 即，選擇適合的前藥當和活體内轉化率成為具活性母藥實 體有關時，甚至使有效的治療有更大的作用期。最初劑量 可以活性母樂實體般引入，同時有長效前藥伴隨投藥之發 78968-930923.doc _ 15 _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公茇） 1277418
^。長效前藥可代謝，如歷數天至數週期間以維持活性母 藥之治療水平。商品化長效s旨之實例有氟喊丁苯十二燒酸 酉旨（Haldol®)及睪酮庚酸醋（⑽也吻^。腸外投予這些分 子可造成母藥之治療水平持續2_4週。在經皮投藥系統中可 見類似之長效作用。 本發明者也發現，本發明母藥及前藥之組合可影響熔 ，，且因此母藥/前藥組合在載劑内之結晶化作用。在二結 晶作用下，藥物填加量在經皮平台上可能由許多因素所指 令。此中包括藥物之官能性（酸性，鹼性），藥物極性或缺 少極性’落劑’基質聚合物及其他賦形劑之選擇。典型而 a，洛劑，聚合物及賦形劑以過多組合來應用，使針對特 定藥物有最佳之藥物.輸送。 純藥物之熔點在STP下是固定的，且各批次間必須一致才 可能在藥學上被接受或原料物質。本發明者發現減低特定 藥物純度（且因此其熔點）的一個藥學上可接受方式，而同 時仍可維持樂理上相當量，即利用母藥/前藥之組合。二種 化合物交互作用可產生混合物，其呈現出較任一個別化合 物還低之最初熔點。此較低熔點之母藥/前藥組合，當適當 地納入經皮平台上可實質地加強滲透率。此加強作用主要 是由於以這些拌合物有可能增加未結晶藥物之填量。.觀察 顯示（a)以母藥/前藥混合物流可增加藥物通量更甚於各自 個體（圖7 )，及（b)由增加前藥填量可達成母藥增加之滲透 作用（圖5及6 )。 使用前藥來加強藥物滲透作用，較好可納入小分子加強 -16- 78968-930923.doc 本紙泵尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公董) 1277418 A7 B7 五、發明説明（14 ) 劑如：乙醇，多元醇或萜，因為此前藥也可貢獻而達到治 療有效劑量之輸送。再者，使用前藥而非小分子加強劑， 當製備經皮投藥系統時可減少或消除與此加強劑有關之刺 激作用，穩定性及處理議題。 炔諾酮及炔諾酮醋酸酯及雌二醇及雌二醇前藥各種組合 之熔點抑制作用示於表I及II中。混合所示劑量之母藥及前 藥，係將晶狀粉末藥物通過250微米孔篩。各混合物樣品置 毛細管内，再依USP Reference Standards以Haake溶點裝置 進行熔點偵測。當與個別化合物樣品比較時，所有比例均 證明熔點有所降低，雖然熔點範圍之最佳抑制於前藥量超 過母藥時才可觀察到。 表I :熔點範圍 炔諾酮 炔諾酮醋酸酯 最初溶點°0 最終熔點°C 40 mg 40 mg 146 183 20 mg 40 mg 147 174 20 mg 60 mg 146 171 20 mg 80 mg 146 155 10 mg 90 mg 147 154 40 mg 20 mg 147 191 80 mg 20 mg 148 197 90 mg 10 mg 152 202 50 mg Omg 206 209 Omg 50 mg 163 166 78968-930923.doc -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1277418 A7 B7 五、發明説明（15 ) 以雌二醇及其某些相當的前藥，以1 : 1比例進行類似的 試驗。示於表II之結果也證明有抑制之熔點範圍。利用低 熔點雌二醇前藥，在降低雌二醇熔點上似乎是最佳的。
表II 化合物 熔點範圍艺 雌二醇 177 雌二醇17-庚酸酯 94-95 雌二醇17-醋酸酯 220-222 雌二醇：雌二醇17-庚酸酯 88-129 雌二醇：雌二醇17-醋酸酯 162-200 熔點之降低似乎可由組合母藥及前藥而達成，且此現象 似乎可歸因於在此經皮組合平台中之結晶抑制作用。檢查 二種以上組合藥物實體之熔點交互作用，可對預測及達到 藥物晶體抑制作用上提供改進的方法。熔點交互作用也是 較溶解度變數結晶作用觀察更為簡易之方法，因為溶解度 變數決定因子更為複雜，且多少較難以明定。因此，熔點 抑制之偵測可提供另一工具，由此可決定欲求之藥物組 合，接下來在適合的基質平台上進行皮膚滲透作用。 最為有用之前藥為母藥/前藥組合之熔點降最多者。呈現 較高熔點（較個別之最低熔點為高些）之母藥/前藥組合，特 別可用於控制滲透速率，其不然是太高或太快，或在欲求 時間末了前呈現藥物耗盡。 在調和經皮投藥系統之下一次產製時（特別是用於激素補 充療法）此點變得特別重要，在輸送治療有效劑量之藥物歷 78968-930923.doc - 18 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1277418 A7
藥= = ,中此是必要的。為達到延長之輸注，增加 =物:辰度通常是必要的但也因此增加結晶作 “ 疋母藥/前藥組合之熔點對於涞 ’' 供方法及工具。 、更臻完善及控制可提 推=晶藥物組合上溶點作用之結果(即母藥及前藥)可 :知本發明之較佳具體實例可利用有較母藥炫點低之前 =別有用之藥物組合包括類固料其對應之前藥，如此 叙類，。頃發現，雌二醇庚酸酿及雖二醇丙酸酿 人雌二醇醋酸醋之組合為較佳的。而睪酮，睪酮庚酸酿， 優於睪酮丙㈣。其他有用的藥物包括ace抑制劑及其前 樂’如雷米普及其前藥，特別是雷米普甲酿及雷米普乙 酿。大體而言，母藥：前藥之重量比例較佳是1〇 : : 10。較佳比例是6 : 1至1 : 6，且較好是丨：3至3 : i。 在本發明特佳方面，母藥是雷米普且前藥是雷米普甲酯 =/或雷米普乙酯。和本發明一致地，本案申請人發現使用 田米普加上其一種前藥，在此例中為甲酯或乙酯，頃發現 可提供較單獨的母藥或前藥更經修飾之流量（在此例中為增 加之流量）。使用甲酯加上母藥雷米普是較佳的，因為其可 提供較乙酯更大之流量。雷米普：雷米普甲酯之較佳重量 比例通常是2 ·· 1至1 : 9。雷米普：雷米普乙酯之較佳重量 比例通常是1 : 1至1 : 5，較好是1.1 : 1至1 · 1 : 5。 在本發明特佳方面，母藥是類固醇及前藥是對應的類固 醇衍生物。可用於本發明此方面的是在類固醇環位置上有 78968-930923.doc - 1 9 _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1277418 A7 « -------- B7 五、發明説明（" — 一個自由怨羥基 < 類固醇，如在稠合環之17-位置，弘位 置或11-位置。特佳的激素如雌激素，孕留酮，及雄激素。 對應的類固醇前藥（在此具體實例中稱為類固醇衍生物）定 義為與類固醇有對應的結構，其中在3，置上之 自由態羥基^與醇反應性部份反應。特佳者為在17位置上 反應之犬員固醇衍生物。不論類固醇或對應的類固醇是否納 入載劑組合物中為主要藥物，各自在血流中可提供類固醇 來源而達到欲求之生理作用，其在對應的類固醇衍生物例 子中’經由類固醇之代謝轉化作用而發生。 類固醇酯是類固醇之對應結構，其中在環上之自由態羥 基已被酯化。類固醇及其對應的酯之實例包括：雌二醇及 雌二醇苯甲酸酯，雌二醇環戊丙酸酯，雌二醇17丙 酉艾醋’雌二醇半琥珀酸酯，雌二醇庚酸酯，雌二醇十一燒 酸醋，雌二醇醋酸酯及雌二醇丙酸酯等。另一實例是筆酮 及其對應的酯，如1 7 /3 -環戊丙酸酯，睪酮庚酸酯，睪酮 菸鹼酸酯，睪酮苯基醋酸酯，睪酮丙酸酯，等。也包括在 17位置上有基團之非酯，如睪酮17_氯醛半縮醛，或在％ 位置上有基團之醚，如雖二醇3 -甲基醚。 可使用之其他類固醇包括孕留酮，如烯丙基雌烯醇，阿 那孕酮，去氧孕晞，乙酸羥甲孕酮，去氫孕酮 (dydrogesterone)，乙炔睪酮，炔諾酮，孕烯酮，函孕酮， 1 7 -羥基-1 6 -亞甲基-孕酮，1 7 α -羥基孕酮，炔雌醇，甲 孕酉同，melengestrol，決諾酉同，異決諾酮，甲基孕綱， norgestimate，甲基炔諾酮，三烯炔諾酮，norvinisterone， -20- 78968-930923.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1277418 A7 B7 五、發明説明（18 ) 五孕酮，及trimigestone 〇 促蛋白合成類固醇包括：雄異p号吐，雄晞二醇，四氫雌 二醇，二甲睪酮，氯睪酮，乙基雄烯醇，甲醯己二婦雄酚 酮，4 -經基·19 -甲基睪酮，methandriol，麥那龍酮，諾 龍，norbolethone，oxymesterone，stenbolone 及去甲雄三 晞醇酮。雄激素類固醇包括：去氫睪酮，氟羥甲睪酮， mestanolone，mesterelone，methandrostonolone，17-甲基 睪酮，17 α -甲基睪酮，3-環戊基婦醇醚， norethandrolone ， normethandrone ， 氧 甲氫龍 ， oxymesterone，康復龍，prasterone，stanlolone，康乙龍， 睪酮，睪顯117·氯酸半縮酸及tiomesterone。 雌激素包括共輛之雌激素，去氫馬埽雌酮，馬晞雌酮， 雌二醇，雌二醇苯曱酸酯，雌二醇17石-環戊丙酸酯，雌三 醇，雌留酮，乙炔雌二醇，及其混合物。 進一步的類固醇包括糖皮質激素，如2 1 -乙醯氧基-prefnenolone ， Aalclometasone ， Algestone ， Amicinonide，二丙酸氯地米松，倍他米松，Budesonide， 氯強的鬆，氯氟美松，Blovestasone，Clocortolone， Cloprednol，皮留酮，可的松，cortivazol，deflazacort， desonide，dexoximetasone，地塞米松，Diflorasone， Diflucortolone，Difluprednate，Exonolone，氟。号米松， flucloronide ，Humethasone ，Flunisolide ，膚輕松， Acetonide ，乳考 丁酉旨，氟考龍，fluorometholone ， fluperolone ， fluprednidene ，氣就化潑尼松， 78968-930923.doc - 21 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1277418 A7 B7 五、發明説明（19 ) flurandrenolide，formocortal，氯氟松，halometasone， Halopredone ， Hydrocortamate ， 氮化 可的松 ， Mazipredone ， Medrysone ， Meprednisone ， methyolprednisolone，Mometasone Furoate，對氟米松， prednicarbate ，強的松龍，強的松，Prednival， prednylidene，Tixocortal及氫輕脫氫皮質甾醇。 也包括鹽皮質激素，如酮留酮，去氧皮留酮，及氟氫化 可的松。 在典型已知之裝置中，基於結晶問題投予對應的類固醇 衍生物，其因使用非-以衍生之類固醇而發生。本發明者發 現，當類固醇與其對應的類固醇一起投藥時，可觀察到流 通量；協同性以及結晶作用之減少。即，來自類固醇及其 衍生物組合之通量較單獨的等量類固醇或其衍生物之通量 為大。例如，在一個含有雌二醇及炔諾酮醋酸酯之系統 中，添加炔:諾S同及減少块諾酮醋酸@旨之量，如此組合之量 相當於原先炔諾酮醋酸酯之量，造成炔諾酮/炔諾酮醋酸酯 輸送量之增加。 本發明另一個非預期的優點是，由系統中輸送出之類固 醇/對應的類固醇衍生物總量顯著大於由含有單獨的類固醇 或對應的類固醇衍生物之組合物中之藥量。例如，本案申 請人已發現，對於含有炔諾酮醋酸酯及炔諾酮之組合物， 再系統中輸出之類固醇總量較含單獨的炔諾酮醋酸酯可比 較量之系統有大於6 5 %之量。 為了達到此協同作用，類固醇/對應的類固醇衍生物之重 78968-930923.doc - 22 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) A7 B7 五、發明説明（20) 量比例十分重要。比例較好在1 〇 : 1至1 : 1 〇類固醇：相當 的類固醇衍生物範圍内。較佳的比例則為6 : 1至1 : 6。依 據系統中之藥物活性劑，比例可提供最大之協同作用。例 如’為了投予單獨的對應類固醇及其衍生物，以相對於對 應類固醇衍生物採用較大量之類固醇，可產生最大的協同 性。在此實例中，較佳的比例是1 : 1至3 : 1，較佳是3 : 2 至5 : 2，甚至較好約2 : 1。然而，當存在有額外的類固醇 (如雌二醇）相反之比例可生成最大之協同性。在此實例 中’較佳之比例是1 : 1至i : 3，較好2 : 3至2 : 5，甚至 車父好1 : 2類固醇：對應的類固醇衍生物。任何可提供協同 性流通量之比例均在本發明範圍之内。 再者，進一步發現，類固醇衍生物之組合也可造成經皮 載劑組合物中藥物之結晶抑制，其中某些衍生物之功能勝 於另一些。如表III中所示，在經皮載劑組合物中將雌二醇 甲_加至雌二醇醋酸酯中，可顯著地改進結晶體之抑制作 用，而雌二醇醋酸酯及雌二醇丙酸酯之組合則未顯示出改 進作用，此係在受試濃度之下。實例是在2 5它下維持二週 後’其中相對濕度為6 5 %至7 0 %，以顯微鏡觀察晶體之形 成，利用38.5毫米2之視野。
裝 訂
線 78968-930923.doc - 23 -
1277418 A7 B7 五、發明説明（21 )
表III 組份％ 實例A 實例B 實例C 實例D 實例E 雌二醇醋酸酯 3 3 3 雌二醇丙酸酯 3 3 麵 雌二醇甲醚 晒 _ 3 鳴 3 丙晞酸黏合劑 (GMS 788) 5 5 5 5 5 油醇 6 6 6 6 6 二丙二醇 9 9 9 9 9 聚的氧黏合劑 (BIO-PSA 7-4603) 75 75 75 72 72 聚乙晞吡咯啶酮 (KOLLIDON-30) 2 2 2 2 2 結晶之形成 -100 到處是長分 支之結晶 無 到處是分 支的結晶 ^2 在類固醇或其他類固醇之組合中，決定哪一種類固醇性 能勝於它者，可由例常的實驗利用本說明書為原則而決 定0 以下的說明是就大體上之母藥/前藥而述，但同樣可應用 至上述類固醇/類固醇衍生物較佳具體實例。 存在於組合物中母藥/前藥之組合劑量可廣泛地變化，且 依許多因素而定，如載劑，投藥時間長短，欲求之療效等 等。系統中母藥/前藥之最低量，依在短短時間内組合物可 提供治療下，母藥/前藥可通過皮膚之量為準而選擇。通 常，組合物中母藥/前藥之量可由約0.1 %變化至約50 %按 重計，且就本發明可許可之較低的類固醇/對應的類固醇衍 78968-930923.doc - 24 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1277418
生物劑量而言，較好是由約〇·3%變化至約20%。其他可能 的範圍包括〇· 1 %至i 〇 %，或〇」％至6 %按重計。 藥物係存在於載劑中。”載劑”或”溶媒，，如此中所用的指 適口經皮投藥之載劑物質，且包括技藝中已知之任何此種 物質，如任何液體，凝膠，溶劑，液體稀釋劑，助溶劑， 水5物等其係操毒的且不與組合物中其他組份或皮膚以 有0方式顯著地父互作用。載劑之含量足以達成其攜帶母 樂/可藥之功能。較好，載劑之含量範圍在由2至99 wt%， 較好30至90 wt%，甚至較好4〇_8〇 wt%。載劑較好實質上 不含水，且較好不含水。 、、 特佳之載劑是具撓性之一定組合物。而”具撓性，一定系 統，’一語意指可順應與之接觸之表面之固體型式，且其可以 此固體型式維持接觸，以助局部之應用而無不良的生理反 應，且在投予至病人中不因水性接觸有可感知之分解作 用。^佳之具繞性一$系統為聚合物冑劑，如感塵性黏合 劑基質型式’其中母藥/前藥係直接分散在感壓性黏合劑或 貯存槽式載劑内。 f合的黏合劑可充作基質型具撓性，一定輸送系統之說 明貫例包括US Pat. No· 5,474,783及5,656,386中所述，二者 均屬 N〇Ven Pharmaeeutieals Inc 〇f Miami，Fla 所有（以全文 列為本案參考）。其他技藝中已知之具撓性一定系統包括薄 膜，硬膏，包紮用藥品及繃帶，以及多層輸送系統，其中 母藥/W藥溶解或含於一個以上分別的層中，以及貯存槽式 輸送系統，其中母藥/前藥溶解或含於與黏合劑分開之貯存 78968-93009¾ Ηλ/-
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A7 A B7 五、發明説明（23 ) 槽或貯藏所，其直接黏附至皮膚或黏膜。 如上示，特佳之載劑為感壓性黏合劑，具撓性，之一定 載劑。這些可包括任何黏彈性物質，其在應用極輕壓力時 即可立即黏附至大多數物質，並保持長期的沾黏。在此時 所用之術語意義内，聚合物是感壓性黏合劑是當若其本身 具有感壓性黏合劑特性，或經由與膠黏劑，增塑劑或其他 加成物掺和，可作用如感壓性黏合劑。而感壓性黏合劑也 包括不同聚合物之混合物及聚合物混合物，如聚異丁烯 (PIB)，是有不同的分子量，其中各生成之混合物均是感壓 性的。其他有用的以橡膠為基礎之感壓性黏合劑包括烴聚 合物，如天然及合成的聚異戊二烯，聚丁烯及聚異丁婦， 苯乙晞/ 丁二晞聚合物，苯乙缔-異戊二烯-苯乙埽成塊共聚 物，烴聚合物如丁基橡膠，含i之聚合物如聚丙烯-腈，聚 四氟乙烯，聚氯乙浠，聚偏二氯乙婦，及聚氯二婦，及其 他的共聚物。 其他有用的感壓性黏合劑（” PSA ’’）可包括以丙婦-為基礎 之感壓性黏合劑及以聚矽氧為基礎之感壓性黏合劑，如US Pat· Nos· 5,474,783及5,656,3 86中所述。適合的商品化以丙 烯為基礎之聚合物包括已商品化之黏合劑，且包括聚丙婦 酸酉旨黏合劑，如由 National Starch and Chemical Corporation， Bridgewater，N.J.出品之Duro-Tak商品，W:Duro-Tak87-2194，Duro-Tak 87-2196，Duro-Tak 87-1 197，87-4194， 87-2510，87-2097及87-2852。其他以丙烯為基礎之適合 的黏合劑為商品 Gelva-Multipolymer Solution (GMS) 78968-930923.doc - 26 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1277418 A7 B7 五、發明説明（24 ) (Monsanto; St. Louis，Μο·)，如 GMS 737，788， 1151， 3087及7882 。 以聚矽氧為基礎之適合的感壓性黏合劑包括述於Sobieski， et al·，’’Silicone Pressure Sensitive Adhesives，丨 Handbook of Pressure-Sensitive Adhesive Technology, 2nd ed·，pp. 508-517 (D. Satas, ed·)，Van Nostrand Reinhold，New York (1989)，已全文列為本案參考。其他以聚矽氧為基礎之有 用的感壓性黏合劑述於以下US Pat : U.S. Pat. Nos. 4,591，622 ; 4,584,355 ; 4,585,836，及 4,655,767。以聚矽 氧為基礎之適合的感壓性黏合劑為市售的，且包括以下商 品名之聚矽氧黏合劑：31〇-?8人7-4503，61〇-?8八7-4603，BIO-PSA 7-4301，7-4202，7-4102，7-4106，及 BIO-PSA 7-4303，為 Dow Corning Corporation，Medical Products，Midland，Mich 商品。 聚合物載劑之量可在2至99 wt%範圍内，較好3 0 - 90 wt%，甚至較好40-80 wt%。 感壓性黏合劑可予以拌合，以調控藥物在載劑系統中之 溶解度，如’ 783專利中所述。在本發明一個特佳具體實例 中，多重聚合物黏合劑系統包括以丙埽為基礎之聚合物， 以聚矽氧為基礎之聚合物及可溶性PVP (下述）之感壓性黏 合劑拌合物。以丙烯為基礎之聚合物以聚矽氧為基礎之聚 合物’其重量比例較好分別由約2 : 9 8至約9 6 : 4，較好由 約2 : 98至約90 : 10，且甚至較好約2 ·· 98至約86 : 14。 调整以丙埽為基礎（也廣泛稱為聚丙烯酸g旨）之聚合物量及 78968-930923.doc _ 27 _ 本紙張尺度適用中國國家檩準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1277418 A7
以4梦乳為基礎之聚合物量（也廣泛稱為聚梦氧^以變化 在二7C多重聚合物黏合劑系統中母藥/前藥之飽和濃产 影響母樂/則藥自系統且經由皮膚之輸送速率。其他有 範圍包括約5:85%按重計之丙婦酸酯為基礎之聚合物： 10-90%按重計《聚異丁埽，及5-95%按重計之 為基礎之聚合物。 ^ 經皮投藥系統也可含有已知可加速母藥/前藥經由皮 送《作用物。這些作用物稱為皮膚-渗透加強劑，催化巧， 佐劑，及吸著促進劑，且在此總稱為”加強劑"，且述^us PaUo· 6,221，383中。其可包括多元醇，如雙丙甘醇，丙 二醇’及聚乙二醇，其可加強母藥/前藥之溶解度；油類如 橄禮油，肖Μ及羊毛脂；脂質醚類，㈣蠛基醚及油基 醚；脂肪酸酯如肉豆蔻酸異丙基酯，其可加強母藥/前藥之 可擴散力；尿素及尿素衍生物如尿囊素，其可影響角蛋白 保有水汽之能力；極佳溶劑如二甲基癸基磷氧，甲基辛基 亞砜，一甲基月桂醯胺，十二烷基吡咯啶酮，異山梨醇， 二甲丙酮化物’二甲亞楓，癸基甲基制，及二甲替甲酿 胺，可影響角蛋白之滲透力；水楊酸可軟化角蛋白；胺基 酸可為滲透輔助劑；菸鹼酸苄酯，為毛囊打開劑；且高= 子I脂族界面活性劑，如硫酸十二酯鹽可改變皮膚及所投 丁藥物之表面狀態。其他作用物包括：油酸，亞麻油酸， 抗壞血酸，泛酸，丁基化之羥基甲苯，生育酚，生育醋 酉父，生育亞麻油酸，油酸丙酯及棕櫚酸異丙酯。特佳者為 多元醇，如甘油，雙丙甘醇，丁二醇，丙二醇及一種以上 78968-930923.doc 1277418 A7 B7 五、發明説明（26 ) 油醇及油酸之組合。 在某些具體實例中，本發明也可包括增塑劑或膠黏劑納 入調和物中以改善感壓性黏合劑組合物之黏著特性。此種 增塑劑或膠黏劑包括：（1)脂族烴；（2)混合的脂族及芳族 丼；（3)芳族烴；（4)經取代之芳族烴；（5)氫化酯；（6)聚 萜；及（7)氫化木松香。 所應用之膠黏劑較好可與聚合物之拌和物相容。在較佳 具體實例中，.膠黏劑是聚矽氧流體（如360 Medical Fluid， 可購自 Dow Corning Corporation，Midland，Mich)或礦油。 對於以聚矽氧烷為主要組份之拌合物，聚矽氧流是有用 的。在另一具體實例中，如以合成之橡膠為主要組份時， 礦油是較佳之膠黏劑。 對於不易溶於聚合物系統之母藥/前藥分子而言，可加入 用於母藥/前藥及聚合物之共溶劑。共溶劑，如卵磷脂，視 黃醛衍生物，生育醇，雙丙甘醇，三醋精，丙二醇，飽和 及不飽和脂肪酸，礦油，聚矽氧流體，醇類，芊基酞酸丁 酯等，依母藥/前藥在多重聚合物黏合劑系統之溶解度而 定，可用於實行本發明。 除了使用母藥/前藥組合來抑制結晶作用之外，也可使用 其他的結晶抑制劑。一種已知作用物是聚乙晞吡咯啶酮 (PVP)，較好是可溶性PVP，如US Pat. No. 6,221，383 中所 詳述的。而’’聚乙晞吡咯啶酮’’或’’ P VP ’’指含有N -乙婦吡咯 啶酮為單體單位之均聚物或共聚物。典型的PVP聚合物為 均聚之PVPs，及共聚物酷酸乙錦τ醋乙晞p比嘻淀酮。均聚的 78968-930923.doc - 29 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） i1277418 A7 B7 五、發明説明（27 ) PVPs為藥學工業上已知的，且有各種名稱包括： Povidone ， Polyvidone ， Polyvidonum ， Polyvidonum solubile，及 Poly(l-vinyl-2-pyrrolidone)。共聚物醋酸乙婦 酉旨乙晞ρ比洛淀酮是藥學工業上已知的，可為Copolyvidon， Copolyvidone，及 Copolyvidonum。而”可溶性 π 當用於 PVP 表示聚合物可溶於水中，且通常未實質地交聯，且有少於 約2,000,000之分子量。本發明中可使用的PVP較好具有約 2,000至1，100,000之分子量，較好5,000至100,000且最好 7,000至54,000 ° 在上述較佳具體實例中所需之PVP含量及型式，依黏合 劑中母藥/前藥之含量及型式而定，以及黏合劑之型式，但 可經由例常的實驗容易地決定。典型而言，PVP含量為約 1 %至約2 0 %按重計，較好由約3 %至約1 5 %按重計。然 而，PVP之量之高於20%，如達40%，依所使用之特殊母 藥/前藥及拌合物欲求之特性而定。一個市售的PVP為 ,fKollidonf?，如丨,Kollidon 10丨丨， 丨，Kollidon 17PF1 丨， ” Kollidon 25’，， "Kollidon 90”， ’’Kollidon 30”，及 ’’VA64”，由 BASF AG，Ludwigshafen，Germany 出品。另 一有用的PVP為"Kollidon CL-M，也為BASF AG之商品。 本發明之組合物可進一步含有各種稠厚劑，充填物及其 他已知可用於經皮投藥系統中之添加物。當組合物易於吸 水，如以卵磷脂為潛溶劑時，親水性的物質尤其有用。已 成功應用的一種親水性物質是黏土。頃發現黏土之加入可 改進經皮調和物中之黏著性，而不會減少前藥/母藥之輸送 78968-930923.doc - 30 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1277418 A7 B7 § 五、發明説明（28 ) 速率。適合的黏土包括石夕酸铭黏土，高嶺土，蒙脫土，綠 坡縷石，伊利石，皂土，埃洛石等。 本發明之裝置，或個別的劑量單位可以精藝者已知之任 何方式產製。一旦形成經皮組合物後，可與底層以精藝者 已知之任何方式接觸。此技術包括軋光塗層，熱溶性塗 層，溶液塗層，等。當然，底層材料為技藝中熟知的，且 可包括聚乙晞，醋酸乙晞樹脂，乙錦τ /醋酸乙婦酯共聚物， 聚氯乙晞，聚胺酯類等之塑料薄膜，金屬箔，非織造織 物，布料及市售層壓製品。底材通常有2至1000微米之厚 度，且經皮組合物通常置於底材上之厚度為約12至250微 米。 適合的釋放襯墊也是技藝中已知的，且包括Dow Corning Corporation 之商品：Bio-Release②襯塾及 Syl-off® 7610 襯 墊。在其中聚矽氧烷為多重聚合黏合載劑一部份之較佳具 體實例中，釋放襯墊必須可與聚矽氧黏合劑相容。適合的 市售襯墊是3M’s 1022 Scotch Pak.®。本發明經皮投藥系統 之構型可依必要或需求呈任何形狀或尺寸。為說明起見， 單一劑量單位可有1至200公分2範圍内之表面積。較佳的尺 寸是由5至60公分2。 在本發明較佳方法方面，其中載劑是具撓性，一定的組 合物，一種以上的聚合物視所需與PVP拌合，生成具感壓 性之黏合組合物，或經皮投藥系統黏合系統（加有納入之母 藥：前藥），其可控制所納入之母藥。前藥之輸送及經過上 皮。在本發明較佳具體實例中，經皮投藥系統之製備是混 78968-930923.doc - 31 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 29 ) 五、發明説明（ 二了rtpvp，聚丙歸酸酿，聚梦氧垸，母藥/前藥，視所 =加_ ’ «劑’及若必要之膠黏劑’在適合的可揮 、:：劑中’再澆鑄混合物並以蒸發移去溶劑以形成薄膜。 =的揮發性㈣包括醇類，如異丙醇及乙醇；芳族如二 丰，甲苯’·脂族如己燒，環己燒，及纽；及燒酸醋， 口乙I乙酯及乙酸丁酯，但不限於此。 如下為製備具體實例之一般方法實例·· 1·混合適量的溶劑，視所需的加強劑，视所需之pvp及 有機溶劑（如〒苯），並在容器中充份混合在一起。 2·母樂·可藥再加至混合物中，並攪動直到母藥/前 勻混合其中為止。 人3·再將適量之聚合物加至母藥/前藥混合物中，並充份混 4 ·凋和物再轉移至塗層操作，在此其以受控之特示厚度 塗佈在保護性釋放襯墊。經塗層之產物再置烘箱内使所二 揮發性加之溶劑被逐出來。 在釋放襯塾上之經乾燥產物再接合至底材，並捲成筒 狀以利收藏。 。 6·適合尺寸及形狀之”系統”以模具切割自筒狀材料， 裝袋。 步驟之次序，組份之量及攪動或混合之量及時間均是過 私中重要的變數，其依調和物中所用之特異聚合物，母藥/ 前藥，潛溶劑，及加強劑而定。這些因素可由精藝者調 整，並將提供一個均勻產物之目的牢記在心。咸信其他許 78968-930923.doc 本紙張尺度適财關家鮮(CNS)㈣見格(21() χ 297公貪) 32- 1277418 A7 < B7 五、發明説明（3〇) 多方法均可進行，包括變化某些步驟次序，且將可有欲求 之結果。除了有各種形狀之外，所產生之劑量單位可有各 種尺寸，表面積1至200平方公分是企求的，而目前較佳之 尺寸為：5，10，15，20，30，40 及 60公分 ° 實例 以下特殊實例為本發明計劃内經皮投藥系統及組合物之 說明。這些實例並不欲限制本發明範圍。實例中之重量百 分率以系統之乾燥重量為準，除非另有所示。在圖中， ” NET”代表炔諾酮，·，ΝΕΤΑ”代表炔諾酮醋酸酯。 實例中使用以下商品化黏合劑：f’Duro-Tak 87-2287，，是 NATIONAL STARCH AND CHEMICAL CORPORATION 之 商品，Bridgewater，N.J.為在有機溶液中之聚丙晞酸醋黏合 劑。 n Bio-PSA 7-4603 ” 是 DOW CORNING CORPORATION, MEDICAL PRODUCTS之商品，Midland，Mich.為在有機溶 液中聚矽氧烷黏合劑。 nGelva-Multipolymer Solution (GMS) 737 及 788，，是 Mansanto Company 之商品，Saint Louis，Mo.為在有機溶液 中之聚丙烯酸酯黏合劑。 丨，KOLLIDON 30 及 VA 64 丨’為 BASF Aktiengesellschaft 之商 品，Ludwigschaften，Germany為聚乙烯外I:洛淀酮聚合物及 酿酸乙婦酉旨/乙婦p比p各遗i同共聚物。 實例1及比齡會例1 以下列組份製備經皮投藥組合物： -33- 78968-930923.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)
I 1277418 A7 B7 五、發明説明（31) 块諾Ϊ同 1.2% 雌二醇 0.9 炔諾酮醋酸酯 2.5 PVP/VA 共聚物(VA64) 15.0 丙婦 PSA(GMS737) 5.0 油酸 3.0 雙丙甘醇 9.0 聚矽氧 PSA(7-4603) 63.4 類固醇自實例1調和物中於試管内經由屍體皮膚之通量， 以三角形（△及▲)示於圖1。也示出充作比較實例（”CEn) 之市售CombiPatchTM產品之通量，其只含有決諾蒙I醋酸酉旨 及雌二醇，以圓圈表示（〇或#)。如圖1所示，實例1混合 的炔諾酮/炔諾酮醋酸醋之通量，顯著高於(：〇1111^?&1(：111產 物中單獨的炔諾酮醋酸酯通量，而雌二醇之通量未受影 響。雌二醇之通量大約相同。 實例2及比較實例2(CE)2 以下列組份製備經皮類固醇/對應的類固醇衍生物輸送組 合物： 调和物 CE2-1 CE2-2 Ex.2 炔諾酮 1.2% 0% 1.2% 雌二醇 0.9 0.9 0.9 炔諾酮醋酸酯 0 2.5 2.5 PVP/VA 共聚物(VA64) 15.0 15.0 15.0 78968-930923.doc -34- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1277418 A7 B7 五、發明説明（32 ) 丙晞 PSA(GMS737) 5.0 5.0 5.0 油酸 3.0 3.0 3.0 雙丙甘醇 9.0 9.0 9.0 聚矽氧 PSA(7-4603) 65.9 64.6 63.4 適合的炔諾酮/炔諾酮醋酸酯於試管内由實例2調和物經 過屍體皮膚之通量示於圖2，以圓圈表示（#)。也示出僅含 炔諾酮及炔諾酮醋酸酯之比較實例，其分別以正方形（) 及三角形（▲)表示。如圖2所示，組合的炔諾酮/炔諾酮醋 酸酯之通量顯著高於單獨的炔諾酮或炔諾酮醋酸酯，基本 上在相同的載劑組合物中。 實例3及比較實例3 以下列組份製備經皮類固醇/對應的類固醇衍生物輸送系 統： 睪酉同 6.0% 睪酮醋酸酯 3.0 PVP Kollidon 30 12.0 丙錦rPSA(GMS788) 5.0 油酸 3.0 雙丙甘醇 9.0 聚矽氧 PSA(7_4603) 63.4 組合的睪酮/睪酮醋酸酯自實例3調和物中，於試管内經 由屍體皮膚之通量示於圖3，呈正方形 () 。也示出由實例 78968-930923.doc - 35 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1277418 A7 B7 五、發明説明（33 ) 3調和物中睪酮及睪酮醋酸酯分別之通量，以圓圈（#)及暗 色三角形（▲)分別示出。也示出市售睪酮組合物，Alza Inc 之n Testoderm®之通量，以空心三角形（△)示出。如圖3所 示，實例3組合的睪酮/睪酮醋酸酯之通量顯著較 Testoderm®組合物為高。同時實例3睪酮及睪酮錯酸g旨之個 別通量各自也高於Testoderm®之通量，且因此證明各藥物 實體已以足以提供生理作用之充份劑量輸送。 實例4及比較實例4 以下列組份製備經皮類固醇/類固醇衍生物輸送組合物：
Ex 4-1 Ex 4-2 Ex 4-3 Ex 4-4 雌二醇 4% 4% 4% 4% 雌二醇醋酸酯 .- 2.5 - - 雌二醇庚酸酯 - - 2.5 - 雌二醇丙酸酯 - - - 2.5 Kollidon 30 3 3 3 3 油酸 6 6 6 6 雙丙甘醇 9 9 9 9 Duro-Tak 87-2287 7 7 7 7 聚矽氧PSA 7-4603 71 68.5 68.5 68.5 實例4 · 1及4 - 2 3天後有結晶 。實例4- 3及4- 4在1 3天時無 結晶。由這些結果知雌二醇之醋酸酯在抑制結晶上並無效 力，而丙酸酯及庚酸酯可有效地抑制結晶。 78968-930923.doc - 36 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1277418 A7 B7 五、發明説明（34 ) 實例5 - 9 以下列組份製備經由母藥/前藥輸送組合物： 組份(w/w%) Ex. 5 Ex. 6 Ex. 7 Ex. 8 Ex. 9 聚矽氧烷PSA (BIO-PSA⑧ 7-4603) 52 49 46 43 46 聚乙婦吡咯啶酮 (Kollidon® 30) 25 25 25 25 25 油酸 5 5 5 5 5 雙丙甘醇 15 15 15 15 15 決語酮 3 3 3 3 0 块諾酮醋酸酯 0 3 6 9 9 實例5及9是比較的。炔諾酮/炔諾酮醋酸酯之滲透速率示 於圖5 - 7。圖5示出實例5 - 8炔諾酮之平均累積滲透作用。 圖6示出實例6-9炔諾酮醋酸酯之平均累積滲透作用。圖7 示出於實例5 - 9，組合的炔諾酮及炔諾酮醋酸酯之平均累積 滲透作用。所有的圖示均顯示，與前藥（在炔諾酮醋酸酯例 子中）或母藥比較下，母藥/前藥組合有增加之滲透作用。 也測試實例6 - 8調和物中結晶之形成。各拌合物以1 5毫 升濕的間隙填料器澆鑄在聚酯釋放襯墊（ScotchPak® 1022 ; 3M, Minneapolis，Michigan)。潦鑄短毛在環境溫度及濕度 下於通風櫥中風乾5分鐘，又5分鐘在9 2 °C之對流空氣烘箱 中以驅逐任何揮發性溶劑。一旦完全，以經乾燥之藥物混 合物組合物塗佈之釋放襯墊，層壓至聚酯/乙晞醋酸乙晞酯 底材之聚醋側（ScotchPak⑧ 9732 ； 3M，Minneapolis, -37- 78968-930923.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1277418 A7 B7 五、發明説明（35 )
Michigan)。以模具切割出1〇公分2之個別單位，並置顯微 鈿下在25X放大倍率下目視檢查。6〇天後拌合物並|蛀曰 之形成。 “、、、、、口曰日 似乎熔點之遏止作用可由組合母藥及前藥而達成，且此 現象似乎可歸因於在此經皮平台上結晶之抑制作用。 實例10 利用ACE抑制劑，雷米普，研究前藥在通量上之作用。 在與母樂組合前，先比較二個相當前藥之通量速率_雷米普 甲酯及雷米普乙酯。如圖9所示，在無滲透加強劑下，在含 有20%藥物，20%聚丙烯酸酯黏合劑（DuR〇_TAK® 87_ 90880)，及60%聚矽氧烷黏合劑（BI〇_pSA⑧7·41〇2)之載劑 碉和物中，甲酯前藥達到之通量較乙酯前藥高73%。而在 加3%油醇及5%雙丙甘醇至調和物後（減少聚矽氧烷黏合劑 至5 2%)，通量幾乎加倍。在任一事件中，使用酯前藥取代 母藥，最低限度，可達到通量丨〇倍以上的增加（見雷米普通 量（▲)於圖8-僅15%雷米普可溶解而不形成結晶·相對於無 加強劑之雷米帕乙酯通量（△)於圖9)。使用無官能基或羥 基έ能基之黏合劑也較佳。 然而，當雷米帕及對應的前藥組合在含有加強劑之調和 物中了传到甚至更向之通量。如圖8所示，頃發現雷米普 /前藥之組合可顯著地改進通量，而以甲酯前藥組合通量可 加倍。在所有納有雷米普/甲基酯前藥組合之調和物中，頃 發現在加入前藥後通量之改進更甚於任一藥物單獨時。當 雷米晋與其甲酯前藥之比例為約1 : 2.33時，可發現在2 〇 〇/〇 78968-930923.doc
1277418 A7 B7 五、發明説明（36 ) 藥物濃度時有取佳之通量’而超過1 : 3比例時並無顯著的 改進。 以雷米晋/乙基S旨前藥組合’在約1 : 3雷米普/前藥之比 例下，在2 0 %藥物濃度下可達到最佳之通量，且較單獨的 雷米普乙酯有約20%通量之增加。然而，在約1 :丨比例 下，頃發現當與雷米普乙酯單獨下之通量比較，通量確實 減少約1 9 %。然而’雷米普/乙S旨前藥組合可達到較單獨雷 米普時更顯著之通量增加。因此，雖然發現雷米普/前藥組 合可提供較任一藥物實體單獨時之更為改進之通量，雷米 普甲醋前藥通量仍較乙酿衍生物為高。 雖然本發明有許多較佳具體實例已描述，應了解在不偏 離本發明精義及所附申請專利範圍之範轉下其中仍可有各 樣的變化，改編及修飾。 39- 78968-930923.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

Claims (1)

  1. A8 B8 ?女年？月/丨日修(裏)正本 1277鳟中8113253號專利申請案 中文申清專利範圍替換本(95年9月）含 六、申請專利範圍 種用於經皮投藥之組合物，其始自含有下列之摻和 物： 治療有效劑量之選自由類固醇及可轉換為二酸結構或 進订去醋化轉換反應之ACE抑制劑所組成之群組之藥 物，其中該藥物包括母藥及前藥；及 藥學上可接受的載劑，其中母藥及前藥個別存在之量 足以提供藥理作用及其中該母藥及前藥係以範圍自1 〇 : 1 至1:1 0之比例存在。 2.根據申請專利範圍第丨項之組合物，其中組合物具有的治 療作用開端較具有藥理上相當量之母藥或前藥單獨時之 相同組合物還長些或短些。 3·根據申請專利範圍第1項之組合物，其中組合物之血中水 平概況和具有藥理上相當量之母藥或前藥單獨時之相同 組合物不同。 4·根據申請專利範圍第1項之組合物，其中組合物之滲透率 較具有藥理上相當量之母藥或前藥單獨時之相同組合物 還快些或慢些。 5.根據申請專利範圍第i項之組合物，其中組合物之治療有 效期較具有藥理上相當量之母藥單獨時之組合物^長些 或短些。 6. 根據申請專利範圍第i項之組合物，其中前藥較母藥更具 親脂性’且前藥在通過皮膚上有較大的滲透率。 7. 根據申請專利範圍第丨項之組合物，其中的母藥是類固醇 且前藥是類固醇，其中在3，η或17位置上之自由態羥 78968-9509l1.doc
    基已與醇部份反應。 項之組合物，其 其中在第1 7位置 中的母藥是類固 上之自由態羥基 8·根據申請專利範圍第 醇’且前藥是類固醇 已與醇部份反應。 9·根據申請專利範圍第丨項之組合 M ^ ^ , 巧具肀組合的母藥及前 杂之熔點較任一母藥或前藥單獨時之熔點均為低。 10.根據申請專利範圍第9項之組合物，其中母藥是類固醇且 前藥是類固醇，其中在第3’"或17位置 基已與醇部份反應。 H 11·根據申請專利範圍第9項之組合物，其中的母藥是块謹明 (norethindrone)，且前藥是炔諾酮醋酸酯。 12·根據申請專利範圍第丨丨項之組合物’其中炔諾酮醋酸 醋··炔諾酮之重量比例是大於等於！。 13·根據申請專利範圍第9項之組合物，其中的母藥是雌二醇 (estradiol)且前藥是雌二醇17-庚酸酯。 14.根據申請專利範圍第i項之組合物，其中的載劑包括感壓 性黏合劑，其包括有二種以上的聚合物，且其中藥物之 滲透作用由改變二種以上聚合物之型式及/或比例而調 整。 ” 15. 根據申請專利範圍第！項之組合物，其中該藥物包含 ACE抑制劑及對應的ACE抑制劑前藥。 16. 根據申請專利範圍第1 5項之組合物，其中的ACE抑制齊^ 是雷米普（ramipril)及對應的ACE抑制劑，包括一種以上 的雷米普乙酯及雷米普甲酯。 78968-950911.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1277418 六、申請專利範園 17·根據申請專利範圍第1 5項之組合物，其中r 及ACE抑制劑前藥個別存在之量^以提供藥理作用Μ劑 1”專利範圍第16項之組合物，其中雷米普 曰乙醋之重量比例是1 : 1至1 : 5。 19·:據申請專利範圍第16項之組合物，其中雷米普 曰甲酯之重量比例是2 : 1至1 : 9。 ’、 \種用於經皮投藥之組合物，其始自含有下列之捧和 :種治療有效劑量之藥物’其包括類固醇及對應的類 固醇何生物，其可提供治療活性類固醇之來源丨及. 重 藥學上可接受之載劑，其中類固醇及對應的類固醇衍 生物以1 0 · 1至1 : i 0之類固醇··對應的類固醇衍生 量/重量比例存在。 21. 根據申請專利範圍第2〇項之組合物，其中的比例是6 : 至 1 : 6。 醇 22. 根據申請專利範圍第2〇項之組合物，其中對應的類固 衍生物是類固醇酯。 23·根據申請專利範圍第2〇項之組合物，其中的载劑是具挽 性的一定組合物，其中含有至少一種聚合物。 24. 根據申請專利範圍第2 3項之組合物，其中具撓性且一定 的組合物含有至少一種丙烯-為基礎之聚合物及一種聚石夕 氧·為基礎之聚合物。 性 25. 根據申睛專利範圍第2 3或2 4項之組合物，其中的具撓 一定組合物是一種感壓性黏合劑。 -3 78968-950911.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1277418 C8 D8 六、申請專利範園 26. 根據申請專利範圍第2 0項之組合物，其中的組合物進一 步包括有加強劑。 27. 根據申請專利範圍第26項之組合物，其中的加強劑包括 雙丙甘醇及一種以上的油醇或油酸。 28. 根據申請專利範圍第2 3項之組合物，其中類固醇及對應 的類固醇衍生物含量高達20 wt%，按總組合物計。 29. 根據申請專利範圍第2 3項之組合物，其中類固醇及對應 的類固醇衍生物含量高達10 wt%，按總組合物計。 30. 根據申請專利範圍第2 2項之組合物，其中的類固醇包括 一種以上的黃體製劑。 31. 根據申請專利範圍第3 0項之組合物，其中的黃體製劑包 括：烯丙基雌稀醇（allylestrenol)， 阿那孕西同 (anagestone)，去氧孕烯（desogestrel)，乙酸經曱孕酮 (dimethisterone)，去氫孕嗣（dydrogesterone)，乙炔睪酉同 (ethisterone)，炔語 S同(ethynodiol)，孕稀酮 (gestodene)，鹵孕 _ (haloprogesterone)，17-經基-16-亞甲基-孕酮，17α -經基孕酮，炔雌醇（lynestrenol)， 甲孕酮（medroxypro-gesterone)， 美侖孕 ϊ同 (melengestrol)，炔講酮（norethindrone)，異炔諾酉同 (norethynodrel)，甲基孕酮（norgesternoe)，語孕酉旨 (norgestimate)，甲基炔諾S同（norgestrel)，三稀炔諾酮 (norgertrienone)，語乙稀酮（norvinisterone)，五孕酉同 (pentagesterone)，及三米孕酮（trimigestone) 〇 32. 根據申請專利範圍第3 0項之組合物，其中的黃體製劑是 78968-950911.doc - 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A妨見格(210 X 297公釐) 1277418 - C8
    快諾嗣’且對應的類固醇酯是炔諾酮醋酸酯。 33·根據申請專利範圍第2 〇項之組合物，其中的比例是1 : 1 至 3 : 1。 34. 根據申請專利範圍第2 〇項之組合物，其中的比例是3 : 2 至5 : 2。 35. 根據申请專利範圍第2 〇項之組合物，其中的比例是約 2 :卜 36. 根據申請專利範圍第2 2項之組合物，其中的類固醇包括 一種以上的促蛋白合成類固醇及雌性激素類固醇。 37. 根據申請專利範圍第3 6項之組合物，其中的促蛋白合成 類固醇包括·雄異吟唾（andr〇isoxaz〇ie)，雄稀二醇 (androstenediol)，四氫雌二醇（bolandiol)，二甲睪酉同 (bolasterone) ’ 氣睪 g同（ci〇steb〇l)，乙基雄晞醇 (ethylestrenol)，甲醯己二烯雄酚酮（formyliden〇1〇ne)， 4 -經基-19 -甲基睪_，美雄醇（methandriol)，麥那龍 (methenolone) ’ 諾龍（nandroloue)，曱基己二稀雄紛 _ (methyltrienolone),話勃 g同（n〇rb〇lethone)，經甲睪酉同 (oxymesterone) ’司騰勃龍（stenbolone)及去甲雄三婦醉 酉同（trenbolone) 〇 38. 根據申請專利範圍第3 6項之組合物，其中的雄性激素類 固醇包括：去氫睪_ (boldenone)，氟羥甲睪_ (fluoxy-mesterone) ’ 美雄諾龍（mestanolone)，美雄瑞龍 (mesterelone)，麥多斯特諾龍（methandrostonolone)， 1 7 -曱基睪酮（17-methyltesterone)，17α -甲基睪酮，3· 78968-950911.doc - 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） , Μ〗 1277418
    六、申請專利範園 環戊基稀醇_，諾斯達龍（norethandrolone)，語美斯達 酮（normethandrone)，氧甲氫龍（oxandrolone)，羥甲睪 酉同（oxymesterone)，康復龍（oxymetholone)，普拉睪綱 (prasterone)，司塔拉龍（stanlolone)，康乙龍 (testosterone)，睪酮17-氣醛半縮醛及硫甲睪酮 (tiomesterone) 〇 39.根據申睛專利範圍第2 2項之組合物，其中的組合物進一 步包括一種額外的類固醇。 40·根據申請專利範圍第3 9項之組合物，其中額外的類固醇 是雌激素。 41·根據申請專利範圍第4 〇項之組合物，其中的雌激素選自 下列包括：共軛的雌激素贺爾蒙，去氫馬烯雌酮 (equilenin)，馬烯雌酮（eqUiHn)，雌二醇（estra(ji〇i)，雌 二醇苯甲酸醋，雌二醇1 7冷_環戊丙酸酯，雌三醇 (estriol)，雌甾酮（estrone)，乙炔雌二醇（ethinyl estradiol)及其混合物。 42. 根據申請專利範圍第4 〇項之組合物，其中的類固醇是块 諾嗣’對應的類固醇酯是炔諾酮醋酸酯，且雌激素是雌 二醇。 43. 根據申請專利範圍第42項之組合物，其中的載劑是感壓 性黏合劑，含有至少一種以丙烯為基礎之聚合物，及以 聚矽氧為基礎之聚合物，且組合物進一步含有加強劑及 結晶抑制劑。 44. 根據申請專利範圍第4 3項之组合物，其中的加強劑包括 -6- 78968-950911.doc
    1277418 >、申請專利範園 雙丙甘醇及油醇，且結晶抑制劑包括pvp。 45. 根據申請專利範圍第42項之組合物，其中块諾明 酮醋酸酯以i : i至1 : 3重量/重量比例存在。 、祐 46. -種加強藥物經皮投藥之方法，此方法包括所投予 物係在含有下列組合之藥學上可接受載劑中： /、 治療有效劑量之至少一種類固醇；及 對應的類固醇衍生物，其可提供治療活性類固醇之來 源，其中類固醇及對應的類固醇衍生物以1〇 ·· 1至1 : 類固醇：對應的類固醇衍生物之重量/重量比例存在。 47. —種可遏止類固醇在經皮投藥系統中形成結晶之方法， 此方法包括將二種以上類固醇對應的衍生物混合在感壓 性黏合劑載劑組合物中。 48·種用於經皮投藥之組合物，其始自含有下列之摻和 物·· 治療有效劑量之藥物，其包括炔諾酮及炔諾酮醋酸 酯；及 藥學上可接受之載劑，其中炔諾酮及炔諾酮醋酸酯類 固醇以1 : 6至6 : 1之重量/重量比例存在。 -7- 78968-950911.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)
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