NO335025B1

NO335025B1 - Forsterket medikamentlevering i transdermale systemer

Info

Publication number: NO335025B1
Application number: NO20035645A
Authority: NO
Inventors: David Houze; Viet Nguyen
Original assignee: Noven Pharma
Priority date: 2001-06-18
Filing date: 2003-12-17
Publication date: 2014-08-25
Also published as: KR100988542B1; US8110565B2; IL159415A0; TWI277418B; CA2451043A1; SA02230192B1; NZ530227A; US20030232073A1; NO20035645L; JP5506126B2; US20080167365A1; RU2358699C2; US20030152614A1; ES2375105T3; HK1064920A1; AR034518A1; JP2005500299A; US7879831B2; US7846916B2; US8025898B2

Abstract

SAMMENDRAG Et preparat for transdermal administering som er et resultat fra en blanding inkluderer: en terapeutisk effektiv mengde av et medikament som inkluderer et foreldremedikament og et forløpermedikament; og en farmasøytisk akseptabel bærer, hvori foreldremedikamentet og forløpermedikamentet individuelt er tilstede i en mengde tilstrekkelig for en farmakologisk virkning. I en foretrukket utførelsesform inkluderer blandingen: en terapeutisk effektiv mengde av et farmasøytisk aktivt middel som inkluderer et korresponderende steroid og et steroidderivat; og en bærer for det farmasøytisk aktive midlet. Steroidet og det korresponderende steroidderivatet er tilstede i et vektforhold på 10:1 til 1:10 steroid:korresponderende steroidderivat. I en foretrukket utførelsesform er forholdet 6:1 til 1:6.I en foretrukket utførelsesform er det korresponderende steroidderivatet en steroidester. I en annen foretrukket utførelsesform er bæreren en polymer som inkluderer et trykksensitivt adhesiv. I en annen foretrukket utførelsesform er foreldremedikamentet en ACE-inhibitor slik som ramipril og forløpermedikamentet er et ACE-inhibitor-forløpermedikament slik som ramipriletyl og/eller metylester.

Description

Oppfinnelsens område

Den foreliggende oppfinnelse angår transdermale medikamentleveringssystemer. Spesielt angår den foreliggende oppfinnelse transdermale

medikamentleveringssystemer for levering av en terapeutisk effektiv mengde av et medikament som inkluderer et foreldremedikament og et forløpermedikament. Den foreliggende oppfinnelse angår spesielt transdermale medikamentleveringssystemer for levering av steroider, og fremgangsmåter for å fremstille og anvende disse.

Beskrivelse av den kjente teknikk

Anvendelsen av et transdermalt medikamentleveringssystem, f.eks. et trykksensitivt adhesiv inneholdende et medikament, som et middel for administrering av terapeutisk effektive mengder av medikamentet er velkjent. Slike kjente leveringssystemer involverer inkorporering av et medikament i en bærer slik som en polymer og/eller en trykksensitiv adhesivformulering eller andre former for bærere. Det trykksensitive adhesivet må festes effektivt til huden og tillate migrering av medikamentet fra bæreren gjennom huden og inn i blodstrømmen til pasienten.

Spesielt er steroider slik som østradiol og noretindron spesielt velkjent for anvendelse i transdermale medikamentleveringssystemer, spesielt som hormonerstatningsterapi. Disse steroidene kan administreres alene, slik som det østradioltransdermale medikamentleveringssystemet solgt under varemerket Vivelle<®>og Vivelle-Dot™ fremstilt av Novem Pharmaceuticals, Inc., Miami, Florida. Se også US patent nr. 6 221 383. Alternativt kan to eller flere steroider administreres sammen, slik som østradiol/noretindronacetattransdermalt medikamentleveringssystem solgt under varemerket CombiPatch™ også fremstilt av Noven Pharmaceuticals. Se også US patent nr. 6 221 383 og US patent nr. 5 474 783.

Transdermale medikamentleveringssystemer med mer enn ett medikament er generelt vanskeligere å formulere i lys av forskjellige interaksjoner med hvert medikament og bæreren, eksipienter, osv. selv med det andre medikamentet som er tilstede. I tillegg krever myndigheter som regulerer farmasøytiske produkter, slik som FDA i USA mer testing av multiple medikamenter, individuelt så vel som sammen for å etablere virkning. Når et medikament, slik som et steroid administreres, administreres det følgelig vanligvis i kun én form (f.eks. noretindron eller noretindronacetat). Se f.eks. US patent nr. 6 149 935.

Anvendelsen av et steroid som et additiv for å virke som en krystalliseringsinhibitor i transdermale medikamentleveringsanordninger hvor medikamentet er et hormon er beskrevet i WO 99/15156. WO 99/15156 lærer at steroidet er tilstede i anordningen i en mengde tilstrekkelig for å tilveiebringe signifikant farmasøytisk eller fysiologisk virkning. Andre patenter inkluderer US patent nr. 5 633 242; 4 906 169; 5 711 962; 6 153 216; 5 898 032; 5 811 117; og 6 024 974.

Ett problem i leveringen av medikamenter, slik som steroider fra transdermale medikamentleveringssystemer ligger i medikamentfrigjøringshastigheten (vanligvis kalt "fluks" eller "gjennomtrengningshastighet") fra det transdermale systemet. Spesielt er det mange applikasjoner hvor det ville være ønskelig å ha en større gjennomstrømning av medikamentet (f.eks. steroid) fra systemet. Det er også mange applikasjoner hvor det ville være ønskelig å ha en redusert gjennomstrømning av medikamentet (f.eks. steroid) fra systemet. Med andre ord ligger ett av problemene i transdermale medikamentleveringssystemer i kontrollen av medikamentoverføring fra preparatet, over huden og inn i individets blodstrøm, for derved å kontrollere blodnivåprofilen til medikamentet.

En kjent fremgangsmåte for selektiv kontroll av gjennomtrengningshastigheten til et medikament fra et transdermalt preparat er beskrevet i US patent nr. 5 474 783 utstedt til søkeren av den foreliggende oppfinnelse. I dette patentet anvendes to eller flere polymerer i kombinasjon for å justere løseligheten til medikamentet i bærersystemet. Mens denne fremgangsmåten for å kontrollere gjennomstrømningshastigheten vanligvis virker godt, er det ikke alltid mulig å kontrollere gjennomtrengningshastigheten av medikamentet på den ønskede måte, slik som for å oppnå en lengre eller kortere varighet av medikamentleveringen og å øke eller forsinke inntreden av en terapeutisk virkning.

Et annet problem i leveringen av medikamenter, spesielt steroider, er medikamenters tendens (f.eks. steroider) til å krystallisere i bæreren til det transdermale systemet. Dette resulterer i mindre steroid som er tilgjengelig for transdermal administrering. Selv om tilsettingen av oppløsningsmidler, slik som PVP, bidrar til å inhibere krystallisering er det enkelte applikasjoner hvor det er ønskelig å ha en større krystallinhiberende virkning.

US patent nr. 6 368 616 Bl beskriver tofase (vandig og olje)-flytende preparater omfattende i det minste: (A) et NSAID; (B) et alkohol (definert som smeltepunktsundertrykkende middel, kolonne 4, linje 60); (C) vann; og eventuelt

(D) et andre smeltepunktsundertrykkende middel. Preparatene beskrives å ha to faser, med vesentlig smeltede faste stoffer ved 25°C. De "andre

smeltepunktsundertrykkende midler", henvist til i '616-patentet er definert som løsningsmidler, forsterkere, adjuvanser eller medikamenter, slik som bedøvelsesmidler eller NSAID'er.

US patent nr. 4 529 601 beskriver kombinasjon av to ulike lokale bedøvelsesmiddelbaserte medikamenter som smelter sammen ved romtemperatur. Foretrukne smeltepunkter er under 40°C, mer foretrukket under 25°C.

Sammendrag av oppfinnelsen

Ett formål ved den foreliggende oppfinnelse er å overvinne de ulemper ved den kjente teknikk som beskrevet ovenfor. Et annet formål ved oppfinnelsen er å tilveiebringe et transdermalt medikamentleveringssystem som har økt kontroll over gjennomtrengningshastigheten til medikamentet, inntreden av virkning og/eller varighet av levering og/eller virkning av medikamentet. Enda et annet formål ved oppfinnelsen er å tilveiebringe et transdermalt medikamentleveringssystem som har en forbedret gjennomstrømning av steroid sammenlignet med et system med tilsvarende størrelse. Enda et annet formål ved den foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe et preparat som har redusert, eller ingen, krystalldannelse i det transdermale medikamentleveringssystemet.

For å oppnå de foran nevnte og andre formål har det i henhold til ett aspekt ved den foreliggende oppfinnelse blitt tilveiebragt et preparat, fortrinnsvis et dermalt preparat, som er et resultat av en blanding som inkluderer: en terapeutisk effektiv mengde av et medikament som inkluderer et foreldremedikament og et forløpermedikament; og en farmasøytisk akseptabel bærer, hvori foreldremedikamentet eller forløpermedikamentet individuelt er tilstede i en mengde som er tilstrekkelig for en farmakologisk virkning. I en foretrukket utførelsesform har preparatet et inntreden av den terapeutiske virkningen som er lengre eller kortere enn et identisk preparat med en farmakologisk tilsvarende mengde til foreldremedikamentet eller forløpermedikamentet alene. I en annen foretrukket utførelsesform har preparatet en blodnivåprofil som er forskjellig fra et identisk preparat med en farmakologisk tilsvarende mengde av foreldremedikamentet eller forløpermedikamentet alene. I enda en annen foretrukket utførelsesform har preparatet en gjennomtrengningshastighet som er raskere eller saktere enn et identisk preparat med en farmakologisk tilsvarende mengde av foreldremedikamentet eller forløpermedikamentet alene. I enda en annen foretrukket utførelsesform har preparatet en varighet av den terapeutiske virkningen som er lengre eller kortere enn et preparat med en farmakologisk tilsvarende mengde av foreldremedikamentet alene. I en annen foretrukket utførelsesform er forløpermedikamentet mer lipofilt enn foreldremedikamentet og forløpermedikamentet har en større gjennomtrengningshastighet gjennom huden. I enda en annen foretrukket utførelsesform er smeltepunktet til det kombinerte foreldremedikamentet og forløpermedikamentet mindre enn smeltepunktet til enten foreldremedikamentet eller forløpermedikamentet alene. Ifølge en annen foretrukket utførelsesform omfatter bæreren et trykksensitivt adhesiv som inkluderer to eller flere polymerer, og hvori gjennomtrengningen av medikamentet justeres ved å endre typen og/eller forholdet av de to eller flere polymerer.

I henhold til et foretrukket aspekt ved oppfinnelsen har det blitt tilveiebragt et preparat, fortrinnsvis et dermalt preparat, som er et resultat av en blanding som inkluderer: en terapeutisk effektiv mengde av et farmasøytisk aktivt middel som inkluderer et steroid og et tilsvarende steroidderivat som tilveiebringer en kilde for terapeutisk aktivt steroid; og en bærer for det farmasøytisk aktive midlet, hvori steroidet og steroidderivatet er tilstede i et vektforhold på 10:1 til 1:10 steroid:steroidderivat. I en foretrukket utførelsesform er steroidderivatet en steroidester. I en annen foretrukket utførelsesform er bæreren en polymer som inkluderer et trykksensitivt adhesiv.

Ifølge et annet aspekt ved oppfinnelsen har det blitt tilveiebragt en fremgangsmåte for å fremstille et preparat beskrevet ovenfor som inkluderer å danne en blanding av foreldremedikamentet og forløpermedikamentet (fortrinnsvis et steroid og tilsvarende steroidderivat) og bærer. Fortrinnsvis er bæreren en polymer og fremgangsmåten inkluderer ytterligere: forme blandingen til en polymermatriks; og tørking av polymermatriksen for å fjerne flyktige løsningsmiddel for å danne preparatet.

I henhold til et annet aspekt ved oppfinnelsen har det blitt tilveiebragt en fremgangsmåte for å behandle et menneske eller et dyr med en terapeutisk effektiv mengde av et farmasøytisk aktivt middel som inkluderer trinnet: påføre huden til et dyr eller menneske preparatet som beskrevet ovenfor; og opprettholde preparatet i kontakt med huden i et på forhånd bestemt tidsrom som er tilstrekkelig for å administrere den terapeutiske mengden av det farmasøytisk aktive midlet.

Ytterligere formål, trekk og fordeler ved den foreliggende oppfinnelse vil være tydelig fra den detaljerte beskrivelsen av de foretrukne utførelsesformer som følger.

Kort beskrivelse av figurene

Fig. 1 er en grafisk illustrering av medikamentgjennomstrømning fra et preparat inneholdende noretindronacetat og østradiol, og et preparat inneholdende kombinert noretindron/noretindronacetat og østradiol. Fig. 2 er en grafisk illustrasjon av gjennomstrømningen av noretindronacetat fra et preparat inneholdende noretindronacetat og østradiol, kombinert noretindron/noretindronacetat fra et preparat inneholdende noretindron/noretindronacetat og østradiol, og noretindron fra et preparat inneholdende noretindron og østradiol. Fig. 3 er en grafisk illustrasjon av medikamentgjennomstrømningen av kombinert testosteron/testosteronacetat fra et preparat inneholdende testosteron/testosteronacetat, gjennomstrømningen av testosteronacetat fra det samme preparatet, gjennomstrømningen av testosteron fra det samme preparatet og gjennomstrømningen av testosteron fra et transdermalt medikamentleveringssystem kalt Testoderm<®>solgt av Alza, Inc. Fig. 4 er en graf som illustrerer teoretisk gjennomtrengning av medikament og forløpermedikament fra et enkelt transdermalt preparat inneholdende et foreldremedikament og to forløpermedikamenter. Fig. 5 viser kumulativ gjennomtrengning av noretindron for ulike kombinasjoner av foreldremedikament/forløpermedikament. Fig. 6 viser kumulativ gjennomtrengning av noretindronacetat for ulike kombinasjoner av foreldremedikament/forløpermedikament. Fig. 7 viser kombinert kumulativ gjennomtrengning for noretindron og noretindronacetat for ulike kombinasjoner av

foreldremedikament/forløpermedikament.

Fig. 8 viser kumulativ gjennomtrengning for ramipril og dets forløpermedikamenter. Fig. 9 viser kumulativ gjennomtrengning for ramipril forløpermedikamenter, med og uten forsterkere.

Detaljert beskrivelse av foretrukne utførelsesformer

Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer blant annet et transdermalt medikamentleveringspreparat for administrering av en terapeutisk effektiv mengde av et medikament, gjennom levering av et kombinert foreldremedikament og forløpermedikament.

En foretrukket utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer blant annet et transdermalt medikamentleveringspreparat for administrering av en terapeutisk effektiv mengde av et steroid, spesielt transdermale preparater med en større gjennomstrømning enn kjente preparater.

Som anvendt heri er "transdermal" levering ment både transdermal (eller perkutan) eller "dermal") og transmukosal administrering, dvs. ved at et medikament passerer gjennom huden eller slimhinnevev og inn i blodstrømmen.

Som anvendt heri er uttrykket "gjennomstrømning" (også kalt "gjennomtrengningshastighet") definert som absorpsjon av medikamentet gjennom huden eller slimhinne, og er beskrevet gjennom Ficks første diffusjons lov:

J = -D(dCm/dx),

hvor J er gjennomstrømningen i g/cm<2>/sek., D er diffusjonskoeffisienten til medikamentet gjennom huden eller slimhinne i cm /sek. og dCm/dx er konsentrasjonsgradienten av medikamentet over huden eller slimhinne.

Som anvendt heri er "et medikament" definert som enhver terapeutisk, profylaktisk og/eller farmakologisk eller fysiologisk fordelaktig aktiv forbindelse eller blanding derav, som leveres til en levende organisme for å frembringe en ønsket, vanligvis fordelaktig, virkning. Nærmere bestemt er ethvert medikament som kan frembringe en farmakologisk respons, lokal eller systemisk, uavhengig av hvorvidt den er terapeutisk, diagnostisk eller profylaktisk i natur, i planter eller dyr innenfor rammen av oppfinnelsen. Medikamentet kan være farmakologisk aktivt eller kan kreve ytterligere biotransformering. Uttrykket "medikament" omfatter både "foreldremedikament" og "forløpermedikament" som definert nedenfor. Medikamentet bør anvendes i mengder tilstrekkelig for å forhindre, helbrede, diagnostisere eller behandle en sykdom eller annen tilstand, etter hva tilfellet kan være.

Som anvendt heri er "foreldremedikament" definert tilsvarende til "et medikament", bortsett fra at det ikke gjennomgår biotransformering for å gjøre det mer farmakologisk aktivt.

Som anvendt heri er "et forløpermedikament" definert som et farmakologisk mindre aktivt derivat av et foreldremedikamentmolekyl som krever biotransformering, enten spontant eller enzymatisk, inne i organismen for å frigjøre det mer aktive foreldremedikamentet. Forløpermedikamenter er variasjoner eller derivater av foreldremedikamentene som har grupper som kan kløyves under metabolske betingelser. Forløpermedikamenter blir foreldremedikamenter som er farmasøytisk aktive in vivo, når de gjennomgår oppløsning under fysiologiske betingelser og gjennomgår enzymatisk nedbrytning. Forløpermedikamenter kan kalles enkle, doble, triple osv., avhengig av det antall biotransformeringstrinn som kreves for å frigjøre det aktive foreldremedikamentet i organismen, og indikerer antallet funksjonaliteter som er tilstede i en forløpertypeform. Forløpermedikamentet kjent i teknikkens stand inkluderer syrederivater velkjent for fagmannen på området, slik som f.eks. estere fremstilt gjennom omsetting av foreldre syrene med en egnet alkohol, eller amider fremstilt ved omsetting av foreldresyreforbindelsen med et amin, eller basiske grupper omsatt for å danne et acylert basederivat. Se Bundgard, Design of Prodrugs, sider 7-9, 21-24 Elsevier, Amsterdam 1985; Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, sider 352-401, Academic Press, San Diego, Calif, 1992; and Burger's Medicinal Chemistry and Drug Chemistry, FifthEd., vol. 1, sider 172-178, 949-982 (1995).

Som anvendt heri er "farmakologisk ekvivalent mengde" definert som en mengde av foreldremedikamentet eller forløpermedikamentet som har en ekvivalent terapeutisk virkning som en valgt kombinert mengde av foreldremedikamentet og forløpermedikamentet.

Som anvendt heri er "blodnivåprofil" definert som den konsentrasjon i blodnivået av foreldremedikamentet eller forløpermedikamentet over et valgt tidsrom, vanligvis fra administreringsbegynnelsen.

Som anvendt heri er et steroid definert som en familie lipidforbindelser som inkluderer steroler, gallesyrer, hjerteglykosider, saponiner, kortikoidsteroider og hormoner. Den grunnleggende strukturen til steroidet er en velkjent fusert 4-rings struktur.

I henhold til ett aspekt ved oppfinnelsen har oppfinnerne funnet at gjennomtrengningshastigheten til blodnivåprofilen til et individ som administreres et medikament transdermalt lettere kan kontrolleres gjennom anvendelsen av et forløpermedikament i kombinasjon med et foreldremedikament. Gjennom administrering av foreldremedikament- og forløpermedikamentkombinasjon kan blodnivåprofilen påvirkes gjennom to signifikante aspekter: (1) total oppløsning av foreldremedikamentet/forløpermedikamentet i bæreren; og (2) valg av forløpermedikament for å påvirke dets transport gjennom huden og metabolismen til foreldremedikamentet i kroppen til individet.

Gjennom kontroll av den totale løseligheten til foreldremedikamentet/forløper-medikamentet inne i bæreren vil den totale metningskonsentrasjonen av foreldremedikamentet/forløpermedikamentet, og følgelig frigjøringshastigheten til medikamentet fra bæreren øke og/eller synke. Den totale oppløseligheten til foreldremedikamentet/forløpermedikamentet i bæreren kan kontrolleres gjennom å justere konsentrasjonen av foreldremedikamentet og forløpermedikamentet i forhold til hverandre. Denne fremgangsmåten avhenger av de ulike oppløsninger som foreldremedikamentet og forløpermedikamentet vil ha i preparatet, som følge av den ulike polariteten til foreldremedikamentet og forløpermedikamentet og andre faktorer slik som hydrogenbinding. Endringer i substituentene på molekylet kan signifikant påvirke løseligheten. Anvendelsen av kooppløsningsmidler og andre oppløsningsmidler kan også anvendes for å justere løseligheten til foreldremedikamentet og forløpermedikamentet i preparatet.

En annen beslektet fremgangsmåte for å kontrollere den totale oppløseligheten av foreldremedikament/forløpermedikamentkonsentrasjonen er å anvende et løselighetsbasert valg av polymerene som danner bæreren. Et løselighetsbasert valg av polymerer for å optimalisere gjennomtrengningshastigheten til et foreldremedikament eller forløpermedikament uten dets forløpermedikament eller foreldremedikament er beskrevet i '783-patentet beskrevet ovenfor, som er inkorporert ved referanse i sin helhet. De samme prinsippene med hensyn til oppløseligheten av et medikament i en polymerblanding vil også gjelde for en bærer med en foreldremedikament/forløpermedikamentkombinasjon.

Uttrykket "blanding" anvendes heri for å bety at det ikke er noen, eller vesentlig ingen kjemiske reaksjoner eller kryssbindinger (andre enn enkle H-bindinger) mellom polymerene i den polymere adhesivbæreren.

Polymerene omfattende den multiple polymeradhesive bæreren er inerte i forhold til medikamentet og er fortrinnsvis ikke-blandbare med hverandre. Å danne en blanding av multiple polymerer resulterer i en adhesiv bærer med en karakteristisk "netto løselighetsparameter" hvori valget fordelaktig tillater en valgbar modulering av leveringshastigheten til medikamentet ved å justere løseligheten til medikamentet i den multiple polymere adhesivbæreren.

Løselighetsparameter, også henvist til heri som "SP" har blitt definert som summen av alle intermolekylære tiltrekningskrefter, som empirisk er relatert til graden av gjensidig løselighet av mange kjemiske typer. En generell diskusjon av løselighetsparametere finnes i en artikkel av Vaughan, "Using Solubility Parameters in Cosmetics Formulation", J. Soc. Cosmet. Chem., vol. 36, sider 319-333 (1985). Mange fremgangsmåter har blitt utviklet for å bestemme løselighetsparametere, og strekker seg fra teoretiske beregninger til totalt empiriske korrelasjoner. Den mest anvendte fremgangsmåten er Hildebrands fremgangsmåte, som beregner løselighetsparameteren fra molekylvekt, kokepunkt og tetthetsdata som er lett tilgjengelig for mange materialer og som gjelder verdier som vanligvis er innenfor området av andre fremgangsmåter for beregning:

SP = (AEv/V)<1/2>,

hvor V = molekylvekt/tetthet og AEv = fordampningsenergi.

Alternativt skrevet, SP = (AHv/V-RT/V)<1/2>

hvor AHv = fordampnings varme, R = gasskonstant og T er den absolutte temperaturen, °K. For materialer, slik som polymerer med høy molekylvekt, som har fordampningstrykk som er for lavt til å kunne detekteres, og som derfor ikke har tilgjengelige AHv, er det blitt utviklet flere fremgangsmåter som anvender summen av atom- og gruppebidrag til AHv:

AHv = EiAhi,

hvor AHi er atomet eller gruppens bidrag til den molare varme for fordampning. En passende fremgangsmåte har blitt foreslått av R.F. Fedors, Polymer Engineering and Science, vol. 14, side 147 (1974). I denne fremgangsmåten oppnås AEv og V ved enkelt å anta at

AEv = ZiAei og V = Sivi hvor AEi og vi er de additive atom- og gruppebidragene til henholdsvis fordampningsenergien og molart volum.

Enda en annen fremgangsmåte for å beregne løselighetsparameteren til et materiale er beskrevet av Small, J. Applied Chem., vol. 3, side 71 (1953).

Løselighetsparametere for eksempler på adhesivpolymerer er beskrevet i '783-patentet.

Den transdermale gjennomtrengningshastigheten til foreldremedikament/forløper-medikamentkombinasjonen kontrolleres ved å variere polymerkomponentene i den polymere adhesivbæreren for så å endre forskjellen i løselighetsparameterne til den multiple polymeradhesive bæreren i forhold til den til

foreldremedikament/forløpermedikamentkombinasjonen.

Den transdermale gjennomtrengningshastigheten kan også kontrolleres ved å variere de relative forhold av polymerene omfattende den polymere adhesivbæreren.

Den polymere adhesivbæreren formuleres fortrinnsvis slik at det er et trykksensitivt adhesiv ved romtemperatur og har andre ønskelige karakteristikker for adhesiver anvendt i den transdermale medikamentleveringsteknikk; slike karakteristikker inkluderer godt festet til huden, evne til å trekkes av eller på annen måte fjernes uten vesentlig traume for huden, bibeholde festet med alder osv. Vanligvis bør den multiple polymere adhesivbæreren ha en glasstransisjonstemperatur (Tg), målt ved anvendelse av et differensialscanningskalorimeter på mellom omtrent -70°C og 0°C.

Valg av det spesifikke polymerpreparat bestemmes i stor grad av foreldremedikamentet/forløpermedikamentet som skal inkorporeres i anordningen så vel som den ønskede leveringshastigheten til foreldremedikamentet/forløper-medikamentet. Fagmannen på området kan lett bestemme leveringshastigheten til medikamenter fra den polymere transdermale adhesive bæreren for å velge egnede kombinasjoner av polymerer og medikamenter for en spesifikk anvendelse. Ulike teknikker kan anvendes for å bestemme leveringshastigheten av medikamentet fra polymeren. Illustrativt kan leveringshastigheten bestemmes ved å måle overføringen av medikament fra ett kammer til et annet gjennom kadaverhud over tid og beregne, fra de oppnådde data, medikamentleveringen eller gjennomstrømningshastigheten. Spesifikke polymerer, slik som fortrinnsvis akrylbaserte og silikonbaserte polymerer er beskrevet nedenfor.

Den andre fremgangsmåten for å kontrollere blodplasmaprofilen til individet er i valg av forløpermedikamentet, slik som basert på dets molekylvekt eller polaritet. Ved å øke molekylvekten til forløpermedikamentet vil tidspunktet for gjennomtrengningsinntreden av effektive mengder av forløpermedikamentet øker i forhold til foreldremedikamentet. Et eksempel på denne virkningen er i anvendelsen av noretindron og noretindronacetat. Gjennomtrengningshastigheten til noretindron toppes raskt etter påføring mens noretindronacetat med en høyere molekylvekt når et maksimum etter at noretindrongjennomtrengningshastigheten begynner å synke. Se f.eks. fig. 2.

På en beslektet måte, ettersom molekylvekten til forløpermedikamentet øker, vil gjennomtrengningshastigheten av forløpermedikamentet være saktere enn foreldremedikamentet. Følgelig kan økning av konsentrasjonene til forløpermedikamenter med høye molekylvekter anvendes for å veie opp for reduserte gjennomtrengningshastigheter av foreldremedikamenter hvor kontinuerlig medikamentlevering over tid er ønskelig.

Selvfølgelig vil det forstås at det er en viss grad av slektskap mellom de to brede konseptene beskrevet ovenfor. F.eks. vil molekylvekt påvirke både mengden forløpermedikament som kan oppløses i bæreren så vel som dets transport gjennom huden.

En annen foreldremedikament/forløpermedikamentkombinasjonsfremgangsmåte for å kontrollere blodnivåprofilen er gjennom valget av et forløpermedikament basert på dets ulike polaritet. Som forklart i den samtidig gjeldende søknaden med serienr. 10/014,785, er det antatt at jo mer lipofilt forløpermedikament, jo lettere vil forløpermedikamentet gå inn i stratum corneum til den intakte huden til et individ hvor det raskt hydrolyseres til det farmakologisk aktive og mer polare foreldremedikamentet. Hydrolysen av den blokkerte funksjonelle gruppen i forløpermedikamentet til de funksjonelle grupper i foreldremedikamentet akselererer igjen diffusjonen av medikamentet gjennom huden og inn i blodet til individet. Det vil si, de mer lipofile forløpermedikamentene vil initielt trekkes inn i den lipofile stratum corneum ved en hastighet raskere enn det tilsvarende foreldremedikament. Gjennom transporten gjennom huden hydrolyseres forløpermedikamentet i det minste delvis tilbake til foreldremedikamentet. Ettersom hydrolysen skjer, jo mer polart foreldremedikament tømmes fra den lipofile huden inn i den relativt polare blodstrømmen. Ved å velge forløpermedikament basert på dets polaritet kan følgelig gjennomtrengningshastigheten over huden kontrollerbart økes i forhold til det tilsvarende foreldremedikamentet. Ved å anvende et forløpermedikament i tillegg til foreldremedikamentet vil preparatet følgelig tilveiebringe en raskere gjennomtrengningshastighet og inntreden.

Inntreden og varighet kan også kontrolleres gjennom anvendelsen av forløpermedikamenter, som følge av det faktum at systemisk metabolisme av foreldremedikamentet kan reduseres gjennom anvendelsen av forløpermedikamenter. Se generelt Bundgaard. Det vil si at valget av passende forløpermedikamenter tillater enda større varighet av effektiv terapi hva angår in vivo omdannelseshastigheter til den aktive foreldremedikamenthelheten. Initiell dose kan introduseres som den aktive foreldremedikamenthelheten mens ledsagende administrering av et langtvirkende forløpermedikament skjer. Det langtvirkende forløpermedikamentet vil metaboliseres f.eks. over et tidsrom på dager til uker for å opprettholde terapeutiske nivåer av aktivt foreldremedikament. Eksempler på kommersielt tilgjengelige langtidsvirkende estere er haloperidoldekanoat (Haldol<®>) og testosteronenantat (Delatestryl<®>). Parenteral administrering av disse molekylene resulterer i terapeutiske nivåer av foreldremedikament som forsinkes i 2-4 uker. En tilsvarende langtidsvirkning vil være forventet i transdermal medikamentlevering.

Oppfinnerne har også funnet at den oppfinneriske kombinasjonen av et foreldremedikament og forløpermedikament kan påvirke smeltepunktet og følgelig krystalliseringen av foreldremedikamentet/forløpermedikamentkombinasjonen i bæreren. Mengden medikament last som er mulig, uten krystallisering, i transdermale plattformer avhenger av mange faktorer. Blant disse er medikamentfunksjonaliteter (sur, basisk), medikamentpolaritet eller mangel på polaritet, løsningsmidler, matrikspolymerer og andre valgte eksipienter. Vanligvis anvendes løsningsmidlene, polymerene og eksipientene i en overflod av kombinasjoner for å optimalisere transdermal medikamentlevering for et gitt medikament.

Smeltepunktet for et rent medikament er konstant ved STP og må være konsekvent fra prøve til prøve for å være farmasøytisk akseptabelt som et råmateriale. Oppfinneren har funnet en farmasøytisk akseptabel måte å redusere renheten (og derved smeltepunktet) til et gitt medikament mens en farmakologisk ekvivalent virkning fortsatt opprettholdes ved å utnytte foreldremedikament/ forløpermedikamentkombinasjonen. De to forbindelsene interagerer og fremstiller en blanding som har et lavere initielt smeltepunkt enn hver av de individuelle forbindelser, denne foreldremedikament/ forløpermedikamentkombinasjonen med lavere smeltepunkt resulterer i vesentlig gjennomtrengningshastighetsforsterkning når det inkorporeres riktig i transdermale plattformer. Denne forsterkningen forårsakes primært av økt ikke-krystallisert medikamentlasting som muliggjøres med disse blandinger. Observasjoner viser (a) økt medikamentgjennomstrømning med foreldremedikament/forløpermedikamentblandingsgjennomstrømning over hver individuelt (fig. 7) og (b) økt gjennomtrengning av foreldremedikament oppnås ved å øke forløpermedikamentlast (fig. 5 og 6).

Anvendelse av et forløpermedikament for å øke medikamentgjennomtrengningen er foretrukket for å inkorporere mindre molekylære forsterkere slik som etanol, polyhydrinalkoholer eller terpener fordi slike forløpermedikamenter også bidrar til å oppnå levering av en terapeutisk effektiv dose. Anvendelse av forløpermedikamenter heller enn mindre molekylære forsterkere kan videre redusere eller eliminere irritering, stabilitet og prosesseringsresultater assosiert med slike forsterkere når man lager et transdermalt system.

Smeltepunktundertrykkelse for ulike kombinasjoner av noretindron og noretindronacetat og østradiol og et østradiolforløpermedikament er vist i tabellene I og II. De indikerte mengdene av foreldremedikament og forløpermedikament ble blandet ved å sikte krystallpulvermedikamenter gjennom en 250 mikron-sikt. En prøve av hver blanding ble plassert i et kapillærrør og smeltepunktmålinger ble utført i henhold til USP referansestandarder ved anvendelse av Haake-smeltepunktapparat. Alle forhold viste undertrykkede smeltepunkter sammenlignet med prøver av de individuelle forbindelser selv om optimal undertrykkelse av smeltepunktområder observeres når mengden forløpermedikament overskrider foreldremedikamentet.

Lignende testing ble utført med østradiol og noen av dets tilsvarende forløpermedikamenter ved et l:l-forhold. Resultatene, vist i tabell II, demonstrerer også et undertrykt smeltepuntksområde. Utnyttelsen av østradiolforløpermedikamenter med lavt smeltepunkt synes å være best til å senke østradiols smeltepunkt.

Det synes som at en smeltepunktsundertrykkelse oppnås ved å kombinere et foreldremedikament og et forløpermedikament, og dette fenomenet gjelder sannsynligvis for krystallinhibering i slike transdermale kombinasjonsplattformer. Ved å undersøke smeltepunktinteraksjoner av to eller flere kombinerte medikamentenheter tilveiebringes en forbedret fremgangsmåte for å forutsi og oppnå medikamentkrystallinhibering. Smeltepunktinteraksjoner er også en enklere metode enn observasjoner av løselighetsparameterkrystallisering siden løselighetsparameterbestemmende faktorer er mange flere i antall og ofte noe vanskeligere å definere. Følgelig vil smeltepunktundertrykkelsesmålinger tilveiebringe et annet middel hvorved ønskelige medikamentkombinasjoner kan bestemmes og deretter testes for hudgjennomtrengningsegenskaper i egnede matriksblokkformer.

Forløpermedikamenter som ville være mest anvendelige er de som senker foreldremedikament/forløpermedikamentkombinasjonens smeltepunkt mest. Foreldremedikament/forløpermedikamentkombinasjoner som har høyere smeltepunkter (enn de laveste smeltepunktene individuelt) vil være spesielt anvendelige for å kontrollere gjennomtrengningshastigheter som ellers var for høye eller raske, eller viste medikamentuttømming før endetidspunktet for det ønskede tidsrom.

Dette blir spesielt viktig i formuleringen av den neste generasjonen transdermale medikamentleveringssystemer (spesielt for hormonerstatningsterapi) som vil kreve levering av en terapeutisk effektiv mengde av et medikament over et tidsrom på opptil 1 uke eller mer. For å oppnå en forlenget levering kreves typisk økt medikamentkonsentrasjon som igjen øker problemer med krystallisering. Bestemmelse av smeltepunktet til foreldremedikament/forløpermedikament-kombinasjoner vil tilveiebringe en fremgangsmåte og et middel for å optimalisere og kontrollere gjennomtrengningshastigheter.

Resultater av smeltepunktsvirkninger på krystallinsk medikamentkombinasjon (dvs. foreldre- og forløpermedikamenter) foreslår at foretrukne utførelsesformer av denne oppfinnelsen vil utnytte forløpermedikamenter med lavere smeltepunkt enn foreldremedikamentet.

Spesielt anvendelige medikamentkombinasjoner inkluderer steroider og deres tilsvarende forløpermedikamenter, slik som de steroidene beskrevet heri. Det har blitt funnet at østradiolenantat og østradiolpropionat er foretrukket i kombinasjon med østradiol versus østradiolacetat. Med testosteron er testosteronenantat foretrukket over testosteronpropionat. Andre anvendelige medikamenter inkluderer ACE-inhibitorer og deres forløpermedikamenter, slik som ramipril og dets forløpermedikamenter, spesielt ramiprilmetylester og ramipriletylester. For den generelle oppfinnelse er vektforholdet mellom foreldremedikament:forløpermedikament fortrinnsvis 10:1 til 1:10. Et mer foretrukket forhold er 6:1 til 1:6, og mer foretrukket 1:3 til 3:1.

I et spesielt foretrukket aspekt av oppfinnelsen er foreldremedikamentet ramipril og forløpermedikamentet er ramiprilmetylester og/eller ramipriletylester. I samsvar med den foreliggende oppfinnelse har søkerne funnet at anvendelsen av ramipril sammen med ett av dets forløpermedikamenter, i dette tilfellet metyl- eller etylester, har blitt funnet å tilveiebringe en modifisert gjennomstrømning (i dette tilfellet økt gjennomstrømning) i forhold til foreldremedikamentet eller forløpermedikamentet alene. Anvendelsen av metylesteren med foreldremedikamentet ramipril er foretrukket siden det tilveiebringer en større gjennomstrømning enn etylesteren. Det foretrukne vektforholdet for ramipril:ramiprilmetylester er vanligvis 2:1 til 1:9. Det foretrukne vektforholdet av ramipril:ramipriletylester er vanligvis 1:1 til 1:5, mer foretrukket 1,1:1 til 1,1:5.

I et spesielt foretrukket aspekt ved oppfinnelsen er foreldremedikamentet et steroid og forløpermedikamentet er et tilsvarende steroidderivat. Anvendelig for dette aspektet av oppfinnelsen er steroider med en fri hydroksygruppe ved en posisjon på steroidringen, slik som 17-posisjonen, 3-posisjonen eller ved 11-posisjonen av den fuserte ringen. Spesielt foretrukket er hormoner slik som østrogener, progestiner og androgener. Det tilsvarende steroidforløpermedikament (i denne utførelsesformen kalt steroidderivat) er definert som en tilsvarende struktur til steroidet hvor den frie hydroksy ved 3-, 11- eller 17-posisjonen er omsatt med en alkoholreaktiv enhet. Spesielt foretrukket er steroidderivater omsatt ved 17-posisjonen. Uavhengig av hvorvidt steroidet eller det tilsvarende steroidderivatet er inkorporert i bærerpreparatet som det dominante medikamentet tilveiebringer hver en kilde for steroid i blodstrømmen for å oppnå den tilsiktede fysiologiske virkning som i tilfelle av det tilsvarende steroidderivat skjer gjennom metabolsk omdanning av derivatet.

En steroidester er den tilsvarende struktur til steroidet hvor den frie hydroksygruppe på ringen er blitt esterifisert. Eksempler på et steroid og dets tilsvarende ester inkluderer østradiol og østradiolbenzoat, østradiol-17-betacypionat, østradiol-17-propionat, østradiolhemisuccinat (eutocol), østradiolenantat, østradiolundecylat, østradiolacetat og østradiolpropionat osv. Et annet eksempel er testosteron og dets tilsvarende ester av testosteron, slik som 17-betacypionat, testosteronenantat, testosteronnikotinat, testosteronfenylacetat, testosteronpropionat osv. Også inkludert er ikke ekstere som har grupper på 17-posisjonen slik som testosteron-17-kloralhemiacetal, eller etere som har grupper på 3-posisjonen slik som østradiol-3-metyleter.

Andre steroider som kan anvendes inkluderer progestiner slik som allylestrenol, anageston, desogestrel, dimetisteron, dydrogesteron, etisteron, etynodiol, gestoden, haloprogesteron, 17-hydroksy-16-metylen-progesteron, 17-alfa-hydroksyprogesteron, lynestrenol, medroksyprogesteron, melengestrol, noretindron, noretynodrel, norgesteron, norgestimat, norgestrell, norgestrienon, norvinisteron, pentagestron og trimigeston.

Anabolske steroider kan inkludere androisoksazol, androstenediol, bolandiol, bolasteron, klostebol, etylestrenol, formyldienolon, 4-hydroksy-19-nortestosteron, metandriol, metenolon, metyltrienolon, nandrolon, norboleton, oksymesteron, stenbolon og trenbolon. Androgene steroider kan inkludere boldenon, fluoksymesteron, mestanolon, mesterolon, metandrostenolon, 17-metyltestosteron, 17-alfa-metyltestosteron-3-syklopentylenoleter, noretranddrolon, normetandron, oksandrolon, oksymesteron, oksymetolon, prasteron, stanlolon, stanozolol, testosteron, testosteron-17-kloralhemiacetal og tiomesteron.

Østrogener kan inkludere konjugerte østrogene hormoner, ekvilenin, ekvilin, østradiol, østradiolbenzoat, østradiol-17.beta.-cypionat, østriol, østrone, etinyløstradiol og blandinger derav.

Ytterligere steroider kan inkludere glukokortikoider så som 21-acetoksyprefnenolon, aalklometason, algeston, amicinonid, beklometason, betametason, budesonid, kloroprednison, klobetasol, blovetason, klokortolon, kloprednol, kortikosteron, kortison, kortivazol, deflazakort, desonid, desoksimetason, deksametason, difluorason, difluorkortolon, difluprednat, enoksolon, fluazakort, flukloronid, flumetason, flunisolid, fluokinolonacetonid, fluokinonid, fiuokortinbutyl, fluokortolon, fluormetolon, fluperolon, fluprediniden, fluprednisolon, flurandrenolid, formokaortal, halcinonid, halometason, halopredon, hydrokortamat, hydrokortison, mazipredon, medryson, meprednison, metylprednisolon, mometasonfuroat, parametason, prednikarbat, prednisolon, prednison, prednival, prednyliden, tiksokortal og triamicinolon.

Også inkludert er mineralkortikoider slik som aldosteron, deoksykortikosteron og fludrokortison.

I typisk kjente anordninger administreres de tilsvarende steroidderivater i lys av krystalliseringsproblemer som opptrer ved anvendelse av ikke-derivatsteroidet. De foreliggende oppfinnere har oppdaget at når steroidet administreres sammen med dets tilsvarende steroidderivat observeres en synergisme i gjennomstrømning så vel som en reduksjon i krystallisering. Det vil si gjennomstrømningen fra gjennomstrømningen av steroid og steroidderivat er større enn gjennomstrømningen av en tilsvarende mengde steroid eller steroidderivat alene. F.eks., i et system som inneholder østradiol og noretindronacetat resulterer tilsettingen av noretindron og en reduksjon i mengden noretindronacetat slik at de kombinerte mengder tilsvarer den opprinnelige mengden noretindronacetat i økt levering av noretindron/noretindronacetat.

En annen uventet fordel ved den foreliggende oppfinnelse er at den totale mengden steroid/tilsvarende steroidderivat levert fra systemet er signifikant større enn mengden medikament fra et preparat inneholdende steroidet eller tilsvarende steroidderivat alene. F.eks. har søkerne funnet at for preparater inneholdende både noretindronacetat og noretindron er den totale mengden steroid levert fra systemet 65 % større enn et system inneholdende en sammenlignbar mengde noretindronacetat alene.

For å oppnå denne synergistiske virkningen er forholdet mellom steroid/tilsvarende steroidderivat viktig. Forholdet er fortrinnsvis i området 10:1 til 1:10 steroid:tilsvarende steroidderivat. Et mer foretrukket forhold er i området 6:1 til 1:6 steroid:tilsvarende steroidderivat. Forholdet som tilveiebringer den største synergismen avhenger av det farmasøytisk aktive midlet i systemet. For administreringen av det tilsvarende steroidet og steroidderivatet alene produserer f.eks. en større mengde steroid i forhold til det tilsvarende steroidderivat den største synergien. I denne utførelsesformen er et foretrukket forhold 1:1 til 3:1, mer foretrukket 3:2 til 5:2, enda mer foretrukket omtrent 2:1. Når et ytterligere steroid er tilstede (slik som østradiol) gir imidlertid det motsatte forhold den største synergi. I denne utførelsesformen er et foretrukket forhold 1:1 til 1:3, mer foretrukket 2:3 til 2:5, enda mer foretrukket 1:2 steroid:tilsvarende steroidderivat. Ethvert forhold som tilveiebringer en synergistisk gjennomstrømning er innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse.

Videre er det blitt funnet at kombinasjoner av steroidderivater også resulterer i inhibering av krystallisering av medikamenttypene i de transdermale bærerpreparatene, hvor visse derivater igjen virker bedre enn andre. Som vist i tabell 3 forbedrer tilsettingen av østradiolmetyleter til østradiolacetat i et transdermalt bærerpreparat signifikant krystallinhibering, mens kombinasjonen av østradiolacetat og østradiolpropionat ikke viser noen forbedring ved de testede konsentrasjonene. Eksemplene ble observert gjennom et mikroskop for krystalldannelse etter to uker oppbevaring ved 25°C og en relativ fuktighet på 65 % til 70 % ved anvendelse av et synsfelt på 38,5 mm<2>.

Ved å bestemme hvilke steroidderivater som virker bedre enn andre i kombinasjon med steroider eller andre steroidderivater kan bestemmes gjennom rutineeksperimenter ved anvendelse av den foreliggende beskrivelse som en guide.

Den følgende beskrivelse er beskrevet med hensyn til

foreldremedikamenter/forløpermedikamenter generelt, men gjelder tilsvarende for de foretrukne utførelsesformer av steroid/steroidderivater beskrevet ovenfor.

Den kombinerte mengden av foreldremedikament/forløpermedikament tilstede i preparatet kan variere vidt og avhengig av mange faktorer slik som bæreren, administreringslengden, den ønskede terapeutiske virkning osv. Den minimale mengden foreldremedikament/forløpermedikament i systemet er valgt basert på mengden foreldremedikament/forløpermedikament som passerer gjennom huden i det tidsrom hvor preparatet skal tilveiebringe terapi. Normalt kan mengden foreldremedikament/forløpermedikament i preparatet variere fra omtrent 0,1 til omtrent 50 vekt%, og foretrukket, for de lavere steroid/tilsvarende steroidderivatdoser tillatt ved denne oppfinnelsen, fra omtrent 0,3 % til omtrent 20 %. Andre mulige områder kan inkludere 0,1-10 vekt%, eller 0,1-6 vekt%.

Medikamentet er tilstede i en bærer. "Bærer" eller "vesikkel" som anvendt heri henviser til bærermaterialer egnet for transdermal medikamentadministrering, og inkluderer ethvert slikt materiale kjent i teknikkens stand, f.eks. enhver væske, gel, løsningsmiddel, flytende fortynningsmiddel, oppløsningsmiddel, polymer eller lignende, som er ikke-toksisk og som ikke signifikant reagerer med andre komponenter i preparatet eller huden på en skadelig måte. Bæreren er tilstede i en mengde tilstrekkelig for å oppnå dets bærerfunksjon for foreldremedikamentet/ forløpermedikamentet. Fortrinnsvis er bæreren tilstede i en mengde i området fra 2-99 vekt%, mer foretrukket 30-90 vekt%, enda mer foretrukket 40-80 vekt%. Bæreren er fortrinnsvis vesentlig fri for vann og mer foretrukket inneholder intet vann.

Spesielt foretrukne bærere er fleksible, endelige preparater. Frasen "fleksibel, endelig system" er ment å bety en fast form i stand til å tilpasses til overflaten som den kommer i kontakt med og som er i stand til å opprettholde kontakten i en slik fast form slik at topisk applikasjon lettes uten fysiologiske bivirkningsresponser og uten vesentlig å dekomponere ved kontakt med vann i løpet av administreringen til en pasient. Spesielt foretrukne fleksible, endelige systemer er polymere bærere slik som trykksensitive adhesivmatrikstypen hvori foreldremedikament/forløpermedi-kamentet er dispergert direkte i det trykksensitive adhesivet eller reservoartypebærere.

Illustrerende eksempler på egnede adhesiver som fleksible, endelige matrikstypeleveringssystemer inkluderer de beskrevet i US patent nr. 5 474 783 og 5 657 386 begge utstedt til Noven Pharmaceuticals, Inc., Miami, Fla. (inkorporert heri ved referanse i sin helhet). Andre fleksible, endelige systemer kjent i teknikkens stand inkluderer film, plastere, forbindinger og bandasjer så vel som multilagsleveringssystemer hvori foreldremedikamentet/forløpermedikamentet er oppløst eller inneholdt i én eller flere separate lag og reservoartype-leveringssystemer, hvori foreldremedikamentet/forløpermedikamentet er oppløst eller inneholdt i et reservoar eller dopot separat fra adhesivet som festes direkte til huden eller slimhinnen.

Som angitt ovenfor er spesielt foretrukne bærere trykksensitive adhesiver fleksible, endelige bærere. Disse kan inkludere ethvert viskoelastisk materiale som festes øyeblikkelig til de fleste substrater med påføring av svært lette trykk og forblir permanent festet. En polymer er et trykksensitivt adhesiv innenfor betydningen av uttrykket som anvendt heri dersom det har egenskapene for et trykksensitivt adhesiv per se eller funksjoner som et trykksensitivt adhesiv gjennom blanding med klebriggjørere, plastiseringsmiddel eller andre additiver. Uttrykket trykksensitivt adhesiv inkluderer også blandinger av ulike polymerer og blandinger av polymerer, slik som polyisobutylener (PIB) av ulik molekylvekt, hvori hver resulterende blanding er trykksensitiv. Andre anvendelige gummibaserte trykksensitive adhesiver inkluderer hydrokarbonpolymerer slik som naturlig eller syntetisk polyisopren, polybutylen og polyisobutylen, styren/butandienpolymerer, styrenisoprenstyrenblokkopolymerer, hydrokarbonpolymerer slik som butylgummi, halogeninneholdende polymerer slik som polyakrylnitril, polytetrafluoretylen, polyvinylklorid, polyvinylidenklorid og polyklordien, og andre kopolymerer derav.

Andre anvendelige trykksensitive additiver ("PSA") kan inkludere akrylbaserte trykksensitive additiver og silikonbaserte trykksensitive additiver som beskrevet i US patent nr. 5 474 783 og 5 656 386. Egnede kommersielt tilgjengelige akrylbaserte polymerer kan inkludere adhesiver er kommersielt tilgjengelig og inkluderer polyakrylatadhesiver solgt under varemerket Duro-Tak av National Starch and Chemical Corporation, Bridgewater, N.J., slik som Duro-Tak 87-2194, Duro-Tak 87-2196, Duro-Tak 87-1197, 87-4194, 87-2510, 87-2097 og 87-2852. Andre egnede akrylbaserte adhesiver er de solgt under varemerkene Gelva-Multipolymer Solution (GMS) (Monsanto; St. Louis, Mo.), slik som GMS 737, -788,-1151,-3087 og 7882.

Egnede silikonbaserte trykksensitive adhesiver kan inkludere de beskrevet i Sobieski, et al., "Silicone Pressure Sensitive Adhesives", Handbook og Pressure-Sensitive Adhesive Technology, 2. utg., sider 508-517 (D. Såtas, red.), Van Nostrand Reinhold, New York (1989), inkorporert ved referanse i sin helhet. Andre anvendelige silikonbaserte trykksensitive adhesiver er beskrevet i de følgende US patenter: US patent nr. 4 591 622; 4 584 355; 4 585 836 og 4 655 767. Egnede silikonbaserte trykksensitive adhesiver er kommersielt tilgjengelig og inkluderer de silikonadhesivene solgt under varemerkene BIO-PSA 7-4503, BIO-PSA 7-4603, BIO-PSA 7-4301, 7-4202, 7-4102, 7-4106 og BIO-PSA 7-4303 av Dow Corning Corporation, Medical Products, Midland, Mich.

Mengden av polymerbæreren kan være i området fra 2-99 vekt%, fortrinnsvis 30-90 vekt%, enda mer foretrukket 40-80 vekt%.

De trykksensitive adhesivene kan dannes for å modulere oppløseligheten av medikamentet i bærersystemet slik som beskrevet i '783-patentet. I en spesielt foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen omfatter det multiple polymeradhesive systemet et trykksensitivt adhesiv blandet av en akrylbasert polymer, en silikonbasert polymer og en løselig PVP (beskrevet nedenfor). Den akrylbaserte polymeren og silikonbaserte polymeren er fortrinnsvis i et vektforhold, henholdsvis, fra omtrent 2:98 til omtrent 96:4, mer foretrukket fra omtrent 2:98 til omtrent 90:10, og enda mer foretrukket omtrent 2:98 til omtrent 86:14. Mengden akrylbasert (også henvist til vidt som et polyakrylat)-polymer og silikonbasert polymer (også henvist til bredt som et polysiloksan) justeres for så å modifisere metningskonsentrasjonen av foreldremedikamentet/forløpermedikamentet i det ternære multiple polymeradhesive systemet for å påvirke leveringshastigheten av foreldremedikamentet/forløpermedikamentet fra systemet og gjennom huden. Andre anvendelige områder inkluderer omtrent 5-85 vekt% av den akrylbaserte polymeren, 10-90 vekt% av polyisobutylenet og 5-95 vekt% av silikonbasert polymer.

Det transdermale medikamentleveringssystemet kan også inneholde midler kjent for å akselerere leveringen av foreldremedikamentet/forløpermedikamentet gjennom huden. Disse midler har blitt henvist til som hudpenetreringsforsterkere, akseleranter, adjuvanser og sorpsjonspromotere og henvises samlet til heri som "forsterkere" og er beskrevet i US patent nr. 6 221 383. De kan inkludere polyhydrinalkoholer slik som dipropylenglykol, propylenglykol og polyetylenglykol som øker foreldremedikament/forløpermedikamentoppløseligheten; oljer slik som olivenolje, squalen og lanolin; fettetere slik som cetyleter og oleyleter; fettsyreestere slik som isopropylmyristat som øker foreldremedikament/forløpermedikamentdiffuserbarhet; urea og ureaderivater slik som allantoin som påvirker keratins evne til å bibeholde fuktighet; polare løsningsmidler slik som dimetyldecylfosfoksid, metyloktylsulfoksid, dimetyllaurylamid, dodecylpyrrolidon, isosorbitol, dimetylacetonid, dimetylsulfoksid, decylmetylsulfoksid og dimetylformamid som påvirker keratins permeabilitet; salisylsyre som mykgjør keratinet; aminosyrer som er penetreringsassistenter; benzylnikotinat som er en hårfollikkelåpner; alifatiske overflateaktive midler med høy molekylvekt slik som laurylsulfatsalter som endrer overflatetilstanden til huden og medikamentene som administreres. Andre midler inkluderer olein- og linolinsyrer, askorbinsyre, pantenol, butylert hydroksytoluen, tokoferol, tokoferylacetat, tokoferyllinoleat, propyloleat og isopropylpalmitat. Spesielt foretrukket er kombinasjoner av polyhydrinalkoholer slik som glyserin, dipropylenglykol, butylenglykol, propylenglykol og én eller flere oleylalkoholer og oleinsyre.

I enkelte utførelsesformer kan oppfinnelsen også inkludere et plastiseringsmiddel eller klebringsgjører inkorporert i formuleringen for å forbedre de adhesive egenskapene til det trykksensitive adhesive preparatet. Slike plastiserende midler eller klebriggjørere inkluderer: (1) alifatiske hydrokarboner; (2) blandede alifatiske og aromatiske hydrokarboner; (3) aromatiske hydrokarboner; (4) substituerte aromatiske hydrokarboner; (5) hydrogenerte estere; (6) polyterpener; og (7) hydrogenerte trerosiner.

Klebriggjørerne som anvendes er fortrinnsvis kompatible med polymerblandingen. I foretrukne utførelsesformer er klebriggjøreren et silikonfiuid (f.eks. 360 Medical Fluid, tilgjengelig fra Dow Corning Corporation, Midland, Mich.) eller mineralolje. Silikonfiuid er anvendelig for blandinger omfattende polysiloksan som en hovedkomponent. I andre utførelsesformer, hvor f.eks. en syntetisk gummi er en hovedkomponent, er mineraloljer en foretrukket klebriggjører.

For foreldremedikament/forløpermedikamentmolekyler som ikke er lett løselige i polymersystemet kan et koløsningsmiddel for foreldremedikamentet/forløper-medikamentet og polymeren tilsettes. Koløsningsmidler, slik som lecitin, retinalderivater, tokoferol, dipropylenglykol, triacetin, propylenglykol, mettede og umettede fettsyrer, mineralolje, silikonfiuid, alkoholer, butylbenzylftalat og lignende er anvendelig i utførelsen av den foreliggende oppfinnelse avhengig av løseligheten til foreldremedikamentet/forløpermedikamentet i det multiple polymeradhesive systemet.

I tillegg til anvendelsen av foreldremedikament/forløpermedikament-kombinasjonene for å hemme krystallisering kan andre krystalliseringsinhiberende midler anvendes. Ett kjent middel er polyvinylpyrrolidon (PVP), fortrinnsvis løselig PVP som beskrevet i detalj i US patent nr. 6 221 383. Uttrykket "polyvinylpyrrolidon" eller "PVP" henviser til en polymer, enten en homopolymer eller kopolymer, inneholdende N-vinylpyrrolidon som monomerenheten. Typiske PVP-polymerer er homopolymere PVP'er og kopolymeren vinylacetatvinylpyrrolidon. De homopolymere PVFer er kjent for den farmasøytiske industri under flere angivelser inkludert povidon, polyvidon, polyvidonum, polyvidonum løselig og poly(l-vinyl-2-pyrrolidon). Kopolymeren vinylacetat vinylpyrrolidon er kjent for den farmasøytiske industri som kopolyvidon, kopolyvidon, og kopolyvidonum. Uttrykket "løselig" når anvendt med henvisning til PVP betyr at polymeren er løselig i vann og generelt ikke vesentlig kryssbundet, og har en molekylvekt på mindre enn omtrent 2000000. PVP anvendelig med den foreliggende oppfinnelse, har fortrinnsvis en molekylvekt på omtrent 2000 til 1100000, mer foretrukket 5000 til 100000, og mest foretrukket 7000 til 54000.

Mengden og typen PVP som kreves i den foran nevnte foretrukne utførelsesform vil avhenge av mengden og typen foreldremedikament/forløpermedikament tilstede i adhesivet så vel som typen adhesiv, men kan lett bestemmes gjennom rutineeksperimentering. Vanligvis er PVP'en tilstede i en mengde på fra omtrent 1 til omtrent 20 vekt%, fortrinnsvis fra omtrent 3 til omtrent 15 vekt%. Mengden PVP kan imidlertid være høyere enn 20 %, f.eks. opptil 40 % avhengig av det bestemte foreldremedikament/forløpermedikament som anvendes og de ønskede egenskapene til blandingen. En kommersielt anvendelig PVP er solgt under "Kollidon", slik som "Kollidon 10", "Kollidon 17PF", "Kollidon 25", "Kollidon 90", "Kollidon 30" og "VA 64", et varemerke til BASF AG, Ludwigshafen, Tyskland. Et annet anvendelig PVP er solgt under Kollidon CL-M, også et varemerke til BASF AG.

Preparatene ifølge denne oppfinnelsen kan ytterligere tilveiebringes med ulike fortykningsmidler, fyllstoffer og andre additiver kjent for anvendelse med transdermale medikamentleveringssystemer. Når preparatet har en tendens til å absorbere vann, f.eks. når lecitin anvendes som et kooppløsningsmiddel er spesielt hydrofile forbindelser anvendelige. En type hydrofil forbindelse som vellykket kan anvendes er leire. Tilsettingen av leire har blitt funnet å forbedre adhesiviteten i transdermale formuleringer uten å redusere leveringshastigheten av foreldremedikament/forløpermedikament. Egnede leirer inkluderer aluminiumsilikatleire, kaolinitt, montmorillonitt, atapulgitt, illitt, bentonitt, haloysitt og lignende.

En anordning eller individuell doseringsenhet ifølge den foreliggende oppfinnelse kan fremstilles på en hvilken som helst kjent fremgangsmåte for fagmannen på området. Etter det dermale preparatet er dannet kan det bringes i kontakt med støttelaget på en hvilken som helst fremgangsmåte kjent for fagmannen på området. Slike teknikker inkluderer kalenderbelegg, varmsmeltebelegg, oppløsningsbelegg osv. Støttematerialer er selvfølgelig velkjent for fagmannen på området og kan omfatte plastikkfilmer av polyetylen, vinylacetatresiner, etylen/vinylacetatkopolymerer, polyvinylklorid, polyuretan og lignende, metallfolier, ikke-vevd tekstil, stoff og kommersielt tilgjengelige laminater. Støttematerialet har generelt en tykkelse i området fra 2-1000 mikrometer og det dermale preparatet er vanligvis festet på støttematerialet i en tykkelse i området fra omtrent 12 til 250 mikrometer tykk.

Egnede frigjøringslinjer er også velkjent for fagmannen og inkluderer de kommersielt tilgjengelige produktene fra Dow Corning Corporation kalt Bio-Release<®>. Liner og Syl-off® 7610 liner. For foretrukne utførelsesformer hvori et polysiloksan er en del av den multiple polymeradhesive bærer må frigjørings linjen være kompatibel med silikonadhesivet. Et eksempel på en egnet kommersielt tilgjengelig linje er 3M's 1022 Scotch Pak . Konfigurasjonen av det transdermale leveringssystemet ifølge den foreliggende oppfinnelse kan være i en hvilken som helst form eller størrelse ettersom nødvendig eller ønskelig. Illustrerende kan en enkel doseringsenhet ha et overflateareal i området på 1-200 cm<2>. Foretrukne størrelser er fra 5-60 cm<2>.

I et foretrukket fremgangsmåteaspekt ifølge oppfinnelsen hvor bæreren er en fleksibel, endelig polymer blandes én eller flere polymerer, eventuelt med PVP for å resultere i et trykksensitivt adhesivpreparat eller transdermalt medikamentleveringsadhesivt system (med inkorporert foreldremedikament:forløpermedikament), som kontrollerer levering av en inkorporert foreldremedikament:forløpermedikament og gjennom epidermis. I en foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen fremstilles et transdermalt medikamentleveringssystem ved å blande en løselig PVP, polyakrylat, polysiloksan, foreldremedikament/forløpermedikament, eventuelle forsterker(e), kooppløsningsmiddel/midler, og klebriggj ørere om nødvendig, på et passende flyktig løsningsmiddel/midler, for deretter å støpe blandingen å fjerne løsningsmidlet/midlene ved fordampning for å danne en film. Egnede flyktige løsningsmidler inkluderer men er ikke begrenset til alkoholer slik som isopropanol og etanol; aromatiske slik som xylener og toluen; alifatiske slik som heksan, sykloheksan og heptan; og alkansyreestere slik som etylacetat og butylacetat.

Et eksempel på en generell fremgangsmåte for fremstilling av en utførelsesform er som følger: 1. Passende mengder løsningsmiddel/midler, eventuelt forsterker(e), eventuelt PVP og organiske løsningsmiddel(midler) (f.eks. toluen) kombineres og blandes nøye sammen i et rør. 2. Foreldremedikament:forløpermedikament tilsettes deretter til blandingen og ristes inntil foreldremedikamentet/forløpermedikamentet er enhetlig blandet i. 3. Passende mengder polymer tilsettes deretter til foreldremedikament/forløpermedikament-blandingen og blandes nøye. 4. Formuleringen overføres deretter til en beleggingsoperasjon hvor det belegges på en beskyttende frigjøringslinje ved en kontrollert spesifisert tykkelse. Det belagte produktet passeres deretter gjennom en ovn for å fjerne alle flyktige løsningsmidler/middel fra prosessen. 5. Det tørkede produktet på frigjøringslinjen kobles deretter sammen med støttematerialet og tvinnes på ruller for lagring. 6. Passende størrelse og form-"systemer" kuttes deretter fra rullmaterialet og selges.

Rekkefølgen på trinn, mengden av ingredienser og mengden og tiden for risting og blanding kan være viktige prosessvariabler som vil avhenge av de spesifikke polymerer, foreldremedikament/forløpermedikament, kooppløsningsmidler og forsterkere som anvendes i formuleringen. Disse faktorene kan justeres av fagmannen på området mens man er oppmerksom på formålet ved å tilveiebringe et enhetlig produkt. Det er antatt at et antall andre fremgangsmåter, inkludert å forandre rekkefølgen på noen trinn, kan utføres og vil gi ønskede resultater. I tillegg til å ha ulik form kan doseringsenhetene som fremstilles ha ulik størrelse. Et overflateareal i området 1-200 cm<2>er omfattet og de for tiden foretrukne størrelser er: 5, 10, 15, 20, 30, 40 og 60 cm.

EKSEMPLER

De følgende spesifikke eksempler er inkludert som illustrative for transdermale leveringssystemer og preparater innenfor rammen av oppfinnelsen. Disse eksemplene skal på ingen måte begrense rammen av oppfinnelsen. Vektprosentene i eksemplene er basert på tørrvekt av systemet om ikke annet er angitt. I figurene betyr "NET" noretindron og "NETA" noretindronacetat.

De følgende kommersielt tilgjengelige adhesiver ble anvendt i eksemplene: "Duro-Tak 87-2287" er et varemerke for NATIONAL STARCH AND CHEMICAL CORPORATION, Bridgewater, N.J. for polyakrylatadhesiver i organiske løsninger.

"Bio-PSA 7-4603" er et varemerke for DOW CORNING CORPORATION, MEDICAL PRODUCTS, Midland, Mich. for polysiloksanadhesiver i organiske løsninger.

"Gelva-Multipolymer Solution (GMS) 737 og 788" er varemerker for Monsanto Company, St. Louis, Mo. for polyakrylatadhesiver i organisk løsning.

"KOLLIDON 30 og VA 64" er varemerker for BASF Aktiengesellschaft, Ludwigschaften, Tyskland for polyvinylpyrrolidonpolymerer og vinylacetat/ vinylpyrrolidonkopolymerer.

Eksempel 1 og sammenligningseksempel 1

Et transdermalt leveringspreparat ble fremstilt med de følgende ingredienser:

Gjennomstrømning av steroidene gjennom kadaverhuden in vitro fra formuleringen i eksempel 1 er vist i fig. 1 som (A og A). Også vist som et sammenlignende eksempel ("CE") er gjennomstrømningen for det kommersielt tilgjengelige CombiPatch™-produktet som inneholder kun østradiol og noretindronacetat, som er vist med sirkler (O og ). Som fig. 1 indikerer var gjennomstrømningen for det kombinerte noretindron/noretindronacetat i eksempel 1 signifikant høyere enn noretindronacetat alene i CombiPatch™-produktet, mens gjennomstrømningen av østradiol var upåvirket. Gjennomstrømningen av østradiol var tilnærmingsvis den samme.

Eksempel 2 og sammenligningseksempel ( CE) 2

Transdermalt steroid/tilsvarende steroidderivat-leveringspreparat ble fremstilt med de følgende ingredienser:

Gjennomstrømning av den kombinerte noretindron/noretindronacetat gjennom kadaverhuden in vitro fra formuleringen i eksempel 2 er vist i fig. 2 som sirkler ( ). Også vist er sammenlignende eksempler som inneholder kun noretindron og noretindronacetat som vist som henholdsvis firkanter ( ) og trekant (A). Som fig.

2 indikerer var gjennomstrømningen for den kombinerte

noretindron/noretindronacetat signifikant høyere enn enten noretindron eller noretindronacetat alene, i essensielt de samme bærerpreparater.

Eksempel 3 og sammenligningseksempel 3

Et transdermalt steroid/tilsvarende steroidderivat-leveringspreparat ble fremstilt med de følgende ingredienser:

Gjennomstrømning for den kombinerte testosteron/testosteronacetat gjennom kadaverhuden in vitro fra formuleringen i eksempel 3 er vist i fig. 3 som firkanter

( ). Også vist er den separate gjennomstrømningen av testosteron og testosteronacetat fra formuleringen i eksempel 3, vist som henholdsvis sirkler ( ) og mørke triangler (A). Også vist er gjennomstrømningen av et kommersielt tilgjengelig testosteronpreparat solgt under varemerket Testoderm<®>solgt av Alza Inc., vist som åpne triangler (A). Som fig. 3 indikerer var gjennomstrømningen for det kombinerte testosteron/testosteronacetat ifølge eksempel 3 signifikant høyere

enn Testoderm<®>preparatet. De individuelle gjennomstrømningene for testosteronet og testosteronacetatet i eksempel 3 var også hver større enn gjennomstrømningen av Testoderm<®>og demonstrerer følgelig at hver medikamentenhet leveres i en mengde tilstrekkelig for å tilveiebringe en fysiologisk virkning.

Eksempel 4 og sammenligningseksempel 4

Transdermalt steroid/steroidderivatleveringspreparater ble fremstilt med de følgende ingredienser:

Eksemplene 4-1 og 4-2 hadde krystaller etter 3 dager. Eksemplene 4-3 og 4-4 hadde ingen krystaller etter 13 dager. Fra disse resultatene er acetatestere av østradiol ikke effektivt i å inhibere krystaller, mens propionatet og enantanatet effektivt inhiberer krystaller.

Eksempler 5- 9

Transdermalt foreldremedikament/forløpermedikament-leveringspreparater ble fremstilt med de følgende ingredienser:

Eksempler 5 og 9 er sammenlignbare. Gjennomtrengningshastigheten av noretindron/noretindronacetat er vist i fig. 5-7. Fig. 5 viser gjennomsnittelig kumulativ gjennomtrengning for noretindron for eksemplene 5-8. Fig. 6 viser gjennomsnittelig kumulativ gjennomtrengning for noretindronacetat for eksemplene 6-9. Fig. 7 viser gjennomsnittelig kumulativ gjennomtrengning for kombinert noretindron og noretindronacetat for eksemplene 5-9. Alle figurene viser økt gjennomtrengning for foreldremedikament/forløpermedikament-kombinasjonene sammenlignet med forløpermedikamentet (i dette tilfellet noretindronacetat) eller foreldremedikament.

Formuleringene ifølge eksemplene 6-8 ble også testet for krystalldannelse. Hver blanding ble støpt på en polyesterfrigjøringslinje (ScotchPak<®>1022; 3M, Minneapolis, Michigan) med en 15 ml fuktig "gap"-applikator. Nedstøpningen var lufttørr etter 5 min. ved omgivelsestemperatur og fuktigheten under et dekke, og for ytterligere 5 min. i en konveksjonsluftovn ved 92°C for å fjerne alle flyktige løsningsmidler. Ved ferdigstilling ble frigjøringslinjen belagt med det tørkede medikamentblandingspreparatet laminert til polyestersiden av en polyester/etylenvinylacetatstøttemateriale (ScotchPak<®>9732; 3M, Minneapolis, Michigan). Individuelle enheter på 10 cm<2>ble kuttet og plassert under et mikroskop for visuell inspeksjon ved en forstørrelse på 25x. Blandingene viste ingen krystalldannelse etter 60 dager.

Det synes som at smeltepunktundertrykkelse oppnås ved å kombinere et foreldremedikament og et forløpermedikament og dette fenomenet skyldes sannsynligvis krystallinhibering i slike transdermale plattformer.

Eksempel 10

Forløpermedikamentvirkninger på gjennomstrømning ble også studert ved anvendelse av et ACE-inhibitormedikament, ramipril.

Gejnnomstrømningshastigheter for to tilsvarende forløpermedikamenter - ramiprilmetylester og ramipriletylester - ble sammenlignet forut for nomineringen med foreldremedikamentet. Som vist i fig. 9 oppnådde

metylesterforløpermedikamentet en 73 % høyere gjennomstrømning enn etylesterforløpermedikamentet i bærerformuleringer inneholdende 20 %

medikament, 20 % polyakrylatadhesiv (DURO-TAK<®>87-90880, og 60 % polysiloksanadhesiv (BIO-PSA<®>7-4102) uten gjennomtrengningsforsterkere. Ved tilsetting av 3 % oleylalkohol og 5 % dipropylenglykol til formuleringene (å redusere polysiloksanadhesivet til 52 %) ble gjennomstrømningen nesten doblet. I hvert tilfelle kan anvendelsen av et esterforløpermedikament i stedet for foreldremedikamentet oppnå, i det minste, mer enn en 10 gangers økning i gjennomstrømning (se ramiprilgjennomstrømning (A) i fig. 8 - kun 15 % ramipril kunne løseliggjøres uten krystalldannelser - mot ramipriletylestergjennomstrømning uten forsterkere (A) i fig. 9). Anvendelse av ikke-funksjonell eller hydroksyfunksjonelle adhesiver foretrekkes også.

Når både ramipril og et tilsvarende forløpermedikament kombineres i formuleringen inneholdende forsterker kan imidlertid en enda høyere gjennomstrømning oppnås. Som vist i fig. 8 ble det funnet at ramipril/forløperkombinasjoner signifikant forbedret gjennomstrømning med metylesterforløpermedikamentkombinasjonen omtrent til det dobbelte. I alle formuleringer ble det funnet at inkorporering av ramipril/metylesterforløper-medikamentkombinasjoner forbedret gjennomstrømning over enten medikament alene med tilsettingen av forløpermedikamentet. Optimal gjennomstrømning med 20 % medikamentkonsentrasjon ble funnet når forholdet ramipril til metylesterforløper-medikamentet var omtrent 1:2,33, uten signifikant forbedring over et l:3-forhold.

Med ramipril/etylesterforløpermedikamentkombinasjoner kan optimal gjennomstrømning ved 20 % medikamentkonsentrasjon oppnås ved et forhold på omtrent 1:3 ramipril/forløpermedikament og hadde omtrent en 20 % gjennomstrømningsøkning over ramipriletylester alene. Ved omtrent l:l-forhold ble det imidlertid funnet at gjennomstrømning faktisk sank omtrent 19 % sammenlignet med gjennomstrømning av ramiprilester alene. Ikke desto mindre oppnådde ramipril/etylesterforløpermedikamentkombinasjonen en signifikant gjennomstrømningsøkning over ramipril alene. Mens det ble funnet at ramipril/forløpermedikamentkombinasjoner tilveiebragte forbedret gjennomstrømning i forhold til enten medikamentenhet alene var ramiprilmetylesterforløpermedikamentgjennomstrømningen følgelig høyere enn etylesterderivatet.

Mens et antall foretrukne utførelsesformer av den foreliggende oppfinnelse har blitt beskrevet skal det forstås at ulike endringer, tilpassinger og modifikasjoner kan gjøres deri uten å avvike fra ånden til oppfinnelsen og rammen av de vedlagte krav.

Claims

1. Preparat for transdermal levering av et medikament fra en blanding,karakterisert vedat blandingen omfatter: (i) en terapeutisk effektiv mengde av et medikament som inkluderer et foreldremedikament som er et steroid og et tilsvarende forløpermedikament som er et tilsvarende steroidderivat; og (ii) en farmasøytisk akseptabel bærer, hvori foreldremedikamentet og det tilsvarende forløpermedikamentet individuelt er til stede i en mengde tilstrekkelig for en farmakologisk virkning, hvori foreldremedikamentet og det tilsvarende forløpermedikamentet er til stede i et vekt/vekt-forhold på 10:1 til l:10-steroid:tilsvarende steroidderivat, hvori: (a) foreldremedikamentet er et steroid omfattende en fri hydroksygruppe valgt fra gruppen som består av anabole steroider, androgene steroider, glukokortikoider, mineralkortikoider, progestiner valgt fra gruppen som består av allylstrenol, anageston, desogestrel, dimetisteron, dydrogesteron, etisteron, etynodiol, gestoden, haloprogesteron, 17-hydroksy-16-metylenprogesteron, 17a-hydroksyprogesteron, lynestrenol, medroksyprogesteron, melengestrol, noretynodrel, norgesteron, norgestimat, norgestrel, norgestrienon, norvinisteron, pentagestron og trimigeston, og østrogener valgt fra gruppen som består av konjugerte østrogenhormoner, equilenin, equilin, østriol, østron, og etinyløstradiol, og det tilsvarende forløpermedikamentet er et tilsvarende steroidderivat hvor den frie hy dr oksy gruppen til foreldremedikamentet er reagert med en alkoholreaktiv gruppe, eller (b) foreldremedikamentet er østradiol og det tilsvarende forløpermedikamentet er valgt fra gruppen bestående av østradiolenantat, østradiolpropionate, østradiolhemisuksinat (eutocol), østradiolundecylat og østradioletere med en etergruppe i 3-posisjonen på steroidringen

2. Preparat ifølge krav 1, karakterisert vedat preparatet har en inntreden av den terapeutiske virkning som er lenger eller kortere enn et identisk preparat med en farmakologisk tilsvarende mengde av foreldremedikamentet eller forløpermedikamentet alene.

3. Preparat ifølge krav 1, karakterisert vedat preparatet har en blodnivåprofil som er forskjellig fra et identisk preparat med en farmakologisk ekvivalent mengde avforeldremedikamentet eller forløpermedikamentet alene.

4. Preparat ifølge krav 1, karakterisert vedat preparatet har en gjennomtrengningshastighet som er raskere eller saktere enn et identisk preparat med en farmakologisk ekvivalent mengde av foreldremedikamentet eller forløpermedikamentet alene.

5. Preparat ifølge krav 1, karakterisert vedat preparatet har en varighet av den terapeutiske virkning som er lenger eller kortere enn et preparat med en farmakologisk ekvivalent mengde av foreldremedikamentet alene.

6. Preparat ifølge krav 1, karakterisert vedat det tilsvarende forløpermedikamentet er mer lipofilt enn foreldremedikamentet og det tilsvarende forløpermedikamentet har en større gjennomtrengningshastighet gjennom huden.

7. Preparat ifølge ethvert av kravene 1-6, karakterisert vedat foreldremedikamentet er et steroid som omfatter en steroidring med en fri hydroksygruppe i posisjon 3, 11 eller 17, og det tilsvarende forløpermedikamentet er et tilsvarende steroidderivat hvor den frie hydroksygruppen ved 3-, 11- eller 17-posisjonen har blitt omsatt med en alkoholreaktiv enhet.

8. Preparat ifølge krav 7, karakterisert vedat foreldremedikamentet er et steroid som omfatter en steroidring med en fri hydroksygruppe på posisjon 17, og det tilsvarende forløpermedikamentet er et tilsvarende steroidderivat hvor den frie hydroksygruppen ved 17-posisjonen har blitt omsatt med en alkoholreaktiv enhet.

9. Preprat ifølge ethvert av kravene 1-8, karakterisert vedat smeltepunktet til det kombinerte foreldremedikamentet og det tilsvarende forløpermedikamentet er mindre enn smeltepunktet for enten foreldremedikamentet eller forløpermedikamentet alene.

10. Preparat ifølge krav 9, karakterisert vedat foreldremedikamentet er et steroid som omfatter en steroidring med en fri hydroksygruppe i posisjon 3,11 eller 17, og det tilsvarende forløpermedikamentet er et tilsvarende steroidderivat hvor den frie hydroksygruppen ved 3-, 11- eller 17-posisjonen har blitt omsatt med en alkoholreaktiv enhet.

11. Preparat ifølge krav 9, karakterisert vedat foreldremedikamentet er østradiol og det tilsvarende forløpermedikamentet er østradiol-17-enantat.

12. Preparat ifølge ethvert av kravene 1-10 eller 11, karakterisert vedat bæreren omfatter et trykksensitivt adhesiv som inkluderer to eller flere polymerer, og hvori gjennomtrengningen til medikamentet er justert ved å endre typen og/eller forholdet av de to eller flere polymerer.

13. Preparat ifølge hvilket som helst av kravene 1-12, karakterisert vedat forholdet er 6:1 til 1:6.

14. Preparat ifølge krav 13 , karakterisert vedat det tilsvarende steroidderivatet er en steroidester.

15. Preparat ifølge ethvert av kravene 1-14, karakterisert vedat doseringsformen er et fleksibelt, endelig preparat som inkluderer i det minste én polymer.

16. Preparat ifølge krav 15, karakterisert vedat det fleksible, endelige preparatet omfatter i det minste én av en akrylbasert polymer og en silikonbasert polymer.

17. Preparat ifølge ethvert av kravene 15 eller 16, karakterisert vedat det fleksible endelige preparatet er et trykksensitivt adhesiv.

18. Preparat ifølge ethvert av kravene 1-17, karakterisert vedat preparatet ytterligere omfatter en forsterker.

19. Preparat ifølge krav 18, karakterisert vedat forsterkeren omfatter dipropylenglykol og én eller flere av oleylalkohol eller oleinsyre.

20. Preparat ifølge ethvert av kravene 1-19, karakterisert vedat steroidet og det tilsvarende steroidderivatet er tilstede i en mengde på opptil 20 vekt%, basert på det totale preparatet.

21. Preparat ifølge ethvert av kravene 1 -20, karakterisert vedat steroidet og det tilsvarende steroidderivatet er til stede i en mengde på opptil 10 vekt% basert på det totale prepratet.

22. Preparat ifølge ethvert av kravene 1-21, karakterisert vedat steroidet omfatter ett eller flere progestiner som er valgt fra gruppen som består av allylestrenol, anageston, desogestrel, dimetisteron, dydrogesteron, etisteron, etynodiol, gestoden, haloprogesteron, 17-hydroksy-16-metylen-progesteron, 17a-hydroksyprogesteron, lynestrenol, medroksyprogesteron, melengestrol, noretindron, noretynodrel, norgesteron, norgestimat, norgestrel, norgestrienon, norvinisteron, pentagestron og trimigeston.

23. Preparat ifølge ethvert av kravene 13-22, karakterisert vedat forholdet er 1:1 til 3:1.

24. Preparat ifølge ethvert av kravene 13-22, karakterisert vedat forholdet er 3:2 til 5:2.

25. Preparat ifølge ethvert av kravene 13-22, karakterisert vedat forholdet er omtrent 2:1.

26. Preprat ifølge ethvert av kravene 1-25, karakterisert vedat steroidet omfatter én eller flere anabolske steroider og androgene steroider.

27. Preparat ifølge krav 26, karakterisert vedat steroidet omfatter et anabolt steroid som er valgt fra gruppen som består av androisoksazol, androstenediol, bolandiol, bolasteron, klostebol, etylestrenol, formyldienolon, 4-hydroksy-19-nortestosteron, metandriol, metenolon, metyltrienolon, nandrolon, norboleton, oksymesteron, stenbolon og trenbolon.

28. Preparat ifølge krav 26, karakterisert vedat steroidet omfatter et androgent steroid som er valgt fra gruppen som består av boldenon, fiuoksymesteron, mestanolon, mesterolon, metandrostenolon, 17-metyltestosteron, 17.alfa.-metyltestosteron 3-syklopentylenoleter, noretandrolon, normetandron, oksandrolon, oksymesteron, oksymetolon, prasteron, stanlolon, stanozolol, testosteron, testosteron 17-kloralhemiacetal og tiomesteron.

29. Preparat ifølge ethvert av kravene 1-28, karakterisert vedat preparatet ytterligere omfatter et ytterligere steroid.

30. Preparat ifølge krav 29, karakterisert vedat det ytterligere steroidet er et østrogen.

31. Preparat ifølge krav 3 0, karakterisert vedat østrogenet er valgt fra gruppen bestående av: konjugerte østrogenhormoner, equilenin, equilin, østradiol, østradiolbenzoat, østradiol 17.beta.-cypionat, estriol, estron, etinyløstradiol og blandinger derav.

32. Preparat ifølge ethvert av kravene 12-31, karakterisert vedat det trykksensitive adhesivet omfatter i det minste én av en akrylbasert polymer og en silikonbasert polymer, og preparatet ytterligere omfatter en forsterker og et krystallinhiberende middel.

33. Preparat ifølge krav 32, karakterisert vedat forsterkeren inkluderer dipropylenglykol og oleylalkohol, og det krystallinhiberende midlet inkluderer PVP.

34. Preparat i følge krav 1 for anvendelse som et farmasøytisk medikament.

35. Fremgangsmåte for å fremstille et dermalt preparat i følge krav 14,karakterisert vedå danne en blanding av steroidet, steroidderivatesteren og bæreren.