ES2199954T3 - Administracion transdermica de cetorolac. - Google Patents
Administracion transdermica de cetorolac.Info
- Publication number
- ES2199954T3 ES2199954T3 ES94901329T ES94901329T ES2199954T3 ES 2199954 T3 ES2199954 T3 ES 2199954T3 ES 94901329 T ES94901329 T ES 94901329T ES 94901329 T ES94901329 T ES 94901329T ES 2199954 T3 ES2199954 T3 ES 2199954T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- ketorolac
- skin
- activator
- drug
- type
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
- A61K9/7061—Polyacrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7084—Transdermal patches having a drug layer or reservoir, and one or more separate drug-free skin-adhesive layers, e.g. between drug reservoir and skin, or surrounding the drug reservoir; Liquid-filled reservoir patches
Abstract
ES DESCRITA UNA PIEZA PARA LA DISTRIBUCION TRANSDERMAL DE KETOROLAC. LA PIEZA ES CAPAZ DE DISTRIBUIR NIVELES EFECTIVOS TERAPEUTICAMENTE DE KETOROLAC A TRAVES DE LA PIEL DE UNA PACIENTE DURANTE UN PERIODO DE 12 HORAS O MAS. LA PIEZA DEBE SER UNA MATRIZ ADHESIVA, UNA MATRIZ MONOLITICA, O UNA PIEZA TRANSDERMAL TIPO DEPOSITO DE LIQUIDO. TAMBIEN ES DESCRITA LA DISTRIBUCION TRANSDERMAL DE (-) KETOROLAC, EL ENANTIOMERO ACTIVO DE KETOROLAC, A NIVELES EFECTIVOS TERAPEUTICAMENTE DURANTE UN PERIODO DE 12 HORAS O MAS.
Description
Administración transdérmica de cetorolac.
La presente invención se refiere a la
administración transdérmica del enantiómero activo de un fármaco
quiral. Más particularmente, la invención se refiere a la
administración transdérmica del enantiómero activo de cetorolac a
partir de un parche que puede administrar una dosis
terapéuticamente eficaz de cetorolac o (-) cetorolac a través de la
piel de un paciente con necesidad de tratamiento con cetorolac
durante un periodo de tiempo prolongado de por lo menos 12 horas o
superior.
El cetorolac es un agente antiinflamatorio no
esteroideo con potentes propiedades analgésicas. El fármaco se
administra actualmente en forma de una mezcla racémica por vía oral
o mediante inyección y está comercialmente disponible en formas
adecuadas para dichos modos de administración. La sal trometamina
de cetorolac en agua estéril para una administración intramuscular
e intravenosa está disponible en concentraciones que varían del
1,5% (15 mg en 1 ml) al 3% (60 mg en 2 ml). Típicamente cuando se
inyecta, se administra en primer lugar una dosis en bolo de 30 a 60
mg seguida de inyecciones posteriores con la mitad de la dosis de
choque (15 a 30 mg) cada 6 a 8 horas. Las dosis diarias totales del
fármaco de este modo se encuentran en el intervalo de 60 a 120 mg.
Administrado en dichos niveles, el fármaco es sumamente eficaz. Sin
embargo, la necesidad de inyecciones repetidas debido al
metabolismo relativamente rápido del fármaco hace este modo de
administración incómodo en ciertas situaciones.
Una forma mucho más cómoda y aceptable de
administración consiste en una administración oral individual de 2 a
3 veces al día. Sin embargo, la administración oral de cetorolac
puede ser muy irritante para el tracto gastrointestinal. Por lo
tanto, para una utilización oral, la FDA ha aprobado únicamente
tabletas de baja dosificación que contienen únicamente 10 mg de la
sal trometamina de cetorolac. Naturalmente, los pacientes pueden
tomar más de una tableta, pero en general no es normalmente posible
mantener de manera segura los mismos niveles en sangre muy eficaces
que se obtienen con la forma inyectable cuando el fármaco se
administra por vía oral.
Por tanto, existe un interés en desarrollar modos
alternativos de administrar cetorolac que no presenten los efectos
secundarios gastrointestinales producidos por las formulaciones
orales pero que sean más cómodos que los procedimientos con
inyecciones. Se describen formulaciones nasales de cetorolac en la
solicitud de patente USSN 875.700 presentada el 29 de abril de
1992. En la solicitud de patente en trámite USSN 07/973.801
presentada el 9 de noviembre de 1992, se describe la administración
transdérmica del enantiómero activo de cetorolac.
La utilización de parches transdérmicos para la
administración de fármacos es particularmente ventajosa cuando se
desea mantener un nivel constante de fármaco en sangre en el
paciente durante periodos de tiempo prolongados. Sin embargo,
debido a la alta dosis de cetorolac que se requiere para una
eficacia terapéutica, la dosis transdérmica calculada que se
requiere es de 30 a 60 mg/día. El tamaño del parche transdérmico
que se requiere para administrar dicha gran cantidad de fármaco es
demasiado grande, aproximadamente de 2 a 4 m^{2}.
El documento US 4910205 trata de la
administración transdérmica de loratadina en un solvente volátil
que contiene aceites esenciales y ésteres de ácidos grasos, pero no
enseña nada sobre la manera de activar la administración
transdérmica de cetorolac.
El documento US 5069909 describe una composición
estratificada para administrar buprenorfina por vía transdérmica,
opcionalmente en presencia de un activador de penetración. No existe
ninguna enseñanza con respecto a la administración transdérmica de
cetorolac.
Una comunicación de Stinson et al. en la
revista Chemical & Engineering News, publicada el 28 de
septiembre de 1992, páginas 46 a 79, es una revisión de la
tecnología de fármacos quirales y sugiere que la administración
transdérmica, p.ej., de nicotina podría beneficiarse de las
ventajas de utilizar un isómero en lugar de una mezcla racémica.
Una tabla en la página 65 relaciona los "mejores candidatos para
cambios racémicos" pero la tabla no incluye el cetorolac.
Una comunicación de Guzman et al. en la
revista Journal of Medicinal Chemistry, volumen 29 (1986) páginas
589 a 591 trata de la actividad relativa de los enantiómeros de
cetorolac y expone que el enantiómero (-) es el isómero activo.
De acuerdo con ello, constituye un objeto de la
presente invención proporcionar un parche transdérmico que puede
administrar cetorolac a un régimen que alcanza un nivel
terapéutico.
Otro objeto de la presente invención consiste en
proporcionar un parche transdérmico de cetorolac con un tamaño
inferior a 30 cm^{2} de superficie activa.
Constituye un objeto adicional de la invención
proporcionar un parche transdérmico de cetorolac que evita o
minimiza la irritación de la piel.
Otro objeto de la invención consiste en
proporcionar un parche transdérmico de cetorolac que es eficaz en
cuanto a proporcionar analgesia durante periodos de tiempo de 12
horas o superiores.
Estos y otros objetos y características de la
invención serán evidentes para los expertos en la materia a partir
de la siguiente descripción detallada y de las reivindicaciones
adjuntas tomadas conjuntamente con las figuras.
Se describe un parche para la
administración transdérmica de cetorolac o (-) cetorolac. El
parche es capaz de administrar niveles terapéuticamente eficaces de
cetorolac o (-) cetorolac a través de la piel de un paciente durante
un periodo de tiempo de 12 horas o superior. El parche comprende
una capa de soporte oclusiva que presenta un lado de cara a la
piel; y un depósito de fármaco que presenta un lado de cara a la
piel y un lado distal a la piel en contacto con dicho lado de cara a
la piel de dicha capa de soporte, comprendiendo dicho depósito
cetorolac o (-) cetorolac, y una combinación de activadores en la
que está dispersado dicho cetorolac o (-) cetorolac, aumentando
dicha combinación de activadores la penetrabilidad de dicho
cetorolac o (-) cetorolac a través del estrato córneo y que
comprende un activador del tipo de plastificante y un activador del
tipo de solvente, siendo dicho activador del tipo de plastificante
un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en miristato
isopropílico, triglicérido caprílico, triglicérido cáprico y oleato
de glicerilo, y siendo dicho activador del tipo de solvente un
miembro seleccionado entre el grupo que consiste en etanol,
propanol, propilenglicol, butanol y glicerina. El parche es capaz
de administrar cetorolac a través de la piel de un paciente a
regímenes de flujo de aproximadamente 40 \mug/cm^{2} h o
superiores o (-) cetorolac a un régimen de flujo de aproximadamente
20 \mug/cm^{2} h o superior.
En un aspecto adicional, la invención proporciona
la utilización de una capa de soporte oclusiva que presenta un lado
de cara a la piel, y medios que definen un depósito de fármaco que
presenta un lado distal a la piel en contacto con dicho lado de cara
a la piel de dicha capa de soporte, conteniendo dicho depósito de
fármaco cetorolac o (-) cetorolac y una combinación de activadores
para aumentar la penetrabilidad de dicho cetorolac o (-) cetorolac
a través del estrato córneo, comprendiendo dicha combinación de
activadores un activador del tipo de plastificante y un activador
del tipo de solvente, siendo el activador del tipo de plastificante
un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en miristato
isopropílico, triglicérido caprílico, triglicérido cáprico y oleato
de glicerilo, y siendo dicho activador del tipo de solvente un
miembro seleccionado entre el grupo que consiste en etanol,
propanol, propilenglicol, butanol y glicerina, en la preparación de
un medicamento en forma de parche transdérmico que presenta un lado
de cara a la piel capaz de administrar, a través de la piel de un
paciente, cetorolac a un régimen de flujo de aproximadamente 40
\mug/cm^{2} h o superior, p.ej., para administrar una
cantidad inferior a 60 mg de cetorolac o inferior a 30 mg de (-)
cetorolac durante un periodo de tiempo de 24 horas; presentando
opcionalmente dicho parche una superficie activa inferior a 30
cm^{2}.
En otra forma de realización de la invención, el
parche transdérmico consiste en un tipo de matriz de adhesivo en el
que el depósito de fármaco es un polímero adhesivo en el que están
dispersados el (-) cetorolac y el activador.
En otra forma de realización de la invención, el
parche transdérmico consiste en un tipo de depósito en el que el
depósito de fármaco está definido por la capa de soporte y una
membrana porosa que están sellados conjuntamente en sus bordes
periféricos.
En otra forma de realización de la presente
invención, el parche transdérmico consiste en un tipo de matriz
monolítica en el que el depósito de fármaco es una matriz de
polímero en la que están dispersados el (-) cetorolac y el
activador. Una membrana porosa recubre el depósito en su lado de
cara a la piel, y la capa de adhesivo recubre el lado de cara a la
piel de la membrana.
Se describe asimismo un procedimiento para
administrar cetorolac. El procedimiento comprende aplicar un parche
transdérmico a la piel de un paciente con necesidad de cetorolac,
conteniendo dicho parche cetorolac y un activador, y administrar
cetorolac a través de la piel del paciente a un régimen de flujo de
40 \mug/cm^{2} h o superior.
En otra forma de realización de la presente
invención, el procedimiento comprende aplicar un parche
transdérmico a la piel de un paciente con necesidad de cetorolac,
conteniendo dicho parche (-) cetorolac y un activador y administrar
(-) cetorolac a través de la piel del paciente a un régimen de
flujo de aproximadamente 20 \mug/cm^{2} h o superior.
Resultará evidente una comprensión adicional de
la naturaleza y las ventajas de la invención con referencia a las
siguientes porciones restantes de la memoria y a los dibujos.
La figura 1 compara la relación del fármaco
administrado por vía transdérmica (liberación controlada) al
fármaco administrado en forma de una dosis instantánea (inyección
de fármaco) que se requiere para conseguir una terapia durante 24
horas en función del tiempo de semidescomposición del fármaco.
La figura 2 muestra la correlación entre el
régimen de flujo de diversos fármacos y sus puntos de fusión.
\newpage
La figura 3 muestra un parche transdérmico del
tipo de matriz de adhesivo que presenta un soporte impermeable y
una matriz de polímero adhesivo que contiene analgésico.
La figura 4 muestra un parche transdérmico del
tipo de depósito que presenta un soporte impermeable, un depósito
de fármaco, una membrana porosa y una capa de adhesivo. El soporte y
la membrana porosa están sellados en sus bordes periféricos,
definiendo así el depósito de fármaco.
La figura 5 muestra un parche transdérmico de
matriz monolítica que presenta un soporte impermeable, un depósito
de fármaco que comprende una matriz de polímero en la que está
dispersado el fármaco, una membrana porosa opcional y una capa de
adhesivo.
La figura 6 muestra un parche transdérmico que
presenta un soporte impermeable, una matriz monolítica que contiene
analgésico, una membrana porosa, y una capa de adhesivo periférica
que está en contacto con una superficie no activa.
A menos que se defina otra cosa, todos los
términos técnicos y científicos que se utilizan en la presente
memoria tienen el mismo significado que es entendido normalmente
por un experto en la materia a la cual pertenece la presente
invención. Aunque se puede utilizar cualquiera de los
procedimientos y materiales similares o equivalentes a los que se
describen en la presente memoria en la práctica o en los ensayos de
la presente invención, se describen los procedimientos y los
materiales preferidos. Para propósitos de la presente invención, a
continuación se definen términos y expresiones anteriormente
mencionados.
La expresión "superficie activa" se refiere
a la superficie del parche en la que el fármaco es transmitido a la
piel. De acuerdo con ello, la superficie inactiva puede ser, por
ejemplo, periférica a la superficie activa y puede proporcionar una
función adhesiva o estructural.
El término "aclaramiento" tal como se
utiliza en la presente memoria se refiere al régimen de eliminación
de un fármaco a partir del cuerpo expresado como el equivalente en
volumen in vivo de la sustancia que se está eliminando por
unidad de tiempo. El concepto de aclaramiento se describe con
detalle en Clinical Pharmacokinetics: Concepts and
Applications de Rowland y Tozer, (2ª edición, 1989), que se
incorpora en la presente memoria como referencia. El aclaramiento
no indica cuánto fármaco se está eliminando del sistema, sino que,
en lugar de ello, el volumen de fluido biológico tal como sangre o
plasma que se habría de liberar completamente de fármaco para tener
en cuenta la eliminación. El aclaramiento se expresa como un
volumen por unidad de tiempo. El aclaramiento por medio de diversos
órganos de eliminación es aditivo. La eliminación de fármaco puede
tener lugar como resultado de procesos que tienen lugar en el
riñón, el hígado y otros órganos. Cuando se suman los respectivos
aclaramientos por cada órgano, la suma es igual al aclaramiento
sistémico total.
El término "cetorolac" tal como se utiliza
en la presente memoria se refiere a cualquier forma terapéutica del
cetorolac analgésico que incluye el ácido libre y sus sales
farmacéuticamente eficaces, tales como hidrocloruro, mesilato,
hidrobromuro, trometamina y otros similares.
El término "(-) cetorolac" tal como se
utiliza en la presente memoria se refiere al enantiómero activo de
ácido libre cetorolac y a sus sales farmacéuticamente eficaces,
estando el enantiómero activo sustancialmente exento del enantiómero
inactivo.
La expresión "cetorolac racémico" (o el
racemato) tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a
los enantiómeros, activo e inactivo, de ácido libre cetorolac en
combinación con sus sales farmacéuticamente eficaces.
La expresión "nivel terapéuticamente eficaz"
tal como se utiliza en la presente memoria se refiere al nivel
mínimo en sangre de fármaco que se requiere para conseguir un
efecto terapéutico.
La utilización de parches transdérmicos para la
administración de fármacos es particularmente ventajosa cuando se
desea mantener un nivel constante en sangre de fármaco en el
paciente durante periodos de tiempo prolongados. Existe una ventaja
añadida en el sentido de que muchas veces la dosis que se requiere
de un fármaco cuando se administra mediante un parche transdérmico
durante 24 horas puede ser la mitad o menos de la dosis
administrada mediante una dosis intravenosa u oral única una vez al
día. Esto es particularmente cierto si el fármaco presenta un alto
índice de aclaramiento. Con procedimientos convencionales de
administración de fármacos, si un fármaco presenta un alto índice
de aclaramiento es necesario administrar una gran dosis del fármaco
para prolongar el tiempo que se necesita para que los niveles en
sangre del fármaco se reduzcan a un valor por debajo del nivel
terapéuticamente eficaz. Pero con una administración transdérmica,
la dosis de fármaco con un alto índice de aclaramiento puede ser
inferior, ya que el fármaco se libera de manera controlada, y no ha
de administrarse a niveles mucho mayores que el nivel
terapéuticamente eficaz.
El tiempo de semidescomposición de un fármaco es
el periodo de tiempo que se necesita para que el nivel total de
fármaco en el cuerpo se reduzca en el 50%. El aclaramiento está
relacionado con el tiempo de semidescomposición de un fármaco
mediante la ecuación 1:
T \ 1/2 = \frac{0,693 \ x \
Volumen \ de \
distribución}{Aclaramiento}
La correlación entre la dosis convencional de un
fármaco y la dosis de fármaco administrada por vía transdérmica se
puede calcular si se conoce el tiempo de semidescomposición del
fármaco. Dicho procedimiento se describe en las páginas 5 a 10 de
la publicación Controlled Release of Biologically Active
Agents de Baker, R. W., John Wiley and Sons, Nueva York, (1987)
[en lo sucesivo Baker], que se incorpora en la presente memoria
como referencia. Utilizando dicho procedimiento, se han calculado
los datos que se muestran en la tabla 1 y en la figura 1.
La figura 1 es una ilustración gráfica de la
correlación entre la dosis convencional de un fármaco y la dosis de
fármaco administrado por vía transdérmica, en la que es conocido el
tiempo de semidescomposición del fármaco. Por ejemplo, el eje x de
la figura 1 representa el tiempo de semidescomposición del fármaco
en cuestión. El punto sobre el eje y que corresponde a dicho tiempo
de semidescomposición es el % de la relación entre la dosis de
liberación transdérmica y la dosis instantánea del fármaco. La dosis
instantánea del fármaco se refiere a una dosificación que no es una
dosificación de liberación controlada. La dosificación instantánea
más usual es una dosis intravenosa. Las dosis intramusculares u
orales son asimismo dosis instantáneas, aunque los niveles en sangre
del fármaco están sujetos a un retraso inicial que varía
dependiendo del tiempo de semidescomposición del fármaco, del
procedimiento de formulación y de la vía de administración del
fármaco.
Como se observa a partir de la forma de la curva
en la figura 1, a media que aumenta el tiempo de semidescomposición
de un fármaco, la cantidad necesaria que se ha de administrar por
vía transdérmica se aproxima a la que se requiere por vías de
administración que no son de régimen controlado. En la tabla I se
proporcionan ilustraciones de dicha correlación entre la dosis no
transdérmica y la dosis transdérmica.
La tabla I muestra que la relación de la dosis
que se requiere para la administración transdérmica de un fármaco
en comparación con la dosis que se requiere para una administración
convencional del fármaco disminuye a medida que se reduce el tiempo
de semidescomposición del fármaco. Así, si el tiempo de
semidescomposición del fármaco es de 24 horas, entonces un parche
transdérmico que administra fármaco al cuerpo a un régimen
relativamente constante deberá tener que administrar únicamente el
84,5% de la dosis de una forma de dosificación instantánea
convencional del fármaco administrado una vez cada 24 horas. En
este caso, la ventaja ofrecida por una administración transdérmica
controlada es relativamente pequeña, únicamente una reducción del
15,5% de la dosis. Sin embargo, si el tiempo de semidescomposición
del fármaco es de 4 horas, que es el tiempo de semidescomposición
aproximado del cetorolac, entonces la ventaja ofrecida por una
administración constante es mucho mayor en comparación con la
administración convencional proporcionada una vez cada 24 horas, a
saber una reducción de la dosis de casi el 75%. Incluso si una
dosis inyectable es administrada cada 8 horas, la reducción de la
dosis que se obtiene cuando se utiliza un parche transdérmico es
todavía sustancial, siendo del orden del 40 al 50%.
| Tiempo de semidescomposición del fármaco | Relación de la dosis que se requiere de la forma de liberación |
| (en horas) | controlada en comparación con la forma convencional |
| (para un dispositivo de 24 horas) | |
| 24 | 0,845 |
| 12 | 0,595 |
| 6 | 0,350 |
| 4 | 0,250 |
| 3 | 0,205 |
Por tanto se deduce que si la cantidad total de
cetorolac administrado mediante inyecciones regulares tres veces al
día para controlar el dolor es aproximadamente de 60 a 120 mg/día,
entonces una dosis de 30 a 60 mg/día administrada por vía
transdérmica produciría aproximadamente el mismo beneficio sin los
problemas de sobredosificación ni infradosificación asociados con
la administración inyectable. Este tipo de cálculo ha conducido a
un interés en la administración de cetorolac por vía transdérmica.
Por ejemplo, se ha estudiado la administración transdérmica de
cetorolac a partir de soluciones casi saturadas en diversas
combinaciones de activadores (D. Yu et al., Pharm. Res.
5(7): 457-462, (1988). En otro estudio se
estudió un gel tópico de cetorolac al 2% (R. Greenwald, Drugs
of Today, 29(1): página 52, (1992)). A los pacientes se
les aplicaron 3 g del gel tres veces al día sin oclusión. Se
alcanzaron concentraciones en suero aproximadamente de 0,17 a 0,18
\mug/ml, considerablemente por debajo del nivel objetivo
generalmente aceptado para una buena analgesia con cetorolac de 0,3
a 5,0 \mug/ml.
\newpage
Estos resultados no satisfactorios no son
sorprendentes. Es conocido en la técnica de la administración
transdérmica de fármacos que es muy difícil administrar fármacos a
un régimen superior a un valor de 10 a 20 \mug/cm^{2}\cdoth. De
los 9 fármacos administrados mediante formulaciones transdérmicas
comerciales aprobadas, únicamente dos, la nicotina y la
nitroglicerina, que son ambas líquidos muy penetrantes, administran
fármaco a dicho régimen. La mayor parte de las otras formulaciones
administran los fármacos a un régimen muy inferior. Se ha propuesto
que la permeabilidad de la piel a un fármaco dado se puede
correlacionar con el punto de fusión del fármaco según la
correlación establecida en la figura 2 y tal como se describe por
Baker, supra. Basándose en esto, el flujo esperado de
cetorolac con un punto de fusión de 160ºC sería de 0,06
\mug/cm^{2}\cdoth. El flujo esperado de trometamina de
cetorolac, que presenta un punto de fusión similar al del ácido
libre, sería aproximadamente el mismo.
Resulta que si la dosis transdérmica calculada de
30 a 60 mg/día de cetorolac se ha de administrar mediante un
dispositivo transdérmico, la superficie del parche que se requiere
sería tan grande que sería imposible, del orden de 2 a 4 m^{2}.
Naturalmente, se podrían utilizar activadores de penetración de la
piel para aumentar la administración, pero si se han de utilizar
parches de un tamaño convencional del orden de 30 cm^{2} o
inferior, se necesitarían regímenes de penetración de la piel a
partir del parche del orden de 42 a 84 \mug/cm^{2}\cdoth - un
grado de activación muy considerable.
El diseño de los parches está gobernado por
varios factores: la penetrabilidad del fármaco en la piel, la dosis
de fármaco que se requiere, los activadores utilizados para
administrar el fármaco, y el régimen de flujo del fármaco y del
activador que se requiere para conseguir un efecto terapéutico. De
acuerdo con ello, existe mucha bibliografía sobre el diseño de
parches transdérmicos, estando influenciadas las variaciones sobre
un diseño particular por los factores anteriormente mencionados.
Son conocidos parches de depósito de líquido en diversos diseños
para los investigadores en el campo de la administración
transdérmica de fármacos. Por ejemplo, la patente U.S. nº 4.460.372
('372) da a conocer un parche transdérmico que presenta, en este
orden del lado del parche distal a la piel al lado de cara a la
piel del parche, una capa de soporte, una capa de depósito de
activador que contiene un activador del tipo de solvente tal como
etanol, una capa de membrana de difusión, y una capa de adhesivo de
contacto con el depósito de fármaco. En dicha patente, una membrana
controladora de régimen separa un depósito de activador del
depósito de fármaco en lugar de presentar el activador y el fármaco
dentro del mismo compartimento. La premisa consiste en que el
fármaco que se administra no necesita el efecto controlador de
régimen de la capa de membrana de difusión, mientras que el
activador sí que lo necesita. Sin la capa de membrana de difusión,
el flujo del activador sería demasiado alto. Sin embargo, si el
fármaco tuviera que pasar a través de la capa de membrana de
difusión, su flujo sería demasiado bajo para conseguir un efecto
terapéutico.
En la patente U.S. nº 4.379.454, se describe un
parche algo similar al parche de la '372. La diferencia con dicho
parche consiste en que tanto el fármaco como el activador del tipo
de solvente están contenidos en la capa de depósito y están
separados de la piel por una membrana microporosa. La membrana es
muy permeable al fármaco que es capaz de penetrar la membrana a un
régimen superior a la capacidad de la piel para absorber el
fármaco. Sin embargo, la membrana es relativamente menos permeable
al activador. Como resultado de ello, el activador penetra la
membrana, y posteriormente la piel, a un régimen inferior a la
capacidad de la piel para absorber el activador. La membrana es por
tanto una barrera controladora de régimen para el activador. Cuando
se utiliza este tipo de parche para administrar un fármaco, el
régimen de absorción del fármaco puede ser controlado principalmente
por la permeabilidad de la membrana al fármaco. Si la membrana es
relativamente impermeable al activador, el régimen de administración
de activador a la piel será bajo y el efecto de activación será
asimismo bajo. Esto dará como resultado un bajo régimen de
absorción de fármaco. De manera equivalente, si la permeabilidad de
la membrana al activador es alta, el régimen de administración de
activador a la piel será asimismo alto así como el efecto de
activación resultante conseguido. Esto dará como resultado una alto
régimen de absorción de fármaco. La dificultad con dichos tipos de
dispositivos consiste en que necesitan un control preciso de la
penetrabilidad del activador a través de la membrana para conseguir
un buen control de la absorción de fármaco. En la práctica, dicho
nivel de control es difícil de conseguir.
La patente U.S. nº 4.031.894 describe otro tipo
de parche transdérmico que presenta una capa de soporte
impermeable, una capa de fármaco gelificado en aceite mineral, una
membrana microporosa y una capa de adhesivo de contacto que
contiene el fármaco. El fármaco en la capa de adhesivo de contacto
constituye la "dosificación de impulso" que penetra
rápidamente a través de la piel del paciente. Posteriormente, el
régimen de administración del fármaco es controlado por la membrana
microporosa.
La solicitud de patente europea nº 0.413.487 A1
da a conocer un parche transdérmico para la administración de
dexmedetomidina. Éste comprende (del lado distal a la piel al lado
de cara a la piel) una capa de soporte, una capa de adhesivo, una
capa intermedia porosa, una capa de fármaco/adhesivo de contacto y
un forro de desprendimiento. La capa intermedia porosa funciona
como refuerzo estructural y puede estar constituida por una tela no
tejida controladora de régimen, tal como un poliéster. Al efectuar
la preparación, el adhesivo de anclaje y el adhesivo de contacto
migran a la capa intermedia.
Hasta la fecha, ha resultado difícil administrar
por vía transdérmica una dosis terapéuticamente eficaz de
cetorolac. Esto es debido principalmente al bajo flujo de cetorolac
y a la gran dosis requerida para alcanzar niveles terapéuticos en
sangre. Los solicitantes, sin embargo, han descubierto que el (-)
cetorolac es tan penetrante para la piel humana como el racemato.
Esto constituye un resultado importante, debido a que la gran
mayoría del efecto farmacéutico del cetorolac se debe al enantiómero
(-) de cetorolac, mientras que el enantiómero (+) es relativamente
ineficaz. La utilización del enantiómero (-) en lugar de una mezcla
racémica reduce por tanto la cantidad de fármaco administrado por
vía transdérmica que se requiere para igualar el efecto terapéutico
de la formulación de bolo convencional. Como se ha descrito
anteriormente, se requiere aproximadamente de 30 a 60 mg/día de la
mezcla racémica de cetorolac para conseguir el mismo efecto
terapéutico que la dosis inyectable de bolo. La dosis transdérmica
de la mezcla racémica requiere un régimen de administración de 40 a
80 \mug/cm^{2}\cdoth para un parche convencional de 30
cm^{2}. Sin embargo, la administración transdérmica del
enantiómero (-) reduce la dosis diaria que se requiere a una
cantidad de 15 a
30 mg/día o incluso inferior. Por tanto, el régimen de administración transdérmica que se requiere se reduce a un valor de 20 a 40 \mug/cm^{2}\cdoth a partir de un parche de 30 cm^{2}.
30 mg/día o incluso inferior. Por tanto, el régimen de administración transdérmica que se requiere se reduce a un valor de 20 a 40 \mug/cm^{2}\cdoth a partir de un parche de 30 cm^{2}.
Los parches transdérmicos de cetorolac de la
presente invención dan como resultado un régimen de flujo a la piel
de 40 a 100 \mug/cm^{2}\cdoth. Por tanto, éstos se puede
utilizar para administrar cantidades terapéuticamente útiles de la
forma racémica de cetorolac. Los parches son también adecuados para
una administración transdérmica del enantiómero (-) de cetorolac
que requiere un flujo a la piel aproximadamente de 20 a 40
\mug/cm^{2}\cdoth. Los parches de la presente invención, para la
administración tanto del enantiómero (-) como de la forma racémica
de cetorolac, son terapéuticamente útiles con superficies activas
inferiores a 30 cm^{2}.
La trometamina de cetorolac es libremente soluble
en agua y en metanol. Presenta un pKa de 3,54 y un peso molecular
de 376,41. El compuesto es un material cristalino de un color
blanquecino que funde a una temperatura comprendida entre 160ºC y
170ºC. Como tal, es un fármaco relativamente difícil de administrar
por vía transdérmica debido a la barrera sumamente lipófila de la
capa de estrato córneo de la piel. Para regímenes adecuados de
penetración en la piel, es necesario un activador de penetración.
Existen numerosos activadores de penetración posibles que se pueden
utilizar, tales como activadores del tipo de solvente y del tipo de
plastificante. Tal como se utiliza en la presente memoria, se
entiende que el término "activador" comprende cualquier
activador o combinación de activadores que aumenta la penetrabilidad
de cetorolac en el estrato córneo.
Tal como se utiliza en la presente memoria,
"activador del tipo de plastificante" se refiere a ésteres de
ácidos grasos y compuestos hidrófobos similares que presentan
generalmente un peso molecular superior a 150 pero inferior a 300 y
que presentan una solubilidad en agua inferior a 300 y que presenta
una solubilidad en agua inferior al 0,5% en peso y preferentemente
del 0,2% en peso o inferior. Sin limitar el alcance de la presente
invención, se propone lo siguiente como el mecanismo de acción de
los activadores del tipo de plastificante. La capa de estrato
córneo de la piel, aunque presenta un espesor únicamente de 25 a 50
micrómetros, constituye la barrera principal a la penetración
transdérmica. Se cree que la función de dichos activadores del tipo
de plastificante consiste en migrar a las capas superiores del
estrato córneo y en permanecer allí durante un periodo de tiempo
prolongado. Los activadores del tipo de plastificantes que han
migrado sirven para aumentar la movilidad y la solubilidad del
cetorolac en la piel. Para ser eficaz como activador el tipo de
plastificante, la molécula deberá ser relativamente grande. En
general, se requiere un peso molecular de aproximadamente 150, o
superior a 10 átomos de carbono. El activador del tipo de
plastificante debe ser asimismo relativamente insoluble en agua o se
filtrará a las capas de tejido subcutáneo por debajo del estrato
córneo. Por tanto, se prefieren activadores del tipo de
plastificante con una solubilidad en agua inferior al 0,5% en peso.
Se prefiere asimismo que el peso molecular del activador del tipo de
plastificante sea inferior a 500, debido a que moléculas superiores
a éste presentarán una dificultad a migrar a las capas de sustrato
córneo.
Se utilizan ésteres de ácidos grasos tales como
miristato de isopropilo, triglicérido caprílico/cáprico y oleato de
glicerilo.
Tal como se utiliza en la presente memoria,
"activador del tipo de solvente" se refiere a etanol,
propanol, butanol, glicerina y propilenglicol. Éstos son mejores
activadores debido a que proporcionan generalmente regímenes de
flujo superiores a los activadores del tipo de plastificante. Estos
compuestos presentan todos un peso molecular relativamente bajo,
generalmente un peso molecular inferior a 150. Los activadores
preferidos del tipo de solvente presentan un peso molecular
inferior a 100. Éstos son asimismo relativamente hidrófilos,
presentando generalmente una solubilidad en agua superior al 2% en
peso, y preferentemente una solubilidad en agua superior al 10% en
peso. Los activadores del tipo de solvente más preferidos son
completamente miscibles con agua. Aunque dichos activadores del tipo
de solvente pueden ser útiles para administrar cetorolac a través
de la piel cuando se utilizan solos, se deben aplicar grandes
cantidades continuamente para obtener un efecto terapéutico
prolongado. Como tales, son con frecuencia irritantes para la piel.
Por ejemplo, una solución acuosa al 60% del activador del tipo de
solvente, etanol, es sumamente irritante para la mayoría de los
pacientes. Para la mayoría de los pacientes, una solución acuosa al
40% es generalmente aceptable. Por desgracia, una solución al 40%
de etanol no es un activador suficientemente potente para
cetorolac.
Cuando se utiliza un activador del tipo de
plastificante en combinación con un activador del tipo de solvente,
resulta posible administrar cetorolac a través del estrato córneo a
niveles terapéuticamente eficaces. Dicha mezcla consigue altos
regímenes de administración del fármaco con soluciones relativamente
diluidas del activador del tipo de solvente. Esto elimina la
irritación que tiene lugar cuando se utilizan soluciones de
activadores del tipo de solvente solos a altas concentraciones sin
activadores del tipo de plastificante. Cuando se utilizan con
activadores del tipo de plastificante, se cree que la función del
activador del tipo de solvente consiste en difundirse rápidamente en
la capa de estrato córneo de la piel haciendo posible que el
activador del tipo de plastificante más pesado y menos móvil entre
en la capa de estrato córneo. El pequeño tamaño y la naturaleza
hidrófila de dichos activadores del tipo de solvente los hace muy
eficaces en este cometido. Sin embargo, dichas moléculas tienden a
migrar a través de las capas de estrato córneo y entran en los
tejidos subcutáneos muy rápidamente.
Existen varios diseños de parches transdérmicos
que se pueden utilizar, tal como se muestra en las figuras 3 a 6, y
que se exponen con mayor detalle a continuación. El diseño de
parche particular seleccionado se determina basándose en cierto
número de factores, siendo uno de los más importantes el sistema de
activador. El tipo más sencillo de parche transdérmico es el parche
con matriz de adhesivo en el que el fármaco y el activador se
formulan en la capa de adhesivo para la piel. El parche está
constituido por un material de soporte en el lado distal a la piel
del parche y una capa de depósito de fármaco compuesta por
activador, fármaco y adhesivo que se fija directamente a la piel de
un paciente. Por tanto, la capa de adhesivo sirve de depósito tanto
para el fármaco como para el activador además de adhesivo. Los
adhesivos son lipófilos por naturaleza y están constituidos por
hidrocarburos de cadena larga. Esto permite la incorporación de la
mayoría de los activadores del tipo de plastificante que son
asimismo típicamente lipófilos. Por otra parte, muchos de los
activadores del tipo de solvente hidrófilos no son compatibles con
los adhesivos. Debido a que se requieren altos regímenes de flujo
del activador del tipo de solvente (del orden de 0,1
mg/cm^{2}\cdoth o superiores) para conseguir regímenes de flujo
terapéuticamente eficaces de cetorolac, es necesario formular
parches que presenten el activador del tipo de solvente en un
intervalo de 50 a 100 mg. Únicamente se puede formular un número
limitado de los activadores del tipo de solvente hidrófilos
típicamente utilizados para parches transdérmicos con estos niveles
en una matriz de adhesivo. Los activadores del tipo de solvente que
se pueden formular en una matriz de adhesivo presentan generalmente
un punto de ebullición superior a 100ºC. Uno de dichos activadores,
el propilenglicol, es un activador del tipo de solvente preferido
para la forma de realización de parche de matriz de adhesivo de la
presente invención.
Cuando se seleccionan solventes que presentan un
punto de ebullición inferior a 100ºC, el parche transdérmico será
generalmente un tipo de matriz monolítica o un tipo de depósito.
Dichos diseños se exponen con mayor detalle a continuación. La
matriz en dichos parches puede estar constituida por materiales más
hidrófilos en los que la carga de activador del tipo de solvente
puede estar contenida junto con el fármaco.
En general, la cantidad total de activador del
tipo de plastificante será inferior a la del activador del tipo de
solvente. Por ejemplo, se prefiere una relación de 1 parte de
activador del tipo de plastificante a por lo menos 10 partes de
activador del tipo de solvente y es más preferida 1 parte a 20 o
más partes de activador del tipo de solvente. Una combinación
preferida para un dispositivo del tipo de depósito, que se describe
con detalle a continuación, es del 20 al 60% de un activador de
alcohol C_{2}2-C_{4}, del 0,5 al 20% de un
éster de ácido graso del tipo de plastificante siendo el resto
agua, glicerina o propilenglicol. Una combinación muy preferida
para un dispositivo del tipo de depósito es del 30 al 45% de etanol
y del 1 al 5% de miristato de isopropilo, siendo el resto agua. El
etanol en combinación con miristato de isopropilo a pH 7 es capaz
de aumentar el régimen de penetración en la piel de cetorolac a
niveles terapéuticamente eficaces. Esta combinación es ventajosa
debido a que la utilización de una formulación de activador no
ácido reduce la irritación. En el parche del tipo de adhesivo es
posible incorporar los activadores del tipo de plastificante
lipófilos, tales como el éster de ácido graso, miristato de
isopropilo. En el ejemplo 2, se muestra la utilización de
propilenglicol, un activador del tipo de solvente, y miristato de
isopropilo en un parche sencillo del tipo de matriz de
adhesivo.
El adhesivo utilizado en un parche del tipo de
matriz de adhesivo se puede seleccionar entre una diversidad de
adhesivos comercialmente disponibles y conocidos para los expertos
en la materia. Por ejemplo, son adhesivos usuales los basados en
poli-isobutileno, acrílicos y de silicona. La
selección del adhesivo es crítica para realizar un parche
transdérmico del tipo de matriz de adhesivo que funcione. Los
activadores y el fármaco se cargan directamente en el adhesivo y
por tanto el adhesivo debe mantener sus propiedades de
funcionamiento en presencia de dichos aditivos. Dichas propiedades
del adhesivo incluyen una suficiente pegajosidad para una buena
adherencia instantánea a la piel así como un buen mantenimiento de
la adherencia. Con frecuencia, los adhesivos se vuelven
filamentosos y muy pegajosos en presencia de los activadores de
penetración en la piel, lo cual conduce a un fallo de cohesión y a
un adhesivo residual que queda sobre la piel del paciente después
de la retirada del parche. En algunos casos, el parche pierde
completamente la adherencia y se desprende. La pérdida de
pegajosidad y de otras propiedades de adherencia rige y limita
generalmente la cantidad y el tipo de activadores que se pueden
cargar en los parches del tipo de matriz de adhesivo. Algunos
adhesivos basados en acrilato, tales como los disponibles en las
entidades Avery y National Starch and Chemical Company, son capaces
de soportar cargas relativamente altas de activadores, tanto del
tipo de solvente como del tipo de plastificante.
En la figura 3 se muestra una forma de
realización de la presente invención. La figura 3 muestra un parche
transdérmico del cetorolac del tipo de matriz de adhesivo, 1, que
comprende una capa de soporte impermeable, 2, y una capa de matriz
de adhesivo, 3, que sirve tanto como un depósito para cetorolac
como un medio de adherencia del dispositivo a la piel.
La capa de soporte impermeable, 2, define el lado
que no está de cara a la piel del parche durante la utilización.
Las funciones de la capa de soporte incluyen la protección del
parche y la provisión de una capa oclusiva para evitar la pérdida de
cetorolac y de los activadores, en particular del activador del
tipo de solvente, al entorno. El material seleccionado deberá
presentar una permeabilidad mínima al cetorolac y al activador. La
capa de soporte deberá ser opaca debido a que el cetorolac se
degrada en presencia de luz. De manera ideal, el material de
soporte deberá ser capaz de formar un soporte sobre el cual se
puede moldear la mezcla que contiene cetorolac y a la cual se unirá
de forma segura. Un material preferido es un poliéster o un
poliéster aluminizado. Los soportes preferidos son películas
médicas de poliéster disponibles, por ejemplo, en la entidad 3M
Corporation tales como Scotchpak® 1005 ó 1109. Como alternativa al
moldeo de la matriz directamente sobre el soporte, la matriz de
polímero se puede moldear independientemente y se pega más tarde al
material de soporte.
La capa de matriz de adhesivo con cetorolac, 3,
comprende cetorolac dispersado en una matriz de polímero adhesivo.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el término
"dispersado" se refiere a la distribución de cetorolac por toda
la matriz. El fármaco se puede dispersar en un estado disuelto y/o
no disuelto, pero está preferentemente disuelto. La capa monolítica
se puede preparar como sigue. En primer lugar, se obtiene o se
prepara una solución el polímero adhesivo. Se prepara otra solución
de cetorolac en activadores apropiadamente seleccionados y se
mezcla hasta que el fármaco se ha disuelto o se ha dispersado
uniformemente. La solución de cetorolac/activador se añade a
continuación a la solución de polímero adhesivo y la mezcla se
homogeneíza. La solución se puede verter en un molde o se moldea
sola o sobre el material de soporte deseado. El material moldeado
se deja a continuación para que el solvente se evapore a temperatura
ambiente o en una estufa a una temperatura ligeramente elevada.
Después de la evaporación del solvente, la matriz de adhesivo toma
la forma de una película de polímero adhesivo que presenta un
espesor en el intervalo aproximadamente de 50 a 100 \mum.
Se apreciará que para una carga de cetorolac
total deseada dada, el porcentaje de carga se puede variar variando
el espesor de la matriz de adhesivo. El contenido de cetorolac
total de la matriz de adhesivo será suficiente para proporcionar una
dosificación durante un día de cetorolac. Asimismo, la cantidad de
cetorolac en la matriz de adhesivo puede superar la carga
administrada para mantener el gradiente de concentración alto, de
tal modo que el régimen de flujo del parche permanezca constante
durante toda su utilización prevista. Por ejemplo, en un parche
diseñado para administrar un total de 30 mg de cetorolac durante un
periodo de tiempo de 24 horas para a continuación ser sustituido por
un parche de nueva aportación, se puede incluir una cantidad tan
alta como de 50 a 100 mg de cetorolac en el parche. Esto asegura
una actividad elevada de cetorolac al final del periodo de tiempo
de 24 horas. Por razones similares, se puede incluir asimismo un
exceso de activadores del tipo de plastificante y del tipo de
solvente en la formulación del parche.
Una forma de realización adicional de la presente
invención describe parches transdérmicos del tipo de depósito que
se pueden utilizar cuando se necesitan cantidades muy grandes de
activadores del tipo de solvente. Típicamente, este tipo de parche
está constituido por una capa de soporte impermeable que se sella en
su periferia a una capa de membrana controladora de régimen,
definiendo de este modo un depósito de fármaco. El depósito de
fármaco contiene generalmente el fármaco, y opcionalmente un
activador y/o componentes gelificantes. Una capa de adhesivo sobre
la membrana controladora de régimen fija el parche a la piel de un
paciente. En el ejemplo 8 se proporciona un ejemplo de un parche
transdérmico del tipo de depósito en el que los dos componentes
principales de la formulación son etanol y agua. El parche comprende
una capa de soporte y una membrana porosa que se sellan
térmicamente en su periferia para definir un depósito de
fármaco.
El diseño del parche transdérmico del tipo de
depósito de la presente solicitud es eficaz para administrar
cetorolac a regímenes de flujo superiores a 40
\mug/cm^{2}\cdoth. De este modo, los parches de la presente
invención se pueden utilizar para administrar el enantiómero activo
o la forma racémica de cetorolac.
Observando una forma de realización básica de la
presente invención tal como se muestra en la figura 4, el parche
transdérmico de cetorolac del tipo de depósito, 4, comprende una
capa de soporte impermeable, 2, y un depósito de fármaco (depósito),
5 (que sirve como depósito tanto de cetorolac como del o de los
activadores utilizados), una membrana porosa, 6, y una capa de
adhesivo, 7.
La capa de soporte impermeable, 2, define el lado
que no está de cara a la piel del parche durante la utilización.
Las funciones de la capa de soporte consisten en proporcionar una
capa oclusiva que evita la pérdida de cetorolac y de los
activadores, en particular del activador del tipo de solvente, al
entorno y para proteger el parche. El material seleccionado deberá
presentar un permeabilidad mínima al cetorolac y al activador. La
capa de soporte deberá ser opaca debido a que el cetorolac se
degrada en presencia de luz. De manera ideal, el material de
soporte deberá ser capaz de formar un soporte sobre el cual se
puede moldear la mezcla que contiene cetorolac y al cual se unirá de
forma segura. Los materiales preferidos son películas médicas de
poliéster aluminizado o de poliéster disponibles, por ejemplo, en
la entidad 3M Corporation (Scotchpak® 1005 ó 1109).
La capa de membrana 6, y la capa de soporte se
sellan en sus bordes periféricos para formar el depósito de
fármaco, 5, que contiene una solución o un gel del activador del
tipo de solvente y el fármaco con el activador del tipo de
plastificante. Tal como se utiliza en la presente memoria, las
expresión "bordes periféricos" de las capas de membrana y de
soporte se refiere a las superficies que se sellan entre sí para
definir el depósito de fármaco. Por tanto, la membrana extraña y el
material de capa de soporte pueden prolongarse hacia fuera del
depósito de fármaco y del borde periférico.
El contenido del depósito puede tomar diversas
formas, por ejemplo, el cetorolac puede estar dispersado en un
activador o combinación de activadores, gelificado o no gelificado.
El fármaco puede estar dispersado en un estado disuelto y/o no
disuelto, pero está normalmente disuelto. Alternativamente, la
mezcla de fármaco/activador puede estar contenida convenientemente
en los poros de un material de almohadilla o espuma para mantener
el fármaco y el activador en buen contacto con la capa de membrana.
Típicamente, se utilizará una espuma de poliuretano debido a su
estabilidad y permeabilidad. El poliuretano puede ser de un tipo de
poliéter o de poliéster. Se prefieren generalmente poliuretanos del
tipo de poliéter, ya que son más inertes que los poliuretanos del
tipo de poliéster. Están comercialmente disponibles polímeros de
este tipo en diversas calidades para utilización médica. Un ejemplo
de un poliuretano adecuado es la espuma de poliuretano de 1,8
pulgadas disponible en la entidad Foamex Corp.
En el parche transdérmico de la presente
invención, la membrana es sumamente permeable al activador y al
fármaco contenidos en el depósito. Así, el régimen de penetración
del activador y del fármaco a través de la membrana es elevado en
comparación con sus regímenes de penetración a través de la piel.
Generalmente, dicho régimen de flujo elevado del activador a través
de la piel hace que la piel quede irritada, necesitando por tanto
la retirada del parche. Dicho problema de irritación se puede
superar diluyendo el activador con un diluyente no irritante, tal
como agua u otros compuestos inertes tales como aceite mineral,
aceite de silicona y otros similares.
En algunos casos, cuando se utilizan activadores
del tipo de solvente muy potentes, el activador diluido puede ser
suficientemente eficaz para activar la permeabilidad de la piel
para conseguir un régimen de flujo objetivo para cetorolac (de 20 a
40 \mug/cm^{2}\cdoth para (-) cetorolac; de 40 a 80
\mug/cm^{2}\cdoth para el racemato). Los activadores del tipo
de solvente potentes incluyen N,N-dimetilformamida,
acetato de n-butilo o acetato de etilo. Sin
embargo, la mayoría de los activadores del tipo de solvente, cuando
se diluyen hasta el punto en el que ya no son irritantes, no son
eficaces para activar la permeabilidad de la piel para conseguir el
régimen de flujo objetivo para cetorolac. Por ejemplo, si el
activador del tipo de solvente es etanol, entonces se requiere una
dilución con agua a aproximadamente el 40% en peso de etanol antes
de que deje de ser irritante; pero el 40% en peso es demasiado
diluido para conseguir regímenes de flujo terapéuticamente eficaces
de cetorolac.
El problema de utilizar activadores del tipo de
solvente diluidos para aumentar la permeabilidad de la piel a
cetorolac se resuelve cuando se utiliza un activador del tipo de
plastificante conjuntamente con el activador del tipo de solvente
diluido. Cuando se utiliza conjuntamente con un activador del tipo
de plastificante para la administración transdérmica de cetorolac,
el activador del tipo de solvente se carga generalmente a niveles
de 2 a 20 mg/cm^{2} de parche, mientras que se utiliza mucha menor
cantidad de activador del tipo de plastificante, típicamente de 0,1
a 2 mg/cm^{2}, y más típicamente de 0,5 a 1,0 mg/cm^{2}. El
activador del tipo de solvente debe estar contenido en la capa de
depósito del parche, pero el activador del tipo de plastificante
puede disponerse en la capa de adhesivo así como en la capa de
depósito. La capa de adhesivo constituye una localización preferida
para disponer el activador del tipo de plastificante debido a que
está inmediatamente contigua a la piel. En dicha localización, el
activador del tipo de plastificante puede penetrar inmediatamente
en la piel para producir un efecto de activación rápido. Sin
embargo, puede ser asimismo ventajoso disponer una porción del
activador del tipo de plastificante en la capa de depósito junto
con el solvente para minimizar la migración del activador del tipo
de plastificante a la capa de depósito durante el
almacenamiento.
La naturaleza de la membrana que separa el
depósito de la piel es importante. Con dispositivos transdérmicos
de la técnica anterior, la capa de membrana que separa el depósito
de fármaco de la piel es generalmente una membrana microporosa o una
película de polímero denso, que consiste en una película sin un
retículo poroso. La película de polímero denso se puede preparar a
partir de una amplia diversidad de polímeros tales como
etileno-acetato de vinilo, caucho de silicona,
poliolefinas y otros similares. El polímero se selecciona sobre la
base de la penetrabilidad intrínseca de los componentes difusores
en el polímero y en el régimen de flujo que se requiere de dichos
componentes. Este tipo de membrana se selecciona normalmente cuando
es deseable controlar o limitar la liberación de uno de los
compartimentos del depósito. Las membranas microporosas presentan
una estructura de poros clara con poros con un diámetro que varía
aproximadamente de 0,08 a 0,5 micrómetros. Se utilizan membranas
microporosas normalmente en dispositivos transdérmicos,
especialmente las de polietileno y polipropileno microporosas de 3M
Company y de Hoescht-Celanese. Las membrana
microporosas son útiles cuando se desea un menor grado de control
sobre la liberación de los componentes del depósito.
Se esperaría que una membrana microporosa con
poros en el intervalo de 0,2 a 0,5 micrómetros permitiría un flujo
adecuado de los componentes del depósito, ya que dichos poros son
mucho mayores que el tamaño del solvente difusor y que las moléculas
de fármaco. Esto se puede mostrar con ensayos de disolución in
vitro que revelan que el polietileno microporoso libera el
contenido del depósito de fármaco a un régimen muy superior al de
la capacidad de la piel para absorberlo. Sin embargo, cuando se
ensaya sobre piel, el flujo del fármaco es inadecuado y por debajo
del flujo objetivo deseado que es superior a 40
\mug/cm^{2}\cdoth. Puede ser que el flujo del activador del tipo
de solvente liberado a partir del material microporoso sea impedido
debido a algún efecto tal como una polarización de la concentración
o la relación global de longitud a diámetro de la membrana
microporosa junto con cualquier grado de tortuosidad.
La membrana de la presente invención es
preferentemente de una naturaleza no microporosa ni es una película
de polímero denso. Los parches transdérmicos de la presente
invención se preparan a partir de un material de membrana poroso.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión
"membrana porosa" se refiere a una membrana que presenta poros
con un diámetro superior a aproximadamente 8 micrómetros. Las
membranas porosas preferidas presentan poros con un diámetro
superior a aproximadamente 8 micrómetros. Dichos materiales están
disponibles en forma de telas tejidas y no tejidas, tales como el
poliéster no tejido de Dexter Corp. (Windsor Locks, Connecticut).
Dichos materiales se pueden preparar asimismo a partir de nilón,
polietileno y otras poliolefinas y otros productos similares. Los
flujos mejorados proporcionados a partir de este material pueden
ser debidos a una acción convectiva de mecha de la tela y/o a una
alta relación de longitud a diámetro, ya que dichos materiales
presentan poros en el intervalo de 3 a 10 micrómetros o más.
La capa de adhesivo utilizada en el parche se
puede seleccionar entre una diversidad de adhesivos comercialmente
disponibles y conocidos para los expertos en la materia, como se ha
descrito anteriormente. La selección del adhesivo puede ser
importante para un funcionamiento apropiado del parche. Esto es
particularmente cierto si un activador se dispone en la capa de
adhesivo.
El parche del tipo de depósito de líquido de la
presente invención será útil en la administración transdérmica de
otros fármacos (además del cetorolac) que requieren altos regímenes
de flujo de un activador del tipo de solvente para conseguir un
efecto terapéutico.
Otro tipo de parche transdérmico consiste en un
tipo de matriz monolítica en el que un material distinto del
adhesivo sirve como el depósito del fármaco. Para estos parches, se
pueden utilizar materiales de hidrogel tales como poliuretano,
gelatina y pectina. Dichos materiales pueden contener volúmenes
relativamente grandes de activador del tipo de solvente necesarios
para una administración eficaz del fármaco. En el lado de cara a la
piel del depósito de fármaco existe una capa de membrana porosa, por
ejemplo, una membrana de poliéster no tejida. El parche se fija a
la piel de un paciente por medio de una capa de adhesivo que está
localizada en el lado de cara a la piel de la capa de membrana. La
capa de adhesivo puede recubrir todo el lado de cara a la piel de la
membrana, o puede estar localizada en la periferia de la membrana.
Los regímenes de flujo de fármaco se pueden mejorar disponiendo el
activador del tipo de plastificante en la capa de adhesivo. Éstos
tipos de parches se dan a conocer en los ejemplos 5, 6 y 7.
En la figura 5 se muestra un parche transdérmico
del tipo de matriz monolítica según la presente invención. Con
referencia ahora a dicha figura, el parche que distribuye
cetorolac, 8, comprende una capa de soporte impermeable, 2, una capa
de matriz monolítica, 3, una capa de membrana porosa opcional, 6, y
una capa de adhesivo, 7. Las capas de soporte, de membrana y de
adhesivo se seleccionan como se ha descrito anteriormente para las
formas de realización de las figuras 3 y 4. La membrana porosa
proporciona un soporte estructural para la capa de adhesivo que
simplifica la preparación del dispositivo. La capa de matriz
monolítica se distingue de la matriz de adhesivo de la figura 3 en
que el monolito sirve tanto como depósito de fármaco como adhesivo
para la piel.
En algunos casos, tal como se muestra en la
figura 6, la capa de adhesivo 7, se puede aplicar a la periferia
del parche con el fin de que no entre en contacto con los
activadores del tipo de solvente. Esto es particularmente deseable
en situaciones en las que una alta carga de activadores del tipo de
solvente puede interferir con la adherencia.
Los preferidos materiales de matriz monolítica
son aquéllos capaces de retener un gran volumen de líquidos, tales
como agua y los activadores químicos empleados. Son materiales
adecuados diversos polímeros tales como mezclas de metacrilato de
hidroxi-etilo (HEMA) y metacrilato de etilo (EMA),
poli-alcoholes vinílicos, polivinilpirrolidona,
gelatina, pectina y otros materiales hidrófilos. Se pueden
incorporar partículas microporosas en el monolito de polímero para
retener los activadores del tipo de solvente utilizados. La
utilización de partículas microporosas en parches transdérmicos se
da a conocer por Katz et al. en la patente U.S. nº 5.028.535, por
Sparks et al. en la patente U.S. nº 4.952.402, y por Nuwayser et
al. en la patente U.S. nº 4.927.687, todas las cuales se incorporan
expresamente en la presente memoria como referencia.
Se pueden cargar el cetorolac y los activadores
en las partículas microporosas antes de la incorporación en el
polímero hidrófilo. Las partículas se dispersan a continuación
uniformemente por toda la matriz mezclando. Con altas cargas de
partículas, la liberación de fármaco y de activador se aumenta
debido a la formación de canales en la matriz de polímero. Las
partículas microporosas adecuadas incluyen tierra de diatomeas,
sílice, fibras de acetato de celulosa de Hoechst Celanese, y
Polytrap® de Dow Corning.
Los activadores el tipo de solvente utilizados en
un parche transdérmico de matriz monolítica o de depósito de
líquido están localizados típicamente en el depósito de fármaco.
Esto es debido a la naturaleza hidrófila del activador del tipo de
solvente que está generalmente presente en proporciones
relativamente elevadas. La hidrofilia lo hace incompatible en la
capa de adhesivo lipófilo, de tal modo que resulta difícil la
incorporación del sistema activador únicamente en el adhesivo. El
activador del tipo de plastificante utilizado presenta una
naturaleza más hidrófoba y es más compatible con el adhesivo. En
una forma de realización de parches tanto del tipo de depósito como
del tipo monolítico, el activador del tipo de plastificante está
localizado en el depósito de fármaco con el activador del tipo de
solvente y el fármaco. En otra forma de realización, el activador
del tipo de plastificante está incorporado en la capa de adhesivo,
mientras que el activador el tipo de solvente y el fármaco están
localizados en el depósito de fármaco. La disposición del activador
del tipo de plastificante en el adhesivo es deseable con frecuencia
debido a que esto hace que el activador se ponga en contacto
directo con el estrato córneo. El activador del tipo de solvente en
el depósito de fármaco encima del adhesivo pasa rápidamente a través
de la capa de adhesivo arrastrando consigo el activador del tipo de
plastificante a la piel. En algunos casos, el activador del tipo de
plastificante se carga en el adhesivo así como en el depósito de
fármaco.
La invención se ilustrará a continuación
adicionalmente mediante los ejemplos 1 a 9 que son representativos
pero no limitativos del alcance.
Se determinaron los regímenes de penetración en
la piel de diversas formulaciones de cetorolac/activador utilizando
el flujo a través de celdas de difusión con una superficie activa
de 1 cm^{2} y una columna de recepción de 3 ml. El fluido
receptor, una solución salina isotónica, se bombeó a y a través de
las celdas mediante una bomba peristáltica. Se recogieron muestras
en viales de vidrio dispuestos en un colector automático de
fracciones. Se dispuso piel humana sobre la mitad inferior de la
celda de difusión con el estrato córneo de cara al compartimento
donador. La solución de ensayo o el dispositivo transdérmico se
dispuso sobre el estrato córneo y se calculó la cantidad de fármaco
que había penetrado a través de la piel (\mug/cm^{2}\cdoth) a
partir de la liberación acumulada.
Se prepararon parches transdérmicos con el 10% de
cetorolac mediante el siguiente procedimiento. Se disolvió
cetorolac, 0,5 g, en 0,21 g de propilenglicol y 0,21 g de miristato
de isopropilo. Esta mezcla se añadió a 12,5 g de una solución de
adhesivo de acrilato sensible a la presión (DT 9852 de National
Starch, 34% de contenido de sólidos). La solución se dejó que se
mezclara durante 12 horas en un molino de rodillos. La mezcla de
fármaco-activador-adhesivo se moldeó
a continuación sobre un soporte de poliéster Scotchpak
X-21220 con una cuchilla de moldear de 1.000 \mum.
El solvente en la solución de adhesivo se evaporó a temperatura
ambiente durante 30 minutos y a continuación en una estufa a una
temperatura de 100ºC durante 15 minutos. La película de adhesivo
resultante se estratificó con un forro de desprendimiento
siliconado (3M nº 1022). El estratificado transdérmico resultante
se cortó en discos de 5 cm^{2} para una evaluación in
vitro.
El flujo medio de cetorolac a partir de este
parche con el 10% de cetorolac, el 8% de activador
(propilenglicol/miristato de isopropilo) y el 82% de sólidos de
adhesivo fue de 21,6 \pm 3,59 \mug/cm^{2}\cdoth. La cantidad
acumulada media de cetorolac liberado después de 24 horas a partir
de estos sistemas fue de 461,7 \pm 83,8 \mug/cm^{2}.
Se prepararon parches según el procedimiento de
mezcla y moldeo del ejemplo 2, excepto con las siguientes
cantidades de componentes: 0,5 g de cetorolac, 0,25 g de
propilenglicol, 0,25 g de miristato de isopropilo y 11,7 g de una
solución al 34% en peso de adhesivo de acrilato.
Se llevó a cabo un experimento de flujo a la piel
in vitro siguiendo los procedimientos del ejemplo 1. El
flujo medio de cetorolac a partir de este parche con el 10% de
cetorolac, el 10% de activador y el 80% de sólidos de adhesivo fue
de 21,66 \pm 3,07 \mug/cm^{2}\cdoth. La cantidad acumulada
media de cetorolac liberado después de 24 horas a partir de estos
sistemas fue de 324,26 \pm 88,63 \mug/cm^{2}.
Se prepararon parches según el procedimiento de
mezcla y moldeo del ejemplo 2, excepto con las siguientes
cantidades de componentes: 0,5 g de cetorolac, 0,30 g de
propilenglicol, 0,30 g de miristato de isopropilo y 11,4 g de una
solución al 34% en peso de adhesivo de acrilato.
Se llevó a cabo un experimento de flujo a la piel
in vitro siguiendo los procedimientos del ejemplo 1. El
flujo medio de cetorolac a partir de este parche con el 10% de
cetorolac, el 12% de activador y el 78% de sólidos de adhesivo fue
de 36,56 \pm 5,35 \mug/cm^{2}\cdoth. La cantidad acumulada
media de cetorolac liberado después de 24 horas a partir de estos
sistemas fue de 547,44 \pm 77,23 \mug/cm^{2}.
Se preparan parches transdérmicos monolíticos de
cetorolac como sigue. Se prepara una solución del 44% de etanol, el
22% de glicerina, el 22% de propilenglicol y el 12% de trometamina
de cetorolac. Se pesan 11,5 g del prepolímero de poliuretano Hypol
5000 (WR Grace) y se introducen en un vaso con pico de plástico. Se
añaden al Hypol 5000 5,0 g de cada una de las mezclas de activador
y fármaco anteriormente mencionadas y de tierra de diatomeas
Superfloss (Celite Corporation). Después de mezclarse bien, la pasta
se moldea entre dos hojas de poliéster siliconado a un espesor de
540 \mum en un revestidor de doble rodillo. La matriz se deja
durante una noche a temperatura ambiente para que se cure. Después
del curado, se adhiere a la matriz un estratificado de poliéster no
tejido y adhesivo de acrilato cargado con el 30% de miristato de
isopropilo. Se cortan discos de 5 cm^{2} a partir de la matriz, y
se retira un lado del forro de desprendimiento siliconado. La
matriz que queda expuesta se dispone sobre una muestra de piel
humana y se mide la penetración de trometamina de cetorolac tal como
se describe en el ejemplo 1.
Se prepara una matriz transdérmica con
trometamina de cetorolac semejante a un hidrogel como sigue. Se
pesan 3,0 g de glicerina y 7 g de agua desionizada y se introducen
en un vaso con pico y se mezclan. Se añaden 2,0 g de trometamina de
cetorolac y se mezclan hasta que se disuelven. Se añaden 10,0 g de
ácido
2-acrilamido-2-metilpropanosulfónico
(AMPS, Lubrizol Corporation) y se mezclan. La mezcla se purga con
argón durante 10 minutos mientras que se agita. A continuación, se
añaden 0,5 g de peróxido de hidrógeno acuoso al 0,15% y el
prepolímero se moldea sobre un soporte de poliéster Scotchpak
X-21220. El prepolímero se cura en la estufa a una
temperatura de 45ºC durante 2 horas. Después del curado, la matriz
se rehidrata en presencia de isopropanol, agua y trometamina de
cetorolac (44:44:12). Se cortan discos de 5 cm^{2} a partir de la
matriz rehidratada, y se mide la penetración de trometamina de
cetorolac tal como se describe en el ejemplo 1.
Se prepararon parches transdérmicos de cetorolac
de matriz monolítica como sigue. En un primer recipiente, se
mezclaron entre sí etanol (0,83 ml), agua desionizada (6,6 ml),
glicerina (1,6 ml) y pectina (0,83 g) y la mezcla se guardaron. En
un segundo recipiente, se añadieron 83 mg de cloruro de potasio a
1,66 ml de agua desionizada, se mezclaron y se guardaron. En un
tercer recipiente, se añadieron 1,3 g de trometamina de cetorolac a
6,6 ml de etanol y se mezclaron bien. En un cuarto recipiente, se
añadieron conjuntamente gelatina (5 g), agua desionizada (5 ml) y
glicerina (5 ml), se mezclaron y se calentaron a una temperatura de
90ºC con agitación constante. La mezcla de gelatina fundida se
añadió al componente de pectina en el primer recipiente y se mezcló.
Se añadió a continuación el cloruro de potasio acuoso, se mezcló y
seguidamente se añadió la solución de cetorolac y se mezcló. La
formulación dio como resultado una solución ligeramente viscosa que
presentaba un color ambar claro. La solución se moldeó a
continuación sobre un material de soporte transdérmico. Un
estratificado de película de adhesivo cargada con el 30% de
miristato de isopropilo y poliéster no tejido (Dexter 9770) se
dispone sobre la matriz mientras que ésta se enfría. A medida que
la matriz se enfría, ésta se solidifica adhiriéndose a la misma el
estratificado de poliéster no tejido/adhesivo.
La matriz se dispuso sobre estrato córneo y se
midió la liberación de cetorolac según el ejemplo 1. El flujo medio
fue de 24,9 \pm 0,2 \mug/cm^{2}\cdoth. La cantidad acumulada
media de cetorolac liberado después de 24 horas a partir
de estos sistemas fue de 555,2 \pm 187,8 \mug/cm^{2}.
Se prepara una solución de moldeo de adhesivo de
acrilato que contiene el 30% de miristato de isopropilo. La
solución de moldeo se moldea sobre una película de poliéster (3M nº
1022) con una cuchilla de 750 \mum y se seca a temperatura
ambiente durante 30 minutos y a continuación a una temperatura de
100ºC durante 15 minutos. Una membrana de poliéster no tejido
(Dexter Corp. nº 9770) se estratifica con la película de adhesivo
resultante. Este conjunto de tres capas se sella térmicamente en la
periferia con un soporte de Scotchpak nº 1009 para formar parches
transdérmicos. El depósito del parche se llena con una solución de
trometamina de (-) cetorolac al 24% en el 37% de etanol, el 35 % de
agua, el 1,1% de miristato de isopropanol y el 0,4% de
hidroxipropilcelulosa. La abertura en el sellado térmico por la cual
se introduce la solución de carga se sella después del llenado.
Se prepara una solución de moldeo de adhesivo de
acrilato que incluye el 30% de miristato de isopropilo. La solución
de moldeo se moldea sobre una película de poliéster (3M nº 1022) y
se seca a temperatura ambiente durante 30 minutos y a continuación
a una temperatura de 100ºC durante 15 minutos. Un material de
poliéster no tejido (Dexter Corp. nº 9770) se estratifica con la
película de adhesivo resultante. Este conjunto de tres capas se
selló térmicamente en la periferia con una espuma de poliuretano con
un espesor de 1/8 pulgadas (de Foamex Corp.) y un material de
soporte (3M Corp., X-21220). El depósito del parche
se llena con una solución de trometamina de cetorolac al 24% en el
37% de etanol, el 37% de agua, el 1,1% de miristato de isopropanol
y el 0,4% de hidroxipropilcelulosa. La abertura en el sellado
térmico por la cual se introduce la solución de carga se sella
después del llenado y los parches se ensayan in vitro tal
como se describe en el ejemplo 1.
La descripción anterior de las formas de
realización preferidas de la presente invención se ha presentado
para propósitos de ilustración y de descripción. No se pretende que
las mismas sean exhaustivas o que limiten la invención a la forma
precisa dada a conocer, y son posibles muchas modificaciones y
variaciones a la luz de las enseñanzas descritas anteriormente.
Claims (12)
1. Parche para la administración transdérmica de
cetorolac o (-) cetorolac capaz de administrar niveles
terapéuticamente eficaces de cetorolac o (-) cetorolac a través de
la piel de un paciente durante un periodo de tiempo de 12 horas o
superior, comprendiendo dicho parche:
- (a)
- una capa de soporte oclusiva que presenta un lado de cara a la piel; y
- (b)
- un depósito de fármaco que presenta un lado de cara a la piel y un lado distal a la piel en contacto con dicho lado de cara a la piel de dicha capa de soporte, comprendiendo dicho depósito:
- i.
- cetorolac o (-) cetorolac, y
- ii.
- una combinación de activadores en la que dicho cetorolac o (-) cetorolac está dispersado, aumentando dicha combinación de activadores la penetrabilidad de dicho cetorolac o (-) cetorolac a través del estrato córneo y que comprende un activador del tipo de plastificante y un activador del tipo de solvente, siendo dicho activador del tipo de plastificante un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en miristato de isopropilo, triglicérido caprílico, triglicérido cáprico y oleato de glicerilo, y
siendo dicho activador del tipo de solvente un
miembro seleccionado entre el grupo que consiste en etanol,
propanol, propilenglicol, butanol y glicerina y siendo dicho parche
capaz de administrar, a través de la piel de dicho paciente,
cetorolac a un régimen de flujo de 40 \mug/cm^{2} h o superior,
o (-) cetorolac a un régimen de flujo de
20 \mug/cm^{2} h o superior.
20 \mug/cm^{2} h o superior.
2. Parche según la reivindicación 1, que
comprende además una membrana porosa, opcionalmente con poros con
un diámetro superior a 8 micrómetros, que presenta un lado de cara
a la piel y un borde periférico sellado a un borde periférico de
dicha capa de soporte y que define un depósito de fármaco entre las
mismas, y una capa de adhesivo en contacto con dicho lado de cara a
la piel de dicha membrana porosa.
3. Parche según la reivindicación 1, en el que
dicho depósito de fármaco comprende además un polímero adhesivo en
el que están dispersados dicho cetorolac o dicho (-) cetorolac y
dicha combinación de activadores.
4. Parche según la reivindicación 1, que
comprende además una capa de adhesivo en contacto con dicho lado de
cara a la piel de dicho depósito, comprendiendo además
opcionalmente dicho parche una membrana porosa p.ej. un poliéster no
tejido, que presenta un lado de cara a la piel y un lado distal a
la piel en contacto con dicho lado de cara a la piel de dicho
depósito, siendo dicha membrana permeable a cetorolac o (-)
cetorolac y a dicho activador.
5. Parche según la reivindicación 2, en el que
dicha membrana porosa es un plástico no tejido.
6. Parche según la reivindicación 4, en el que
un activador del tipo de plastificante está dispersado en dicha
capa de adhesivo.
7. Parche según la reivindicación 4 ó 6, en el
que dicho polímero es un hidrogel.
8. Parche según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, que presenta una superficie activa inferior
a 30 cm^{2}.
9. Parche según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en el que dicha combinación de activadores
comprende miristato de isopropilo como activador del tipo de
plastificante.
10. Parche según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, en el que dicha combinación de activadores
comprende alcohol C_{2}-C_{4}, p.ej. etanol o
propilenglicol como activador del tipo de solvente.
11. Parche según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, en el que dicho depósito comprende además
un material de espuma, estando contenidos dicho cetorolac o (-)
cetorolac y dicha combinación de activadores en dicho material de
espuma.
12. Utilización de:
i. una capa de soporte oclusiva que presenta un
lado de cara a la piel, y
ii. medios que definen un depósito de fármaco que
presenta un lado distal a la piel en contacto con dicho lado de
cara a la piel de dicha capa de soporte, conteniendo dicho depósito
de fármaco cetorolac o (-) cetorolac y una combinación de
activadores para aumentar la penetrabilidad de dicho cetorolac o
(-) cetorolac a través del estrato córneo, comprendiendo dicha
combinación de activadores un activador del tipo de plastificante y
un activador del tipo de solvente, siendo dicho activador del tipo
de plastificante un miembro seleccionado entre el grupo que
consiste en miristato de isopropilo, triglicérido caprílico,
triglicérido cáprico y oleato de glicerilo, y siendo dicho activador
del tipo de solvente un miembro seleccionado entre el grupo que
consiste en etanol, propanol, propilenglicol, butanol y glicerina,
para la preparación de un medicamento en forma de un parche
transdérmico que presenta un lado de cara a la piel capaz de
administrar, a través de la piel de un paciente, cetorolac a un
régimen de flujo de 40 \mug/cm^{2} h o superior, p.ej. para
administrar una cantidad inferior a 60 mg de
cetorolac o inferior a 30 mg de (-) cetorolac durante un periodo de
tiempo de 24 horas; presentando opcionalmente dicho parche una
superficie activa inferior a 30 cm^{2}.
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US97380192A | 1992-11-09 | 1992-11-09 | |
| US973801 | 1992-11-09 | ||
| US881493A | 1993-01-22 | 1993-01-22 | |
| US8814 | 1993-01-22 | ||
| US1025693A | 1993-01-25 | 1993-01-25 | |
| US10256 | 1993-01-25 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2199954T3 true ES2199954T3 (es) | 2004-03-01 |
Family
ID=27358714
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES94901329T Expired - Lifetime ES2199954T3 (es) | 1992-11-09 | 1993-11-09 | Administracion transdermica de cetorolac. |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0668759B1 (es) |
| JP (1) | JPH08503465A (es) |
| AU (1) | AU5596394A (es) |
| DE (1) | DE69333009T2 (es) |
| ES (1) | ES2199954T3 (es) |
| WO (1) | WO1994010986A1 (es) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6682757B1 (en) | 2000-11-16 | 2004-01-27 | Euro-Celtique, S.A. | Titratable dosage transdermal delivery system |
| EP1406633B1 (en) * | 2001-06-18 | 2011-10-05 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Enhanced drug delivery in transdermal systems |
| BRPI0302736B8 (pt) | 2003-06-02 | 2021-05-25 | Ems S/A | composição farmacêutica a base de cetorolaco ou de um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis para uso sublingual |
| CA2790749A1 (en) * | 2011-09-29 | 2013-03-29 | Nitto Denko Corporation | Manufacturing method of patch preparation |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4089969A (en) * | 1976-07-14 | 1978-05-16 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 5-Aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acid derivatives and process for the production thereof |
| US4752478A (en) * | 1984-12-17 | 1988-06-21 | Merck & Co., Inc. | Transdermal system for timolol |
| EP0294601B1 (en) * | 1987-06-12 | 1993-01-20 | American Cyanamid Company | Transdermal delivery of pharmaceuticals |
| GB8804164D0 (en) * | 1988-02-23 | 1988-03-23 | Tucker J M | Bandage for administering physiologically active compound |
| JPH02149514A (ja) * | 1988-04-06 | 1990-06-08 | Nitto Denko Corp | 医薬部材 |
| US4910205A (en) * | 1988-05-02 | 1990-03-20 | Schering Corporation | Transdermal delivery of loratadine |
| JP2781016B2 (ja) * | 1989-08-24 | 1998-07-30 | 日東電工株式会社 | 経皮吸収製剤 |
| DE3937271A1 (de) * | 1989-11-09 | 1991-05-16 | Boehringer Ingelheim Kg | Transdermale applikation von 2-amino-6-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazol |
| US5069909A (en) * | 1990-06-20 | 1991-12-03 | Cygnus Therapeutic Systems | Transdermal administration of buprenorphine |
| JP3541849B2 (ja) * | 1991-04-19 | 2004-07-14 | 久光製薬株式会社 | 消炎鎮痛貼付剤 |
| EP0607434B1 (en) * | 1991-08-30 | 1999-01-27 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Anti-inflammatory analgesic plaster |
| JP3477211B2 (ja) * | 1992-05-22 | 2003-12-10 | 久光製薬株式会社 | ケトロラック含有リザーバー型貼付剤 |
-
1993
- 1993-11-09 EP EP94901329A patent/EP0668759B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-09 AU AU55963/94A patent/AU5596394A/en not_active Abandoned
- 1993-11-09 ES ES94901329T patent/ES2199954T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-09 JP JP6512268A patent/JPH08503465A/ja not_active Ceased
- 1993-11-09 WO PCT/US1993/010761 patent/WO1994010986A1/en active IP Right Grant
- 1993-11-09 DE DE69333009T patent/DE69333009T2/de not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0668759A1 (en) | 1995-08-30 |
| WO1994010986A1 (en) | 1994-05-26 |
| DE69333009T2 (de) | 2003-12-04 |
| EP0668759B1 (en) | 2003-05-28 |
| DE69333009D1 (de) | 2003-07-03 |
| JPH08503465A (ja) | 1996-04-16 |
| AU5596394A (en) | 1994-06-08 |
| EP0668759A4 (en) | 1996-01-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5589498A (en) | Transdermal delivery of the active enantiomer of ketorolac | |
| US5591767A (en) | Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac | |
| JP3786684B2 (ja) | オキシブチニンの経皮投与 | |
| US5614211A (en) | Oxybutynin transdermal device having decreased delamination | |
| ES2219926T3 (es) | Composiciones y metodos para el tratamiento del trastorno deficitario de la atencion y del trastorno de la hiperactividad con deficit de la atencion por medio de metilfenidato. | |
| ES2241083T3 (es) | Parche de nicotina de actividad prolongada. | |
| ES2253331T3 (es) | Estructuras y metodos para administrar cannabis a pacientes. | |
| ES2346895T3 (es) | Sistemas de administracion transdermica. | |
| JP2547726B2 (ja) | フェンタニルの皮膚投与およびそのための装置 | |
| ES2599802T3 (es) | Sistema de administración transdérmica | |
| ES2285704T3 (es) | Formulaciones nuevas para la administracion transdermica de pergolida. | |
| ES2268707T3 (es) | Composiciones potenciadoras de la permeacion de la piel que comprenden monolaurato de glicerol y acetato de laurilo. | |
| ES2407987T3 (es) | Composición para la administración transdérmica de fentanilo | |
| ES2256780T3 (es) | Sistema mejorado de suministro transdermico para la administracion de rotigotina. | |
| PT90240B (pt) | Processo para a preparacao de composicoes laminares para a administracao transdermica de fentanil | |
| PT737052E (pt) | Sistema transdermico de distribuicao de farmaco | |
| JPH09505279A (ja) | オキシブチニンのためのモノグリセリド／乳酸エステル透過促進剤 | |
| JPH02501039A (ja) | 経皮治療具 | |
| ES2227707T3 (es) | Nuevas formulaciones para la administracion transdermica de acetato de fluoxetina y de maleato de fluoxetina. | |
| JPS63227520A (ja) | グリセロールモノラウレートを用いる皮膚透過促進剤 | |
| JP4271869B2 (ja) | 経皮投与用抗嘔吐剤組成物およびこれを含む製剤 | |
| ES2281641T3 (es) | Sistema de administracion transdermica con dos capas adhesivas superpuestas que tienen diferente afinidad por la sustancia activa. | |
| CN1226152A (zh) | 用于治疗早老性痴呆的透皮丙戊茶碱组合物 | |
| ES2273042T3 (es) | Sistema mejorado de suministro transdermico. | |
| ES2199954T3 (es) | Administracion transdermica de cetorolac. |