ES2241083T3 - Parche de nicotina de actividad prolongada. - Google Patents
Parche de nicotina de actividad prolongada.Info
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Abstract
SE PRESENTA UN PARCHE TRANSDERMICO PARA LA ADMINISTRACION DE NICOTINA DURANTE PERIODOS PROLONGADOS DE ENTRE 12 Y 24 HORAS. EL PARCHE INCLUYE UNA MEMBRANA O MONOLITO PARA EL CONTROL DE LA VELOCIDAD DE ADMINISTRACION PARA MANTENER EL FLUJO DE NICOTINA DENTRO DE LIMITES UTILES Y SEGUROS. EL PARCHE SE REEMPLAZA TIPICAMENTE UNA VEZA AL DIA, Y PUEDE UTILIZARSE PARA UNA TERAPIA PARA DEJAR DE FUMAR O EN OTRAS SITUACIONES EN LAS QUE SE INDIQUE UNA ADMINISTRACION SISTEMICA DE NICOTINA.
Description
Parche de nicotina de actividad prolongada.
Esta es una solicitud divisional de la solicitud
europea de patente No.89308978.9, denominada aquí como la solicitud
madre.
La solicitud madre, como originalmente se
presentó, reivindicaba un parche transdérmico que comprende: (a) una
capa depósito de nicotina que tiene un lado que da frente a la
piel, y un lado opuesto a la piel, conteniendo la capa depósito una
cantidad suficiente de nicotina para mantener un flujo útil de
nicotina desde el parche, por un período de 12 horas o más; (b) una
capa oclusiva de respaldo en contacto con, y recubriendo la capa
depósito sobre el lado opuesto a la piel; y (c) medios de controlar
la velocidad, para controlar la difusión de nicotina desde el lado
que da frente a la piel con un flujo que va desde 20 hasta 800
\mug/cm^{2}.h, por un período de 7 horas o más, preferiblemente
12 horas o más, con un primer flujo de menos de 2 mg/cm^{2}.h,
para un primer período de tiempo de menos de 5 horas, luego un
segundo flujo que va desde 20 hasta 800 \mug/cm^{2}.h, para un
segundo período de tiempo de 7 horas o más. El primer flujo fue
reivindicado como siendo preferiblemente menor a 1 mg/cm^{2}.h, y
el primer período de tiempo preferiblemente también menor a 1 hora,
y el segundo período de tiempo es de 11 horas o más. En las
reivindicaciones de una de las formas ("monolíto"), los medios
para controlar la velocidad comprendían una estructura monolítica
integral con la capa depósito de un polímero permeable a la
nicotina, opcionalmente con una membrana de un polímero permeable a
la nicotina, en contacto con la capa depósito sobre la superficie
que queda frente a la piel. En una reivindicación de otra de las
formas ("depósito"), la capa depósito comprendía un material
poroso con la nicotina dispersa en él.
Durante el proceso de la solicitud madre, las
reivindicaciones se limitaron a las modalidades tipo monolito que
tienen ciertas características. La solicitud divisional está
dirigida a las modalidades tipo monolito caracterizadas en forma
diferente, y a las modalidades tipo depósito de la invención.
La invención se relaciona con un parche
transdérmico para administrar nicotina. Más particularmente, la
invención tiene que ver con los parches que pueden liberar una
dosis apropiada de nicotina durante un período de un día o más.
Se sabe desde hace muchos años que la forma de
dosificar drogas por vía transdérmica es teóricamente posible. Los
primeros parches transdérmicos desarrollados fueron vendajes
medicados, usualmente con la droga mezclada dentro del adhesivo,
diseñado para llevar una cantidad conocida de droga a un área
conocida de piel durante un tiempo conocido. Tales dispositivos no
controlan la velocidad a la cual se libera la droga. Los parches
transdérmicos de liberación controlada confían en su efecto para
liberar un flujo conocido de droga sobre la piel durante un período
de tiempo prolongado, medido en horas, días o semanas. Se utilizan
dos mecanismos para controlar el flujo de droga desde el parche: o
la droga está contenida dentro de un depósito de droga, separado de
la piel del usuario por medio de una membrana sintética, a través de
la cual se difunde la droga; o la droga se mantiene disuelta o
suspendida en una matriz polimérica, a través de la cual se difunde
la droga hacia la piel. Los parches que incorporan un depósito y
una membrana, liberarán un flujo de droga en forma constante a
través de la membrana mientras que el exceso de droga no disuelta
permanece en el depósito; los dispositivos de matriz o monolíticos
se caracterizan típicamente por un flujo decreciente de droga con
el tiempo, mientras que las capas de la matriz en contacto con la
piel agotan su contenido de droga. Hasta la fecha, se ha conseguido
una explotación comercial limitada para la vía transdérmica de
administración, debido a los muchos problemas prácticos que deben
superarse con los sistemas reales. La piel es una efectiva barrera
contra la mayoría de las drogas. A menos que el dispositivo de
liberación se haga inaceptablemente largo, o que se mejore la
velocidad natural de permeación de la piel por la droga, entonces,
el flujo de droga a través de la piel es inadecuado para una
terapia útil. Así, aunque en teoría cualquier droga podría
administrarse por esta vía, las investigaciones serias de drogas
candidatas se han limitado a unas pocas, donde hay fuertes indicios
para uso transdérmico, concretamente: pequeño tamaño molecular,
tiempo de vida media corto; rápida metabolización por parte del
hígado; rápida metabolización en el tracto GI; otros problemas con
la vía de administración oral; gran permeabilidad in vivo de
la piel; y gran eficacia, esto es, pequeñas dosis terapéuticamente
efectivas. A pesar del activo trabajo que se ha llevado a cabo en
este campo al menos desde 1970, hasta el día de hoy hay
comercialmente disponibles parches solamente para cuatro drogas:
nitroglicerina, escopolamina, clonidina, y
estradiol.
estradiol.
El Cirujano General de los Estados Unidos ha
determinado que el consumo de cigarrillo es el mayor factor de
riesgo para las enfermedades coronarias, y es la causa de
aproximadamente el 30% de todas las muertes por cáncer. Sin embargo,
es muy difícil dejar el cigarrillo, y cualquier terapia que
implique dejar de fumar, tiene que lidiar tanto con la dependencia
farmacológica como con la dependencia sicológica por el cigarrillo.
La separación de los tratamientos de estos dos factores es un
enfoque que ha sido tratado con un éxito modesto, por ejemplo,
dando satisfacción a las ansias farmacológicas con pastillas de
nicotina o gomas de mascar, mientras que se trata
independientemente la adicción sicológica. Hasta la fecha, los
mejores resultados han sido obtenidos con la goma de mascar con
nicotina, que logra una liberación directa a la circulación
sistémica por absorción bucal. Sin embargo, las formulaciones con
goma de mascar saben mal, pueden conducir a úlceras en la boca y
acidez, no pueden ser utilizadas en forma efectiva por los usuarios
de dentadura postiza, y dependen completamente de los pacientes que
están siguiendo el régimen prescrito por masticación. Otras
dificultadas asociadas con la administración oral incluyen
molestias estomacales, nausea, degradación rápida de la nicotina, y
niveles irregulares e impredecibles en plasma sanguíneo.
La nicotina es volátil, altamente soluble en
lípidos, y se sabe que permea fácilmente la piel, como ocurre por
ejemplo en el caso de la enfermedad del tabaco verde. El concepto
de aplicar las enseñanzas de la terapia transdérmica de las drogas
para la liberación de nicotina ha sido reconocido, y se han
emprendido diferentes programas de investigación en el área,
ejemplificadas por las referencias siguientes.
La descripción de la patente alemana DE 3438284
discute la idea general de la liberación transdérmica de la
nicotina, y menciona que la nitroglicerina está ahora disponible
por la ruta transdérmica.
La solicitud japonesa en trámite No.
61-251619 describe la liberación transdérmica de
nicotina utilizando cintas adhesivas en las cuales se ha mezclado
2-10% de nicotina con el material adhesivo. La
liberación de nicotina se controla por la permeabilidad de la piel.
La cinta se aplica sobre la piel en tiras de alrededor de 70
cm^{2} de área.
La patente norteamericana US 4.597.961, describe
un parche transdérmico con un depósito de nicotina y una membrana
microporo para controlar el flujo de nicotina. Los parches de este
diseño pueden ser efectivos por períodos hasta de 45 minutos.
Un artículo de J.E. Rose y colaboradores,
"Administración Transdérmica de Nicotina", Drug and Alcohol
Dependence, 13, 209-213 (1984) describe
los efectos sicológicos observados como resultado de la aplicación
directa de una solución acuosa que contiene 9 mg de nicotina sobre
la piel, y cubrir al área tratada con cinta oclusiva. Se observaron
efectos perceptibles durante dos horas.
Existen problemas sustanciales que tiene que
superarse para el desarrollo de un sistema transdérmico de
nicotina. Primero, que la nicotina es un líquido reactivo altamente
volátil a temperatura ambiente o a temperatura corporal, y un
solvente fuerte. Muchos de los materiales comunes con los cuales
se elaboran los componentes de los parches, tales como soportes,
adhesivos, membranas, matrices y tiras de desprendimiento, se
disuelven, atacados o degradados por la nicotina. Por ejemplo, los
adhesivos se tornan fibrosos, pierden su adhesividad, o se tornan
muy cargados con nicotina que luego liberan abruptamente cuando se
aplican sobre la piel. Las clases típicas de adhesivos con base en
poliisobutileno, acrilato o silicona, se comportan de esta manera
cuando se exponen a la nicotina durante períodos tan cortos como una
semana. Los polímeros que se hinchan significativamente, se
desintegran o se disuelven completamente en presencia de nicotina
líquida, incluyen muchas clases de cloruro de polivinilo,
policarbonato, poliestireno, tereftalato de polietileno,
polibutirato, poliuretano, copolimeros de acetato de
vinil-etileno, excepto aquellos con bajos
porcentajes de acetato de vinilo y Saran (cloruro de
polivinilideno). Los polímeros que pueden aguantar el ataque físico
o químico, exhiben frecuentemente una alta permeabilidad a la
nicotina, haciendo de la retención de la nicotina dentro del
sistema, un problema. Por ejemplo, el acetato de vinil etileno con
un contenido de acetato de vinilo menor al 10%. No es visiblemente
atacado o disuelto por la nicotina. Sin embargo, la permeabilidad
de la nicotina a través de películas de este material con espesores
entre 100-150 \mum es mayor a 200
\mug/cm^{2}.h. Aún Saran®, frecuentemente el material de
escogencia en situaciones en la cuales se requieren propiedades de
barrera máximas, exhibe una permeabilidad a la nicotina de 8 g., de
100 \mum/cm^{2}.h. A partir de la discusión de este ejemplo,
puede observarse que el diseño de un parche transdérmico práctico
capaz de soportar tanto su carga de nicotina como de dispersarla a
una velocidad apropiada, es un problema retador. Algunos de los
problemas individuales que deben resolverse, incluyen:
- 1.
- Encontrar una membrana o material matriz que sea resistente a la nicotina o compatible.
- 2.
- Encontrar una membrana o material matriz que pueda ofrecer un flujo seguro y útil de nicotina in vitro en el presente contexto, esto es, ni exclusivamente alto ni bajo cuando se lo compara con el flujo hacia la piel.
- 3.
- Encontrar un adhesivo resistente a la nicotina con aceptables características de flujo.
- 4.
- Encontrar materiales de soporte y tiras de desprendimiento que sean resistentes e impermeables a la nicotina.
- 5.
- Diseñar un sistema de almacenamiento que le confiera al parche un tiempo de vida razonable.
Las respuestas aceptables para estos problemas
dependen del tipo de parche requerido. Un parche de liberación no
controlada, en otras palabras, uno que cubra en forma oclusiva un
área conocida de piel, pero que permita la exposición incontrolada
de esa piel a la nicotina, es menos difícil de desarrollar que uno
que mida el flujo de nicotina hacia la piel. La cinta descrita en
la solicitud japonesa en trámite No. 61-251619, es
representativa de este tipo de sistema. Tal tipo de parche no puede
soportar más que un porcentaje bajo de carga de nicotina, y por lo
tanto debe cubrir un área de piel muy grande para ser efectivo,
para períodos relativamente cortos. En general, entre más pequeño y
más inconspicuo sea el parche, es mejor aceptado por los pacientes.
Por lo tanto, los parches que necesitan cubrir tanto como 70
cm^{2} de piel, como se describió en la solicitud japonesa, no
son bien recibidos por los pacientes.
Un sistema que pueda soportar y liberar
suficiente nicotina para reemplazar el nivel en el plasma obtenido
por fumar un solo cigarrillo es también menos difícil de
desarrollar que uno que deba regular una carga de nicotina superior
en 20 o más veces. La patente US 4.597.961 es representativa de
esta aproximación por un solo cigarrillo. Los parches descritos
aquí son, o bien modalidades de liberación no controlada diseñadas
para soportar la carga de nicotina en contacto oclusivo con la piel,
o modalidades de liberación controlada donde el flujo de nicotina
está regulado en alguna medida por una membrana microporo. Esta
modalidad es efectiva para períodos corto, pero la nicotina puede
pasar a través de la membrana microporo con mínima resistencia, de
tal manera que el sistema no puede durar más allá que alrededor de
45 minutos.
Ambas modalidades son útiles, aunque no pueden
explotar los verdaderos beneficios de una terapia transdérmica de
liberación controlada. En general, una de las ventajas reconocidas
de la terapia transdérmica, en posición a otras técnicas de
administración de drogas, es la simplicidad del régimen de dosis. Un
paciente que utilice un parche transdérmico, es menos probable que
encuentre problemas de conformidad que uno que requiera tomar
píldoras dos o tres veces a l día, tenga que someterse a infusiones
percutáneas o inyecciones, etc. También, un parche transdérmico que
debe ser cambiado regularmente una vez al día o una vez a la semana,
por ejemplo, es preferible a uno que tiene que ser remplazado varias
veces al día, dos veces a la semana o en forma irregular. Otra
ventaja muy importante de una liberación transdérmica continua es
que los niveles en plasma sanguíneo del agente liberado permanecen
relativamente constantes. De esta forma, se eliminan las
fluctuaciones periódicas entre los niveles en plasma por encima del
umbral de seguridad y por debajo del umbral de eficiencia que a
menudo se observan con las tabletas orales o con las inyecciones,
como lo son los "picos" asociados con las sustancias
adictivas.
Las razones por las cuales los sistemas
transdérmicos de nicotina actualmente disponibles no sean de efecto
prolongado, es que los sistemas de liberación controlada son
dobles, y ambos se relacionan con las propiedades de la nicotina.
Primero, como ya se discutió, el bajo punto de fusión y de
actividad de la nicotina, la hacen una buena candidata para la
administración transdérmica por que es fácil que ingrese a través
de la piel. La piel es una membrana muy impermeable, con
características de resistencia equivalentes a las de una capa de
caucho de silicona de 10 mm de espesor. Por lo tanto, las
sustancias que pueden permear fácilmente la piel, pueden permear la
mayoría de las películas poliméricas sintéticas aún más fácilmente.
En consecuencia, es una materia o dificultad real, y dentro del
conocimiento de los solicitantes, un problema no resuelto aún, el
de encontrar materiales y componentes, y elaborar sistemas que
puedan soportar suficiente nicotina durante períodos prolongados, y
liberar la nicotina en una forma controlada y segura.
La segunda razón que obstaculiza el desarrollo de
sistemas de actividad prolongada se relaciona con las propiedades
clínicas de la nicotina, específicamente la irritación de la piel y
la toxicidad. La nicotina es un conocido irritante de la piel, y un
parche que expone la piel a la nicotina pura durante cualquier
período de tiempo es inaceptable. Más importante aún, la nicotina
es una sustancia muy tóxica. La dosis unitaria letal para un adulto
promedio es de alrededor de 60 mg; un cigarrillo libera alrededor
de 1 mg de nicotina. Por lo tanto, para que un parche sea efectivo
para un período de 12 ó de 24 horas, para un fumador promedio, debe
contener una carga de nicotina que es un 50% o más, del promedio de
la dosis letal. Un solo parche puede contener una dosis letal si
es manipulada o ingerida por un niño, por ejemplo. Por lo tanto, la
seguridad es una preocupación muy importante. Además de los
problemas puramente tecnológicos ya discutidos, entonces, un sistema
que contiene una alta carga de nicotina debe también ser capaz de
controlar la liberación de dicha carga en una forma tal que un
individuo que use el parche sobre su piel nunca sea expuesto a una
dosis tóxica. Además, las oportunidades para hacer un mal uso en
forma accidental o deliberada deben minimizarse en lo posible. Con
base en estas consideraciones, es claro que un sistema efectivo, de
acción prolongada segura debe ser más que un sistema de los tipos
ejemplificados en la patente US 4.597.961, o en la solicitud
japonesa en trámite 61-251619, modificado para
soportar una carga de nicotina mayor.
Un factor clínico adicional a tener en cuenta es
la naturaleza adictiva de la nicotina. Las poderosas ansias
matutinas por un cigarrillo que experimentan los fumadores, es una
manifestación del muy bajo nivel de nicotina en el plasma que se
presenta después de 8 a 12 horas sin fumar. Un régimen que pueda
sostener el nivel de nicotina en el plasma durante la noche para
reducir o eliminar esas ansias, sería entonces un adelanto muy
importante en la terapia para dejar de fumar. Las gomas de mascar,
la administración oral, o los parches transdérmicos de corta
duración, fallan en este sentido.
En resumen, entonces, un régimen transdérmico
preferido es uno en el cual una dosis baja y constante de nicotina
se mantenga durante el día y/o de la noche por medio de la
aplicación de un único parche. Sin embargo, el tipo de parche que
puede proveer un régimen así es lo más difícil, junto con su
elaboración y almacenamiento ya que debe contener una cantidad
relativamente grande de nicotina, debe retener esa nicotina durante
su vida en almacenamiento, y debe liberarla en una forma controlada
y segura cuando se la aplica sobre la piel.
La extensa discusión anterior intenta dejar en
claro las dificultades particulares que se encuentran durante el
diseño y desarrollo de un parche transdérmico de nicotina,
especialmente uno que sea efectivo por períodos de tiempo
prolongados. El reconocimiento de las ventajas que podrían ser
ofrecidas por un sistema transdérmico hipotético es completamente
una materia diferente que la posesión de la tecnología que permita
un sistema factible de ser elaborado. Y el conocimiento de los
sistemas que son de liberación no controlada, o que son efectivos
durante cortos períodos de tiempo, es completamente un tema
diferente al de la posesión de la tecnología para proveer un
sistema útil que pueda ser efectivo para períodos de hasta un día o
más. Dentro del conocimiento de los solicitantes, un sistema
transdérmico de liberación de nicotina que pueda mantener una dosis
efectiva y segura de nicotina durante 12 horas o más no está aún
disponible, ni ha sido publicada una descripción de tal sistema.
La presente invención es un parche transdérmico
que puede mantener y liberar nicotina suficiente para ser efectiva
durante un período de 12 horas o más, preferiblemente 24 horas. El
parche permite por lo tanto los más grandes beneficios de
control-liberación de droga entre los sistemas de
liberación, tales como niveles constantes de nicotina en el plasma
sanguíneo, conveniencia, aceptación del paciente, efectos
secundarios reducidos, y así sucesivamente, para ser disfrutados por
el usuario. Estas importantes ventajas distinguen a la presente
invención sobre los otros tipos de parches de nicotina ya conocidos
en el estado de la técnica. El parche puede tomar la forma de un
sistema de depósito, en el cual un depósito de nicotina está
separado de la piel por una membrana polimérica no porosa a través
de la cual se difunde la nicotina con una velocidad controlada. El
parche también puede presentarse en la forma de una matriz
monolítica, que consiste de una única solución en fase o mezcla de
nicotina en un material polimérico a partir del cual se libera la
nicotina por medio de una combinación de difusión por una solución
polimérica, y difusión a través de una membrana polimérica. Se
prefieren particularmente las modalidades que emplean un monolito de
nicotina en un portador polimérico, debido a que ofrecen aún otras
ventajas específicas no reconocidas por el estado previo de la
técnica. Primero, la actividad química de la nicotina se reduce, de
tal manera que los problemas asociados con la irritación de la piel
o el ataque del adhesivo o de otros componentes se reduce
correspondientemente, y segundo, la nicotina es retenida de tal
forma que no podría ser liberada en ráfaga, aún si el parche fuera
a ser masticado o tomado.
Los parches de la presente invención comprenden
una capa depósito de nicotina capaz de sostener el equivalente de
la nicotina que sería absorbida por un fumador durante un período
de al menos 12 ó 24 horas. Un lado de esta capa está en contacto
con un soporte oclusivo. El soporte es impermeable a la nicotina y
previene la perdida de nicotina por evaporación al medio
circundante durante su uso. El otro lado de la capa da la cara a la
piel del usuario. Esta capa está separada del contacto directo con
la piel por medio de una membrana polimérica no porosa que controla
la velocidad de difusión de la nicotina desde el parche.
De acuerdo con un aspecto de la presente
invención, se provee un método de preparar el parche transdérmico de
nicotina, el cual comprende la fundición de una capa de una
solución estable de nicotina en un polímero permeable a la difusión
de la nicotina, y permitir que el polímero solidifique en una capa
depósito monolítica uniforme en la forma de una película estable;
la capa depósito de nicotina, en suficiente cantidad para permitir
que una cantidad efectiva de nicotina sea suministrada desde el
parche durante un período de 12 horas o más, formando un sándwich
entre una capa oclusiva de soporte impermeable a la nicotina y una
capa de membrana polimérica que da cara a la piel, no porosa y
permeable a la nicotina, con un adhesivo para asegurar el parche a
la piel del usuario, siendo suministrado el adhesivo por medio de
un revestimiento poroso o no poroso recubierto total o parcialmente
con adhesivo, o por una corona de adhesivo alrededor de la
periferia del parche, o por dicha membrana que toma la forma de una
cinta adhesiva de doble faz; la naturaleza y espesor de cada una de
las capas depósito y de la capa de membrana (con recubrimiento
adhesivo si se encuentra presente), se seleccionan para controlar
la difusión de nicotina desde el parche en forma tal de sostener un
flujo efectivo de nicotina (como se midió in vitro) entre 20
y 800 \mug/cm^{2}.h para dicho período de 12 horas o más,
sometidas a un posible flujo en ráfaga inicialmente más alto que
libera no más de 4 mg/cm^{2} en las primeras dos horas.
De acuerdo a un segundo aspecto de la presente
invención, se provee un parche de nicotina transdérmico, el cual
comprende una capa depósito de nicotina colocada en sándwich entre
una capa oclusiva de soporte impermeable a la nicotina y una capa
de membrana polimérica que da cara a la piel, no porosa y permeable
a la nicotina, inerte a la nicotina; la capa depósito comprende un
monolito polimérico de fase única en la forma de una película
estable formada a partir de una solución uniforme estable o
dispersión de nicotina en un polímero a través de la cual la
nicotina puede difundirse, y en suficiente cantidad para permitir
que una cantidad efectiva de nicotina sea suministrada desde el
parche durante un período de 12 horas o más; un adhesivo para
asegurar el parche a la piel del usuario, siendo suministrado el
adhesivo por medio de un revestimiento poroso o no poroso
recubierto total o parcialmente con adhesivo, o por una corona de
adhesivo alrededor de la periferia del parche, o por dicha membrana
que toma la forma de una cinta adhesiva de doble faz; la naturaleza
y espesor de cada una de las capas depósito y de la capa de
membrana (con recubrimiento adhesivo si se encuentra presente), se
seleccionan para controlar la difusión de nicotina desde el parche
en forma tal de sostener un flujo efectivo de nicotina (como se
midió in vitro) entre 20 y 800 \mug/cm^{2}.h para dicho
período de 12 horas o más, sometidas a un posible flujo en ráfaga
inicialmente más alto que libera no más de 4 mg/cm^{2} en las
primeras dos horas.
De acuerdo a un tercer aspecto de la presente
invención, se provee un parche de nicotina transdérmico, el cual
comprende un depósito de nicotina ubicado en sándwich entre una
capa oclusiva de soporte impermeable a la nicotina y una capa de
membrana polimérica de cara a la piel, no porosa y permeable a la
nicotina, y un adhesivo para asegurar el parche a la piel del
usuario; el material de la membrana se selecciona de polietileno y
poliéster elastómero (Hytrel 5556, E I Dupont de Nemours & Co);
el depósito comprende nicotina pura, nicotina diluida con un
líquido o portador gelificado, o nicotina contenida dentro de los
poros de una matriz de microporo, y en suficiente cantidad para
permitir que una cantidad efectiva de nicotina sea suministrada
desde el parche durante un período de 12 horas o más; la naturaleza
y espesor de la capa membrana (con recubrimiento adhesivo si se
encuentra presente), se seleccionan para controlar la difusión de
nicotina desde el parche en forma tal de sostener un flujo efectivo
de nicotina (como se midió in vitro) entre 20 y 800
\mug/cm^{2}.h para dicho período de 12 horas o más, sometidas a
un posible flujo en ráfaga inicialmente más alto que libera no más
de 4 mg/cm^{2} en las primeras dos horas; a condición de que si la
nicotina se disuelve en un diluyente con respecto al cual la
membrana es sustancialmente impermeable, el adhesivo es diferente
de aquel de la capa en línea de adhesivo soluble en nicotina.
De acuerdo con un cuarto aspecto de la presente
invención, se provee un parche de nicotina transdérmico, el cual
comprende un depósito de nicotina ubicado en sándwich entre una
capa oclusiva de soporte impermeable a la nicotina y una capa de
membrana polimérica de cara a la piel, no porosa y permeable a la
nicotina, y un adhesivo para asegurar el parche a la piel del
usuario; el depósito comprende nicotina contenida dentro de los
poros de una matriz de microporo, y en suficiente cantidad para
permitir que una cantidad efectiva de nicotina sea suministrada
desde el parche durante un período de 12 horas o más; la naturaleza
y espesor de la capa de membrana (con recubrimiento adhesivo si se
encuentra presente), se seleccionan para controlar la difusión de
nicotina desde el parche en forma tal de sostener un flujo efectivo
de nicotina (como se midió in vitro) entre 20 y 800
\mug/cm^{2}.h para dicho período de 12 horas o más, sometidas a
un posible flujo en ráfaga inicialmente más alto que libera no más
de 4 mg/cm^{2} en las primeras dos horas.
La invención será más clara a partir de la
siguiente descripción, Ejemplos y dibujos. En la medida en que
cualquiera de las modalidades ilustradas o ejemplificadas pueda no
caer dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas, ellas
pueden sin embargo contener información útil para llevar a cabo la
invención como se reivindicó.
La Figura 1 muestra un parche de nicotina que
incluye un soporte impermeable y una matriz monolítica que contiene
nicotina.
La Figura 2 muestra un parche de nicotina que
incluye un soporte impermeable, un deposito de nicotina, y una
membrana polimérica para controlar la velocidad.
La Figura 3 muestra un parche de nicotina que
incluye un soporte impermeable, una matriz monolítica que contiene
nicotina, y una membrana polimérica.
La Figura 4 es una gráfica de la nicotina total
liberada contra el tiempo para un monolito de poliuretano
/nicotina.
La Figura 5 es una gráfica de la liberación de
nicotina a través de membranas Elvax 880 con un espesor de 100
micrones, de un parche que contiene 200 \mul de nicotina pura,
con un área de membrana de 4,5 cm^{2}.
La Figura 6 es una gráfica de liberación de
nicotina a través de membranas Elvax 880 con un espesor de 100
micrones, de un parche que contiene 200 \mul de suspensión de
nicotina al 5% en una solución de sulfato de sodio al 20% en peso,
con un área de membrana de 4,5 cm^{2}.
La Figura 7 es una gráfica de liberación de
nicotina de parches con membranas de nylon o polietileno. El
contenido de nicotina es de 20 - 25 mg, y el área del parche es de
3,9 cm^{2}.
La Figura 8 es una gráfica de la liberación de
nicotina de parches con membranas de polietileno de alta densidad
almacenadas durante 1, 4 ó 21 días.
La Figura 9 es una gráfica de la liberación de
nicotina de parches con membranas de polietileno de alta densidad
almacenadas durante 1, 6 ó 25 días.
La Figura 10 es una gráfica de la liberación de
nicotina de parches con membranas de polietileno de densidad media
almacenadas durante 1, 6 ó 25 días.
La Figura 11 es una gráfica de la liberación de
nicotina de parches con membranas de polietileno de densidad media y
capa adhesiva con espesor de 200 micrones.
La Figura 12 es una gráfica de la liberación de
nicotina de parches con membranas de polietileno de alta densidad y
capa adhesiva con espesor de 200 micrones.
La Figura 13 es una gráfica de la liberación de
nicotina de parches con membranas de polietileno de alta densidad y
capa adhesiva con espesor de 25 micrones.
La Figura 14 es una gráfica de la liberación de
nicotina de parches mezclados monolito / membrana que contienen un
50% de carga de nicotina, utilizando una membrana de polietileno o
una cinta médica de polietileno.
La Figura 15 es una gráfica de la liberación de
nicotina de parches mezclados monolito / membrana que contienen un
40% de carga de nicotina, utilizando una membrana de polietileno o
una cinta médica de polietileno.
"Nicotina" como se la usa aquí, significa
nicotina pura o cualquier compuesto de la misma.
"Periodo prolongado" como se lo utiliza aquí
significa alrededor de 12 horas o más.
"Monolito" como se lo usa aquí, significa
una combinación de fase única de nicotina y portador polimérico.
Refiriéndonos ahora a la Figura 1, el parche que
dispensa nicotina, 1, comprende una capa impermeable de soporte, 2,
y una capa de matriz monolítica, 3, las cuales sirven ambas como
depósito para la nicotina, y controlan la velocidad a la cual se
difunde hacia la piel.
La capa impermeable de soporte, 2, define el lado
que no da la cara a la piel, u opuesto a la piel, lado del parche
en uso. Las funciones de la capa de soporte son las de proveer una
capa oclusiva que previene la perdida de nicotina hacia el ambiente,
y proteger el parche. El material escogido debe ser por lo tanto
resistente a la nicotina, y debe exhibir una permeabilidad mínima a
la nicotina. La capa de soporte debe ser opaca, debido a que la
nicotina se degrada cuando se expone a la luz ultravioleta.
Idealmente, el material de soporte debe ser capaz de formar un
soporte sobre el cual la matriz que contiene la nicotina pueda ser
fundida, y a la cual se enlazará de forma segura. Un material
preferido es poliéster o poliéster aluminizado. El poliéster tiene
una permeabilidad a la nicotina menor a 0,2 \mug.100
\mum/cm^{2}.h. Los soportes preferidos son películas médicas de
poliéster, disponibles por ejemplo de 3M Corporation como Scotchpak®
1005 ó 1109. Mientras que los solicitantes creen que hay
relativamente pocos materiales que son realmente suficientemente
impermeables a la nicotina para retener adecuadamente la carga de
nicotina durante el almacenamiento o el uso, otros materiales de
baja permeabilidad que deberían ser intentados incluyen, por
ejemplo, papel metalizado de aluminio, poliláminas metalizadas de
aluminio, películas compuestas o papel de aluminio que contienen
poliéster, materiales tipo Teflón (politetrafluoroetileno), o
equivalentes de los mismos que podrían realizar la misma función.
Como una alternativa para fundir la matriz directamente sobre el
soporte, la matriz del polímero puede ser ubicada separadamente y
pegada posteriormente a la capa de soporte.
La capa monolítica de nicotina, 3, comprende
nicotina finamente dispersada, o preferiblemente disuelta, en una
matriz de polímero. La capa monolítica puede preparase como sigue.
Primero se elabora una solución del material de la matriz de
polímero. Se añade luego nicotina, preferiblemente líquida, a la
solución del polímero y se homogeniza la muestra. El porcentaje en
peso de la nicotina en la solución, puede variar de acuerdo con la
carga deseada del monolito terminado. El límite superior de la
cantidad de nicotina que puede incorporarse, se determina por la
estabilidad de la solución. Por encima de alrededor del 50% en peso
de nicotina, el monolito se convierte en una solución del polímero
en nicotina, en vez de nicotina en el polímero, y dependiendo del
polímero utilizado, se alcanza un punto en donde ya no es posible
fundir una película estable, debido a que la solución permanece en
forma de gel o en forma fluida después de la fundición. La solución
de monolito puede verterse en un molde o fundirse sola, o sobre el
material de soporte deseado. La pieza fundida es luego recubierta y
se deja que el solvente se evapore a temperatura ambiente. Después
de la evaporación del solvente, el monolito toma la forma de una
película polimérica que típicamente tiene un espesor en el rango
entre 50 y 800 \mum. Se apreciará que para una carga dada de
nicotina total deseada, el porcentaje de carga puede variarse,
variando el espesor del monolito. En modalidades en donde el
monolito se forma aparte de la capa de soporte, puede proveerse un
soporte, por ejemplo, uniendo una capa de cinta adhesiva médica
oclusiva por un solo lado, a una de las caras de la película de
molde. El contenido total de nicotina del monolito, será suficiente
para proporcionar suministro para un día. Esta cantidad depende de
la necesidad de nicotina por parte del usuario. Como una guía
aproximada, una liberación de carga en alguna parte, entre 5 y 50 mg
puede ser apropiada en una terapia para dejar de fumar, aunque
pudieran necesitarse parches con una menor carga si el paciente
está casi liberado de la nicotina, si solo se desea un reemplazo
parcial del cigarrillo, o si se recomienda su aplicación en algunas
otras terapias diferentes a las de dejar de fumar. Probablemente no
sea deseable ir más allá de una liberación de 50 mg en contenido de
nicotina, debido al peligro de toxicidad, aunque en teoría pueden
elaborarse parches de este tipo, con una carga mayor. También, la
cantidad de nicotina en el parche tal y como se lo elabora, puede
exceder la carga liberada. Esto se debe a que, en la medida en que
el parche se agota, habrá un gradiente de concentración insuficiente
para remover toda la nicotina, y, consecuentemente, la actividad
del parche puede caer por debajo de los niveles útiles.
Una característica de estas modalidades de
monolito es que proporcionan una solución a los problemas de
irritación de la piel y a su potencial toxicidad. La actividad de
la nicotina sobre la piel será representativa de la concentración de
nicotina en el monolito. Por lo tanto, un monolito con un contenido
de nicotina de 30% en peso, exhibirá la actividad de una solución
al 30%, en vez de la nicotina pura sobre la piel, con la
consecuente reducción sustancial o eliminación de la irritación de
la piel. El mecanismo de liberación para la nicotina es de difusión
bajo un gradiente de concentración. Por lo tanto, si el parche
fuera ingerido, la liberación de nicotina sería aún un proceso
gradual, y la víctima no estaría expuesta a una dosis unitaria muy
grande, tóxica o letal. Los sistemas en donde la nicotina es
mantenida en un material absorbente, o está mezclada con algún otro
líquido o gel, no tienen esta ventaja.
Para asegurarse de que un usuario no pueda
exponerse a una dosis tóxica cuando el parche es usado
correctamente, el flujo de nicotina in vitro desde el parche
debe permanecer dentro de ciertos límites. Este es un asunto mucho
más crítico con nicotina que con la mayoría de las drogas, debido a
que la nicotina es tanto muy penetrable por la piel, como muy tóxica
e irritante. Esto puede entenderse si se compara el promedio de la
velocidad de penetración de otros agentes administrados en forma
transdérmica a través de la piel, con la nicotina. Por ejemplo, la
nitroglicerina tiene un flujo a través de la piel de
10-25 \mug/cm^{2}.h, la escopolamina de
2-8 \mug/cm^{2}.h, el estradiol de
0,01-0,03 \mug/cm^{2}.h, y la clonidina de 0,5
\mug/cm^{2}.h. El flujo de la nicotina a través de la piel es
de alrededor de 100-300 \mug/cm^{2}.h. Deberá
apreciarse que estos son valores muy aproximados. Uno de los
problemas reconocidos en la técnica es que la permeabilidad de la
piel puede variar 20 veces o más entre individuos y entre diferentes
sitios de la piel en el mismo individuo. Por lo tanto, en el caso
de la nitroglicerina por ejemplo, un individuo poco común que tenga
una permeabilidad de la piel 10 veces superior a la del promedio,
usando un sistema transdérmico con un flujo in vitro tan
grande, o mayor que la de la permeabilidad de la piel, estaría
expuesto a 100-250 \mug-cm^{2}.h
de droga. Por otro lado, el mismo individuo utilizando un parche de
nicotina con un área de 10 cm^{2}, y una liberación in
vitro de 2 mg/cm^{2}.h, podría absorber 10 mg de nicotina por
hora, una fracción sustancial de la dosis letal. Por lo tanto es
claro que un parche con una gran carga de nicotina, debe ser capaz
de controlar la liberación de la carga, de tal forma que el flujo
in vitro desde el parche, no exceda alrededor de las 10 veces,
preferiblemente alrededor de las 5 veces, y más preferiblemente
aproximadamente en forma igual, la velocidad promedio de permeación
de la piel. Por su puesto que, son aceptables las modalidades en
donde el flujo in vitro desde el parche son menores que la
velocidad de permeación de la piel, de tal manera que la absorción
sistémica la controle primariamente el parche en vez de la piel,
mientras el nivel sistémico de nicotina pueda ser sostenido por
encima del nivel mínimo necesario para la necesidad de ese
individuo.
individuo.
Los poliuretanos son los polímeros preferidos
para formar la película monolítica, debido a que se ha encontrado
que forman soluciones estables con nicotina, y a que exhiben una
adecuada permeabilidad a la nicotina. El poliuretano usado puede ser
del tipo poliéter o poliéster. Se prefieren los poliuretanos del
tipo poliéter, debido a que en general son más inertes que los del
tipo poliéster, y por lo tanto más apropiados para uso biomédico.
Los poliuretanos del tipo poliéter se elaboran típicamente por
reacción de un oligómero poliéter con terminal hidroxilo, con un
diisocianato de acuerdo con la reacción:
HO-R-OH
+ OCN-R'-NCO
(-O-R-OCONH-R'-NHCO-)
en donde R es un grupo poliéter.
Este polímero reacciona además con otro diol donde R es pequeño,
por ejemplo, 1,4-butanediol, para producir un
polímero termoplástico gomoso, cuyas propiedades pueden adaptarse
por ajuste de las proporciones del poliéter y de los butano dioles.
Los polímeros de este tipo en categorías aprobadas para uso médico,
pueden adquirirse de Dow Chemical, Midland, Michigan, bajo el nombre
de Pellethane®. Se consiguen diferentes clases de dureza:
generalmente son deseables las categorías más blandas en el
presente contexto debido a que son más fáciles de disolver y de
manejar. Los disolventes que pueden utilizarse para disolver
poliuretano incluyen tetrahidrofurano (THF, T425-4,
Fischer Scientific, Springfield, New Jersey), cloruro de dimetilo
(DMC), y dimetilformamida (DMF). El tetrahidrofurano se aprueba
para uso con materiales médicos mientras que el residuo remanente en
el material después de la evaporación, no exceda de 1,5% en peso.
Usualmente se desea que la concentración de poliuretano en el
solvente sea lo más alta posible, de tal manera que la cantidad de
solvente que deba evaporarse sea mínima. Otros polímeros diferentes
al poliuretano que puedan exhibir una formación equivalente de
monolito y de características de flujo de nicotina, se pretende que
se encuentren dentro del alcance de la presente invención. Los
ejemplos que pueden utilizarse, dependen de la carga de nicotina
deseada, espesor de las películas, etc. Se incluyen polímeros de
metacrilato tales como el polimetil metacrilato, o el polibutil
metacrilato, o los polímeros del ácido
etilén-acrílico, o equivalentes
funcionales.
Refiriéndonos ahora a la Figura 2, el parche
dispensador de nicotina, 4, comprende una capa impermeable de
soporte, 2, un depósito de nicotina, 5, y una membrana polimérica,
6. la capa de soporte puede ser la misma que la utilizada para la
modalidad de monolito descrita antes. El depósito puede presentarse
de varias formas, por ejemplo, nicotina pura, nicotina diluida con
un líquido o portador gelado, o nicotina contenida dentro de los
poros de una matriz de microporo. Estos sistemas de depósito se
diferencian de las modalidades del monolito de la Figura 1, en que
la función de la capa de depósito es un depósito para la nicotina y
para conservarla en buen contacto con la capa de membrana. La capa
depósito no contribuye en ninguna forma medible con el mecanismo de
control de velocidad. Para desanimar la manipulación del parche, o
el mal uso del contenido, puede ser deseable mezclar la nicotina con
otros materiales. Como se describe en la patente US 4.597.961 de
Etscorn, columna 6, líneas 1-10. si el parche va a
ser cargado con una cantidad comparativamente más pequeña de
nicotina, tal como sería necesario para satisfacer a los poco
fumadores, o para su uso durante las últimas etapas de la terapia,
entonces la nicotina puede ser mantenida en contacto en forma
conveniente con la capa de membrana, conservándola en los poros de
una matriz de microporo. Los solicitantes han encontrado que puede
usarse un disco de nylon microporo. El disco también disminuye el
riesgo para el usuario de exponerse a una dosis alta de nicotina si
el parche llegara a romperse en forma accidental. La capa
polimérica de la membrana, 6, es un medio para controlar la
velocidad que regula el flujo de nicotina desde el parche hacia la
piel. Los criterios para la selección de un material adecuado son
aquellos que se discutieron en la sección anterior sobre el soporte,
concretamente la resistencia al ataque por la nicotina, y el poseer
una apropiada permeabilidad a la nicotina. El polímero escogido
debería ser también compatible con los otros componentes, y ser
adecuado para las técnicas estándar que se utilizan en la
fabricación del parche, tales como la fundición o el sellamiento por
calor. Las membranas densas no porosas tienen una ventaja
sustancial sobre los materiales porosos. Las membranas porosas
liberan el contenido del parche por flujo de poro. De este modo, en
las áreas de los poros, la piel se expone a la nicotina pura.
También, en el caso de un líquido volátil tal como la nicotina, el
flujo a través de los poros ocurre rápidamente, de tal manera que
el sistema se agota rápidamente, y la piel se inunda con el exceso
de nicotina durante la vida del parche. En contrate, la difusión de
la nicotina a través de una película no porosa tiene lugar por
disolución de la nicotina en la película, seguida por la difusión
bajo un gradiente de concentración. Por medio de la selección de
materiales con permeabilidad adecuada, y haciendo la membrana del
espesor adecuado, es posible, como lo enseñado por el solicitante,
confeccionar sistemas que puedan liberar gradualmente su carga de
nicotina durante 12 ó 24 horas en una forma segura y controlada.
Además, el mecanismo de disolución / difusión protege la piel del
paciente de la exposición a una cantidad excesiva de nicotina pura.
Con base en una extensa experimentación, los solicitantes creen que
los polímeros preferidos para las membranas son los polietilenos
comerciales con densidades baja, media o lata. Particularmente
adecuadas son las categorías disponibles bajo el nombre comercial
Sclairfilm@ de Dupont Canadá, o aquellas de Consolidated
Thermoplastics. Otros posibles materiales de membrana son las
poliamidas, tales como nylon 6,6, o algunas categorías de
copolímeros de acetato de vinil etileno. Equivalentes funcionales
de éstos se pretende que estén dentro del alcance de la invención.
La capa de membrana puede formarse preparando una solución del
polímero escogido en un solvente orgánico, moldearla sobre una placa
de vidrio o en un molde, y secar el solvente por evaporación. El
espesor de la película terminada se confecciona para producir el
flujo de nicotina deseado. En general, las membranas utilizadas en
los parches transdérmicos, tienen espesores que están en el rango
entre alrededor de 5 \mum y alrededor de 200 \mum.
Alternativamente, puede ser posible adquirir la membrana ya en la
forma de película. Este tipo de parche transdérmico puede prepararse
por sellamiento con calor del soporte a la capa de membrana
alrededor del perímetro del parche. Puede añadirse la formulación
de nicotina ya sea antes o después del sellamiento con calor. Si se
añade la formulación antes del sellamiento con calor, es conveniente
dar forma al soporte para formar una cavidad para la retención de
la nicotina, o para gelificarla. Si se incorpora la formulación
después del sellamiento con calor, la nicotina puede inyectarse
dentro de la bolsa formada por el proceso de sellamiento con calor,
y se sella el agujero de la
inyección.
inyección.
Como se discutió para las variedades monolíticas,
los parches de la presente invención frecuentemente pueden requerir
soportar una carga de nicotina total que es 50% o más de la dosis
letal. Es importante por lo tanto que los parches sean capaces de
controlar el flujo de nicotina hacia la piel dentro de los límites
seguros en todo momento. En este sentido, las modalidades tipo
depósito tienen una ventaja sobre los sistemas de monolito. La
ventaja es que, mientras que la nicotina no diluida permanece en
contacto con el lado del depósito de la membrana, el flujo de
nicotina a través de la membrana permanece relativamente constante
durante la vida del parche. Las modalidades tipo monolito, por otro
lado, exhibe a menudo una caída de flujo con el tiempo, en la
medida en que la porción del monolito más cercana a la piel agota la
droga. Como se discutió antes, este tipo de consideraciones son más
importantes cuando dispensa nicotina que con muchas otras
sustancias. Supóngase que el parche transdérmico, analizado in
vitro, libera una fracción sustancial de su carga total de droga
durante las primeras pocas horas con un flujo que es varias veces
mayor que la velocidad promedio de permeación de la piel. El flujo
in vitro cae entonces por fuera de los niveles que están bien
por debajo de la velocidad promedio de la permeación de la piel
hasta que el parche se agota. Cuando este parche se aplica a un
usuario, la piel se saturara con la droga, y la droga pasará a
través de la piel a una velocidad determinada por la permeabilidad
de la piel del usuario. Típicamente un "depósito" de droga se
acumulará en la piel, y la droga gradualmente alcanzará la
circulación sistémica de este depósito. Los individuos con
permeabilidades de piel inusualmente altas, acumularan un depósito
mayor en la piel, más rápido que aquellos con permeabilidades bajas
de piel. Para las drogas que son menos tóxicas que la nicotina,
menos irritantes para la piel, y/o que tienen permeabilidades de
piel mucho menores, este fenómeno de "depósito en piel" puede
ser perfectamente aceptable, o aún preferible, ya que tiende a
balancear el flujo decreciente del parche. Muchos parches
transdérmicos actualmente disponibles exhiben este efecto, y
funcionan satisfactoriamente en este sentido. Sin embargo, para la
nicotina, la situación es diferente. Es deseable un parche que
pueda evitar esta alta ráfaga de droga inicial, con la consiguiente
irritación de la piel, o el riesgo de una sobredosis. Cualquier
flujo inicial repentino del parche no debería exceder un máximo de 2
mg/cm^{2}.h, y más preferiblemente no debería exceder 1
mg/cm^{2}.h. Cualquier flujo de esta magnitud nunca sería
sostenida por más de 4-5 horas, y preferiblemente no
debería sostenerse por más de 1 -2 horas. Dependiendo de la carga
de droga, la permeabilidad de la piel del paciente, y el flujo de
droga requerido, podría ser fácil permanecer dentro de este límite
con un parche tipo depósito. El riesgo de una sobredosis accidental
si el parche se daña o se ingiere, sin embargo, se minimiza con
las modalidades monolíticas. Habrá circunstancias, por lo tanto,
donde uno o el otro tipo de parche es el más
indicado.
indicado.
Como una forma de explotar las ventajas de ambos
sistemas, depósito y monolítico, los solicitantes creen que una
modalidad particularmente preferida es aquella como la que se
muestra en la Figura 3. Refiriéndonos ahora a esta Figura, el
parche dispersante de nicotina, 7, comprende una capa soporte
impermeable, 2, una capa monolítica de matriz, 3, y una capa de
membrana polimérica, 8. Las capas monolíticas y de soporte se
seleccionan y se preparan como se describió para las modalidades de
la Figura 1. La capa de membrana puede seleccionarse y prepararse
como se describió para la modalidad de la Figura 2.
Alternativamente, y preferiblemente, la capa de membrana puede
tomar la forma de una cinta adhesiva médica de doble faz, la cual
puede unirse convenientemente al monolito terminado sobre el lado
que da cara a la piel. Si la cinta contiene un material polimérico
de soporte que ofrece resistencia a la permeación de la nicotina,
entonces esta capa de adhesivo puede tener una permeabilidad a la
nicotina del mismo orden o menor que el material del monolito, de
tal forma que la capa del adhesivo sirve como una delgada membrana
que limita el flujo de nicotina del parche. El sistema funciona
como un sistema mezclado monolito/depósito, en donde las
características de liberación de nicotina dependen tanto del
polímero del monolito como del polímero de la membrana. Las cintas
preferidas para ser usadas de esta forma son aquellas con una
columna en polietileno, tal como 3M-1509, una cinta
médica con un espesor de 75 \mum que contiene polietileno de
densidad media, y 3M-1512, una cinta de polietileno
con un espesor de 38 \mum, ambas disponibles de la Compañía 3M.
La resistencia adicional a la permeación creada por la cinta ayuda a
soportar la carga de nicotina en el parche, y modera el alto flujo
inicial de la droga. Esta modalidad es particularmente útil en los
casos en los cuales el porcentaje de la carga de nicotina del
monolito es alta, digamos más de alrededor de 30% en peso, o donde
la carga total de nicotina es alta, digamos 30 mg o más. Los
sistemas con esta cantidad de nicotina es más probable que exhiban
un efecto repentino grande sobre la aplicación inicial sobre la
piel que aquella con bajo contenido de nicotina. La resistencia
adicional de la capa membrana/cinta es útil para mantener el flujo
inicial de nicotina dentro de niveles terapéuticamente aceptables.
Otras ventajas asociadas con esta modalidad incluyen una actividad
de nicotina representativa de la concentración de nicotina en el
monolito, de tal manera que se minimiza la irritación de la piel y
la degradación del adhesivo. El riesgo de una sobredosis de
nicotina se reduce, debido a que el monolito no puede liberar su
carga de nicotina en una única ráfaga si el parche se daña o
inclusive se
hincha.
hincha.
En uso, los parches de la presente invención
pueden mantenerse en contacto con la piel de el usuario en una
variedad de formas, como por medio de un revestimiento poroso o no
poroso cubierto total o parcialmente con adhesivo, por medio de una
capa de adhesivo entre el parche y la piel, o por medio de una
corona de adhesivo alrededor de la periferia del parche. Por
supuesto que las modalidades de la mezcla depósito / monolito con
las cintas médicas adhesivas, no requieren adhesivo adicional.
Si una capa de adhesivo va a ser incluida como
parte integral del parche, el adhesivo debería ser compatible con
la nicotina y permitir un flujo útil de nicotina. Además, el
adhesivo debería satisfacer el criterio general para los adhesivos
usados para los parches transdérmicos, en términos de
biocompatibilidad, facilidad de aplicación y remoción, etc. Los
adhesivos adecuados para ser usados en la práctica de la invención,
incluyen adhesivos sensibles a la presión, aprobados para uso
médico. Se prefieren los tipos aminoresistentes, de tal forma que
el adhesivo no será atacado por la nicotina. Un rango de adhesivos
médicos aminoresistentes con base en silicona es ofrecido por Dow
Corning bajo el nombre comercial BIO PSA. Alternativamente, pueden
ser utilizados los adhesivos del tipo acrilato con
aminoresistencia. La capa adhesiva puede ser directamente fundida
sobre el lado que queda frente a la piel de la membrana o monolito
como una película delgada. Alternativamente, puede ser utilizada la
cinta adhesiva médica, con o sin propiedades de control de flujo de
nicotina.
la perdida de nicotina del parche después de la
manufactura debe conservarse en un mínimo. Normalmente, el lado del
parche que queda frente a la piel estará recubierto con una tira de
desprendimiento hasta que el parche sea utilizado. Como se ha
insistido en todo momento, la nicotina es volátil, y la retención de
la carga de nicotina dentro del parche durante su almacenamiento,
requiere que las capas externas sean extremadamente resistentes a
la nicotina e impermeables a la misma. La tira de desprendimiento
deberá poseer por lo tanto, las mismas propiedades que la capa de
soporte, y se prefieren los mismos materiales.
Los parches de la presente invención permiten que
la terapia para dejar de fumar sea llevada a cabo con una
aplicación diaria de un parche transdérmico. La cantidad total de
nicotina liberada por el parche durante ese periodo, variará
dependiendo del grado de hábito a la nicotina por parte del
usuario, pero estará aproximadamente en el rango de
5-50 mg, correspondientes a fumar
5-50 cigarrillos por día. El flujo in vitro
del parche deberá permanecer por debajo de los 800
\mug/cm^{2}.h, preferiblemente por debajo de los 600
\mug/cm^{2}.h, y más preferiblemente por debajo de los 400
\mug/cm^{2}.h, durante la vida del parche. Para una terapia útil
para dejar completamente de fumar, el flujo mínimo in vitro
del parche, deberá estar por encima de los 20 \mug/cm^{2}.h, y
preferiblemente por encima de los 50 \mug/cm^{2}.h, todo el
tiempo. El rango de flujo más preferido es de
50-300 \mug/cm^{2}.h. Con grandes cargas de
nicotina no será posible evitar algún efecto de ráfaga inicial,
pero este flujo en ráfaga del parche no excederá un máximo de 2
mg/cm^{2}.h in vitro, y más preferiblemente no excederá 1
mg/cm^{2}.h in vitro. Ningún flujo así de grande deberá
ser sostenido durante más de 4-5 horas, y
preferiblemente, no deberá sostenerse durante más de
1-2 horas. Permaneciendo dentro de estos límites, y
más preferiblemente conservando el flujo de nicotina por debajo de
los 800mg/cm^{2}.h durante el periodo de uso, se asegura que el
paciente con una piel inusualmente permeable, nunca pueda recibir
una dosis tóxica. El tamaño del parche variará de acuerdo con la
cantidad de nicotina que va a ser liberada. Para un individuo
promedio, el flujo de nicotina a través de la piel está alrededor
de 100-300 mg/cm^{2}.h. Por lo tanto, para liberar
25 mg en un período de 24 horas, el parche tendría un área de
contacto con la piel de alrededor de 3-10 cm^{2}.
Para maximizar la aceptación del paciente y su conformidad, y para
minimizar cualquier irritación de la piel, el tamaño del parche no
deberá excederse de alrededor de los 25 cm^{2} como área máxima
de recubrimiento de piel. Con los sistemas y características de
liberación enseñados por el solicitante, sería posible mantener el
tamaño del parche en el rango de 1-20 cm^{2},
preferiblemente 2-10 cm^{2}.
Se contemplan otras aplicaciones diferentes para
la cura de la adición a la nicotina. Por ejemplo, los parches de la
invención pueden utilizarse para ayudar a cortar, sin eliminar, el
consumo de cigarrillo, o para suministrar nicotina en una forma que
no dañe los pulmones. En estos casos, los parches que liberan una
carga menor de nicotina, digamos 1-5 mg durante
12-24 horas, pueden ser apropiados. Existe alguna
evidencia en la literatura, de que la nicotina puede tener otros
usos terapéuticos si pudiera ser administrada en forma segura y
efectiva. Por ejemplo, la patente US 4.748.181 describe un
tratamiento para la hipertensión con nicotina, la publicación de la
patente alemana DE 3438284 señala que la nicotina es un supresor
del apetito, y varias otras propiedades terapéuticas han sido
atribuidas a la nicotina de tiempo en tiempo. Se contempla que
donde quiera que puedan encontrarse usos terapéuticos para la
nicotina, un método seguro y conveniente de administración, sería
por medio de los parches de la presente
invención.
invención.
La invención se ilustra ahora además por medio de
los Ejemplos 1 a 28, que son ejemplificaciones pero no limitaciones
de la misma.
La capacidad de un cierto número de polímeros
comunes de resistir el ataque de la nicotina, fue evaluada para
muestras del polímero empapadas en nicotina líquida pura al menos
durante dos días. Los resultados se resumen en la tabla 1.
| Material | Observaciones y Comentarios |
| ELVAX® 40 (40% Vac) | ataque e hinchamiento |
| ELVAX® 450 (18% Vac) | hinchamiento moderado |
| ELVAX® 650 (12% Vac) | hinchamiento muy pequeño |
| ELVAX® 750 (9% Vac) | hinchamiento o ataque no visibles |
| ELVAX® 880 (7.5% Vac) | hinchamiento o ataque no visibles |
| Dartek® F101 | hinchamiento o ataque no visibles |
| Sclairfilm® LWS-2-PA | hinchamiento o ataque no visibles |
| Sclairfilm® HD-2-PA | hinchamiento o ataque no visibles |
| B410 (polietileno de alta densidad) | hinchamiento o ataque no visibles |
| Hytrel® 5556 | hinchamiento o ataque no visibles |
| Saran® 18L | cambio de color, se disuelve |
| Pellethane® 70ª | ataque severo, se disuelve |
| Pellethane® 80AE | ataque severo, se disuelve |
| Estane® 3714 | ataque severo, se disuelve |
| \hskip1cm Poli(cloruro de vinilo) | ( |
| \hskip1cm Policarbonato | ( |
| \hskip1cm Poliestireno | (ataque severo, se disuelve |
| \hskip1cm Poli(tereftalato de etileno) | ( |
| \hskip1.8cm modificado por glicol | ( |
| \hskip1cm Polibutirato | ( |
| \hskip1cm Cinta Mylar®, 3M #1006 | estable, ataque no visible |
| \hskip1cm Forro de Liberación, 3M # 1022 | estable, ataque no visible |
Como puede observarse, muchos materiales se
hinchan, se degradan o se disuelven con la exposición a la
nicotina.
Ejemplos
2-6
Los parches monolíticos se elaboraron como sigue.
Se elaboró una solución de nicotina sobre Pellethane
2363-80AE mezclando gránulos de Pellethane en
tetrahidrofurano, añadiendo nicotina líquida al 10% en peso, y
agitando en frascos rotativos durante tres días. Una capa de
material de soporte de clase 3M-1005 se roció en
una caja petri y se recubrió con la mezcla de la matriz. La caja de
petri se cubrió, y se dejó que se evaporara el solvente de la
matriz a temperatura ambiente. Se cortaron de la matriz terminada
los parches con un área de 3,88 cm^{2} con un troquel, y se
hicieron las mediciones de la velocidad de liberación del
dispositivo como sigue. Cada dispositivo de prueba fue suspendido
en una jaula de alambre en una solución salina isotónica, agitada
constantemente con un agitador magnético, y mantenido a 30ºC. Se
fueron tomando periódicamente soluciones salinas para ser analizadas
por HPLC utilizando una columna Novapack C18. los resultados se
muestran en la curva mas baja en la Figura 4.
Los parches monolíticos se elaboraron y se
analizaron con el mismo procedimiento que se describió en el Ejemplo
2, excepto porque el contenido de nicotina de la mezcla matriz fue
del 17% en peso. Los resultados de los análisis de liberación se
muestran en la segunda curva en la Figura 4.
Los parches monolíticos se elaboraron y se
analizaron con el mismo procedimiento que se describió en el Ejemplo
2, excepto porque el contenido de nicotina de la mezcla matriz fue
del 23% en peso. Los resultados de los análisis de liberación se
muestran en la tercera curva en la Figura 4.
Los parches monolíticos se elaboraron y se
analizaron con el mismo procedimiento que se describió en el Ejemplo
2, excepto porque el contenido de nicotina de la mezcla matriz fue
del 33% en peso. Los resultados de los análisis de liberación se
muestran en la cuarta curva en la Figura 4.
Los parches monolíticos se elaboraron y se
analizaron con el mismo procedimiento que se describió en el Ejemplo
2, excepto porque el contenido de nicotina de la mezcla matriz fue
del 50% en peso. Los resultados de los análisis de liberación se
muestran en la quinta curva en la Figura 4.
Los polímeros de membrana prometedores que
parecieron ser capaces de resistir a la nicotina fueron analizados
por su permeabilidad a la misma. El procedimiento experimental en
cada caso fue el siguiente. Las muestras de las películas fueron
montadas en células de difusión de flujo a través de teflón. Se hizo
circular una solución amortiguadora salina isotónica por el fondo
de la celda. Las muestras de membrana se montaron en el fondo de
cada celda fijadas por el cuello ensartado, el cual actúa también
como el depósito de solución de la droga. El área expuesta de la
membrana fue de 3,9 cm^{2}. La permeabilidad de la membrana fue
medida por la velocidad de permeación de la nicotina dentro de la
solución salina. Las muestras fueron:
Dartek F101: nylon 6,6
Sclairfilm
HD-2-PA: polietileno de alta
densidad
Sclairfilm
LWS-2-PA: polietileno de densidad
media
Hytrel 5556: elastómero poliéster
B410: polietileno de alta densidad
ELVAX 880: copolímero etileno / acetato de
vinilo, 7,5% de acetato de vinilo
Saran 18L: cloruro de polivinilideno
Los resultados se resumen en la Tabla 2.
Ejemplos
8-15
Los parches experimentales se elaboraron por
sellamiento con calor de un soporte de cinta de poliéster del
compuesto Scotch® 1006 con un espesor de película de 100 \mum de
ELVAX® 880. Los parches resultantes se llenaron con aproximadamente
200 \mul de nicotina, y el agujero de inyección cubierto con un
tapón de goma fundida caliente. Los parches terminados tenían un
área de membrana de 4,5 cm^{2}. Las características de liberación
de los parches se analizaron de acuerdo al procedimiento descrito en
el Ejemplo 2, y la nicotina se libero dentro de solución salina a
37ºC. Los resultados se muestran para tres parches individuales en
la Figura 5. Los parches exhibieron flujos iniciales muy altos del
orden de 2 mg/cm^{2}.h. La mitad de la carga de nicotina se
liberó dentro de las primeras 15-20 horas.
El procedimiento para elaborar los parches y los
análisis de liberación descritos en el Ejemplo 8, se repitieron
utilizando la misma membrana, pero con una carga de 200 \mul de
solución de sulfato de sodio al 20% en peso, conteniendo una
suspensión de nicotina al 5%. Los resultados se muestran en la
Figura 6. Los parches exhibieron una repentina liberación inicial
muy alta de droga, seguida de un flujo promedio de alrededor 8,5
\mug/cm^{2}.h por el resto del período del análisis.
Se elaboraron parches experimentales que
contienen un disco de nylon microporo. Se troqueló un disco con un
área de 3,9 cm^{2} de una lámina microporo de nylon 6,6. El disco
fue pegado en una película no porosa de espesor de 78 \mum de
Dartek F101®. El disco se humedeció con nicotina. El disco podría
soportar alrededor de 20-25 \mul de nicotina. El
ensamblaje membrana / disco se selló al calor a un soporte de cinta
de poliéster del compuesto Scotch® 1006 ó 12220.
Los parches terminados tenían un área efectiva de
membrana de 3,9 cm^{2}. Las características de liberación de los
parches se analizaron por medio del procedimiento descrito en el
Ejemplo 2. Los resultados de los análisis de liberación se muestran
en la curva más baja de la Figura 7. El flujo de estos parches fue
alrededor de 10 \mug/cm^{2}.h durante las primeras 10 ó 15
horas, aumentando hasta alrededor de 20 \mug/cm^{2}.h después
de alrededor de 20 - 25 horas.
El procedimiento para elaborar los parches y los
análisis de liberación descritos en el Ejemplo 10 se repitieron con
una película de 22 \mum de espesor de Sclairfilm®
HD-2-PA como la membrana. Los
resultados se muestran en la curva superior de la Figura 7. El
flujo del parche permaneció aproximadamente constante alrededor de
80 \mug/cm^{2}.h durante las primeras 60 horas cayendo después
alrededor de 30 \mug/cm^{2}.h.
El procedimiento para elaborar los parches y los
análisis de liberación descritos en el Ejemplo 10 se repitieron con
una película de 50 \mum de espesor de Sclairfilm®
LWS-2-PA como la membrana. Los
resultados se muestran en la curva del medio de la Figura 7. El
flujo del parche permaneció aproximadamente constaste alrededor de
45 - 50 \mug/cm^{2}.h.
El procedimiento para elaborar los parches y los
análisis de liberación descritos en el Ejemplo 11 se repitieron
después de que los parches del análisis habían sido almacenados por
períodos de 1,4 ó 21 días. Los resultados se muestran en la Figura
8. Todos los parches liberaron su carga de nicotina más rápidamente
de lo que lo hicieron los parches que fueron analizados tan pronto
se elaboraron. Los parches con 1 y 4 días de almacenamiento
exhibieron un flujo aproximadamente constante durante las primeras
40-50 horas: 40-50% del total de la
carga de nicotina fue liberada en las primeras
25-30 horas. El parche almacenado durante 21 días
exhibió un efecto repentino inicial alto, y liberó el 50% de su
carga de nicotina alrededor de las primeras 10 horas.
El procedimiento para elaborar los parches y los
análisis de liberación descritos en el Ejemplo 11 se repitieron
utilizando una película de 100 \mum de espesor de Sclairfilm®
HD-2-PA como la membrana, y
almacenando los parches durante 1, 6 ó 25 días. Los resultados se
muestran en la Figura 9. Los parches exhibieron un flujo inicial de
alrededor de 100 \mug/cm^{2}.h cayendo hasta alrededor de 50
\mug/cm^{2}.h. después de alrededor de 30-40
horas.
El procedimiento para elaborar los parches y los
análisis de liberación descritos en el Ejemplo 14 se repitieron
utilizando una película de 50 \mum de espesor de Sclairfilm®
LWS-2-PA como la membrana, y
almacenando los parches durante 1, 6 ó 25 días. Los resultados se
muestran en la Figura 10. Los parches exhibieron un flujo inicial
de alrededor de 50-90 \mug/cm^{2}.h cayendo
hasta alrededor de 40 - 70 \mug/cm^{2}.h. después de alrededor
de 40 horas.
Ejemplos
16-18
El procedimiento para elaborar los parches y los
análisis de liberación descritos en el Ejemplo 15 se repitieron.
Los parches se recubrieron con una película de 200 \mum de
espesor de adhesivo BIO-PSA clase
X7-2920, y se almacenaron durante 1, 6 ó 34 días.
Los resultados se muestran en la Figura 11. Los parches exhibieron
un efecto pronunciado inicial repentino, aparentemente como
resultado de migración de la nicotina dentro del adhesivo. Los
flujos promedio durante las primeras ocho horas para los parches
almacenados durante 6 y 34 días, estuvieron en el rango de
160-230 \mug/cm^{2}.h. Como puede verse por la
gráfica, los flujos iniciales en el primer par de horas fueron
mucho mayores que este.
El procedimiento para elaborar los parches y los
análisis de liberación descritos en el Ejemplo 14 se repitieron,
utilizando una membrana de 50 \mum de espesor, recubriendo los
parches con una película de un espesor de 200 \mum del adhesivo
BIO-PSA clase X7-2920, y se
almacenaron durante 1, 6 ó 34 días. Los resultados se muestran en
la Figura 12. Como con el Ejemplo 16, los parches exhibieron un
pronunciado efecto inicial repentino. Los flujos promediaron
alrededor de 200 \mug/ cm^{2}.h, durante las primeras ocho
horas para los parches almacenados durante 6 y 34 días. Como muestra
la gráfica, los flujos iniciales en el primer par de horas fueron
muy altos.
El procedimiento para elaborar los parches y los
análisis de liberación descritos en el Ejemplo 14 se repitieron,
utilizando una membrana de 150 \mum de espesor, recubriendo los
parches con una película de un espesor de 25 \mum del adhesivo
BIO-PSA clase X7-2920, y se
almacenaron durante 1, 8 ó 35 días. Los resultados se muestran en
la Figura 13. Con una membrana de espesor mayor y una capa más
delgada de adhesivo, se redujo sustancialmente el efecto repentino.
Los flujos para los parches almacenados durante 8 y 35 días fueron
ambos del orden de 500 \mug/ cm^{2}.h, durante la primera hora.
La nicotina total liberada durante las primeras cinco horas no
excedió el 1 mg/ cm^{2}.
Ejemplos
19-28
Los monolitos que contienen 50% de nicotina se
elaboraron por medio del mismo procedimiento general como se
describió en el Ejemplo 2. Para el ejemplo 19, una membrana de
espesor de 100 \mum de Sclairfilm®
HD-2-PA se fundió sobre el
monolito. Para el ejemplo 20, una membrana de espesor de 38 \mum
de polietileno clase HD-106, adquirida a
Consolidated Thermoplastics, se fundió sobre el monolito. Para los
ejemplos 21 y 22, las membranas de los ejemplos 19 y 20 se
recubrieron con una capa de espesor de 25 \mum de BIO PSA clase
X7-2920. Para el ejemplo 23, el monolito se
recubrió con polietileno, cinta adhesiva médica clase
3M-1509 de doble faz. Para el ejemplo 24, el
monolito se recubrió con polietileno, cinta adhesiva médica clase
3M-1512 de doble faz.
Los análisis de liberación se realizaron como con
los ejemplos previos. Los resultados para los diferentes ejemplos
se muestran en la Figura 14. La curva superior muestra la
liberación de nicotina a partir de un monolito cargado con 50% de
nicotina, sin ninguna membrana o adhesivo. Como puede observarse la
presencia de la membrana o de la cinta de membrana produce un flujo
de estado constante por debajo de 50 \mug/cm^{2}.h o menos.
Ejemplos
25-28
Se elaboraron monolitos con un contenido de 40%
de nicotina por medio del mismo procedimiento general como se
describió en el Ejemplo 2. Para el ejemplo 25, el monolito se
fundió con una altura de cuchilla programada a 1.000 \mum. Para el
ejemplo 26, el monolito se fundió con una altura de cuchilla
programada a 1.500 \mum. Para el ejemplo 27, el monolito se
fundió con una altura de cuchilla programada a 2.000 \mum. Para
el ejemplo 28, el monolito se fundió con una altura de cuchilla
programada a 2.500 \mum. Todos los monolitos se recubrieron con
cinta médica 3M-1512. Los análisis de liberación
como para los ejemplos previos. Los resultados se muestran en la
Figura 15. Un efecto repentino más pronunciado se observó con los
monolitos más gruesos que contenían más nicotina. El monolito de
fundición de 1.500 \mum mantuvo un flujo promedio de alrededor de
500 \mug/cm^{2}.h durante 24 horas, y liberó un total de
alrededor de 4 mg/cm^{2} en las primeras 5 horas. El monolito de
fundición de 1.000 \mum mantuvo un flujo promedio de alrededor de
120 \mug/cm^{2}.h durante 24 horas, y liberó un total de
alrededor de 1,5 mg/cm^{2} en las primeras 5 horas.
Claims (37)
1. Un método para preparar un parche transdérmico
de nicotina, el cual comprende fundir una capa de una solución
estable de nicotina en un polímero permeable a la difusión de la
nicotina, y permitir al polímero que solidifique en una capa
depósito monolítica uniforme, en la forma de una película estable;
la capa depósito de nicotina en suficiente cantidad para permitir
que una cantidad efectiva de nicotina sea proveída desde el parche
durante un período de 12 horas o más, estando en sándwich entre una
capa de soporte impermeable oclusiva y una capa de membrana
polimérica que queda frente a la piel no porosa y permeable a la
nicotina, inerte a la nicotina, con un adhesivo para asegurar el
parche a la piel del usuario, siendo el adhesivo proveído por medio
de la formación de una capa porosa o no porosa recubierta total o
parcialmente con adhesivo, o por medio de una corona de adhesivo
alrededor de la periferia del parche o por dicha membrana, tomando
la forma de una cinta adhesiva de doble faz; la naturaleza y espesor
de cada una de las capas depósito y de membrana (con recubrimiento
de adhesivo sí está presente), siendo seleccionadas para controlar
la difusión de la nicotina del parche para sostener un flujo
efectivo de nicotina (medido in vitro) entre 20 y 800
\mug/cm^{2}.h para dicho período de 12 horas o más, sujeto a
una posible ráfaga de flujo inicial más alta la cual libera no más
de 4 mg/cm^{2} en las primeras dos horas.
2. Un método de acuerdo con la reivindicación 1,
en donde dicha ráfaga de flujo inicialmente más alta libera no más
de 2 mg/cm^{2} en la primera hora.
3. Un método de acuerdo con la reivindicación 1,
en donde dicha ráfaga de flujo inicialmente más alta libera no más
de 2 mg/cm^{2} en las primeras dos horas.
4. Un método de acuerdo con la reivindicación 1,
en donde dicha ráfaga de flujo inicialmente más alta libera no más
de 1 mg/cm^{2} en la primera hora.
5. Un método de acuerdo con una cualquiera de las
anteriores reivindicaciones, en donde el flujo se sostiene durante
dicho período por encima de 50 \mug/cm^{2}.h.
6. Un método de acuerdo con la reivindicación 5,
en donde el flujo (aparte de cualquier dicha ráfaga de flujo
inicialmente más alta) se sostiene durante dicho período entre 50 y
300 \mug/cm^{2}.h.
7. Un método de acuerdo con una cualquiera de las
anteriores reivindicaciones, en donde la capa monolítica de
depósito se produce por fundición de una solución de nicotina y
dicho polímero en un solvente volátil dentro de una película bajo
una altura de cuchilla de 1500 \mum o menos.
8. Un método de acuerdo con una cualquiera de las
anteriores reivindicaciones, en donde el monolito tiene un espesor
en el rango de 50-800 \mum.
9. Un método de acuerdo con una cualquiera de las
anteriores reivindicaciones, en donde el monolito comprende un
polímero seleccionado de poliuretano, polímeros de metacrilato y
polímeros de ácido etilen acrílico.
10. Un método de acuerdo con la reivindicación 9,
en donde el polímero de monolito comprende un poliuretano.
11. Un método de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, en donde el polímero del monolito se
selecciona de otro diferente al poliuretano.
12. Un método de acuerdo con una cualquiera de
las anteriores reivindicaciones, en donde la membrana comprende un
polímero seleccionado de polietileno y poliamidas.
13. Un método de acuerdo con la reivindicación
12, en donde la membrana comprende polietileno.
14. Un método de acuerdo con una cualquiera de
las anteriores reivindicaciones, en donde la membrana es una cinta
adhesiva de doble faz.
15. Un parche transdérmico de nicotina el cual
comprende una capa depósito de nicotina en sándwich entre una capa
de soporte oclusiva impermeable a la nicotina y una capa de membrana
polimérica que da cara a la piel, no porosa permeable a la nicotina,
inerte a la nicotina; la capa depósito comprende una fase única de
monolito polimérico en la forma de una película estable formada a
partir de una solución uniforme y estable o dispersión de nicotina
en un polímero a través del cual se difunde la nicotina, y en
suficiente cantidad para proveer una cantidad efectiva de nicotina
del parche durante un período de 12 horas o más; un adhesivo para
asegurar el parche a la piel del usuario, estando el adhesivo
provisto por medio de un adhesivo recubierto total o parcialmente
por un revestimiento poroso o no poroso, o por medio de una corona
de adhesivo alrededor de la periferia del parche, o por dicha
membrana, tomando la forma de una cinta adhesiva de doble faz; la
naturaleza y espesor de cada una de las capas depósito y de
membrana (con recubrimiento de adhesivo sí está presente), siendo
seleccionadas para controlar la difusión de la nicotina del parche
para sostener un flujo efectivo de nicotina (medido in vitro)
entre 20 y 800 \mug/cm^{2}.h para dicho período de 12 horas o
más, sujeto a una posible ráfaga de flujo inicial más alta la cual
libera no más de 4 mg/cm^{2} en las primeras dos horas.
16. Un parche transdérmico de nicotina de acuerdo
con la reivindicación 15, en donde dicha ráfaga de flujo
inicialmente más alta libera no más de 2 mg/cm^{2} en la primera
hora.
17. Un parche transdérmico de nicotina de acuerdo
con la reivindicación 15, en donde dicha ráfaga de flujo
inicialmente más alta libera no más de 2 mg/cm^{2} en las
primeras dos horas.
18. Un parche transdérmico de nicotina de acuerdo
con la reivindicación 15, en donde dicha ráfaga de flujo
inicialmente más alta libera no más de 1 mg/cm^{2} en la primera
hora.
19. Un parche transdérmico de nicotina de acuerdo
con una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 18, en donde el
flujo se sostiene durante dicho período por encima de 50
\mug/cm^{2}.h.
20. Un parche transdérmico de nicotina de acuerdo
con una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 18, en donde el
flujo (aparte de cualquier dicha ráfaga de flujo inicialmente más
alta) se sostiene durante dicho período entre 50 y 300
\mug/cm^{2}.h.
21. Un parche transdérmico de nicotina de acuerdo
con una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 20, en donde el
monolito tiene un espesor en el rango de 50-800
\mum.
22. Un parche transdérmico de nicotina de acuerdo
con una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 21, en donde el
monolito comprende un polímero seleccionado de poliuretano,
polímeros de metacrilato y polímeros de ácido etilen acrílico.
23. Un parche transdérmico de nicotina de acuerdo
con la reivindicación 22, en donde el polímero monolítico comprende
un poliuretano.
24. Un parche transdérmico de nicotina de acuerdo
con una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 22, en donde el
polímero del monolito se selecciona de otro diferente al
poliuretano.
25. Un parche transdérmico de nicotina de acuerdo
con una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 24, en donde la
membrana comprende un polímero seleccionado de polietileno y
poliamidas.
26. Un parche transdérmico de nicotina de acuerdo
con la reivindicación 25, en donde la membrana comprende
polietileno.
27. Un parche transdérmico de nicotina de acuerdo
con una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 26, en donde la
membrana es una cinta adhesiva de doble faz.
28. Un parche transdérmico de nicotina, el cual
comprende un depósito de nicotina ubicado en sándwich entre una
capa oclusiva de soporte impermeable a la nicotina y una capa de
membrana polimérica de cara a la piel, no porosa y permeable a la
nicotina, y un adhesivo para asegurar el parche a la piel del
usuario; el material de la membrana se selecciona de polietileno y
poliéster elastómero Hytrel 5556, (E I Dupont de Nemours & Co);
el depósito comprende nicotina pura, nicotina diluida con un líquido
o portador gelificado, o nicotina contenida dentro de los poros de
una matriz de microporo, y en suficiente cantidad para permitir que
una cantidad efectiva de nicotina sea suministrada desde el parche
durante un período de 12 horas o más; la naturaleza y espesor de la
capa membrana (con recubrimiento adhesivo si se encuentra presente),
se seleccionan para controlar la difusión de nicotina desde el
parche en forma tal de sostener un flujo efectivo de nicotina (como
se midió in vitro) entre 20 y 800 \mug/cm^{2}.h para
dicho período de 12 horas o más, sometidas a un posible flujo en
ráfaga inicialmente más alto que libera no más de 4 mg/cm^{2} en
las primeras dos horas; a condición de que si la nicotina se
disuelve en un diluyente con respecto al cual la membrana es
sustancialmente impermeable, el adhesivo es diferente de aquel de la
capa en línea de adhesivo soluble en nicotina.
29. Un parche transdérmico de nicotina, el cual
comprende un depósito de nicotina en sándwich entre una capa de
soporte oclusiva impermeable a la nicotina y una capa de membrana
polimérica que da cara a la piel, no porosa permeable a la nicotina,
inerte a la nicotina; y un adhesivo para asegurar el parche a la
piel del usuario; el depósito comprende nicotina contenida dentro
de los poros de una matriz de microporo, y suficiente cantidad para
proveer una cantidad efectiva de nicotina desde el parche durante un
período de 12 horas o más; la naturaleza y espesor de la capa de
membrana (con recubrimiento de adhesivo sí está presente), siendo
seleccionadas para controlar la difusión de la nicotina del parche
para sostener un flujo efectivo de nicotina (medido in
vitro) entre 20 y 800 \mug/cm^{2}.h para dicho período de 12
horas o más, sujeto a una posible ráfaga de flujo inicial más alta
la cual libera no más de 4 mg/cm^{2} en las primeras dos
horas.
30. Un parche de nicotina de acuerdo con la
reivindicación 29, en donde material de la membrana se selecciona
de polietileno y del elastómero poliéster Hytrel 5556, (E I Dupont
de Nemours & Co).
31. Un parche de nicotina de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 28 a 30, en donde la membrana
se selecciona de polietileno y poliamida.
32. Un parche de nicotina de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 28 a 31, en donde el adhesivo
está provisto por medio de un adhesivo recubierto total o
parcialmente por un revestimiento poroso o no poroso, o por medio
de una corona de adhesivo alrededor de la periferia del parche, o
por dicha membrana, tomando la forma de una cinta adhesiva de doble
faz.
33. Un parche transdérmico de nicotina de acuerdo
con una cualquiera de las reivindicaciones 28 a 32, en donde dicha
ráfaga de flujo inicialmente más alta libera no más de 2 mg/cm^{2}
en la primera hora.
34. Un parche transdérmico de nicotina de acuerdo
con una cualquiera de las reivindicaciones 28 a 32, en donde dicha
ráfaga de flujo inicialmente más alta libera no más de 2 mg/cm^{2}
en las primeras dos horas.
35. Un parche transdérmico de nicotina de acuerdo
con una cualquiera de las reivindicaciones 28 a 32, en donde dicha
ráfaga de flujo inicialmente más alta libera no más de 1 mg/cm^{2}
en la primera hora.
36. Un parche transdérmico de nicotina de acuerdo
con una cualquiera de las reivindicaciones 28 a 35, en donde el
flujo se sostiene durante dicho período por encima de 50
\mug/cm^{2}.h.
37. Un parche transdérmico de nicotina de acuerdo
con una cualquiera de las reivindicaciones 28 a 35, en donde el
flujo (aparte de cualquier dicha ráfaga de flujo inicialmente más
alta) se sostiene durante dicho período entre 50 y 300
\mug/cm^{2}.h.
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