DE19705138A1

DE19705138A1 - Dehnbares transdermales therapeutisches System

Info

Publication number: DE19705138A1
Application number: DE19705138A
Authority: DE
Inventors: Michael Dr Horstmann; Walter Dr Mueller; Wolfgang Laux
Original assignee: LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Current assignee: LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Priority date: 1997-02-11
Filing date: 1997-02-11
Publication date: 1998-08-13
Also published as: AU725245B2; NO993855D0; KR20000070798A; WO1998034600A1; JP2001512428A; CA2279994A1; NO993855L; AU6617798A; EP0967972A1; US6277400B1

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein wirkstoffhaltiges trans dermales therapeutisches System mit einer nicht klebrigen Rückschicht, einer wirkstoffhaltigen Reservoirschicht und einer der Haut zugewandten selbstklebenden Oberfläche, ge gebenenfalls mit wiederlösbarer Schutzschicht.

Bereits seit dem Mittelalter ist es bekannt, daß pharmazeu tische Wirkstoffe durch die menschliche Haut hindurchwan dern können und somit durch Auflegen oder Aufstreichen von Zubereitungen aus pharmazeutischen Wirkstoffen auf die Haut arzneiliche Wirkungen erreichbar sind. Diese Wirkungen sind nicht auf die Haut und das darunterliegende Gewebe be schränkt, sondern können sich bei entsprechend geeigneten Substanzen auf fernliegende Organe erstrecken, da die Wirk stoffe nach der Aufnahme über den Blutkreislauf verteilt werden.

Transdermale therapeutische Systeme (TTS), welche neben der angewandten Wirkstoffkonzentration auch die Applikations fläche genau definieren, haben sich in der Vergangenheit als neue pharmazeutische Darreichungsformen etabliert, da sie die gewünschten Eigenschaften besonders anwendungs freundlich bereitstellen.

Zwischen den möglichen Ausführungsformen von TTS gibt es einige grundsätzliche Gemeinsamkeiten:

1. Zum Schutz vor der unerwünschten Abgabe von Wirkstoff oder auch Hautfeuchtigkeit durch das transdermale therapeu tische System nach außen, des weiteren auch zum Schutz vor dem Ankleben an Textilien, wird eine im wesentlichen un durchlässige, nichtklebende Rückschicht verwendet.
2. Da transdermale therapeutische Systeme auf der Haut haften sollen, wird die der Haut zugewandte Schicht, zuwei len auch nur ein Teil der Kontur, selbstklebend ausgerü stet.
3. Wegen der selbstklebenden Eigenschaften ist zur Lage rung vor Gebrauch eine wiederablösbare Schutzschicht aufge bracht.

Die Rückschicht besteht in der Regel aus pharmazeutisch üb lichen Materialien wie Kunststoffolien; aber auch Papier, Vliesstoffe, Textilien und Metallfolien werden genannt.

Solche TTS sind trotz des gewonnenen Fortschrittes dennoch auch mit einigen Nachteilen behaftet. So bedeutet die flä chenstabile wirkstoffundurchlässige Rückschicht eine Ein schränkung des Tragekomforts beim Patienten: Durch die "Steifheit" bzw. mangelnde Dehnbarkeit der verwendeten Fo lien resultiert praktisch eine Limitierung auf Flächengrö ßen um 40 cm². Da nun jedoch die flächenbezogene Transpor trate durch die Haut für die meisten pharmazeutischen Wirk stoffe sehr gering ist, wäre eine größere Systemfläche sehr wünschenswert, um auch für solche Wirkstoffe marktfähige TTS anbieten zu können.

Es gab bereits Versuche, den Tragekomfort durch Verwendung elastischer Materialien für die Rückschicht zu verbessern (z. B. US-PS 5 246 705), jedoch wurde dabei ausdrücklich auf die Undurchlässigkeit des Materials für den avisierten Arzneistoff geachtet.

Grundsätzlich sind leider alle elastischen und plastisch dehnbaren, für die TTS-Rückschicht geeigneten Polymer rohstoffe für die meisten TTS-Wirkstoffe diffusibel, so daß damit hergestellte transdermale therapeutische Systeme ge nerell das Problem potentieller Wirkstoffverluste (Verdampfung über die Außenfläche der Rückschicht) aufwei sen, insbesondere, wenn sehr stark flüchtige Wirkstoffe eingesetzt werden.

Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung eines trans dermalen therapeutischen Systems mit elastischer bzw. pla stisch dehnbarer Rückschicht, die eine gegenüber dem Stand der Technik verbesserte Stabilisierung des enthaltenen Wirkstoffs gegen Verdampfung aufweist.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß bei einem TTS der ein gangs genannten Art gelöst, das gekennzeichnet ist durch eine elastische bzw. plastisch dehnbare diffusible Rück schicht mit einer als Durchlaßbarriere für Hilfs- und Wirk stoffe der Reservoirschicht wirksamen, durch Schichtwachs tum gebildeten Metallschicht, insbesondere Metallbedamp fungsschicht. Weitere Besonderheiten ergeben sich aus den Unteransprüchen und der Beschreibung.

Erfindungsgemäß umfaßt die elastische und mithin wirkstoff durchlässige Rückschicht eine durch Schichtwachstum (Aufsputtern, Abschneiden etc.) gebildete Metallschicht, insbesondere Zone aufgedampften Metalls, die als Barriere für Hilfs- und Wirkstoffe ausreicht, ohne das angestrebte Dehnungsverhalten der Rückschicht zu unterbinden.

Diese Eigenschaften werden insbesondere mit Schichtdicken der Metallschicht im Bereich von 50 bis 1500 Å, insbesonde re von 100 bis 300 Å erreicht. Dabei spielt selbstverständ lich die gewünschte Flächengröße des TTS eine gewisse Rol le. Besonders bevorzugt werden Aluminium-Aufdampfschichten, deren Herstellung an sich allgemein gut bekannt ist.

Bekannt ist auch im TTS-Bereich die Abscheidung von sehr dünnen (8 Å) Al-Schichten auf einem 25 µm LDPE-Film, der als Träger bzw. Rückschicht für eine arzneistoffhaltige Klebschicht mit pflanzenextrakt-Wirkstoffen dienen soll (JP 53 10560 A). Eine solche sehr dünne Abscheidung wäre jedoch für die erfindungsgemäß angestrebte Wirkung nicht ausreichend.

Ferner wird in der WO 91-11752 ein Estradiol-TTS beschrie ben, für dessen Rückschicht eine Vielzahl von Materialien angegeben wird, die auch flexible Kunststoff-Filme mit Al- Bedampfung umfaßt. Diese Lehre führt jedoch keineswegs zu der Erkenntnis, daß durch die Einbeziehung einer als Bar riere für Wirkstoffverluste stark flüchtiger Substanzen wirksamen, die Dehnbarkeit der Rückschicht in der Fläche gestattenden Metallschicht, insbesondere Al-Schicht, in ei ne elastische Rückschicht besonders geeignete Transder maltherapiessysteme erzielt werden können.

Erfindungsgemäß gelingt es tatsächlich und überraschend, die vorteilhafte Eigenschaft der größeren Nachgiebigkeit des transdermalen therapeutischen Systeme in der Fläche mit einer ausreichenden Stabilität auch bei problematischen Wirkstoffen zu verbinden, da die Metallschicht nicht nur Verluste durch Abdampfen verhindert, sondern gleichzeitig einen Schutz gegen schädliche Lichteinwirkung auf lichtemp findliche Wirkstoffe und Komponenten bietet.

Der Schutz vor Lichteinflüssen ist bei klassischen trans dermalen Systemen, welche eine wirkstoffundurchlässige deh nungssteife Rückschicht aufweisen, durch eine außenseitig aufgebrachte lichtundurchlässige pigmenthaltige Lackierung möglich. Dieses Verfahren ist jedoch bei elastischen Folien nicht einsetzbar, da die mechanisch starren Lacksysteme bei Dehnung abplatzen oder zumindest rissig werden.

Bei der erfindungsgemäßen Metallisierung, insbesondere Alu minisierung der Rückschicht handelt es sich nicht um einen in sich geschlossenen, einheitlichen, folienartigen Metall verband, sondern es werden submikroskopische Kristallite in die Oberfläche eingefügt, welche Lichteinfall und Diffusion stark einschränken, aber eine genügende Nachgiebigkeit des Materials in der Fläche zulassen.

Damit erscheint die Erfindung auch nützlich für ein in der Zwischenzeit beschriebenes TTS, bei dem die Rückschicht diffusibel ist und mindestens ein Drittel der in der Zube reitung enthaltenen Wirkstoffmenge enthält. Bei diesen Sy stemen (deutsche Patentanmeldung P 195 46 024.3) übernimmt die Rückschicht eine Doppelfunktion als Teil des Arzneimit telreservoirs und gleichzeitig als Element der mechanischen Festigkeit sowie zur Vermeidung von Verklebungen nach außen.

Bei der praktischen Realisierung wird die Aluminisierung vorteilhafterweise auf die der Haut zugewandte Seite der Rückschicht aufgebracht, um einen Abrieb durch Oberflächen abrasion am TTS zu vermeiden. Da insbesondere im Falle von Lichteinflüssen die in der äußersten Oberfläche der Rück schicht enthaltenen Wirkstoffanteile der Zersetzung durch Licht ausgesetzt sind, kann es weiterhin sinnvoll sein, die Rückschicht auf eine extrem dünne Polymerschicht zu begren zen und zwischen der nunmehr sehr dünnen eigentlichen Rück schicht und den restlichen Elementen des transdermalen therapeutischen Systems eine weitere, die Zugfestigkeit ver bessernde Zone (Stützschicht), einzubeziehen.

Die Erfindung ist grundsätzlich mit allen hautgängigen pharmazeutischen Wirkstoffen nutzbar. Besonders vorteilhaft ist selbstverständlich ihre Anwendung bei flüchtigen Wirk stoffen und Hilfsstoffen. Solche Stoffe sind zum Beispiel Nicotin oder Nitroglycerin als Beispiele für pharmazeuti sche Wirkstoffe. Ethanol, Propandiol und andere niedermole kulare Alkohole, Menthol, Eucalyptol, Limonen und viele an dere Terpene, niedermolekulare Fettsäuren wie z. B. Caprin säure, Dimethylsulfoxid seien exemplarisch für typische Zu satzstoffe in solchen Zubereitungen genannt, die mehr oder weniger stark durch die Rückschicht aus der Zubereitung herauswandern könnten.

Weiterhin ergeben sich besondere Vorteile bei Anwendung lichtempfindlicher Substanzen, die bei zahlreichen orga nisch-chemischen Wirkstoffgruppen auftreten, wie z. B. Phe nothiazinen, bestimmten Peptiden, Dihydropyridinen ( z. B. Nifedipin), Opioiden und zahlreichen anderen Wirkstoffgrup pen.

Von der wirkstoffdurchlässigen und den Wirkstoff enthalten den Rückschicht abgesehen, welche die Schutzschicht aus Me tallbedampfung enthält, und einer gegebenenfalls vorhande nen Stützschicht, ist der weitere Aufbau des transdermalen therapeutischen Systems nicht kritisch für die Erzielung des erfindungsgemäßen Zweckes. Es können daher transdermale Systeme jeglicher Bauart eingesetzt werden, mag es sich um ein- oder mehrschichtige Matrixsysteme, Aufbauten mit ein gebrachten wirkstoffhaltigen faserförmigen Zubereitungen, echte Reservoirsysteme mit flüssigem wirkstoffhaltigem Re servoir oder um Systeme anderer Bauart handeln.

Für die Rückschicht sind mehrere, insbesondere für pharma zeutische Produkte akzeptable Materialien grundsätzlich ge eignet: Polyvinylalkohol, Styrol-Dien-Blockcopolymere, Po lyurethane, Polyvinylchlorid, Polymethacrylate, um nur ei nige Beispiele zu nennen.

Es kann durchaus sinnvoll sein, zum Schutze und zur leich teren Applikation des transdermalen therapeutischen Systems auf die Haut eine dehäsiv ausgerüstete, haftende, nach Applikation wieder abnehmbare zusätzliche Stützschicht ein zubringen, die nach Auflegen des Systems abgezogen werden kann.

Die Erfindung wird im folgenden durch Beispiele erläutert:

Beispiel 1

A) 10 g Styrol-Isopren-Styrol-Copolymer (Cariflex® TR 1107) werden in 20 g Benzin mit einem Siedebereich zwischen 80 und 100°C vollständig gelöst.

Die Masse wird in einer Spaltbreite von ca. 250 µm so auf eine dehäsiv ausgerüstete Polyesterfolie beschichtet, daß nach 4-stündiger Trocknung bei 35°C eine gleichmäßige Schicht mit einem Flächengewicht von 50 g/m² entsteht.

Nach 20-minütiger Nachtrocknung bei 80°C wird im Vakuum ei ne Aluminiumschicht von 80 mg/m² aufgebracht.

B) In einem getrennten Vorgang wird eine Lösung von 20 g hydriertem Kolophonium-glycerolesterharz (Staybelite Ester® 5 E) und 7 g Styrol-Isopren-Styrol-Copolymer (Cariflex®TR 1107) und 1 g dünnflüssigen Paraffins in 20 g Ethylacetat mit einem Siedebereich zwischen 80 und 100°C angefertigt, in die 0,5 g Nifedipin eingetragen werden, die sich bei Raumtemperatur vollständig auflösen. Die Masse wird in ei ner Spaltbreite von ca. 150 um so auf eine dehäsiv ausgerü stete Polyesterfolie beschichtet, daß nach halbstündiger Trocknung bei 35°C und 15-minutiger Nachtrocknung bei 60°C eine gleichmäßige Schicht mit einem Flächengewicht von 35 g/m² entsteht.

Die so hergestellten Schichten aus Phase A und Phase B wer den durch Kaschieren aufeinandergebracht und haften spontan zu einem manuell nicht lösbaren Verbund. Die dehäsiv ausge rüstete Polyesterfolie aus Phase B und die Klebschicht so wie die Rückschicht werden in dem Fachmann bekannter Weise in einer der geometrischen Form der Zubereitung entspre chenden Kontur gestanzt und die außenliegenden Reste ent fernt.

Die Arzneiform wird einzeln in Siegelbeutel verpackt. Der Anwender entnimmt das Arzneimittel aus der Verpackung, ent fernt die Schutzschicht (Release Liner) für die Kleb schicht, klebt die Arzneiform auf eine geeignete Hautstelle und entfernt zuletzt die Stützschicht (dehäsiv ausgerüstete Polyesterfolie).

Claims

1. Wirkstoffhaltiges transdermales therapeutisches System mit einer nicht klebrigen Rückschicht, einer wirkstoffhal tigen Reservoirschicht und einer der Haut zugewandten selbstklebenden Oberfläche, ggf. mit wiederablösbarer Schutzschicht, gekennzeichnet durch eine elastische bzw. plastisch dehnbare diffusible Rückschicht mit einer als Durchlaßbarriere für Hilfs- und Wirkstoffe der Reservoir schicht wirksamen, durch Schichtwachstum gebildeten Metall schicht, insbesondere Metallbedampfungsschicht.

2. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch eine Dicke der Metallschicht von 50- 1500 Å, insbesondere von 100-300 Å.

3. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet durch eine Aluminiumschicht als Me tallschicht.

4. Transdermales therapeutisches System nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Metallschicht auf der hautzugewandten Seite der Rückschicht vorgesehen ist.

5. Transdermales therapeutisches System nach einem der vorangehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch eine Gesamt dicke ("Applikationsdicke" ohne Schutzschicht) von 50-250 µm, insbesondere um 100 µm.

6. Transdermales therapeutisches System nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die metallisierte Rückschicht auf der haut zugewandten Seite mit einer Stützschicht versehen ist.