DE60311449T2

DE60311449T2 - Transdermales therapeutisches system mit zwei übereinanderliegenden matrixschichten, die verschiedene affinitäten zum enthaltenen wirkstoff ausweisen

Info

Publication number: DE60311449T2
Application number: DE60311449T
Authority: DE
Inventors: Jose Francisco STEFANO; Fabio Alejandro SCASSO
Original assignee: THALAS GROUP Inc
Current assignee: Amarin Technologies SA
Priority date: 2002-05-15
Filing date: 2003-05-15
Publication date: 2007-11-08
Anticipated expiration: 2023-05-16
Also published as: EP1503743A1; DE60311449D1; AU2003230032A1; MXPA04011214A; WO2003097020A1; US8017146B2; ATE352294T1; ES2281641T3; EP1503743B1; US20050208116A1; AR033748A1

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft transdermale Zufuhrvorrichtungen für die transdermale Verabreichung von Wirkstoffen, wie z.B. pharmakologischen Wirkstoffen, und die Herstellung solcher Vorrichtungen.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Die Vorteile der transdermalen Verabreichung von Arzneimitteln im Vergleich mit anderen Wegen sind bekannt. Dennoch ist die Hautpermeation der Mehrheit der Arzneimittel nicht ausreichend, um geeignete therapeutische Mengen bereitzustellen. Die Haut, insbesondere die Hornschicht, stellt eine Barriere für die Permeation von vielen Substanzen dar. Verschiedene Alternativen wurden vorgeschlagen, um dieses Problem zu lösen, wobei die meisten davon auf der Verwendung eines geeigneten Permeationsverstärkers basieren.
Im Vergleich mit den herkömmlichen Verabreichungswegen von wirksamen Arzneimitteln bietet die transdermale Verabreichung bedeutende Vorteile. Die Hauptgründe sind die Einfachheit und die nicht-invasive Form der Verabreichung. Außerdem weisen diese Vorrichtungen eine größere biologische Verfügbarkeit auf als der orale Weg, da die Arzneimittel nicht zunächst den Verdauungstrakt passieren, wo sie manchmal metabolisiert oder großteils inaktiviert werden. Außerdem kann die Verabreichung unmittelbar unterbrochen werden, wenn Nebenwirkungen festgestellt werden.
Im Allgemeinen bietet der transdermale Verabreichungsweg die potentiellen Vorteile der Einfachheit, Wirksamkeit und Verträglichkeit durch den Patienten. Die Verträglichkeit ist für jede Behandlung mit dieser Art von Vorrichtungen wesentlich, weshalb sie im Wesentlichen angenehm sein müssen: Sie sollten nicht zu groß sein, sich ästhetisch angenehm anfühlen und aussehen, während des Einsatzzeitraumes richtig auf der Haut des Patienten befestigt bleiben und wenn erforderlich leicht abzunehmen sein.
Theoretisch sollten transdermale Verabreichungsvorrichtungen über einen größeren Zeitraum hinweg eine gleichmäßige plasmatische Konzentration mit einer annehmbaren Schwankung zwischen den Patenten bereitstellen. Die physiochemischen und physiologischen Grundlagen, die die Absorption des Arzneimittels über den transdermalen Weg bestimmen, sind bekannt.
In der Literatur wurden verschiedene Vorrichtungen für die transdermale Verabreichung von Arzneimitteln beschrieben.
Die Haut stellt im Allgemeinen eine wirksame Barriere für die Permeation von Arzneimitteln dar, und deren Diffusion erfolgt langsamer als durch andere Membranen des Körpers. Die einfach Okklusion der Haut durch nicht-durchlässige Barrieren steigert die Hydration der Hornschicht, wodurch die Permeation von Arzneimitteln im Vergleich zu Haut ohne Okklusion deutlich gesteigert wird.
Außerdem kann der Träger, in dem das Arzneimittel gelöst ist, dazu beitragen, das Absorptionsausmaß zu bestimmen. Die zusätzlichen Permeationsverstärker können die Absorption von manchen Arzneimitteln mehrfach steigern. Die Bezeichnung "Penetration" wird für das Eindringen des Arzneimittels in die Haut verwendet und "Permeation" für den Prozess des Durchdringens der Haut und des Ankommens im Blutkreislauf, wenngleich es keine absolute Abgrenzung zwischen diesen beiden Prozessen gibt.
Die transdermalen Zufuhrvorrichtungen sollten so formuliert sein, dass die enthaltenen Arzneimittel eine Penetration und Permeation in Übereinstimmung mit dem Zweck des Produkts aufweisen.
Derzeit gibt es verschiedene Arten von transdermalen Vorrichtungen. Dennoch könnten diese Vorrichtungen in zwei Hauptkategorien eingeteilt werden: Vorrichtungen des Reservoir-Typs und Vorrichtungen des Matrix-Typs. In der Literatur wurden auch andere Vorrichtungstypen beschrieben, aber diese könnten alle als Erweiterungen einer dieser beiden Gruppen oder als Kombinationen der beiden Gruppen betrachtet werden.
Die transdermalen Vorrichtungen des Reservoir-Typs umfassen ein Reservoir, das den pharmazeutischen Wirkstoff (API) enthält. Aus diesem Reservoir diffundiert der API durch die Steuermembran zu der Absorptionsstelle. Die Steuermembran könnte Mikroporen aufweisen oder kontinuierlich sein. Diese Vorrichtungen umfassen gewöhnlicherweise eine Trägerschicht, ein Reservoir, das das Arzneimittel enthält, eine Steuermembran, eine Klebeschicht und eine Abzieh- oder Schutzschicht. Der Hauptvorteil dieser Vorrichtungsart ist, dass die Arzneimittelzufuhrrate über lange Zeiträume hinweg praktisch konstant gehalten wird. Dennoch sind diese Vorrichtungen üblicherweise groß (voluminös), weisen eine Gesamtoberfläche auf, die größer als die aktive Oberfläche ist, und haben außerdem den Nachteil, dass ein Riss der Steuermembran eine größere Abgabe als erwünscht hervorrufen könnte.
Es gibt verschiedene transdermale Vorrichtungen dieser Art auf dem Markt, die sich voneinander in Bezug auf das Reservoir des Arzneimittels unterscheiden. Das Reservoir kann ein Polymer, eine Flüssigkeit, ein Gel oder eine Creme sein, worin das Arzneimittel gelöst oder dispergiert ist.
Die transdermalen Vorrichtungen mit Mehrfachreservoirs mit Steuermembran sowie die Vorrichtungen mit Reservoir und ohne Steuermembran können zu der Gruppe von Pflastern mit Reservoir gezählt werden. Die wichtigste Eigenschaft der ersten Art ist, dass der Permeationsverstärker in einem von dem Arzneimittelreservoir getrennten Fach gelagert wird, und die der zweiten Art ist, dass eine Klebeschicht, die kein Arzneimittel umfasst, zur Steuerung der Permeation dient.
Andererseits umfassen transdermale Vorrichtungen des Matrix-Typs im Allgemeinen eine nicht-durchlässige Trägerschicht, eine Polymerklebematrix, in der das aktive Arzneimittel oder die aktiven Arzneimittel gelöst oder dispergiert sind, und eine Abziehfolie. Sie weisen eine Gesamtoberfläche auf, die der aktiven Oberfläche ent spricht. Im Allgemeinen wird diese Art der Vorrichtung von Patienten besser vertragen und angenommen als die Pflaster des Reservoirtyps.
Der derzeitige Trend in der Gestaltung von transdermalen Zufuhrvorrichtungen geht in Richtung Vorrichtungen des Matrixtyps. Das liegt nicht nur daran, dass die Produktionskosten geringer sind, sondern auch daran, dass es möglich ist, Vorrichtungen zu erhalten, die vielseitiger sind als die des Reservoirtyps.
Ein Nachteil der Vorrichtungen des Matrixtyps besteht darin, dass es bei manchen Wirkstoffen schwierig ist, über längere Zeiträume hinweg eine konstante Dosierung beizubehalten. Im Allgemeinen nimmt die Zufuhrrate bei dieser Vorrichtungsart mit der Zeit aufgrund der Abnahme der API-Konzentration in der Matrix ab.
Der Zusatz von Polymerschichten als Steuermembranen für die Arzneimittel war bisher nicht vollständig erfolgreich, da sie für die Patienten gewöhnlicherweise weniger angenehm in der Anwendung sind, hauptsächlich weil durch die zusätzlichen Polymerschichten die mechanischen Eigenschaften beeinträchtigt wurden. Ein weiteres Problem, das es in Bezug auf diese Vorrichtungsart zu lösen gilt, steht mit der physikalischen Stabilität in Zusammenhang, da der Wirkstoff, um eine konstante Zufuhr sicherzustellen, im Allgemeinen in gesättigter oder übersättigter Konzentration vorhanden sein muss. Außerdem ist es für den Komfort des Anwenders wesentlich, dass die Vorrichtung so klein wie möglich ist.
Schließlich ist es sehr wichtig, dass die transdermale Vorrichtung ausreichende Haftung aufweist, um an der Anwendungsstelle verbleiben zu können und eine geeignete Arzneimittelzufuhr während des erforderlichen Zeitraumes sicherzustellen, während gleichzeitig eine schmerzfreie Entfernung möglich ist, was nicht leicht zu erreichen ist.
In der Literatur gibt es verschiedene Dokumente, die Vorrichtungen für die transdermale Verabreichung beschreiben, die zwei oder mehrere Klebeschichten umfassen.
US-Patent 4.031.894, US-Patent 4.060.084, US-Patent 4.262.003, US-Patent 4.436.741 und US-Patent 4.201.211 (Alza Corporation) offenbaren Vorrichtungen mit Reservoir und Membranen für die Steuerung der Zufuhrrate für die transdermale Verabreichung von Arzneimitteln, die zunächst einen Impuls und dann eine im Wesentlichen konstante Dosierung abgeben. Gemäß diesen Dokumenten besteht die bevorzugte Ausführungsform in einem therapeutischen System in Form eines Verbandes mit vier Schichten, die folgende umfassen: a) eine schützende Trägerschicht, b) eine Reservoirschicht, die das pharmazeutisch aktive Arzneimittel umfasst (beispielsweise Scopolamin, Clonidin etc.), das in einem Gemisch aus Mineralölgel und Polyisobutylen dispergiert ist, c) eine mikroporöse Membran, die die Abgaberate des Arzneimittels steuert, und d) eine Klebeschicht.
US-Patent 5.310.559 (Hercon Laboratories Corporation) offenbart Vorrichtungen mit Reservoir und einer Membran zur Steuerung der Zufuhrrate mit einer Struktur, die den bereits erwähnten ähnlich ist, die die Verwendung von Acrylat-Olefin-Copolymeren als Steuermembran für die Zufuhrrate der Wirkstoffe einsetzen.
US-Patent 5.004.610 (Alza Corporation) offenbart eine Vorrichtung mit Reservoir und Membran zur Steuerung der Zufuhrrate für die Verabreichung von Nikotin. Gemäß der Offenbarung wird das Nikotin in dem Reservoir in einem Lösungsmittel (vorzugsweise einem Ethylen-Vinylacetat-Copolymer) in einer Konzentration unterhalb seiner Sättigung gelöst.
Alle Vorrichtungen in den oben angeführten Dokumenten gehören zu der Art "mit Reservoir und Membran zur Steuerung der Zufuhrrate" und weisen die zuvor angeführten Nachteile und Beanstandungen auf. Es ist wichtig, anzumerken, dass diese Vorrichtungen für den gesteuerten Arzneimittelzustrom eine zusätzliche Steuermembran brauchen und ohne diese nicht angemessen funktionieren können. Die Membran befindet sich zwischen dem Arzneimittel und der Klebeschicht und ist ein grundlegendes Element der Vorrichtung.
Die Verwendung eines Haftpolymers, das als Membran für die Steuerung der Zufuhrrate oder zur Steuerung des endgültigen Zustroms des Arzneimittels zur Haut dient, wurde beschrieben.
Andererseits offenbart US-Patent 4.769.028 (Lohmann GmbH&Co.) eine Vorrichtung, die ein Reservoir mit mehreren Schichten umfasst, in dem die Konzentration des Arzneimittels übersättigt ist und von Schicht zu Schicht ansteigt, während der Abstand zu der Klebeschicht ebenfalls ansteigt. Gemäß dieser Offenbarung können die Schichten dieses Reservoirs dieselbe Polymerzusammensetzung aufweisen.
US-Patent 4.938.759 (Alza Corporation) offenbart eine Vorrichtung für die transdermale Verabreichung von Arzneimitteln, die in Mineralöl mäßig löslich sind und einen Schmelzpunkt über 50°C aufweisen, wobei die Vorrichtungen eine Reservoirschicht umfasst, die aus einer Dispersion des Arzneimittels in einem Ethylen-Vinylacetat-Copolymer in einer Konzentration über der Sättigung besteht. Auf dieselbe Weise fordern US-Patent 6.174.545 (Alza Corporation) und US-Patent 6.074.665 (LTS Lohmann Therapie-Systeme GMBH), dass das Arzneimittel in übersättigter Konzentration dispergiert sein sollte.
Der Hauptnachteil dieser Vorrichtungsart ist der Einsatz von großen Mengen des Arzneimittels, um alle Schichten zu übersättigen. In der Folge kann die Übersättigung die Vorrichtung instabil machen, wodurch es zur Kristallisierung des Arzneimittels kommt und die Vorrichtung physikalisch instabil wird. Außerdem kommt es dadurch, dass der Einsatz von mehreren Schichten erforderlich ist, wie es z.B. in der in US-Patent 4.769.028 offenbarten Vorrichtung erforderlich ist, zu einem Anstieg der endgültigen Dicke der Vorrichtung, wodurch ihre mechanischen Eigenschaften beeinträchtigt werden. Schließlich erfordert diese Vorrichtungsart auch ein komplexes und extensives Herstellungsverfahren, wodurch die Produktionskosten und in der Folge der Preis des Endprodukts ansteigen kann.
Andererseits offenbaren US-Patent 4.906.463 und US-Patent 5.006.342 die Verwendung von mehrfachen Strukturschichten, die in einem Abstand zueinander angeord net sind, um in einer Vorrichtung für transdermale Verabreichung bessere mechanische Eigenschaften bereitzustellen. Der Hauptnachteil dieser Vorrichtungsart besteht darin, dass die Arzneimittelzufuhr von Patient zu Patient oft stark variiert, wodurch sie für Behandlungen mit Arzneimitteln, deren Verabreichungsfenster deutlich festgelegt werden sollten, nicht geeignet ist (siehe beispielsweise Anesthesiology 83, 459-469 (1995)).
WO 0126705 (Samyang Corporation) offenbart eine Vorrichtung für die transdermale Verabreichung von Arzneimitteln, die zwei Klebeschichten umfasst, wobei eine Schicht neben der anderen angeordnet ist, beide Schichten dasselbe Arzneimittel enthalten und beide auf dieselbe Trägerschicht laminiert sind.
Zusätzlich dazu offenbart WO 0139754 (Pierre Fabre Medicament) Klebepflaster, die zwei Kammern umfassen, so dass die erste Kammer eine transdermale Vorrichtung des Reservoirtyps ist und die zweite Kammer eine transdermale Vorrichtung des Matrixtyps ist und am Rand der ersten Kammer angeordnet ist. Die beiden Kammern enthalten denselben Wirkstoff.
Die beiden zuvor angesprochenen WO-Anmeldungen beschreiben Produkte, deren Herstellung schwierig ist. Da die einzelnen Schichten unabhängig voneinander funktionieren, sollten außerdem beide mit der Haut in Kontakt sein, wodurch die Oberfläche der Vorrichtung vergrößert wird.
Zusätzlich dazu wurde beschrieben, dass es möglich ist, handelsübliche Haftmittel zum Erhalt besserer Formulierungen zu kombinieren, um optimale Haft- oder Retentionseigenschaften zu erzielen. In diesen Dokumenten nach dem Stand der Technik wurde festgestellt, dass es durch die Verwendung von bestimmten Gemischen möglich ist, die Menge des zu verwendenden Arzneimittels zu verändern oder den Arzneimittelzufluss des aktiven Arzneimittels zu steigern oder zu senken (siehe beispielsweise US 5.474.783 , US 5.656.286 , US 5.958.446 , US 6.024.976 , US 6.221.383 , US 6.235.306 , WO 0041538).
WO 02/26217 beschreibt eine transdermale Arzneimittelzufuhrvorrichtung mit zwei Schichten mit verschiedener Zusammensetzung und einer Trägerschicht, die als Klebesystem mit kontrollierter Zufuhrrate bezeichnet wird, jedoch werden keine Beispiele angeführt. Die Schicht, die an der Trägerschicht angebracht ist, ist ein Arzneimittelreservoir, und die andere Schicht steuert die Zufuhrrate, die beim Einsatz mit der Haut in Kontakt gebracht wird. Die beiden Schichten weisen verschiedene Affinitäten in Bezug auf das Arzneimittel auf, wobei die Schicht, die mit der Haut in Kontakt ist, eine geringere Affinität aufweist. Der Affinitätsunterschied ermöglicht die Steuerung der Zufuhrrate.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Dementsprechend ist es eines der Ziele der vorliegenden Erfindung, eine Klebevorrichtung des Matrixtyps für die transdermale Verabreichung eines API bereitzustellen, die physikalisch und chemisch stabil ist und eine angemessene Menge des Arzneimittels über einen längeren Zeitraum hinweg zuführt.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, eine Klebevorrichtung des Matrixtyps für die transdermale Verabreichung eines API bereitzustellen, die eine geeignete Zufuhr für eine Therapie bereitstellt, ohne für die Zufuhr des API eine Membran zur Steuerung der Zufuhrrate einzusetzen.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, eine Klebevorrichtung des Matrixtyps für die transdermale Verabreichung eines API bereitzustellen, die gute mechanische Eigenschaften und eine für die Verträglichkeit durch den Patienten geeignete Oberfläche aufweist.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, eine Klebevorrichtung des Matrixtyps für die transdermale Verabreichung eines API bereitzustellen, die einen konstanten und vorbestimmten Zustrom innerhalb von annehmbaren Grenzen bereitstellt.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist es schließlich, ein einfaches Verfahren für die Herstellung einer Klebevorrichtung des Matrixtyps für die transdermale Verabreichung von Wirkstoffen bereitzustellen.
Die vorliegende Erfindung löst auch die oben beschriebenen Probleme mittels einer transdermalen Zufuhrvorrichtung, die zwei übereinander angeordnete Klebeschichten umfasst. Erfindungsgemäße Vorrichtungen weisen über einen langen Zeitraum hinweg eine geeignete und stabile Permeation auf, ohne dass hohe Arzneimittelkonzentrationen erforderlich sind, die eine Verschwendung (Vergeudung) des Wirkstoffs und mögliche physikalische Instabilität bedeuten würden. Das ist besonders für teure Arzneimittel von Nutzen.
Ohne sich auf eine bestimmte Theorie festlegen zu wollen, sind die Erfinder der Ansicht, dass, wenn ein funktionelles Polymer in der Schicht eingesetzt wird, die in der vorliegenden Erfindung als Reservoir dient, zwischen der funktionellen Gruppe des Polymers und dem Wirkstoff eine chemische Wechselwirkung vorliegen kann, die eine höhere Energie aufweist als die intermolekularen Anziehungskräfte, die für eine einfache Löslichkeitswechselwirkung erforderlich sind.
Überraschenderweise haben die Erfinder herausgefunden, dass es durch die Verwendung von zwei Klebeschichten mit ausgewählter Dicke und Affinität für den zugeführten Wirkstoff, wobei beide Klebeschichten eine Ausgangsmenge des Wirkstoffs in einer bestimmten Konzentration umfassen, möglich ist, eine Vorrichtung des Matrixtyps mit den erwünschten Eigenschaften zu erhalten.
Die Anordnung der zwei Klebeschichten mit verschiedenen Dicken, Zusammensetzungen und Wechselwirkungen mit dem Arzneimittel übereinander ergibt eine Vorrichtung, die besonders nützliche Eigenschaften aufweist, die aufgrund des Verhaltens (der Leistung) jeder einzelnen Schicht nicht vorhersehbar sind und aufgrund des resultierenden Verhaltens der Kombination dieser Haftmittel in einer einzigen Schicht nicht vorhersehbar sind. Durch die erfindungsgemäßen Vorrichtungen kann eine konstante und gesteuerte Zufuhr über einen längeren Zeitraum erhalten werden.
Gemäß der Erfindung wird eine transdermale Zufuhrvorrichtung für die transdermale Zufuhr eines Wirkstoffs, beispielsweise eines pharmakologischen Wirkstoffs, bereitgestellt, wobei die Vorrichtung eine erste und eine zweite Klebeschicht aufweist, die übereinander angeordnet sind und miteinander in Kontakt stehen, wobei die erste Schicht ein Haftkleber ist und beim Einsatz mit der Haut in Kontakt gebracht wird, wobei der Wirkstoff in beiden Schichten gelöst ist und die Affinität der ersten Schicht für den Wirkstoff zwischen etwa 1,15- und etwa 10-mal niedriger ist als die der zweiten Schicht, wobei die prozentuelle Sättigung des Wirkstoffs in beiden Schichten gleich ist und weniger als 100% beträgt, wobei die erste Schicht eine größere Dicke als die zweite Schicht aufweist.
Die Vorrichtung weist demnach eine erste Schicht aus einem Haftkleber und eine zweite Schicht aus einem Haftkleber oder einem Gemisch aus Haftklebern auf, worin ein oder mehrere Wirkstoffe gelöst sind, wobei jede Schicht eine andere Kleberzusammensetzung, eine andere Affinität für den Wirkstoff oder die Wirkstoffe und ein ähnliches Sättigungsausmaß von weniger als 100% aufweist. Die Bezeichnung "prozentuelle Sättigung" bezeichnet die Konzentration des Wirkstoffs in der Klebermatrixschicht als Prozentsatz der Maximalkonzentration (Sättigung) bei einer bestimmten Temperatur, z.B. Raumtemperatur.
Auf diese Weise ist in der zweischichtigen Vorrichtung der vorliegenden Erfindung die erste Schicht so gestaltet, dass sie in engem Kontakt mit der Haut des Patienten steht und die Schicht ist, die die erforderliche Dosis des Wirkstoffs zur Erreichung der erwünschten pharmakologischen Wirkung zuführt, während die zweite Schicht dazu dient, den Verlust des Wirkstoffs durch die erste Schicht auszugleichen, wenn die Vorrichtung mit der Haut in Kontakt ist. Die Erfinder haben festgestellt, dass es der Einsatz einer ersten Schicht, die dicker als die zweite ist, ermöglicht, ein geeignetes Arzneimittelzufuhrprofil mit einer geringen oder minimalen Arzneimittelladung zu erzielen, wodurch demnach die Produktkosten optimiert werden. Die Rolle der zweiten Schicht ist es, die erste Schicht mit Arzneimittel aufzufüllen, da dieses aus der ersten Schicht an den Patienten abgegeben wird, wodurch es im Einsatzzeitraum zu einer äußerst konstanten Abgaberate kommt. Mit der höheren Arzneimittelladung ist die zweite Schicht dünner.
Wenngleich die vorliegende Erfindung vorzugsweise Vorrichtungen für die transdermale Verabreichung von Wirkstoffen über kontinuierlich lange Zeiträume hinweg betrifft, wobei die Haut des Patienten den limitierenden Faktor für das Eindringen des Arzneimittels darstellt, kann die Vorrichtung die Arzneimittelzufuhr auch selbst steuern.
Die erfindungsgemäße Vorrichtung kann für die Verabreichung von Wirkstoffen eingesetzt werden, die aus der Gruppe der opioiden Schmerzmittel und deren pharmazeutisch aktiven Derivate und Analoga ausgewählt sind (Fentanyl, Alfentanyl, Sufentanyl, Arfentanyl, Lofentanyl, Buprenorphin, Nalbuphin, Butorphanol und Oxicodon). Die erfindungsgemäße Vorrichtung ist insbesondere für die transdermale Verabreichung von Fentanyl nützlich.
Die Vorrichtung der vorliegenden Erfindung kann für die transdermale Verabreichung einer Kombination von Schmerzmitteln eingesetzt werden, insbesondere von Schmerzmitteln, die zu der Gruppe gehören, die aus Fentanyl und dessen pharmazeutisch annehmbaren Salzen oder Derivaten besteht. Fentanyl ist eine bekannte Substanz, und seine pharmakologische Aktivität, seine Nebenwirkungen und empfohlene Verabreichungsdosis ist in der spezialisierten Literatur zu finden. Siehe beispielsweise Physician's Desk Reference, The Merck Index und The Martindale Extra Pharmacopoeia. Die Bezeichnung Fentanyl sowie die Bezeichnung jedes anderen Wirkstoffs, der in der vorliegenden Anmeldung genannt wird, umfasst ebenfalls alle pharmazeutische annehmbaren Derivate, wie z.B. Salze und Enantiomere.
Andere Wirkstoffe, die durch die erfindungsgemäße Vorrichtung wirksam verabreicht werden können, sind beispielsweise ein Wirkstoff für die Behandlung von Tabakabstinenz, wie z.B. Nikotin, Schmerzmittel und Entzündungshemmer, Anästhetika, wie z.B. Xylocain, Agonisten, wie z.B. Salbutamol, Porcaterol, und Anticholinergika, wie z.B. Scopolamin.
Die erfindungsgemäße Vorrichtung kann besonders für die Verabreichung von therapeutischen Arzneimittelkombinationen von zwei oder mehreren Wirkstoffen, wie z.B. Nalbuphin/Fentanyl, Butorphanol/Sufentanyl, Buprenorphin/Fentanyl, Oxicodon/Ketorolactrometamol und Buprenorphin/Ketorolactrometamol, eingesetzt werden.
Die angesprochenen Kombinationen stellen insbesondere deshalb einen Vorteil dar, weil der Unterschied zwischen der Pharmakokinetik jedes Arzneimittels der Kombination ein schnelleres Einsetzen der Wirkung und gleichzeitig eine länger andauernde Wirkung ermöglichen kann als durch eine Vorrichtung mit einer einzigen Substanz erzielt werden kann.
Die Wirkstoffe sind nicht auf die zuvor genannten Beispiele beschränkt, und die Vorrichtung kann für die Verabreichung von kosmetischen Wirkstoffen eingesetzt werden. Die Menge des Wirkstoffs ist nicht auf einen bestimmten Bereich beschränkt, sondern variiert in Abhängigkeit von dem Wirkstoff, der eingesetzt werden soll, und kann von Fachleuten auf dem Gebiet der Erfindung in Abhängigkeit von dem Zweck des Einsatzes der Vorrichtung bestimmt werden, wobei die Menge des Wirkstoffs beispielsweise zwischen 0,1 und 40 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der Klebeschichten variieren kann.
Vorzugsweise umfasst eine erfindungsgemäße Vorrichtung für die transdermale Verabreichung von Fentanyl zwischen etwa 2 und etwa 4% Fentanyl in der Schicht, die mit der Haut in Kontakt sein soll, und zwischen etwa 4 und etwa 10% Fentanyl in der zweiten Schicht, ausgedrückt als Prozentsätze des Trockengewichts der beiden Klebeschichten.
Die hier angegebene anfängliche Konzentration bezieht sich auf den Zustand, wenn die Vorrichtung für den Einsatz bereit ist.
Eine erfindungsgemäße Vorrichtung für die transdermale Verabreichung von Nikotin umfasst vorzugsweise anfänglich auch zwischen etwa 2 und etwa 12% Nikotin in der Schicht, die mit der Haut in Kontakt gebracht werden soll, und zwischen etwa 5% und etwa 25% Nikotin in der zweiten Schicht, ausgedrückt als Prozentsatz des Trockengewichts der beiden Klebeschichten.
Gemäß einer bestimmten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst eine Vorrichtung für die transdermale Verabreichung von Sufentanyl anfänglich zwischen etwa 0,2 und etwa 2% Sufentanyl in der Schicht, die mit der Haut in Kontakt gebracht werden soll, und zwischen etwa 5% und etwa 25% Sufentanyl in der zweiten Schicht, ausgedrückt als Prozentsatz des Trockengewichts der beiden Klebeschichten.
In einer anderen speziellen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst eine Vorrichtung für die transdermale Verabreichung von Alfentanyl anfänglich zwischen etwa 1 und etwa 9% Alfentanyl in der Schicht, die mit der Haut in Kontakt gebracht werden soll, und zwischen etwa 2% und etwa 12% Alfentanyl in der zweiten Schicht, ausgedrückt als Prozentsatz des Trockengewichts der beiden Klebeschichten.
Im speziellen Fall des Arzneimittels Buprenorphin umfasst eine erfindungsgemäße Vorrichtung für die transdermale Verabreichung anfänglich zwischen etwa 1 und etwa 6% Buprenorphin in der Schicht, die mit der Haut in Kontakt gebracht werden soll, und zwischen etwa 5% und etwa 12% Buprenorphin in der zweiten Schicht, ausgedrückt als Prozentsatz des Trockengewichts der beiden Klebeschichten.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst die Vorrichtung eine erste Klebeschicht aus einem nicht-funktionellen Haftkleber mit einer geringen Affinität für den Wirkstoff und eine zweite Schicht aus einem funktionellen Haftkleber oder einem Gemisch aus einem funktionellen und einem nicht-funktionellen Haftkleber mit einer höheren Affinität und einer höheren Retentionsleistung in Bezug auf den Wirkstoff. Demnach ist der Kleber der ersten Schicht in dieser Ausführungsform im Wesentlichen frei von funktionellen Gruppen, wobei jedoch die Gegenwart einer geringen Menge von Monomereinheiten mit funktionellen Gruppen toleriert werden kann, wenn diese die Eigenschaften der Schicht nicht wesentlich beeinträchtigen.
Mit nicht-funktionellen Haftklebern sind jene Polymerkleber gemeint, die keine reaktiven funktionellen Gruppen in der Polymerkette aufweisen, und insbesondere die, die keine Carboxyl-(-COOH) und Hydroxyl-(-OH)Gruppen aufweisen. Vorzugsweise sind auch (primäre, sekundäre und tertiäre) Amin-, Keto- und Silanolgruppen ausgeschlossen, da diese mit dem Wirkstoff in Wechselwirkung treten können. Nichteinschränkende Beispiele für diese Art von Klebern umfassen folgende: Acrylharzderivate (beispielsweise Duro Tak 87-4098 von National Starch), nieder- und hochmolekulare Polyisobutylene (beispielsweise Opanol von BASF), Polyisobutylene (beispielsweise das von Exxon verkaufte L-100, die von Rit-Chem verkauften 4H, 5H und 6H), Kautschuke von Styrol-, Butadien-, Isopren- und Silikonelastomercopolymeren (beispielsweise SSAs 7-9800 von Dow-Corning).
Mit Acrylharzderivaten meinen die Erfinder Polyacrylatkleber, die Polymere oder Copolymere von Acrylsäureestern oder Methacrylsäureestern als Monomere sind. Andere Monomere, wie z.B. Vinylacetat, können vorhanden sein.
Auf dieselbe Weise sind durch funktionelle Haftkleber jene Polymerkleber gemeint, die in der Polymerkette reaktive funktionelle Gruppen aufweisen, und insbesondere die, die in der Kette Carboxyl- und Hydroxylgruppen aufweisen. Nichteinschränkende Beispiele für die Art von Klebern umfassen folgende: i) mit -OH-Gruppen: Gelva 737 (Solutia Inc.), Gelva 788 (Solutia Inc.), Duro Tak 87-2516 (National Starch), Duro Tak 87-2287 (National Starch), Duro Tak 87-2510 (National Starch), BIO-PSA 7-440X (Dow Corning), BIO-PSA 7-450X (Dow Corning), BIO-PSA 7-460X (Dow Corning). ii) mit -COOH: Duro Tak 87-2051 (National Starch), Duro Tak 87-2154 (National Starch), Duro Tak 87-2353 (National Starch), Duro Tak 87-2852 (National Starch), Duro Tak 87-2100 (National Starch), Duro Tak 87-2070 (National Starch), Gelva 1430 (Solutia Inc.) und Gelva 1753 (Solutia Inc.).
Die erfindungsgemäße Vorrichtung umfasst eine erste Klebeschicht, die eine Affinität für den Wirkstoff oder die Wirkstoffe aufweist, die etwa 1,15- bis 10-mal geringer ist als die der zweiten Schicht, vorzugsweise etwa 1,15- bis 1,75-mal geringer. Die Bezeichnung "Affinität" sollte als Gegenteil der Arzneimittelabgaberate von der Matrix an ein geeignetes wässriges Medium unter Einwirkungsstellenbedingungen verstanden werden. Fachleute auf dem Gebiet der Erfindung können mittels geeigneter Messungen feststellen, wie die Kleber oder Klebergemische auszuwählen sind, die geeignet sind, um diese Anforderung für eine beliebige Anwendung der Erfindung zu erfüllen.
Vorzugsweise ist die Affinität der ersten Schicht für den Wirkstoff 1,15- bis 1,75-mal geringer als die der zweiten Schicht.
Das Affinitätsverhältnis kann auch als Löslichkeitsverhältnis ausgedrückt werden.
Die Dicke der ersten Schicht, die mit der Haut in Kontakt gebracht wird, sollte größer sein als die der zweiten Schicht. Im Allgemeinen liegt die Dicke jeder trockenen Klebeschicht im Bereich zwischen etwa 5 und etwa 150 μm. Demnach liegt die Dicke der ersten Schicht, wenn sie trocken ist, beispielsweise im Bereich von 5 bis 125 μm und die Dicke der zweiten Schicht, wenn sie trocken ist, im Bereich von 5 bis 75 μm. Vorzugsweise beträgt die Dicke jeder trockenen Schicht zwischen etwa 10 und etwa 75 μm.
Vorzugsweise liegt das Verhältnis der Dicke der ersten Schicht zu der Dicke der zweiten Schicht im Bereich von 1,2 bis 7.
Vorzugsweise umfasst die Zusammensetzung des Gemischs von Haftklebern der Vorrichtung zwischen etwa 10 und etwa 90% des funktionellen Klebers und zwischen etwa 90 und etwa 10% des nicht-funktionellen Klebers, wobei diese Prozentsätze auf das Gesamtgewicht der trockenen Klebeschicht bezogen sind. Noch bevorzugter umfasst sie zwischen etwa 50 und etwa 80% des funktionellen Klebers und zwischen etwa 50 und etwa 20% des nicht-funktionellen Klebers, wobei diese Prozentsätze auf das Gesamtgewicht der trockenen Klebeschicht bezogen sind.
Der Permeationsverstärker ist eine wichtige fakultative Komponente der vorliegenden Erfindung. Fachleute auf dem Gebiet der Erfindung wissen, welche Art von Verstärker für den Einsatz geeignet ist und welche Menge einzusetzen ist. Vorzugsweise werden Verstärker für den Einsatz in der vorliegenden Erfindung aus folgenden ausgewählt: i) Fettsäuren: z.B. Stearin-, Olein-, Laurin-, Myristin-, Palmitin-, Linol-, Linolen-, Capron-, Capryl-, Neodecansäure; ii) Fettalkohole: z.B. Octanol, Decanol, Lauryl, Miyristyl, Oleyl, Palmityl; iii) niedere Alkohole: z.B. Ethanol, Propanol, Isopropanol; iv) Fettsäureester: z.B. Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Ethyloleat, Glycerylmonooleat, Propylenglykolmonolaurat; v) Glykole: z.B. Propylenglykol, Polyethylenglykol, Butylenglykol; vi) Terpene: z.B. D-Limonen, Menthol, Eucalyptol, Campher, und vii) andere: z.B. Azon, Wasser, Dimethylsulfoxid, 2-Methylpyrrolidin.
Mit Fettsäuren und Fettalkoholen meinen die Erfinder Verbindungen, die vorzugsweise 8 bis 20 Kohlenstoffatome in der Kette aufweisen.
Die Menge des Permeationsverstärkers, der in der erfindungsgemäßen Vorrichtung vorhanden ist, variiert in Abhängigkeit von dem verwendeten Wirkstoff und der erwünschten Zufuhr. Vorzugsweise liegt diese Menge im Bereich zwischen etwa 3,5 und 22%.
Fachleute auf dem Gebiet der Erfindung sind in der Lage, das Material für die Trägerschicht, die in der vorliegenden Erfindung zum Einsatz kommen soll, auszuwählen. Nicht-einschränkende Beispiele für handelsübliche Trägerschichten umfassen folgende: Polyethylenschicht mit einer Dicke zwischen 25 und 100 μm (beispielsweise CoTran 9720 und CoTran 9711 von 3M), Polyolefinschicht mit einer Dicke zwischen 25 und 100 μm (beispielsweise CoTran 9722 von 3M), Ethylvinylacetatschicht mit einer Dicke zwischen 25 und 100 μm (beispielsweise CoTran 9726 von 3M), pigmentierte Polyesterschicht mit einer Dicke zwischen 25 und 100 μm (beispielsweise Scotchpack 9723 von 3M), Ethylvinylacetatschicht mit einer Dicke zwischen 25 und 100 μm (beispielsweise CoTran 9702 und CoTran 9728 von 3M), Polyolefinschaumschicht mit einer Dicke zwischen 250 und 2000 μm (beispielsweise Foam Tape 1777, Foam Tape 1779, Foam Tape 9751 y, Foam Tape 9773), Polyvinylchloridschaumschicht mit einer Dicke zwischen 250 und 2000 μm (beispielsweise Foam Tape 9772L), Polyurethanschicht mit einer Dicke zwischen 25 und 100 μm (beispielsweise Scotchpack 9701 von 3M), Mehrfachlaminat aus aluminisiertem und pigmentiertem Polyester, Polyethylen und Ethylvinylacetat mit einer Dicke zwischen 25 und 100 μm (beispielsweise Scotchpack 1006, Scotchpack 1009 und Scotchpack 1109 von 3M), Mehrfachlaminat aus Polyester, Polyethylen und Ethylvinylacetat mit einer Dicke zwischen 25 und 100 μm (beispielsweise Scotchpack 1220 von 3M), Mehrfachlaminat aus Polyester und Ethylvinylacetat mit einer Dicke zwischen 25 und 100 μm (beispielsweise Scotchpack 9732 von 3M), Baumwolle, Polyester, Reyon, Nylon und Polyurethan, Gewebe und Faservliese.
Als Abziehfolie können auf ähnliche Weise unter anderem folgende eingesetzt werden: silikonisierte Polyesterschicht mit einer Dicke zwischen 25 und 250 μm (beispielsweise 1-5 PESTR 6200 P2, DCP-Lohja und Scotchpack 9742 von 3M), teflonierte Polyesterschicht mit einer Dicke zwischen 50 und 250 μm (beispielsweise Scotchpack 1022 von 3M) und ein silikonisierter und aluminisierter Polyester mit einer Dicke zwischen 50 und 250 μm (beispielsweise 1-3 MET-PESTR 6200 P2 y DCP-Lohja).
Um einige Beispiele für die Größe von erfindungsgemäßen Vorrichtungen anzuführen, entspricht die Gesamtoberfläche der Vorrichtung der aktiven Oberfläche. wobei diese Oberfläche kleiner als 15 cm² ist, wenn die Dosis des abgegebenen pharmakologischen Wirkstoffs 25 μg/h beträgt, kleiner als 27 cm², wenn die Dosis des abgegebenen pharmakologischen Wirkstoffs 50 μg/h beträgt, kleiner als 36 cm², wenn die Dosis des abgegebenen pharmakologischen Wirkstoffs 75 μg/h beträgt, und kleiner als 45 cm² ist, wenn Dosis des abgegebenen pharmakologischen Wirkstoffs 100 μg/h beträgt.
Im Wesentlichen umfasst die Herstellung der Vorrichtungen für die transdermale Verabreichung, die auch als medizinische Heftpflaster des Matrixtyps bekannt sind, zusammengefasst folgende Schritte:

a) Herstellung eines Klebegemischs: Bei diesem Schritt werden die Komponenten der Formulierung miteinander vermischt, um eine Lösung oder eine homogene Suspension zu erhalten.
b) Auftragen-Trocknen-Laminieren: Bei diesen Schritten wird das Klebegemisch homogen auf eine Folie mit geeigneten Eigenschaften aufgetragen. Diese Folie weist im Allgemeinen eine behandelte Oberfläche auf. Sie kann aus einer feinen Silikon- oder einer anderen Materialschicht bestehen, die es ermöglicht, leicht von der Klebeschicht entfernt zu werden, um die Klebeoberfläche des Pflasters, die auf der Haut des Anwenders angebracht wird, freizulegen. Die erhaltene Folie mit dem aufgetragenen Gemisch, die im Allgemeinen nicht dicker als 1 mm ist, wird dann in einen Bereich, Ofen oder Trockenkanal gebracht, wo die Lösungsmittel des Klebepolymers eliminiert werden, wodurch man eine auf einer Folie abgelagerte Klebematrix erhält. Dann wird diese in einem Verfahren laminiert, das durch die Ablagerung einer zweiten Schicht auf der freigelegten Fläche der Klebematrix gekennzeichnet ist.
c) Schneiden: Bei diesem Schritt wird das im vorigen Schritt erhaltene Laminat in Pflaster mit einer geeigneten Form und Oberfläche zerschnitten.

In einem zweiten Aspekt stellt die Erfindung insbesondere ein Verfahren für die Herstellung einer wie oben beschriebenen Vorrichtung für die transdermale Verabreichung eines Wirkstoffs bereit, wobei das Verfahren folgende Schritte umfasst:

a) das Beschichten und Trocknen einer ersten Vorläuferklebeschicht, die die zweite Schicht der Vorrichtung bilden wird, auf einer temporären Abziehfolie;
b) das Auflaminieren der ersten Vorläuferklebeschicht gemeinsam mit der temporären Abziehfolie auf eine Trägerschicht;
c) das Auftragen und Auflaminieren einer zweiten Vorläuferklebeschicht, welche die erste Schicht der Vorrichtung bilden wird, auf eine finale Abziehfolie; und
d) das Ablösen der temporären Abziehfolie und Auflaminieren der unter c) erhaltenen zweiten Vorläuferklebeschicht, die an der finalen Abziehfolie haftet, auf die unter b) erhaltene erste Vorläuferklebeschicht, die an der Trägerschicht haftet.

Die jeweils geeignete Menge des Wirkstoffs in der ersten und zweiten Vorläuferklebeschicht unterscheiden sich von den Mengen in der Vorrichtung, wenn diese für den Gebrauch bereit ist, und nach Schritt (d) wird ermöglicht, dass sich der Wirkstoff zwischen den jeweiligen Schichten ausgleicht.
Wenngleich aufgrund der internen Migration des pharmakologischen Wirkstoffs bei der Lagerung oder Alterung der Vorrichtung ein Gleichgewicht erreicht wird, ist vorzugsweise die anfängliche Menge in jeder Schicht der Vorrichtung so gewählt, dass von Anfang an ein Gleichgewicht besteht, um die Unsicherheit der Verzögerungszeit zwischen der Herstellung und der Einsatzbereitschaft zu vermeiden.
KURZE ERLÄUTERUNG DER ZEICHNUNGEN
Da die vorliegende Erfindung auf mehrere verschiedene Arten ausgeführt werden kann, werden untenstehend einige bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung beschrieben. Dennoch sollte klar sein, dass die vorliegende Offenbarung als Beispiel für die Grundsätze der Erfindung betrachtet werden soll, aber nicht darauf abzielt, die Erfindung auf die spezifisch veranschaulichten Beispiele einzuschränken.
Von den Zeichnungen:
ist 1 eine schematische Querschnittsansicht einer herkömmlichen transdermalen Zufuhrvorrichtung des Matrixtyps;
ist 2 eine schematische Querschnittsansicht einer erfindungsgemäßen transdermalen Zufuhrvorrichtung;
sind 3 bis 8 Diagramme, die die Abgabeprofile der Arzneimittel durch die in den Beispielen beschriebenen Vorrichtungen zeigen.
BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
1 ist eine schematische Darstellung einer typischen herkömmlichen transdermalen Wirkstoff-Zufuhrvorrichtung des Matrixtyps, die eine einzige Klebeschicht umfasst. Die Vorrichtung umfasst eine Trägerschicht 1, die als Schutzschicht dient. Sie umfasst ebenfalls eine Haftklebeschicht 2, die das gelöste Arzneimittel oder die gelösten Arzneimittel umfasst, und eine Abziehfolie 3, die abgezogen wird, bevor die Vorrichtung auf der Haut angebracht wird.
2 ist eine schematische Darstellung der transdermalen Arzneimittel-Zufuhrvorrichtung gemäß der vorliegenden Erfindung, die zwei übereinander angeordnete Klebeschichten umfasst. Die Vorrichtung weist eine Trägerschicht 1 auf, die als Schutzschicht für den zentralen Teil oder die Matrix des Systems dient. Die Matrix besteht aus zwei verschiedenen Klebematrix-Schichten: aus einer Schicht 2 aus einem Haftkleber, der beispielsweise aus einem funktionellen Kleber hergestellt wurde, oder einem Gemisch aus einem funktionellen und einem nicht-funktionellen Klebers, der den Wirkstoff oder die Wirkstoffe in gelöster Form mit oder ohne Permeationsverstärker umfasst, wobei diese Schicht über einer weiteren Klebeschicht 3 angebracht ist, die beispielsweise aus einem nicht-funktionellen Haftkleber besteht, der eine geringere Affinität für das Arzneimittel als Schicht 2 aufweist und den Wirkstoff oder die Wirkstoffe ebenfalls mit oder ohne Permeationsverstärker umfasst. Das Sättigungsausmaß des Wirkstoffs oder der Wirkstoffe ist in beiden Matrixschichten ähnlich. Typischerweise umfasst die Vorrichtung auch eine Abziehfolie 4, die vor dem Anbringen der Vorrichtung auf der Haut abgelöst wird.
In diesen Beispielen sind die Prozentangaben der Komponenten in Gewichtsprozent der trockenen Komponenten. Detaillierte Angaben in Bezug auf die verwendeten Kleberkomponenten werden obenstehend angeführt.
In jedem Beispiel verändert sich die Konzentration des Wirkstoffs in den Haftschichten nach der Herstellung aufgrund von Migration notwendigerweise, so dass ein Gleichgewicht hergestellt wird. Im Gleichgewichtszustand entsprechen einander die prozentuellen Sättigungen in jeder Schicht und betragen weniger als 100%. Die Erfinder haben festgestellt, dass das Gleichgewicht ausreichend schnell, z.B. in 4 bis 5 Tagen, hergestellt wird.
Beispiel 1: Herstellung einer Vorrichtung mit zwei übereinander angeordneten Schichten für die Verabreichung von Fentanyl.

i) 0,75 g Fentanylbase (USP), 13,6 g Klebepolymerlösung Duro Tak 87-4098 (entspricht 5,25 g Trockenpolymer), 14,2 g Klebepolymerlösung Duro Tak 87-2353 (entspricht 5,25 g Trockenpolymer) und 1,25 g Laurylalkohol werden in einen geeigneten Behälter gefüllt. Dann werden die Inhaltsstoffe mit einem mechanischen Rührer verrührt, um eine homogene und klare Lösung zu bilden. Das so erhaltene Beschichtungsgemisch wird kontinuierlich auf die silikonisierte Fläche einer silikonisierten Polyesterfolie (1-5 PESTR 6200-P2) unter Einsatz eines Rakel-über-Walzen-Beschichters aufgetragen (wobei der Abstand zwischen der Rakel und der Walze so festgelegt wird, dass eine trockene Klebematrix in einer Dicke von etwa 20 μm erhalten wird). Dann wird die beschichtete Folie durch einen Trockenkanal befördert, um die Lösungsmittel der Polymerlösung zu entfernen, wobei die Folie zwischen 5 und 10 min bei einer Temperatur von etwa 75°C in dem Kanal verbleibt. Schließlich wird die mit der Klebeschicht beschichtete Folie mit einer Ethylvinylacetat- und Polyesterfolie (Scotchpack 9732) laminiert. Das erhaltene Laminat wird auf einer Walze aufgenommen. Es wird die zweite Schicht der zweischichtigen Vorrichtung bilden.
ii) Getrennt davon werden 8 g Fentanylbase (USP), 446,7 g Klebepolymerlösung Duro Tak 87-4098 (entspricht 172 g Trockenpolymer) und 20 g Laurylalkohol in ein geeignetes Gefäß gefüllt. Dann werden die Inhaltsstoffe mit einem mechanischen Rührer verrührt, bis eine homogene und klare Lösung erhalten wird. Das erhaltene Gemisch wird kontinuierlich auf die silikonisierte Fläche einer silikonisierten Polyesterfolie (1-5 PESTR 6200-P2) unter Einsatz eines Rakel-über-Walzen-Beschichters aufgetragen (wobei der Abstand zwischen der Rakel und der Walze so gesetzt ist, um eine trockene Klebematrix in einer Dicke von etwa 50 μm zu erhalten). Dann wird das feuchte Material durch einen Trockenkanal befördert, um die Lösungsmittel der Polymerlösung zu entfernen, wobei die Folie zwischen 5 und 10 min bei einer Temperatur von etwa 75°C in dem Kanal verbleibt. Das erhaltene Laminat wird die erste Schicht der zweischichtigen Vorrichtung bilden.
iii) Die erste Schicht wird auf die zweite Schicht laminiert (nach dem Ablösen der Abziehschicht 1-5 PESTR 6200-P2 von der zweiten Schicht). Das resultierende Laminat, das nun die beiden Klebematrixschichten umfasst, wird erneut um einen Kartonkern gewickelt, wonach das Grundmaterial gestanzt wird, um Pflaster mit der erforderlichen Form und Oberfläche zu erhalten.

Die erhaltenen Pflaster werden in Polyester-Aluminium-Polyethylen-Hüllen verpackt und bis zu ihrem Einsatz gelagert.
Die so hergestellte Vorrichtung weist die folgenden beiden Schichten auf:

Klebezusammensetzung der Reservoirschicht: 50% FA, 50% N-FA.
Klebezusammensetzung der Hautkontakt-Schicht: 100% N-FA.
(In Anbetracht der Dicke jeder Schicht ergibt die Berechnung der Gesamtklebezusammensetzung: 14% FA, 86% N-FA.)

Beispiel 2: Herstellung einer Vorrichtung mit zwei übereinander angeordneten Schichten für die Verabreichung von Fentanyl.

i) 0,5 g Fentanylbase (USP), 14,6 g Klebepolymerlösung Duro Tak 87-4098 (entspricht 5,38 g Trockenpolymer), 14,2 g Klebepolymerlösung Duro Tak 87-2353 (entspricht 5,38 g Trockenpolymer) und 1,25 g Laurylalkohol werden in einen geeigneten Behälter gefüllt. Dann werden die Inhaltsstoffe mit einem mechanischen Rührer verrührt, um eine homogene und klare Lösung zu bilden. Das so erhaltene Beschichtungsgemisch wird kontinuierlich auf die silikonisierte Fläche einer silikonisierten Polyesterfolie (1-5 PESTR 6200-P2) unter Einsatz eines Rakel-über-Walzen-Beschichters aufgetragen (wobei der Abstand zwischen der Rakel und der Walze so festgelegt wird, dass eine trockene Klebematrix in einer Dicke von etwa 20 μm erhalten wird). Dann wird die beschichtete Folie durch einen Trockenkanal befördert, um die Lösungsmittel der Polymerlösung zu entfernen, wobei die Folie zwischen 5 und 10 min bei einer Temperatur von etwa 75°C in dem Kanal verbleibt. Schließlich wird die mit der Klebeschicht beschichtete Folie mit einer Ethylvinylacetat- und Polyesterfolie (Scotchpack 9732) laminiert. Das erhaltene Laminat wird auf einer Walze aufgenommen. Es wird die zweite Schicht der zweischichtigen Vorrichtung bilden.
ii) Getrennt davon werden 8 g Fentanylbase (USP), 446,7 g Klebepolymerlösung Duro Tak 87-4098 (entspricht 172 g Trockenpolymer) und 20 g Laurylalkohol in ein geeignetes Gefäß gefüllt. Dann werden die Inhaltsstoffe mit einem mechanischen Rührer verrührt, bis eine homogene und klare Lösung erhalten wird. Das erhaltene Gemisch wird kontinuierlich auf die silikonisierte Fläche einer silikonisierten Polyesterfolie (1-5 PESTR 6200-P2) unter Einsatz eines Rakel-über-Walzen-Beschichters aufgetragen (wobei der Abstand zwischen der Rakel und der Walze so gewählt wird, dass eine trockene Klebematrix in einer Dicke von etwa 50 μm erhalten wird). Dann wird die beschichtete Folie durch einen Trockenkanal befördert, um die Lösungsmittel der Polymerlösung zu entfernen, wobei die Folie zwischen 5 und 10 min bei einer Temperatur von etwa 75°C in dem Kanal verbleibt. Das erhaltene Laminat wird die erste Schicht der zweischichtigen Vorrichtung bilden.
iii) Die erste Schicht wird auf die zweite Schicht laminiert (nach dem Ablösen der Abziehschicht 1-5 PESTR 6200-P2 von der zweiten Schicht). Das resultierende Laminat, das nun die beiden Klebematrixschichten umfasst, wird erneut um einen Kartonkern gewickelt, wonach das Grundmaterial gestanzt wird, um Pflaster mit der erforderlichen Form und Oberfläche zu erhalten. Die erhaltenen Pflaster werden in Polyester-Aluminium-Polyethylen-Hüllen verpackt und bis zu ihrem Einsatz gelagert.

Die so hergestellte Vorrichtung weist die folgenden beiden Schichten auf:

Klebezusammensetzung der Reservoirschicht: 50% FA, 50% N-FA.
Klebezusammensetzung der Hautkontakt-Schicht: 100% N-FA.

Beispiel 3: Herstellung einer Vorrichtung mit zwei übereinander angeordneten Schichten für die Verabreichung von Fentanyl.
Es wird dasselbe Verfahren wie in Beispiel 2 eingesetzt, wobei bei Schritt i) 1 g Fentanylbase (USP), 13,3 g Klebepolymerlösung Duro Tak 87-4098 (entspricht 5,1 g Trockenpolymer), 13,9 g Klebepolymerlösung Duro Tak 87-2353 (entspricht 5,1 g Trockenpolymer) und 1,25 g Laurylalkohol eingesetzt werden.
Die Vorrichtung weist folgende beiden Schichten auf:

Beispiel 4: Herstellung einer Vorrichtung mit zwei übereinander angeordneten Schichten für die Verabreichung von Fentanyl.
Es wird dasselbe Verfahren wie in Beispiel 2 eingesetzt, wobei bei Schritt i) 1,25 g Fentanylbase (USP), 13,0 g Klebepolymerlösung Duro Tak 87-4098 (entspricht 5,0 g Trockenpolymer), 13,5 g Klebepolymerlösung Duro Tak 87-2353 (entspricht 5,0 g Trockenpolymer) und 1,25 g Laurylalkohol eingesetzt werden.
Die so hergestellte Vorrichtung weist folgende beiden Schichten auf:

Beispiel 5: Herstellung einer Vorrichtung mit zwei übereinander angeordneten Schichten für die Verabreichung von Fentanyl.
Es wird dasselbe Verfahren wie in Beispiel 2 eingesetzt, wobei bei Schritt i) 0,75 g Fentanylbase (USP), 33,72 g Klebepolymerlösung PIB 4-H:L100 55:45 (entspricht 8,43 g Trockenpolymer), 22,78 g Klebepolymerlösung Duro Tak 87-2353 (entspricht 8,43 g Trockenpolymer) und 1,125 g Laurylalkohol und bei Schritt ii) 0,50 g Fentanyl base (USP), 88,0 g Klebepolymerlösung PIB 4-H:L100 55:45 (entspricht 22,0 g Trockenpolymer) und 2,5 g Laurylalkohol eingesetzt werden.
Die so hergestellte Vorrichtung weist folgende beiden Schichten auf:
(Vergleichs-) Beispiel 6: Herstellung einer einschichtigen Vorrichtung für die Verabreichung von Fentanyl.
0,52 g Fentanylbase (USP), 21,58 g Klebepolymerlösung Duro Tak 87-4098 (entspricht 8,3 g Trockenpolymer), 3,67 g Klebepolymerlösung Duro Tak 87-2353 (entspricht 1,36 g Trockenpolymer) und 1,13 g Laurylalkohol werden in einen geeigneten Behälter gefüllt. Dann werden die Inhaltsstoffe mit einem mechanischen Rührer verrührt, um eine homogene und klare Lösung zu bilden.
Das so erhaltene Beschichtungsgemisch wird kontinuierlich auf die silikonisierte Fläche einer silikonisierten Polyesterfolie (1-5 PESTR 6200-P2) unter Einsatz eines Rakel-über-Walzen-Beschichters aufgetragen (wobei der Abstand zwischen der Rakel und der Walze so festgelegt wird, dass eine trockene Klebematrix in einer Dicke von etwa 70 μm erhalten wird).
Dann wird die beschichtete Folie durch einen Trockenkanal befördert, um die Lösungsmittel der Polymerlösung zu entfernen, wobei die Folie zwischen 5 und 10 min bei einer Temperatur von etwa 75°C in dem Kanal verbleibt. Schließlich wird die mit der Klebeschicht beschichtete Folie mit einer Ethylvinylacetat- und Polyesterfolie (Scotchpack 9732) laminiert. Das erhaltene Laminat wird aufgerollt, und das aufgerollte Material wird zerschnitten, um Pflaster mit der erforderlichen Form und Oberfläche zu erhalten. Die erhaltenen Pflaster werden in Polyester-Aluminium-Polyethylenhüllen verpackt und bis zu ihrem Einsatz gelagert.
Diese Vorrichtung weist eine einzige Schicht auf:

Klebezusammensetzung der Hautkontakt-Schicht: 14% FA, 86% N-FA.

Beispiel 7: Herstellung einer Vorrichtung mit zwei übereinander angeordneten Schichten für die Verabreichung von Alfentanyl.

i) 1,25 g Alfentanyl, 22,7 g Klebepolymerlösung Duro Tak 87-4098 (entspricht 8,75 g Trockenpolymer), 7,35 g Klebepolymerlösung Duro Tak 87-2353 (entspricht 2,5 g Trockenpolymer) und 1,25 g n-Decanol werden in einen geeigneten Behälter gefüllt. Dann werden die Inhaltsstoffe mit einem mechanischen Rührer verrührt, um eine homogene und klare Lösung zu bilden. Das so erhaltene Beschichtungsgemisch wird kontinuierlich auf die silikonisierte Fläche einer silikonisierten Polyesterfolie (1-5 PESTR 6200-P2) unter Einsatz eines Rakel-über-Walzen-Beschichters aufgetragen (wobei der Abstand zwischen der Rakel und der Walze so festgelegt wird, dass eine trockene Klebematrix in einer Dicke von etwa 20 μm erhalten wird). Dann wird die beschichtete Folie durch einen Trockenkanal befördert, um die Lösungsmittel der Polymerlösung zu entfernen, wobei die Folie zwischen 5 und 10 min bei einer Temperatur von etwa 75°C in dem Kanal verbleibt. Schließlich wird die mit der Klebeschicht beschichtete Folie mit einer Ethylvinylacetat- und Polyesterfolie (Scotchpack 9732) laminiert. Das erhaltene Laminat wird auf einer Walze aufgenommen. Es wird die zweite Schicht der zweischichtigen Vorrichtung bilden.
ii) Getrennt davon werden 0,75 g Alfentanyl, 27,2 g Klebepolymerlösung Duro Tak 87-4098 (entspricht 8,75 g Trockenpolymer) und 1,25 g n-Decanol in ein geeignetes Gefäß gefüllt. Dann werden die Inhaltsstoffe mit einem mechanischen Rührer verrührt, bis eine homogene und klare Lösung erhalten wird. Das zuvor erhaltene Gemisch wird kontinuierlich auf die silikonisierte Fläche einer silikonisierten Polyesterfolie (1-5 PESTR 6200-P2) unter Einsatz eines Rakel-über-Walzen-Beschichters aufgetragen (wobei der Abstand zwischen der Rakel und der Walze so gewählt wird, dass eine trockene Klebematrix in einer Dicke von etwa 80 μm erhalten wird). Dann wird die beschichtete Folie durch einen Trockenkanal befördert, um die Lösungsmittel der Polymerlösung zu entfernen, wobei die Folie zwischen 5 und 10 min bei einer Temperatur von etwa 75°C in dem Kanal verbleibt. Das erhaltene Laminat wird die erste Schicht der zweischichtigen Vorrichtung bilden.
iii) Die erste Schicht wird auf die zweite Schicht laminiert (nach dem Ablösen der Abziehschicht 1-5 PESTR 6200-P2 von der zweiten Schicht). Das resultierende Laminat, das nun die beiden Klebematrixschichten umfasst, wird erneut um einen Kartonkern gewickelt, wonach das Grundmaterial gestanzt wird, um Pflaster mit der erforderlichen Form und Oberfläche zu erhalten. Die erhaltenen Pflaster werden in Polyester-Aluminium-Polyethylen-Hüllen verpackt und bis zu ihrem Einsatz gelagert.

Beispiel 8: Herstellung einer Vorrichtung mit zwei übereinander angeordneten Schichten für die Verabreichung von Buprenorphin.

i) 1,0 g Buprenorphin, 11,3 g Klebepolymerlösung Duro Tak 87-4098 (entspricht 4,35 g Trockenpolymer), 19,2 g Klebepolymerlösung Duro Tak 87-2353 (entspricht 6,525 g Trockenpolymer) und 0,625 g Myristyl-Alkohol werden in einen geeigneten Behälter gefüllt. Dann werden die Inhaltsstoffe mit einem mechanischen Rührer verrührt, um eine homogene und klare Lösung zu bilden. Das so erhaltene Beschichtungsgemisch wird kontinuierlich auf die silikonisierte Fläche einer silikonisierten Polyesterfolie (1-5 PESTR 6200-P2) unter Einsatz eines Rakel-über-Walzen-Beschichters aufgetragen (wobei der Abstand zwischen der Rakel und der Walze so festgelegt wird, dass eine trockene Klebematrix in einer Dicke von etwa 30 μm erhalten wird). Dann wird die beschichtete Folie durch einen Trockenkanal befördert, um die Lösungsmittel der Polymerlösung zu entfernen, wobei die Folie zwischen 5 und 10 min bei einer Temperatur von etwa 75°C in dem Kanal verbleibt. Schließlich wird die mit der Klebeschicht beschichtete Folie mit einer Ethylvinylacetat- und Polyesterfolie (Scotchpack 9732) laminiert. Das erhaltene Laminat wird auf einer Walze aufgenommen. Es wird die zweite Schicht der zweischichtigen Vorrichtung bilden.
ii) Getrennt davon werden 0,5 g Buprenorphin, 29,5 g Klebepolymerlösung Duro Tak 87-4098 (entspricht 11,375 g Trockenpolymer) und 0,625 g Myristyl-Alkohol in ein geeignetes Gefäß gefüllt. Dann werden die Inhaltsstoffe mit einem mechanischen Rührer verrührt, bis eine homogene und klare Lösung erhalten wird. Das erhaltene Gemisch wird kontinuierlich auf die silikonisierte Fläche einer silikonisierten Polyesterfolie (1-5 PESTR 6200-P2) unter Einsatz eines Rakel-über-Walzen-Beschichters aufgetragen (wobei der Abstand zwischen der Rakel und der Walze so gewählt wird, dass eine trockene Klebematrix in einer Dicke von etwa 60 μm erhalten wird). Dann wird die beschichtete Folie durch einen Trockenkanal befördert, um die Lösungsmit tel der Polymerlösung zu entfernen, wobei die Folie zwischen 5 und 10 min bei einer Temperatur von etwa 75°C in dem Kanal verbleibt. Das erhaltene Laminat wird die erste Schicht der zweischichtigen Vorrichtung bilden.
iii) Die erste Schicht wird auf die zweite Schicht laminiert (nach dem Ablösen der Abziehschicht 1-5 PESTR 6200-P2 von der zweiten Schicht). Das resultierende Laminat, das nun die beiden Klebematrixschichten umfasst, wird erneut um einen Kartonkern gewickelt, wonach das Grundmaterial gestanzt wird, um Pflaster mit der erforderlichen Form und Oberfläche zu erhalten. Die erhaltenen Pflaster werden in Polyester-Aluminium-Polyethylen-Hüllen verpackt und bis zu ihrem Einsatz gelagert.

Beispiel 9: Herstellung einer Vorrichtung mit zwei übereinander angeordneten Schichten für die Verabreichung von Sufentanyl.

i) 0,5 g Sufentanyl, 31,8 g Klebepolymerlösung Duro Tak 87-4098 (entspricht 12,25 g Trockenpolymer), 33,1 g Klebepolymerlösung Duro Tak 87-2353 (entspricht 12,25 g Trockenpolymer) werden in einen geeigneten Behälter gefüllt. Dann werden die Inhaltsstoffe mit einem mechanischen Rührer verrührt, um eine homogene und klare Lösung zu bilden. Das so erhaltene Beschichtungsgemisch wird kontinuierlich auf die silikonisierte Fläche einer silikonisierten Polyesterfolie (1-5 PESTR 6200-P2) unter Einsatz eines Rakel-über-Walzen-Beschichters aufgetragen (wobei der Abstand zwischen der Rakel und der Walze so festgelegt wird, dass eine trockene Klebematrix in einer Dicke von etwa 20 μm erhalten wird). Dann wird die beschichtete Folie durch einen Trockenkanal befördert, um die Lösungsmittel der Polymerlösung zu entfernen, wobei die Folie zwischen 5 und 10 min bei einer Temperatur von etwa 75°C in dem Kanal verbleibt. Schließlich wird die mit der Klebeschicht beschichtete Folie mit einer Ethylvinylacetat- und Polyesterfolie (Scotchpack 9732) laminiert. Das erhaltene Laminat wird auf einer Walze aufgenommen. Es wird die zweite Schicht der zweischichtigen Vorrichtung bilden.
ii) Getrennt davon werden 0,15 g Sufentanyl, 38,1 g Klebepolymerlösung Duro Tak 87-4098 (entspricht 14,7 g Trockenpolymer) und 0,15 g Glycerylmonooleat in ein geeignetes Gefäß gefüllt. Dann werden die Inhaltsstoffe mit einem mechanischen Rührer verrührt, bis eine homogene und klare Lösung erhalten wird. Das erhaltene Gemisch wird kontinuierlich auf die silikonisierte Fläche einer silikonisierten Polyesterfolie (1-5 PESTR 6200-P2) unter Einsatz eines Rakel-über-Walzen-Beschichters aufgetragen (wobei der Abstand zwischen der Rakel und der Walze so gewählt wird, dass eine trockene Klebematrix in einer Dicke von etwa 60 μm erhalten wird). Dann wird die beschichtete Folie durch einen Trockenkanal befördert, um die Lösungsmittel der Polymerlösung zu entfernen, wobei die Folie zwischen 5 und 10 min bei einer Temperatur von etwa 75°C in dem Kanal verbleibt. Das erhaltene Laminat wird die erste Schicht der zweischichtigen Vorrichtung bilden.
iii) Die erste Schicht wird auf die zweite Schicht laminiert (nach dem Ablösen der Abziehschicht 1-5 PESTR 6200-P2 von der zweiten Schicht). Das resultierende Laminat, das nun die beiden Klebematrixschichten umfasst, wird erneut um einen Kartonkern gewickelt, wonach das Grundmaterial gestanzt wird, um Pflaster mit der erforderlichen Form und Oberfläche zu erhalten. Die erhaltenen Pflaster werden in Polyester-Aluminium-Polyethylen-Hüllen verpackt und bis zu ihrem Einsatz gelagert.

Beispiel 10: Herstellung einer Vorrichtung mit zwei übereinander angeordneten Schichten für die Verabreichung von Nikotin.

i) 6,0 g Nikotin, 56,8 g Klebepolymerlösung Duro Tak 87-4098 (entspricht 21,0 g Trockenpolymer), 17,6 g Klebepolymerlösung Duro Tak 87-2287 (entspricht 9,0 g Trockenpolymer) werden in einen geeigneten Behälter gefüllt. Dann werden die Inhaltsstoffe mit einem mechanischen Rührer verrührt, um eine homogene und klare Lösung zu bilden. Das so erhaltene Beschichtungsgemisch wird kontinuierlich auf die silikonisierte Fläche einer silikonisierten Polyesterfolie (1-5 PESTR 6200-P2) unter Einsatz eines Rakel-über-Walzen-Beschichters aufgetragen (wobei der Abstand zwischen der Rakel und der Walze so festgelegt wird, dass eine trockene Klebematrix in einer Dicke von etwa 50 μm erhalten wird). Dann wird die beschichtete Folie durch einen Trockenkanal befördert, um die Lösungsmittel der Polymerlösung zu entfernen, wobei die Folie zwischen 5 und 10 min bei einer Temperatur von etwa 75°C in dem Kanal verbleibt. Schließlich wird die mit der Klebeschicht beschichtete Folie mit einer Ethylvinylacetat- und Polyesterfolie (Scotchpack 1109) laminiert. Das erhaltene Laminat wird auf einer Walze aufgenommen. Es wird die zweite Schicht der zweischichtigen Vorrichtung bilden.
ii) Getrennt davon werden 3,0 g Nikotin, 64,7 g Klebepolymerlösung Duro Tak 87-2287 (entspricht 33,0 g Trockenpolymer) und 4,0 g Polyethylenglykol 400 in ein geeignetes Gefäß gefüllt. Dann werden die Inhaltsstoffe mit einem mechanischen Rührer verrührt, bis eine homogene und klare Lösung erhalten wird. Das erhaltene Gemisch wird kontinuierlich auf die silikonisierte Fläche einer silikonisierten Polyesterfolie (1-5 PESTR 6200-P2) unter Einsatz eines Rakel-über-Walzen-Beschichters aufgetragen (wobei der Abstand zwischen der Rakel und der Walze so gewählt wird, dass eine trockene Klebematrix in einer Dicke von etwa 50 μm erhalten wird). Dann wird die beschichtete Folie durch einen Trockenkanal befördert, um die Lösungsmittel der Polymerlösung zu entfernen, wobei die Folie zwischen 5 und 10 min bei einer Temperatur von etwa 75°C in dem Kanal verbleibt. Das erhaltene Laminat wird die erste Schicht der zweischichtigen Vorrichtung bilden.
iii) Die erste Schicht wird auf die zweite Schicht laminiert (nach dem Ablösen der Abziehschicht 1-5 PESTR 6200-P2 von der zweiten Schicht). Das resultierende Laminat, das nun die beiden Klebematrixschichten umfasst, wird erneut um einen Kartonkern gewickelt, wonach das Grundmaterial gestanzt wird, um Pflaster mit der erforderlichen Form und Oberfläche zu erhalten. Die erhaltenen Pflaster werden in Polyester-Aluminium-Polyethylen-Hüllen verpackt und bis zu ihrem Einsatz gelagert.

Beispiel 11: Auflösungsprofil einer Vorrichtung gemäß der vorliegenden Erfindung.
Das Auflösungsprofil einer gemäß Beispiel 1 hergestellten zweischichtigen Vorrichtung wurde erstellt. Für diesen Test wurde ein Auflösungstestapparat (US-Pharmakopöe) eingesetzt. Proben wurden 1, 4, 8, 12 und 24 h nach Beginn des Experiments entnommen, und der Fentanylgehalt wurde mittels HPLC unter Einsatz einer geeigneten Technik analysiert. Das entsprechende Profil ist in 3 dargestellt.
Die Arzneimittelzufuhr durch eine transdermale Matrixvorrichtung wird durch die Diffusion des gelösten Stoffs innerhalb der Matrix bestimmt. Gemäß dem anerkannten kinetischen Modell von Higuchi (Transdermal and Topical Drug Delivery Systems, T.K. Ghosh, W.R. Pfister und S.I. Yum (Hrsg.), 159-166, Interpharm Press Inc., US (1997)) basiert die Zufuhrratengleichung auf den Fickschen Gesetzen und sieht eine lineare Beziehung zwischen der Menge des pro Flächeneinheit zugeführten Arzneimittels und der Quadratwurzel der Zeit vor. Aus den erhaltenen Ergebnissen geht hervor, dass die Übereinanderlagerung von Schichten mit verschiedener Affinität für den Wirkstoff ein transdermales System bereitstellt, das sich gemäß dem kinetischen Modell von Higuchi verhält.
Beispiel 12: Vergleich des Auflösungsprofils zwischen einer erfindungsgemäßen Vorrichtung und einer Vorrichtung mit derselben, in einer einzigen Schicht aufgetragenen Polymerzusammensetzung.
Es wurden die Auflösungsprofile von zwei Vorrichtungen verglichen: eine war eine gemäß Beispiel 1 hergestellte zweischichtige Vorrichtung und die andere eine gemäß Beispiel 6 hergestellte einschichtige Vorrichtung. Die gemäß Beispiel 6 hergestellte Vorrichtung umfasst insbesondere dieselbe Gesamtzusammensetzung jedes Inhaltsstoffs wie die zweischichtige Vorrichtung gemäß der vorliegenden Erfindung, mit dem Unterschied, dass diese in einer einzigen Schicht verteilt sind. Die verglichenen Vorrichtungen weisen dieselbe Gesamtdicke und -oberfläche auf. Die Zusammensetzungen der verwendeten Vorrichtungen sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:
Für den vorliegenden Test wurde ein Auflösungstestapparat Nr. 5 (US-Pharmakopöe) eingesetzt. Proben wurden 1, 4, 8, 12 und 24 h nach Beginn des Experiments entnommen, und der Fentanylgehalt wurde mittels HPLC unter Einsatz einer geeigneten Technik analysiert. Die entsprechenden Zufuhrprofile sind in 4 angeführt.
Wie im vorhergehenden Beispiel gezeigt wurde, ermöglicht es die Übereinanderlagerung von Schichten mit verschiedener Affinität für den Wirkstoff, ein transdermales System zu erhalten, das sich gemäß dem kinetischen Modell von Higuchi verhält, während die einschichtige Matrixvorrichtung diesem Modell in dem betrachteten Zeitraum nicht entspricht.
Bei derselben Gesamtzusammensetzung ermöglicht die Gegenwart der Komponenten, die in einer zweischichtigen Anordnung verteilt sind, außerdem eine Steuerung der Zufuhr des Wirkstoffs, die nicht erzielt werden kann, wenn das Gemisch mit denselben Komponenten in einer einzigen Schicht angeordnet ist.
Beispiel 13: Permeationsprofil einer erfindungsgemäßen Vorrichtung.
Die Permeation erfolgte unter Einsatz einer gemäß Beispiel 1 hergestellten Vorrichtung.
Die Messungen erfolgten dreifach unter Verwendung von Zellen des Valia-Chien-Typs unter konstantem Rühren in einem Wasserbad mit festgelegter Temperatur (34°C). Runde Teile menschlicher weiblicher intakter Haut (Hornschicht, Oberhaut, Unterhaut) mit 2 cm Durchmesser und 300 μm Dicke wurden eingesetzt. Die Lösung bestand aus 5,5 mol einer isotonischen Phosphatpufferlösung, die auf pH = 6,0 eingestellt war. Proben wurden 24, 32, 48, 56 und 72 h nach Beginn des Experiments entnommen, und der Fentanylgehalt wurde mittels HPLC unter Einsatz einer geeigneten Technik analysiert.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in 5 angeführt.
Es wurde beobachtet, dass die erfindungsgemäße Vorrichtung eine Permeationsrate aufweist, die bis zu 72 h lang konstant bleibt.
Beispiel 14: Vergleich des Auflösungsprofils einer handelsüblichen Vorrichtung des Reservoirtyps (Duragesic^®) und gemäß Beispiel 1 und 3 der vorliegenden Erfindung hergestellten Vorrichtungen mit verschiedener Größe.
Die Größen und Gehalte der eingesetzten Vorrichtungen sind in der folgenden Tabelle angeführt:
Für den vorliegenden Test wurde ein Auflösungstestapparat Nr. 5 (US-Pharmakopöe) eingesetzt. Proben wurden 1, 4, 8 und 12 h nach Beginn des Experiments entnommen, und der Fentanylgehalt wurde mittels HPLC unter Einsatz einer geeigneten Technik analysiert. Die erhaltenen Ergebnisse sind, ausgedrückt als Prozentsatz der Arzneimittelzufuhr vs. Quadratwurzel der Zeit, in 6 für die Vorrichtungen aus Beispiel 1 im Vergleich mit Duragesic und in 7 für die Vorrichtungen aus Beispiel 3 im Vergleich mit Duragesic dargestellt.
Aus diesen erhaltenen Ergebnissen geht hervor, dass durch die Vorrichtungen der vorliegenden Erfindung ein wirksames transdermales Pflaster für die Verabreichung von Arzneimitteln erhalten werden kann. Die angesprochene Vorrichtung erfordert keine Membran zur Steuerung der Zufuhrrate und weist bei einer geringeren Menge an Arzneimitteln und einer geringeren Oberfläche als eine handelsübliche Fentanylpflaster-Vorrichtung des Reservoirtyps mit einer Membran zur Steuerung der Zufuhrrate (Duragesic^®) eine zufriedenstellende Leistung auf, während sie gleichzeitig ein Zufuhrprofil bereitstellt, das dem der angesprochenen handelsüblichen Vorrichtung entspricht. Aus den Daten von diesem Beispiel geht insbesondere hervor, dass es gemäß der vorliegenden Erfindung möglich ist, ein Pflaster für die transdermale Verabreichung von Fentanyl zu erhalten, das im Vergleich mit einer handelsüblichen Fentanyl-Vorrichtung (Duragesic^®) eine etwa halb so große aktive Oberfläche und eine Gesamtoberfläche aufweist, die kleiner als ein Drittel ist, wobei es etwa 30% weniger Wirkstoff umfasst und die gleiche Zufuhr bereitstellt.
Beispiel 15: Vergleich der Auflösungsprofile von verschiedenen erfindungsgemäßen Vorrichtungen.
Es wurden die Auflösungsprofile von verschiedenen erfindungsgemäßen zweischichtigen Vorrichtungen erstellt. Alle Vorrichtungen weisen dieselbe Klebezusammensetzung, Dicke und Größe auf, während die anfängliche Fentanyl-Konzentration in der zweiten Schicht verschieden ist.
Für den vorliegenden Test wurde ein Auflösungstestapparat Nr. 5 (US-Pharmakopöe) eingesetzt. Proben wurden 1, 4, 8 und 12 h nach Beginn des Experiments entnommen, und der Fentanylgehalt wurde mittels HPLC unter Einsatz einer geeigneten Technik analysiert. Die anfängliche Wirkstoffzusammensetzung (ausgedrückt als Gewichtsprozent jeder Schicht) der eingesetzten Vorrichtungen werden in der folgenden Tabelle angeführt:
Die Profile sind in 8 angeführt.
Aus den erhaltenen Ergebnissen geht hervor, dass das Verhalten der Vorrichtungen weiterhin dem kinetischen Modell von Higuchi entsprechen, auch wenn die Menge des Arzneimittels in der zweiten Schicht erhöht wird.
Beispiel 16: Klebeeigenschaften von verschiedenen erfindungsgemäßen Vorrichtungen.
Die In-vitro-Klebeeigenschaften von gemäß Beispiel 1 bis 4 hergestellten Vorrichtungen wurden untersucht. Die untersuchten Eigenschaften werden durch Tests in Bezug auf "Klebrigkeit", "Haftung" und "Kohäsionshaftung" bestimmt. "Klebrigkeit" wird durch die Distanz ausgedrückt, die eine Edelstahlrolle auf der Klebefläche rollt, wenn sie eine schräge Rampe mit Standardhöhe und -neigung hinuntergerollt wird. "Haftung" und "Kohäsionshaftung" der Klebematrix werden beide unter Einsatz einer Testbank, die eine Halterungsvorrichtung für zehn Edelstahlplatten umfasst, deren Winkel in Bezug auf die Vertikale variieren kann (für den "Haftungs"-Test wurde ein 90°-Winkel eingesetzt, für den "Kohäsionshaftungs"-Test wurde ein 2°-Winkel eingesetzt). Die Pflaster, die dem Test unterzogen wurden, wurden auf die Platten in der Halterung angebracht, ein Gewicht wurde an der freien Seite des Pflasters angebracht, und die Zeit, die erforderlich war, um das Pflaster von der Platte abzulösen, wurde gemessen. Der Test wurde dreifach durchgeführt, und es wird der Mittelwert der gemessenen Werte angeführt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle angeführt:
Ausgehend von diesen Ergebnissen kann eine geeignete Haftungsleistung in vivo vorausgesagt werden und in der Folge auch das Verhalten der Vorrichtung während ihrer Anwendung bei Menschen.

Claims

Transdermale Zufuhrvorrichtung zur transdermalen Zufuhr eines Wirkstoffs, beispielsweise eines pharmakologischen Wirkstoffs, wobei die Vorrichtung eine erste und eine zweite Klebeschicht aufweist, die übereinander gelagert sind und miteinander in Kontakt stehen, wobei die erste Schicht aus druckempfindlichem Kleber besteht und beim Einsatz in Kontakt mit der Haut gebracht wird, wobei der Wirkstoff in beiden Schichten gelöst ist, worin die Affinität der ersten Schicht für den Wirkstoff zwischen etwa 1,15- und etwa 10-mal niedriger ist als die der zweiten Schicht, wobei die prozentuelle Sättigung des Wirkstoffs in beiden Schichten gleich ist und weniger als 100% beträgt, wobei die erste Schicht eine größere Dicke aufweist als die zweite Schicht.
Transdermale Zufuhrvorrichtung nach Anspruch 1, worin das Verhältnis zwischen der Dicke der ersten Schicht und der Dicke der zweiten Schicht im Bereich von 1,2 bis 7 liegt.
Transdermale Zufuhrvorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, worin die Dicke der einzelnen Schichten im trockenen Zustand im Bereich von 5 bis 150 μm liegt.
Transdermale Zufuhrvorrichtung nach Anspruch 3, worin die Dicke der ersten Schicht im trockenen Zustand im Bereich von 5 bis 125 μm liegt und die Dicke der zweiten Schicht im trockenen Zustand im Bereich von 5 bis 75 μm liegt.
Transdermale Zufuhrvorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin die Affinität der ersten Schicht für den Wirkstoff 1,15- bis 1,75-mal niedriger ist als jene der zweiten Schicht.
Transdermale Zufuhrvorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin die erste Schicht eine Polymermatrix aufweist, die im Wesentlichen aus zumindest einer nichtfunktionellen Polymerkomponente besteht, und die zweite Schicht eine Polymermatrix aufweist, die im Wesentlichen aus einer funktionellen Polymerkomponen te oder einem Gemisch aus funktionellen und nichtfunktionellen Polymerkomponenten besteht.
Transdermale Zufuhrvorrichtung nach Anspruch 6, worin die zweite Schicht aus etwa 10 bis etwa 90% zumindest einer funktionellen Polymerkomponente und etwa 90 bis etwa 10% zumindest einer nichtfunktionellen Polymerkomponente besteht, wobei die Prozentsätze bezogen auf das Gesamtgewicht der trockenen Schicht ausgedrückt sind.
Transdermale Zufuhrvorrichtung nach Anspruch 7, worin die zweite Schicht aus etwa 20 bis etwa 50% zumindest einer funktionellen Polymerkomponente und etwa 50 bis etwa 80% zumindest einer nichtfunktionellen Polymerkomponente besteht, wobei die Prozentsätze bezogen auf das Gesamtgewicht der trockenen Schicht ausgedrückt sind.
Transdermale Zufuhrvorrichtung nach einem der Ansprüche 6 bis 8, worin die oder jede funktionelle Polymerkomponente der zweiten Schicht funktionelle Gruppen aufweist, die aus -COOH und -OH ausgewählt sind.
Transdermale Zufuhrvorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, worin die erste und die zweite Schicht aus Polymerkomponenten bestehen, die aus Acrylpolymeren, Polyisobutylenen und Siliconelastomeren ausgewählt sind.
Transdermale Zufuhrvorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, worin die einzelnen Schichten aus einer oder mehreren Acrylpolymerkomponenten bestehen.
Transdermale Zufuhrvorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, worin zumindest eine von erster und zweiter Schicht zumindest einen Permeationsverstärker umfasst.
Transdermale Zufuhrvorrichtung nach Anspruch 12, worin die Menge des Permeationsverstärkers in den einzelnen Schichten, ausgedrückt in Prozent des Trockengewichts der einzelnen Schichten, zwischen 3,5 und 22% liegt.
Transdermale Zufuhrvorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, worin der pharmakologische Wirkstoff aus Fentanyl, Alfentanyl, Sufentanyl, Carfentanyl, Lofentanyl, Buprenorphin und Derivaten und pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon ausgewählt ist.
Transdermale Zufuhrvorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, worin der pharmakologische Wirkstoff Nicotin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Derivat davon ist.
Transdermale Zufuhrvorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, worin der pharmakologische Wirkstoff Fentanyl oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Derivat davon ist.
Transdermale Zufuhrvorrichtung nach Anspruch 16, worin ein Permeationsverstärker enthalten ist, der ein gesättigter Fettalkohol ist.
Transdermale Zufuhrvorrichtung nach Anspruch 17, worin der gesättigte Fettalkohol Laurylalkohol ist.
Transdermale Zufuhrvorrichtung nach einem der Ansprüche 16 bis 18, worin die erste Schicht, die in engem Kontakt mit der Haut stehen soll, einen anfänglichen Fentanylbasengehalt von 2 bis 4%, ausgedrückt als Prozentsatz des Trockengewichts der ersten Schicht, aufweist.
Transdermale Zufuhrvorrichtung nach einem der Ansprüche 16 bis 18, worin die zweite Schicht einen anfänglichen Fentanylbasengehalt von 4 bis 10%, ausgedrückt als Prozentsatz des Trockengewichts der zweiten Schicht, aufweist.
Transdermale Zufuhrvorrichtung nach einem der Ansprüche 16 bis 20, die eine Konzentration von Laurylalkohol in den einzelnen Schichten zwischen 5 und 15% aufweist, wobei der Prozentsatz als Trockengewicht der einzelnen Schichten ausgedrückt ist.
Transdermale Zufuhrvorrichtung nach einem der Ansprüche 16 bis 21, die an die Freisetzung einer therapeutisch wirksamen Dosis des Wirkstoffs über zumindest drei Tage angepasst ist.
Verfahren zur Herstellung einer Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung eines Wirkstoffs nach Anspruch 1, folgende Schritte umfassend: a) das Auftragen und Trockenen einer ersten Vorläuferklebeschicht, welche die zweite Schicht der Vorrichtung bilden wird, auf eine temporäre Abziehfolie; b) das Auflaminieren der ersten Vorläuferklebeschicht zusammen mit der temporären Abziehfolie auf eine Trägerschicht; c) das Auftragen und Auflaminieren einer zweiten Vorläuferklebeschicht, welche die erste Schicht der Vorrichtung bilden wird, auf eine finale Abziehfolie; und d) das Ablösen der temporären Abziehfolie und Auflaminieren der unter c) erhaltenen zweiten Vorläuferklebeschicht, die an der finalen Abziehfolie haftet, auf die unter b) erhaltene erste Vorläuferklebeschicht, die an der Trägerschicht haftet.
Verfahren nach Anspruch 23, worin die jeweiligen Mengen des Wirkstoffs in der ersten und zweiten Vorläuferklebeschicht sich von den Mengen in der Vorrichtung unterscheiden, wenn diese zum Einsatz bereit ist, und es dem Wirkstoff nach Schritt d) erlaubt wird, ein Gleichgewicht seiner prozentuellen Sättigung zwischen den einzelnen Schichten zu erreichen.