WO2008135283A1 - Transdermales therapeutisches system enthaltend mindestens zwei opioide - Google Patents

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WO2008135283A1
WO2008135283A1 PCT/EP2008/003662 EP2008003662W WO2008135283A1 WO 2008135283 A1 WO2008135283 A1 WO 2008135283A1 EP 2008003662 W EP2008003662 W EP 2008003662W WO 2008135283 A1 WO2008135283 A1 WO 2008135283A1
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tts
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Elisabeth Meyer
Manuela Aigle
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Acino Ag
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    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids

Definitions

  • Transdermal therapeutic system containing at least two opioids
  • the invention relates to a transdermal therapeutic system (TTS) containing at least two opioid drugs.
  • TTS transdermal therapeutic system
  • TTS are medicated patches that deliver the active ingredient through the skin into the underlying tissue and blood vessels, so that it can be systemically effective.
  • TTSs are suitable for administering active substances having a short biological half-life, since the duration of action can be prolonged by the release of the active substance over a prolonged period via a TTS.
  • TTS is divided into two major classes, matrix systems and membrane-controlled reservoir systems.
  • matrix systems have a polymer membrane that controls the permeation of a drug from a reservoir into the skin and is characterized by a relatively constant liberation.
  • a drawback In membrane-controlled reservoir systems, the drug can be released abruptly in the event of mechanical injury to the control membrane ("dose-dumping"); this increases the risk of adverse drug reactions.
  • Matrix diffusion controlled systems are simpler since they do not have a separate control element.
  • the drug release is controlled by a lipophilic or hydrophilic polymer matrix in which the active ingredient is dissolved or homogeneously dispersed.
  • Matrix TTS do not always release the active ingredients in constant time. A "dose-dumping" is not possible, so that this drug form is considered safer for highly active drugs.
  • TTS Transdermal therapeutic systems containing an opioid drug have been used for years.
  • TTS are used with the drug fentanyl for years to treat severe chronic pain, such as the membrane-controlled reservoir system Durogesic ®.
  • TTS are available with the opioid drug buprenorphine to Basisanalgesie in severe pain, for example, the matrix TTS TRANSTEC ®.
  • the transcutaneous administration of the opioid drugs circumvents gastrointestinal passage and associated first-pass metabolism, resulting in higher bioavailability than oral medication.
  • the plasma levels achievable with TTS are generally proportional to the respective patch size. Similar to continuous intravenous infusion, plasma levels remain nearly constant over the time the TTS is in contact with the skin. In order to ensure constant drug levels over a longer period, the TTS must be changed at regular intervals, for example, after about 72 hours.
  • Drug effects such as tolerance and dependence can be slowed down or prevented by administering different opioid drugs. Without the development of tolerance, the drug dose of each opioid drug can be kept relatively low, so that increased drug concentrations are avoided in the blood, which reduces the risk of adverse drug reactions, especially fatal respiratory paralysis. Also, the risk of addiction can be reduced by the relatively low-dose administration of different opioid drugs. Different opioid drugs bind to different opioid receptors, thereby avoiding the need for habituation of a receptor to the presence of a particular opioid drug necessary to form dependence.
  • TTS with opioid drugs are formulated exclusively as single-agent, ie the TTS contains only a single opioid drug.
  • opioid drugs can bind to different opioid receptors, namely ⁇ -, K- and ⁇ -receptors, and have both agonistic and antagonistic properties.
  • buprenorphine binds at ⁇ -, K- and ⁇ -receptors and has partial agonistic properties at the central ⁇ -opiate receptors and shows at the same time antagonistic effects at the K and ⁇ receptor.
  • buprenorphine acts antagonistically, ie buprenorphine can reduce or inhibit the action of pure ⁇ -agonists such as fentanyl and even lead to an opposite effect.
  • ⁇ -agonists such as fentanyl
  • a time-overlapping administration of two or more opioid drugs thus unpredictable effects could occur with adverse effects.
  • the analgesic effect of the opioid drugs could be absent.
  • respiratory depressions could occur, which can lead to death; a dreaded characteristic side effect in the treatment with opioid drugs. Therefore, a time-overlapping transdermal administration of two or more opioid drugs has hitherto been considered excluded.
  • the object of the invention is to provide a transdermal therapeutic system which allows the time-overlapping administration of two or more opioid drugs and prevents or at least delays the development of tolerance.
  • this object is achieved by a transdermal therapeutic system with two or more opioid active substances, which comprises a covering layer, an active substance-containing layer or an active substance-containing reservoir or several active substance-containing layers or several active substance-containing reservoirs and optionally a removable protective layer, eg a peel-off film ,
  • the active substance-containing layer (s) or reservoir (s) is / are disposed between the cover layer and the optional protective layer.
  • the two or more opioid active substances can be present in the active substance-containing layer / reservoir or the active substance-containing layers / reservoirs in solution or as a dispersion.
  • the TTS may be a matrix, drug-in-adhesive monolayer, or drug-in-adhesive multilayer system.
  • the two or more opioid active substances can be contained in one or more active substance-containing layers, in particular matrix layers.
  • the system may comprise a plurality of active substance-containing layers, in particular matrix layers, and each of the two or more opioid active substances may be contained separately in each case in one layer.
  • At least one of the opioid active ingredients can be present in a molecularly disperse form in an active substance-containing layer or in the active substance-containing layers.
  • the TTS may be a reservoir system.
  • At least one of the two or more opioid drugs may be contained in a reservoir.
  • the two or more opioid drugs may be contained in a reservoir.
  • at least one of the two or more opioid drugs may be contained in a matrix layer.
  • the TTS may have an adhesive layer on the skin side.
  • the adhesive layer may be a self-adhesive polymer matrix layer.
  • the self-adhesive polymer matrix layer may be formed as a drug-containing layer and contain at least one of the two or more opioid drugs.
  • the adhesive layer may comprise or consist of at least one component selected from the group consisting of natural rubber, synthetic rubber, acrylic adhesive, polyvinyl acetate, polyisobutylene, silicone, in particular polydimethylsiloxane, and hydrogels, in particular high molecular weight polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol and oligomeric polyethylene oxide, consists.
  • the adhesive layer may comprise or consist of a polyacrylate.
  • the polyacrylate may comprise monomers selected from the group consisting of n- or iso-butyl acrylate, propyl acrylate, methyl acrylate, 2-ethylhexyl acrylate, 2-hydroxyethyl acrylate and 2-hydroxyethyl methacrylate.
  • the synthetic rubber may be a styrene-butadiene-styrene block copolymer or a styrene-butadiene block copolymer.
  • the one or more active ingredient-containing layers and / or the adhesive layer may contain a crosslinking agent.
  • the TTS may additionally contain a control membrane as a further layer.
  • a control membrane may be arranged on the skin-remote side of an adhesive layer, the adhesive layer being a pure adhesive layer, i. Adhesive layer without active ingredient, or may be formed as a drug-containing layer.
  • the C max of one of the two or more opioid active substances can be achieved after 4 to 30 hours, in particular after 10 to 24 hours.
  • the C max of a second of the two or more opioid active substances can be achieved after 30 to 60 hours, in particular after 36 to 50 hours.
  • the two or more opioid drugs may be selected from the group comprising hydromorphone, buprenorphine, nalbuphine, levomethadone, dextromoramide, oxycodone, fentanyl, sufentanil, alfentanil and remifentanil or their pharmaceutically acceptable salts.
  • the opioid drugs processed in the TTS may be buprenorphine and fentanyl or their pharmaceutically acceptable salts.
  • the C max of fentanyl can be achieved after 4 to 30 hours, in particular after 10 to 24 hours, and the C max of buprenorphine can be reached after 30 to 60 hours, in particular after 36 to 50 hours.
  • the TTS may additionally contain one or more penetration aids.
  • the TTS may additionally contain one or more preservatives.
  • the TTS may additionally contain one or more supersaturation stabilizers.
  • the TTS may additionally contain one or more antioxidants.
  • the TTS may additionally contain one or more thickeners.
  • the TTS may additionally contain one or more substances from the group of humectants, skin protection agents and buffering agents.
  • the TTS may be applied beyond a period in which tolerances occur in treatment with a single opioid drug.
  • the TTS may be a system having one or more near-skin electrodes and having one or more counter electrodes near the cover layer, as described for example in EP 03 005 664.2.
  • the TTS may be an iontophoretic system, as described, for example, in DE 37 03 321, WO 87/04936, WO 91/16077, WO 92/04938, WO 00/53256, US 3,991,755, US 4,141,359 US 5,415,629 and US 5,944,685.
  • the invention relates to a method of administering the two or more opioid drugs.
  • the method comprises applying a TTS of the invention containing the opioid drugs in a therapeutically effective amount to the skin of an animal in need thereof.
  • the invention comprises a TTS of the invention comprising a therapeutically effective amount of the two or more opioid drugs or pharmaceutically acceptable salts thereof, together with instructions relating to applying the patch to the skin.
  • the invention relates to a TTS comprising a cover layer and a drug-containing Polymer matrix adhesive layer containing a therapeutically effective amount of the two or more opioid drugs.
  • the invention relates to a TTS comprising a cover layer, a reservoir having at least one of the two or more opioid drugs in a therapeutically effective amount, for example fentanyl and / or buprenorphine, a control membrane, especially a control membrane of poly (ethylene vinyl acetate ) Copolymer, and a drug-containing polymer matrix adhesive layer comprising at least one of the two or more opioid drugs in a therapeutically effective amount, such as fentanyl.
  • a TTS comprising a cover layer, a reservoir having at least one of the two or more opioid drugs in a therapeutically effective amount, for example fentanyl and / or buprenorphine
  • a control membrane especially a control membrane of poly (ethylene vinyl acetate ) Copolymer
  • a drug-containing polymer matrix adhesive layer comprising at least one of the two or more opioid drugs in a therapeutically effective amount, such as fentanyl.
  • a TTS according to the invention can be used beyond the period in which tolerances usually occur in the treatment with a single opioid active substance. That is, the development of tolerance to at least two opioid drugs used in combination, if any, is greatly delayed in time over the development of tolerance using only a single opioid drug.
  • An inventive TTS can therefore be used, for example, for a longer period of time for the treatment of pain, as a TTS with only one opioid drug.
  • C m3x means the maximum concentration of active substance in the plasma
  • therapeutically effective amount means the amount of opioid drug required to achieve the desired effect, eg, pain relief
  • therapeutically effective levels are described for most opioid drugs in textbooks (see, eg, General and Special Pharmacology and Toxicology, Klaus Aktories, Urban & Fischer Verlag, Kunststoff, 9th ed. (2005)).
  • animal means any animal, preferably a mammal, and more preferably a human.
  • salts include Salts of acidic or basic groups which may be present in the opioid drugs
  • pharmaceutically acceptable addition of salts of basic opioid drugs used in the present invention are those which form non-toxic salts, ie salts, the pharmacologically acceptable anions such as hydrochloride , Hydrobromide, hydroiodide, nitrate, sulfate, bisulfate, phosphate, isonicotinate, acetate, lactate, salicylate, citrate, tartrate, panthotenate, bitartrate, ascorbate, succinate, maleate, gentisinate, fumarate, gluconate, glucaronate, saccharate, formate, benzoate, glutamate , Methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfon
  • Opioid agents according to the invention which are a basic group
  • an amino moiety may form pharmaceutically acceptable salts with amino acids.
  • pharmaceutically acceptable cations include, but are not limited to, sodium, potassium, calcium, aluminum, lithium, magnesium, zinc, and ammonium.
  • An overview of pharmaceutically acceptable salts can be found, for example, in Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977), which is hereby incorporated by reference.
  • Suitable penetration aids for use in the invention include, for example, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, octylphenylpolyethylene glycol, oleic acid, polyethylene glycol 400, propylene glycol, N-decylmethylsulfoxide, N-methylpyrrolidone, and fatty acid esters, e.g. Isopropyl myristate, methyl laurate, glycerol monooleate and propylene glycol monooleate.
  • the penetration aid may be an aloe composition, as disclosed in DE 103 40 428 A1.
  • Suitable preservatives include, for example, alcohols, quaternary amines, organic acids, parabens and phenols. According to the invention, preferred are alcohols and in particular ethanol.
  • Suitable supersaturation stabilizers include, for example, polyvinylpyrrolidone, cellulose derivatives, especially cyclodextrins, and substances having amphiphilic groups, such as lecithin, quaternary ammonium compounds and polysorbate.
  • Polyvinylpyrrolidone is preferred according to the invention.
  • Suitable humectants include, for example, urea and alcohols, for example, glycerol, sorbitol, Polyethylene glycols and propylene glycol. According to the invention, preferred are alcohols and in particular propylene glycol.
  • Suitable buffering agents include, for example, citric, hydrochloric and lactic acid buffers. Salt buffers, and in particular phosphate buffers, are preferred according to the invention.
  • Suitable antioxidants include, for example, ascorbic acid and its esters, sodium bisulfite, butylated hydroxytoluene, butylated hydroxyanisole, tocopherols and chelating agents such as EDTA and citric acid.
  • Preferred according to the invention are tocopherols and in particular ⁇ -tocopherol.
  • Suitable skin protectants include, for example, vitamin E oil, allantoin, dimethicone, glycerol, petrolatum, linoleic acid and zinc oxide.
  • the reservoir contains the opioid (s) as a solution or as a dispersion.
  • the opioid (s) may be present in molecular dispersion, colloidally disperse or coarsely dispersed.
  • the solution may be undersaturated, saturated or supersaturated.
  • Suitable solvents include, for example, organic solvents such as ethanol, benzyl benzoate, vegetable oils, paraffin oil, lecithin, polysorbates and quaternary ammonium chlorides. Ethanol is preferably used according to the invention.
  • suitable thickening agents may be added to the reservoir.
  • suitable thickening agents include, for example, silicon dioxide, bentonite, cellulose derivatives or polyvinylpyrrolidone.
  • silicon dioxide is preferably used.
  • the TTS is designed so that the delivery of fentanyl is rapid and effective fentanyl plasma levels are achieved after a short time, eg after 4 to 10 hours, and the release of buprenorphine with a delay, eg after 36 hours he follows. This differential release can be achieved by choosing suitable matrices with the desired properties.
  • the properties of the TTS components preferably correspond to the viscoelastic properties of the skin and adapt to these during movements in order to avoid undesired shearing and detachment of the TTS and to achieve the highest possible wearing comfort.
  • TTSs of the present invention may be used for 72 to 196 hours, i. 3, 4, 5, 6 or 7 days or longer, adhere to the skin and enable the transcutaneous uptake of opioids drugs.
  • Preferred TTS include (1) matrix TTS, (2) drug-in-adhesive monolayer TTS, (3) drug-in-adhesive multilayer TTS, and (4) reservoir TTS.
  • the matrix system comprises a drug-containing matrix layer, a cover layer supporting the adhesive layer, and optionally a removable protective layer.
  • a drug-containing matrix layer In some cases, it may be necessary to install an impermeable layer in order to to minimize drug migration into the carrier sheet, as described, for example, in US 4,336,243.
  • the active substance-containing matrix is held by an adhesive layer on the skin.
  • suitable matrix materials for opioid drugs include lipophilic polymers such as polyvinyl chloride, polyvinyl acetate, silicone, especially polydimethylsiloxane, acrylates, polyisobutylene, rubber and hydrophilic polymers such as polyvinylpyrrolidone and polyvinyl alcohol, gelatin-based hydrogels or polyvinylpyrrolidone / polyethylene oxide blends.
  • the design of the reservoir plaster is characterized by a cover layer which is coated with an adhesive layer, and a drug-containing reservoir which contains the active substance preferably in the form of a solution, suspension or dispersion and which is separated from the skin by a semi-permeable membrane.
  • a drug-containing reservoir which contains the active substance preferably in the form of a solution, suspension or dispersion and which is separated from the skin by a semi-permeable membrane.
  • another adhesive layer is located on the skin-facing side of the membrane.
  • the design of a drug-in-adhesive monolayer system is characterized by the inclusion of the active agent in the skin-contacting adhesive layer, a cover layer, and preferably a removable protective layer.
  • the adhesive layer also acts as a matrix layer, delivering the active ingredient to the skin and holding the system on the skin.
  • the drug-in-adhesive system does not require an adherent topcoat.
  • drug-in-adhesive systems are thin and comfortable to wear. Such a system is described, for example, in US 4,751,087.
  • the layer thickness of the active ingredient-containing adhesive layer is preferably from 20 to 500 ⁇ m, more preferably from 25 to 150 ⁇ m, and most preferably from 35 to 70 ⁇ m.
  • the design of a drug-in-adhesive multilayer system in addition to several active substance-containing layers additionally or a plurality of semi-permeable membranes, which may be arranged between two different drug-in-adhesive layers or multiple drug-in-adhesive layers, on a carrier layer.
  • a system is for example in Peterson, TA and Dreyer, SJ, Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. 21: 477-478.
  • the layer thickness of an active substance-containing layer is preferably from 20 to 500 ⁇ m, more preferably from 25 to 150 ⁇ m, and most preferably from 35 to 70 ⁇ m.
  • Semi-permeable membranes useful in the multilayer or reservoir patch include non-porous ethylene-vinyl acetate thin films or microporous polymeric thin films used in microlaminated solid reservoir patches.
  • Adhesives for use in drug-in-adhesive systems are known in the art and are readily selectable by one of ordinary skill in the art. Three commonly used basic types are polyisobutylenes, silicones and acrylic resins. Adhesives useful in the present invention can function within a wide range of conditions, such as high and low humidity, bathing and sweating.
  • the adhesive may be a composition based on a natural or synthetic rubber, a polyacrylate such as polybutyl acrylate, polymethyl acrylate and poly-2-ethylhexyl acrylate, polyvinyl acetate, polydimethylsiloxane and / or hydrogels such as high molecular weight polyvinylpyrrolidone and oligomeric polyethylene oxide. Acrylic resin adhesives are most preferred in the invention.
  • the adhesive may contain a filler such as a silica filler, for example Aerosil (Degussa, Ridgefield Park, NJ) or a crosslinking agent such as aluminum acetylacetonate or polybutyl titanate.
  • a filler such as a silica filler, for example Aerosil (Degussa, Ridgefield Park, NJ) or a crosslinking agent such as aluminum acetylacetonate or polybutyl titanate.
  • Suitable protective layers include, for example, final opaque or clear polyester films having a thin coating of a pressure-sensitive protective film, for example, silicone fluorosilicone and perfluorocarbon-based polymers.
  • Suitable cover layers may be impermeable or permeable and are derived from synthetic polymers such as polyolefins, polyesters, polyethylene, polyvinylidene chloride and polyurethane, or from natural materials such as cotton and wool. Impermeable cover layers, such as synthetic polyesters, result in hydration of the outer layers of the stratum corneum, while permeable backing sheets allow the skin area to breathe, i. allow the Wasserdampfabgäbe from the skin surface.
  • the covering layer is preferably an impermeable polyolefin film (Alevo, Dreieich, Germany). The thickness of the polyolefin film is preferably about 0.6 to 1 mm.
  • drug-in-adhesive and reservoir TTS are particularly preferred. Most preferred is a monolayer type drug-in-adhesive TTS.
  • the amount of opioid active ingredient in the TTS of the present invention is generally about 0.5 to 100 mg, preferably 1 to 40 mg, and most preferably 2 to 20 mg.
  • fentanyl (free base) and of buprenorphine, dissolved in ethanol are added to a 42% strength solution of an acrylate adhesive.
  • the active substance-containing adhesive composition is homogenized and then spread with a doctor blade on a siliconized, 100 micron thick polyester film in a wet film thickness of about 310 microns. After drying (1 hour at 60 0 C), the clear and homogeneous laminate is laminated with a polyester film.
  • a 10 cm 2 patch contains 3.0 mg of fentanyl and buprnorphine each at a matrix weight of 60.0 g / m 2 .
  • a fentanyl / buprenorphine reservoir containing fentanyl and buprenorphine dissolved in an ethanolic solution is prepared by dispersing 3 g of colloidal silica in 20 g of isopropyl myristate.
  • a drug solution is prepared by dissolving 5 g of buprenorphine and 0.5 g of fentanyl in 40 g of ethanol (absolute).
  • the active substance solution is added with stirring to the isopropyl myristate mixture and supplemented with water to 100 g, whereby a fentanyl / buprenorphine mixture is obtained.
  • a laminate is produced from a protective layer (polyester film), adhesive layer (silicone adhesive) and control membrane (ethylene vinyl acetate or polyethylene), a laminate is produced.
  • This laminate is covered with an impermeable covering layer (polyethylene / aluminum siert polyester / ethylene vinyl acetate multilaminate) welded to an empty TTS, which has in the weld a filling opening for filling the TTS with active ingredient.
  • the fentanyl / buprenorphine mixture is introduced into the empty TTS through a fill-seal machine through the fill port located between the impermeable cover layer and the protective layer, adhesive layer, and control membrane laminate. Subsequently, the filling opening is sealed by thermal fusion.
  • Example 3 Reservoir TTS with active substance-containing adhesive layer A TTS according to Example 2 is produced, wherein a fentanyl-containing polyacrylate matrix layer is used instead of the silicone adhesive layer.
  • Example 4 Reservoir TTS with active substance-containing adhesive layer A TTS according to Example 2 is produced, wherein the reservoir contains only buprenorphine and instead of the silicone adhesive layer a fentanyl-containing polyacrylate matrix layer is used.

Abstract

Die Erfindung betrifft ein transdermales therapeutisches System (TTS) mit zwei oder mehr Opioid-Wirkstoffen, das eine Abdeckschicht, optional eine entfernbare Schutzschicht, und eine Wirkstoff haltige Schicht oder ein wirkstoffhaltiges Reservoir oder mehrere wirkstoffhaltige Schichten oder mehrere wirkstoffhaltige Reservoire, die zwischen der Deckschicht und der fakultativen entfernbaren Schutzschicht angeordnet ist/sind, umfasst.

Description

Transdermales therapeutisches System enthaltend mindestens zwei Opioide
Die Erfindung betrifft ein transdermales therapeutisches System (TTS), das mindestens zwei Opioid-Wirkstoffe enthält.
TTS sind wirkstoffhaltige Pflaster, die den Wirkstoff über die Haut in das darunter liegende Gewebe und die Blutgefäße abgeben, so dass dieser systemisch wirksam werden kann. TTS eignen sich insbesondere zur Verabreichung von Wirkstoffen mit kurzer biologischer Halbwertszeit, da die Wirkdauer durch die über einen längeren Zeitraum erfolgende Abgabe des Wirkstoffs über ein TTS verlängert werden kann.
Aus historischer Sicht teilt man die TTS in zwei große Klassen ein, nämlich in Matrixsysteme und membrankontrollierte Reservoirsysteme. Letztere haben eine Polymermembran, die die Permeation eines Arzneistoffs aus einem Reservoir in die Haut kontrolliert und zeichnen sich durch eine relativ konstante Liberation aus. Ein Nachteil: Bei membrankontrollierten Reservoirsystemen kann der Arzneistoff bei mechanischer Verletzung der Kontrollmembran schlagartig freigesetzt werden ("dose-dumping") ; dies erhöht das Risiko unerwünschter Arzneimittelwirkungen.
Matrixdiffusionskontrollierte Systeme sind einfacher aufgebaut, da sie kein separates Kontrollelement haben. Die Arzneistofffreigäbe wird durch eine lipophile oder hydrophile Polymermatrix kontrolliert, in der der Wirkstoff gelöst oder homogen dispergiert vorliegt. Matrix-TTS setzen die Wirkstoffe nicht immer zeitkonstant frei. Ein "dose-dumping" ist nicht möglich, so dass diese Arzneiform bei hochaktiven Arzneistoffen als sicherer gilt.
Transdermale therapeutische Systeme, die einen Opioid- Wirkstoff enthalten, werden seit Jahren eingesetzt. Beispielsweise werden TTS mit dem Wirkstoff Fentanyl seit Jahren zur Behandlung starker chronischer Schmerzen eingesetzt, beispielsweise das membrankontrollierte Reservoirsystem Durogesic®. Weiterhin sind TTS mit dem Opioid- Wirkstoff Buprenorphin zur Basisanalgesie bei schweren Schmerzen verfügbar, beispielweise das Matrix-TTS Transtec®.
Durch die transkutane Gabe der Opioid-Wirkstoffe werden die gastrointestinale Passage und der damit verbundene First-pass- Metabolismus umgangen, was zu einer höheren Bioverfügbarkeit als unter oraler Medikation führt. Die mit TTS erreichbaren Plasmaspiegel sind in der Regel proportional zur jeweiligen Pflastergröße. Ähnlich einer intravenösen Dauerinfusion bleiben die Plasmaspiegel über die Zeit, in der das TTS mit der Haut in Kontakt ist, nahezu konstant. Um über einen längeren Zeitraum konstante WirkstoffSpiegel zu gewährleisten, müssen die TTS in regelmäßigen Abständen gewechselt werden, beispielsweise nach jeweils ca. 72 Stunden.
Bei chronischer Anwendung von Opioid-Wirkstoffen werden häufig unerwünschte Arzneimittelwirkungen beobachtet. Insbesondere kommt es bei chronischer Anwendung häufig zur Ausbildung von Toleranz, d.h. zu einer Wirkungsabschwächung infolge Gewöhnung an den Wirkstoff. Bei Ausbildung einer Toleranz muss eine immer höhere Wirkstoffdosis verabreicht werden, um den gleichen Effekt zu erzielen. Aufgrund der stark atemdepressiven Wirkung der meisten Opioid-Wirkstoffe kann die Ausbildung von Toleranz dazu führen, dass eine Wirkstoffdosis erforderlich wird, die bei Anwendung durch Atemlähmung tödlich wirkt. Daneben können bei einer Langzeitanwendung psychische und physische Abhängigkeiten ausgebildet werden. Beim Absetzen des Wirkstoffs können dann Entzugssymptome wie Erregung, Nervosität, Schlaflosigkeit und Hyperkinesie auftreten. Bei chronischer Anwendung von Opioid-Wirkstoffen ist es wegen Unverträglichkeit, Nebenwirkungen und zu kurzer oder schwacher Wirkung deshalb oft notwendig, den Wirkstoff zu wechseln.
Die Ausbildung der oben genannten unerwünschten
Arzneimittelwirkungen wie Toleranz und Abhängigkeit lässt sich verlangsamen oder verhindern, indem unterschiedliche Opioid- Wirkstoffe verabreicht werden. Ohne Ausbildung von Toleranz kann auch die Wirkstoffdosis jedes einzelnen Opioid-Wirkstoffs verhältnismäßig niedrig gehalten werden, so dass erhöhte Wirkstoffkonzentrationen im Blut vermieden werden, was die Gefahr unerwünschter Arzneimittelwirkungen erniedrigt, insbesondere von tödlicher Atemlähmung. Auch das Risiko einer Suchtentstehung kann durch die verhältnismäßig niedrig dosierte Verabreichung unterschiedlicher Opioid-Wirkstoffe verringert werden. Unterschiedliche Opioid-Wirkstoffe binden an verschiedene Opioid-Rezeptoren, wodurch eine zur Ausbildung von Abhängigkeit nötige Gewöhnung eines Rezeptors an die Anwesenheit eines bestimmten Opioid-Wirkstoffs vermieden werden kann.
Alle bisher eingesetzten TTS mit Opioid-Wirkstoffen sind ausschließlich als Monopräparate formuliert, d.h. das TTS enthält nur einen einzigen Opioid-Wirkstoff . Dies hat seine Ursache darin, dass Opioid-Wirkstoffe an unterschiedliche Opioid-Rezeptoren, nämlich μ-, K- und δ-Rezeptoren, binden können und sowohl agonistische als auch antagonistische Eigenschaften haben können. Beispielsweise bindet Buprenorphin an μ-, K- und δ-Rezeptoren und besitzt partiell agonistische Eigenschaften an den zentralen μ-Opiatrezeptoren und zeigt gleichzeitig antagonistische Effekte am K- und δ-Rezeptor. In Kombination mit μ-Agonisten wirkt Buprenorphin antagonistisch, d.h. Buprenorphin kann die Wirkung von reinen μ-Agonisten wie beispielsweise Fentanyl verringern oder hemmen und sogar zu einer gegenteiligen Wirkung führen. Bei einer zeitlich überlappenden Verabreichung von zwei und mehr Opioid- Wirkstoffen könnten somit unvorhersehbare Effekte mit unerwünschten Wirkungen auftreten. Beispielsweise könnte die analgetische Wirkung der Opioid-Wirkstoffe ausbleiben. Insbesondere könnten aber Atemdepressionen auftreten, die bis zum Tod führen können; eine gefürchtete charakteristische Nebenwirkung bei der Behandlung mit Opioid-Wirkstoffen. Deshalb wurde eine zeitlich überlappende transdermale Verabreichung von zwei oder mehr Opioid-Wirkstoffen bisher als ausgeschlossen angesehen.
Aufgabe der Erfindung ist es, ein transdermales therapeutisches System bereitzustellen, das die zeitlich überlappende Verabreichung von zwei oder mehr Opioid- Wirkstoffen ermöglicht und die Entwicklung von Toleranz verhindert oder zumindest verzögert.
Gemäß einer Ausführungsform wird diese Aufgabe gelöst durch ein transdermales therapeutisches System mit zwei oder mehr Opioid-Wirkstoffen, das eine Abdeckschicht, eine wirkstoffhaltige Schicht oder ein wirkstoffhaltiges Reservoir oder mehrere wirkstoffhaltige Schichten oder mehrere wirkstoffhaltige Reservoire und optional eine entfernbare Schutzschicht, z.B. eine Abziehfolie, umfasst. Die/das wirkstoffhaltige (n) Schicht (en) oder Reservoir (e) ist/sind zwischen der Abdeckschicht und der fakultativen Schutzschicht angeordnet .
Erfindungsgemäß können die zwei oder mehr Opioid-Wirkstoffe in der/m einen wirkstoffhaltigen Schicht/Reservoir oder den wirkstoffhaltigen Schichten/Reservoiren in Lösung oder als Dispersion vorliegen.
Erfindungsgemäß kann das TTS ein Matrix-, ein Drug-in- Adhesive-Monolayer-, oder ein Drug-in-Adhesive-Multilayer- System sein.
Erfindungsgemäß können die zwei oder mehr Opioid-Wirkstoffe in einer oder mehreren wirkstoffhaltigen Schichten, insbesondere Matrixschichten, enthalten sein.
Erfindungsgemäß kann das System mehrere wirkstoffhaltige Schichten, insbesondere Matrixschichten, aufweisen und jeder der zwei oder mehr Opioid-Wirkstoffe kann getrennt in jeweils einer Schicht enthalten sein.
Erfindungsgemäß kann mindestens einer der Opioid-Wirkstoffe molekulardispers in einer wirkstoffhaltigen Schicht oder den wirkstoffhaltigen Schichten vorliegen.
Erfindungsgemäß kann das TTS ein Reservoirsystem sein.
Erfindungsgemäß kann zumindest einer der zwei oder mehr Opioid-Wirkstoffe in einem Reservoir enthalten sein.
Erfindungsgemäß können die zwei oder mehr Opioid-Wirkstoffe in einem Reservoir enthalten sein. Erfindungsgemäß kann in einem Reservoirsystem zumindest einer der zwei oder mehr Opioid-Wirkstoffe in einer Matrixschicht enthalten sein.
Erfindungsgemäß kann das TTS hautseitig eine Klebschicht aufweisen.
Erfindungsgemäß kann die Klebschicht eine selbstklebende Polymermatrixschicht sein.
Erfindungsgemäß kann die selbstklebende Polymermatrixschicht als eine wirkstoffhaltige Schicht ausgebildet sein und zumindest einen der zwei oder mehr Opioid-Wirkstoffe enthalten.
Erfindungsgemäß kann die Klebschicht zumindest eine Komponente umfassen oder daraus bestehen, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus natürlichem Kautschuk, synthetischem Kautschuk, Acrylhaftmittel, Polyvinylacetat , Polyisobutylen, Silikon, insbesondere Polydimethylsiloxan, und Hydrogelen, insbesondere hochmolekularem Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol und oligomerem Polyethylenoxid, besteht.
Erfindungsgemäß kann die Klebschicht ein Polyacrylat umfassen oder daraus bestehen.
Erfindungsgemäß kann das Polyacrylat Monomere umfassen, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus n- oder iso- Butylacrylat, Propylacrylat, Methylacrylat, 2- Ethylhexylacrylat, 2-Hydroxyethylacrylat und 2- Hydroxyethylmethacrylat besteht. Erfindungsgemäß kann es sich bei dem synthetischen Kautschuk um ein Styrol-Butadien-Styrol-Blockcopolymer oder ein Styrol- Butadien-Blockcopolymer handeln.
Erfindungsgemäß können die eine oder mehreren wirkstoffhal- tigen Schichten und/oder die Klebschicht ein Vernetzungsmittel enthalten.
Erfindungsgemäß kann das TTS als weitere Schicht zusätzlich eine Steuermembran enthalten.
Erfindungsgemäß kann auf der hautabgewandten Seite einer Klebschicht eine Steuermembran angeordnet sein, wobei die Klebschicht als reine Klebschicht, d.h. Klebschicht ohne Wirkstoff, oder als wirkstoffhaltige Schicht ausgebildet sein kann.
Erfindungsgemäß kann der Cmax eines der zwei oder mehr Opioid- Wirkstoffe nach 4 bis 30 Stunden, insbesondere nach 10 bis 24 Stunden erreicht werden.
Erfindungsgemäß kann der Cmax eines zweiten der zwei oder mehr Opioid-Wirkstoffe nach 30 bis 60 Stunden, insbesondere nach 36 bis 50 Stunden erreicht werden.
Erfindungsgemäß können die zwei oder mehr Opioid-Wirkstoffe ausgewählt sein aus der Gruppe, umfassend Hydromorphon, Buprenorphin, Nalbuphin, Levomethadon, Dextromoramid, Oxycodon, Fentanyl, Sufentanil, Alfentanil und Remifentanil oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze. Erfindungsgemäß können die im TTS verarbeiteten Opioid- Wirkstoffe Buprenorphin und Fentanyl oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze sein.
Erfindungsgemäß kann der Cmax von Fentanyl nach 4 bis 30 Stunden, insbesondere nach 10 bis 24 Stunden, erreicht werden und der Cmax von Buprenorphin nach 30 bis 60 Stunden, insbesondere nach 36 bis 50 Stunden, erreicht werden.
Erfindungsgemäß kann das TTS zusätzlich ein oder mehr Penetrationshilfsmittel enthalten.
Erfindungsgemäß kann das TTS zusätzlich ein oder mehr Konservierungsmittel enthalten.
Erfindungsgemäß kann das TTS zusätzlich einen oder mehrere ÜbersättigungsStabilisatoren enthalten.
Erfindungsgemäß kann das TTS zusätzlich ein oder mehr Antioxidationsmittel enthalten.
Erfindungsgemäß kann das TTS zusätzlich ein oder mehrere Verdickungsmittel enthalten.
Erfindungsgemäß kann das TTS zusätzlich ein oder mehrere Stoffe aus der Gruppe der Feuchthaltemittel, Hautschutzmittel und Puffermittel enthalten.
Ein erfindungsgemäßes TTS kann über einen Zeitraum hinaus angewandt werden kann, in welchem Toleranzen bei der Behandlung mit einem einzigen Opioid-Wirkstoff auftreten. Gemäß einer anderen Ausführungsform kann das TTS ein System mit einer oder mit mehreren hautnahen Elektroden und mit einer oder mit mehreren Gegenelektroden nahe der Abdeckschicht sein, wie es beispielsweise in EP 03 005 664.2 beschrieben ist.
In einer weiteren Ausführungsform kann das TTS ein iontophoretisches System sein, wie es beispielsweise in DE 37 03 321, WO 87/04936, WO 91/16077, WO 92/04938, WO 00/53256, US 3 991 755, US 4 141 359, US 5 415 629 und US 5 944 685 beschrieben ist.
Aus der bisherigen Beschreibung folgt, dass festgestellt worden ist, dass durch die zeitlich überlappende Abgabe von zwei oder mehr Opioid-Wirkstoffen mittels eines TTS die Toleranzentwicklung und das Risiko zur Ausbildung von psychischer und physischer Abhängigkeit vermindert ist.
In einer Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Verabreichung der zwei oder mehr Opioid-Wirkstoffe. Das Verfahren umfasst das Aufbringen eines erfindungsgemäßen TTS, das die Opioid-Wirkstoffe in einer therapeutisch wirksamen Menge enthält, auf die Haut eines Lebewesens, das dessen bedarf.
In einer anderen Ausführungsform umfasst die Erfindung ein erfindungsgemäßes TTS mit einer therapeutisch wirksamen Menge der zwei oder mehr Opioid-Wirkstoffe oder pharmazeutisch verträglicher Salze derselben, zusammen mit Anweisungen verpackt, die das Aufbringen des Pflasters auf die Haut betreffen.
In einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung ein TTS, das eine Abdeckschicht und eine wirkstoffhaltige Polymermatrixklebschicht umfasst, die eine therapeutisch wirksame Menge der zwei oder mehr Opioid-Wirkstoffe enthält.
In noch einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung ein TTS, das eine Abdeckschicht, ein Reservoir mit zumindest einem der zwei oder mehr Opioid-Wirkstoffe in einer therapeutisch wirksamen Menge, beispielsweise Fentanyl und/oder Buprenorphin, eine Steuermembran, insbesondere eine Steuermembran aus PoIy (ethylenvinylacetat ) -Copolymer, und eine wirkstoffhaltige Polymermatrixklebschicht mit zumindest einem der zwei oder mehr Opioid-Wirkstoffe in einer therapeutisch wirksamen Menge, beispielsweise Fentanyl, umfasst.
Ferner kann ein erfindungsgemäßes TTS über den Zeitraum hinaus verwendet werden, in welchem üblicherweise Toleranzen bei der Behandlung mit einem einzelnen Opioid-Wirkstoff auftreten. Dies bedeutet, die Entwicklung von Toleranz gegenüber mindestens zwei in Kombination angewandten Opioid-Wirkstoffen, sofern diese überhaupt beobachtet wird, ist zeitlich stark verzögert gegenüber der Entwicklung von Toleranz bei Anwendung nur eines einzigen Opioid-Wirkstoffs . Ein erfindungsgemäßes TTS kann daher beispielsweise über einen längeren Zeitraum zur Behandlung von Schmerzen angewandt werden, als ein TTS mit nur einem Opioid-Wirkstoff.
Diese und weitere erfindungsgemäße Merkmale, Einzelheiten und Vorteile werden anhand der folgenden Beschreibung, der erfindungsgemäßen Beispiele und der Patentansprüche näher erläutert .
Dabei bedeutet hierin die Bezeichnung ,,Cm3x" die maximale Wirkstoffkonzentration im Plasma. Dieser Wert ist durch dem Fachmann geläufige Standardverfahren zur Bestimmung von Wirkstoffkonzentrationen im Plasma leicht ermittelbar.
Die hierin benutzte Bezeichnung „therapeutisch wirksame Menge" bedeutet die Menge eines Opioid-Wirkstoffs, die erforderlich ist, um die gewünschte Wirkung, z.B. Schmerzstillung, zu erreichen. Therapeutisch wirksame Mengen sind für die meisten Opioid-Wirkstoffe in Lehrbüchern beschrieben (vgl. z.B. Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie, Klaus Aktories, Urban & Fischer Verlag, München, 9. Aufl. (2005)).
Die Bezeichnung „Lebewesen" bedeutet hierin ein beliebiges Tier, vorzugsweise ein Säugetier, und besonders bevorzugt einen Menschen.
Die Bezeichnung „pharmazeutisch verträgliche (s) Salz(e)", sofern nichts anderes festgestellt wird, bedeutet hierin ein Salz des jeweiligen Wirkstoffs, welches die biologische Wirksamkeit und Eigenschaften des neutralen Wirkstoffs behält und für eine pharmazeutische Verwendung geeignet ist. Pharmazeutisch verträgliche Salze umfassen Salze von sauren oder basischen Gruppen, die in den Opioiden Wirkstoffen vorhanden sein können. Der pharmazeutisch verträgliche Zusatz von Salzen basischer opioider Wirkstoffe, die erfindungsgemäß verwendet werden, sind solche, die nicht-toxische Salze bilden, d.h. Salze, die pharmakologisch verträgliche Anionen wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Nitrat, Sulfat, Bisulfat, Phosphat, Isonicotinat , Acetat, Lactat, Salicylat, Citrat, Tartrat, Panthotenat, Bitartrat, Ascorbat, Succinat, Maleat, Gentisinat, Fumarat, Gluconat, Glucaronat, Saccharat, Formiat, Benzoat, Glutamat, Methansulfonat, Ethansulfonat, Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat und Pamoat enthalten. Erfindungsgemäße Opioid-Wirkstoffe, die eine basische Gruppe, beispielsweise eine Aminoeinheit, enthalten, können mit Aminosäuren pharmazeutisch verträgliche Salze bilden. Gleichermaßen umfassen pharmazeutisch verträgliche Kationen, ohne darauf beschränkt zu sein, Natrium, Kalium, Calcium, Aluminum, Lithium, Magnesium, Zink und Ammonium. Ein Überblick über pharmazeutisch verträgliche Salze findet sich z.B. in Berge et al., J. Pharm. Sei., 66, 1-19 (1977), der hiermit durch Bezugnahme aufgenommen wird.
Geeignete Penetrationshilfsmittel zur erfindungsgemäßen Verwendung umfassen beispielweise Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Octylphenylpolyethylenglykol, Ölsäure, Polyethylenglykol 400, Propylenglykol, N-Decylmethylsulfoxid, N-Methylpyrrolidon und Fettsäureester, wie z.B. Isopropylmyristat, Methyllaurat, Glycerinmonooleat und Propylenglykolmonooleat . Insbesondere kann das Penetrationshilfsmittel eine Aloe-Zusammensetzung sein, wie sie in DE 103 40 428 Al offenbart ist.
Geeignete Konservierungsmittel umfassen beispielsweise Alkohole, quartäre Amine, organische Säuren, Parabene und Phenole. Erfindungsgemäß bevorzugt sind Alkohole und insbesondere Ethanol.
Geeignete Übersättigungsstabilisatoren umfassen beispielsweise Polyvinylpyrrolidon, Cellulosederivate, insbesondere Cyclodextrine, und Stoffe mit amphiphilen Gruppen, wie Lecithin, quartäre Ammoniumverbindungen und Polysorbat. Erfindungsgemäß bevorzugt wird Polyvinylpyrrolidon.
Geeignete Feuchthaltemittel umfassen beispielsweise Harnstoff und Alkohole, beispielsweise Glycerin, Sorbit, Polyethylenglykole und Propylenglykol . Erfindungsgemäß bevorzugt sind Alkohole und insbesondere Propylenglykol.
Geeignete Puffermittel umfassen beispielsweise Zitronen-, Salz- und Milchsäurepuffer . Erfindungsgemäß bevorzugt sind Salzpuffer und insbesondere Phosphatpuffer.
Geeignete Antioxidationsmittel umfassen beispielsweise Ascorbinsäure und ihre Ester, Natriumbisulfit, butyliertes Hydroxytoluol, butyliertes Hydroxyanisol, Tocopherole und Chelatisierungsmittel wie EDTA und Zitronensäure. Erfindungsgemäß bevorzugt sind Tocopherole und insbesondere α- Tocopherol .
Geeignete Hautschutzmittel umfassen beispielsweise Vitamin-E- Öl, Allantoin, Dimethicon, Glycerin, Petrolatum, Linolsäure und Zinkoxid.
Das Reservoir enthält den/die Opioiden Wirkstoff/e als Lösung oder als Dispersion. In einer Dispersion kann/können der/die opioide/n Wirkstoff/e molekulardispers, kolloiddispers oder grobdispers vorliegen. Die Lösung kann untersättigt, gesättigt oder übersättigt sein. Geeignete Lösungsmittel umfassen beispielsweise organische Lösungsmittel wie Ethanol, Benzylbenzoat, pflanzliche Öle, Paraffinöl, Lecithin, Polysorbate und quartäre Ammoniumchloride. Erfindungsgemäß wird vorzugsweise Ethanol eingesetzt.
Dem Reservoir können zusätzlich geeignete Verdickungsmittel zugesetzt werden. Diese umfassen beispielsweise Siliziumdioxid, Bentonit, Cellulosederivate oder Polyvinylpyrrolidon. Erfindungsgemäß wird vorzugsweise Siliziumdioxid eingesetzt. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das TTS so gestaltet, dass die Abgabe von Fentanyl schnell erfolgt und wirksame Fentanyl-Plasmaspiegel nach kurzer Zeit, z.B. nach 4 bis 10 Stunden, erreicht werden, und die Abgabe von Buprenorphin mit einer Verzögerung, z.B. erst nach 36 Stunden erfolgt. Diese unterschiedliche Abgabe lässt sich erreichen, indem geeignete Matrices mit den gewünschten Eigenschaften gewählt werden.
Vorzugsweise entsprechen die Eigenschaften der TTS- Bestandteile den viskoelastischen Eigenschaften der Haut und passen sich an diese bei Bewegungen an, um eine unerwünschte Scherung und Ablösung des TTS zu vermeiden und einen möglichst hohen Tragekomfort zu erzielen.
Vorzugsweise können erfindungsgemäße TTS für 72 bis 196 Stunden, d.h. 3, 4, 5, 6 oder 7-Tage oder länger, an der Haut haften und die transkutane Aufnahme der Opioiden Wirkstoffe ermöglichen.
Bevorzugte TTS umfassen (1) Matrix-TTS, (2) Drug-in-Adhesive- Monolayer-TTS, (3) Drug-in-Adhesive-Multilayer-TTS und (4) Reservoir-TTS. Eine Übersicht über derartige Systeme findet sich in Ghosh T. K. et al., Transdermal and Topical Drug Delivery Systems, Interpharm Press, Inc., S. 249-297, die hiermit durch Bezugnahme aufgenommen wird. Solche Systeme sind auch aus dem Stand der Technik bekannt und im Allgemeinen kommerziell erhältlich.
Das Matrix-System umfasst eine wirkstoffhaltige Matrixschicht , eine die Klebschicht unterstützende Abdeckschicht und optional eine entfernbare Schutzschicht. In manchen Fällen kann es notwendig sein, eine undurchdringliche Schicht einzubauen, um die Arzneimittelmigration in die Trägerfolie zu minimieren, wie es beispielweise in US 4 336 243 beschrieben ist. Die wirkstoffhaltige Matrix wird von einer Klebschicht auf der Haut festgehalten. Beispiele geeigneter Matrixmaterialien für Opioid-Wirkstoffe umfassen lipophile Polymere wie Polyvinylchlorid, Polyvinylacetat , Silikon, insbesondere Polydimethylsiloxan, Acrylate, Polyisobutylen, Kautschuk und hydrophile Polymere wie Polyvinylpyrrolidon und Polyvinylalkohol, auf Gelatine basierende Hydrogele oder Polyvinylpyrrolidon/Polyethylenoxid-Gemische .
Die Gestaltung des Reservoirpflasters ist durch eine Abdeckschicht, die mit einer Klebschicht beschichtet ist, und ein wirkstoffhaltiges Reservoir gekennzeichnet, das den Wirkstoff vorzugsweise in Form einer Lösung, Suspension oder Dispersion enthält und von der Haut durch eine semi-permeable Membran getrennt ist. Optional befindet sich eine weitere Klebschicht auf der der Haut zugewandten Seite der Membran. Ein derartiges System ist beispielsweise in US 4 615 699 beschrieben.
Die Gestaltung eines Drug-in-Adhesive-Monolayer-Systems ist charakterisiert durch den Einschluss des Wirkstoffs in der mit der Haut in Berührung stehenden Klebschicht, eine Abdeckschicht und vorzugsweise eine entfernbare Schutzschicht. Die Klebschicht fungiert gleichzeitig als Matrixschicht, die Wirkstoff an die Haut abgibt und das System auf der Haut festhält. Das Drug-in-adhesive-System erfordert keine haftende Deckschicht. Auch sind Systeme vom Drug-in-Adhesive-Typ dünn und bequem zu tragen. Ein derartiges System ist beispielsweise in US 4 751 087 beschrieben. Vorzugsweise beträgt die Schichtdicke der wirkstoffhaltigen Klebschicht 20 bis 500 μm, besonders bevorzugt 25 bis 150 μm, und am stärksten bevorzugt 35 bis 70 μm.
Die Gestaltung eines Drug-in-Adhesive-Multilayer-Systems kann neben mehreren wirkstoffhaltigen Schichten zusätzlich eine oder mehrere semi-permeable Membranen, die zwischen zwei verschiedenen Drug-in-Adhesive-Schichten oder mehreren Drug- in-Adhesive-Schichten angeordnet sein können, auf einer Trägerschicht aufweisen. Ein derartiges System ist beispielsweise in Peterson, T. A. und Dreyer, S. J., Proceed. Intern. Symp. Control. ReI. Bioact . Mater. 21:477-478 beschrieben. Vorzugsweise beträgt die Schichtdicke einer Wirkstoffhaltigen Schicht 20 bis 500 μm, besonders bevorzugt 25 bis 150 μm, und am stärksten bevorzugt 35 bis 70 μm.
Semi-permeable Membranen, die bei dem Multilayer- oder Reservoirpflaster nützlich sind, umfassen nicht-poröse dünne Ethylen-Vinylacetat-Filme oder mikroporöse dünne PoIy- ethylenfilme, die in mikrolaminierten Pflastern mit festem Reservoir verwendet werden.
Haftmittel zur Verwendung in Drug-in-Adhesive-Systemen sind aus dem Stand der Technik bekannt und leicht vom Durchschnittsfachmann auswählbar. Drei üblicherweise verwendete Grundtypen sind Polyisobutylene, Silicone und Acrylharze. Erfindungsgemäß nützliche Haftmittel können innerhalb eines großen Bereichs von Bedingungen funktionieren, wie hohe und niedrige Feuchtigkeit, Baden und Schwitzen. Das Haftmittel kann eine Zusammensetzung sein, die auf einem natürlichen oder synthetischen Kautschuk, einem Polyacrylat wie Polybu- tylacrylat, Polymethylacrylat und Poly-2-ethylhexylacrylat, Polyvinylacetat, Polydimethylsiloxan und/oder Hydrogelen, wie beispielsweise hochmolekulares Polyvinylpyrrolidon und oligomeres Polyethylenoxid, basiert. Erfindungsgemäß am meisten bevorzugt sind Acrylharz-Haftmittel .
Erfindungsgemäß kann das Haftmittel einen Füllstoff wie einen Siliciumdioxid-Füllstoff, beispielsweise Aerosil (Degussa, Ridgefield Park, N.J.) oder ein Vernetzungsmittel wie Aluminiumacetylacetonat oder Polybutyltitanat enthalten. Geeignete Schutzschichten umfassen beispielsweise abschließende opake oder klare Polyesterfilme mit einer dünnen Beschichtung aus einem druckempfindlichen Schutzfilm, beispielsweise Silicon-Fluorsilicon und auf Perfluorkohlenwasserstoffen basierende Polymere.
Geeignete Abdeckschichten können undurchlässig oder durchlässig sein und sind von synthetischen Polymeren wie Polyolefinen, Polyestern, Polyethylen, Polyvinylidenchlorid und Polyurethan oder von natürlichen Materialien wie Baumwolle und Wolle abgeleitet. Undurchlässige Abdeckschichten wie synthetische Polyester führen zu einer Hydratation der äußeren Schichten des Stratum corneums, während durchlässige Trägerfolien der Hautfläche zu atmen erlauben, d.h. die Wasserdampfabgäbe von der Hautoberfläche ermöglichen. Erfindungsgemäß ist die Abdeckschicht vorzugsweise eine undurchlässige Polyolefinfolie (Alevo, Dreieich, Deutschland) . Die Dicke der Polyolefinfolie beträgt vorzugsweise etwa 0,6 bis 1 mm.
Für die Durchführung der Erfindung sind Drug-in Adhesive- und Reservoir-TTS besonders bevorzugt. Am stärksten bevorzugt ist ein Drug-in-Adhesive-TTS vom Monolayer-Typ.
Die Menge an Opioid-Wirkstoff im erfindungsgemäßen TTS beträgt im Allgemeinen etwa 0,5 bis 100 mg, vorzugsweise 1 bis 40 mg und am stärksten bevorzugt 2 bis 20 mg.
Obwohl die Erfindung insbesondere unter Bezugnahme auf bestimmte bevorzugte Ausführungsformen beschrieben worden ist, sind alternative Ausführungsformen möglich. Bevorzugte Ausführungsformen oder Kombinationen von bevorzugten Ausführungsformen sind jedoch besonders bevorzugt. Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung.
BEISPIELE
Beispiel 1: Drug-in-Adhesive-TTS
Zu einer 42%igen Lösung eines Acrylat-Klebstoffs werden je 5 Gew.-% (bezogen auf das Gesamtgewicht der wirkstoffhaltigen Acrylat-Klebschicht) von Fentanyl (freie Base) und von Buprenorphin, gelöst in Ethanol, gegeben. Durch 1-stündiges Rühren wird die wirkstoffhaltige Klebstoffmasse homogenisiert und anschließend mit einem Rakel auf einer silikonisierten, 100 μm dicken Polyesterfolie in einer Naßschichtdicke von etwa 310 μm ausgestrichen. Nach der Trocknung (1 Stunde bei 600C) wird das klare und homogene Laminat mit einem Polyesterfilm kaschiert. Ein Pflaster der Größe 10 cm2 enthält bei einem Matrixgewicht von 60,0 g/m2 je 3,0 mg Fentanyl und Buprnorphin.
Beispiel 2: Reservoir-TTS
Ein Fentanyl/Buprenorphin-Reservoir, das Fentanyl und Buprenorphin gelöst in einer ethanolischen Lösung enthält, wird hergestellt, indem 3 g kolloidales Siliziumdioxid in 20 g Isopropylmyristat dispergiert werden. In einem separaten Gefäß wird eine Wirkstofflösung hergestellt, indem 5 g Buprenorphin und 0,5 g Fentanyl in 40 g Ethanol (absolut) gelöst werden. Die Wirkstofflösung wird unter Rühren zur Isopropylmyristat- mischung zugegeben und mit Wasser auf 100 g ergänzt, wodurch eine Fentanyl/Buprenorphin-Mischung erhalten wird. Aus einer Schutzschicht (Polyesterfilm), Klebschicht (Silikonkleber) und Steuermembran (Ethylenvinylacetat oder Polyethylen) wird ein Laminat hergestellt. Dieses Laminat wird mit einer undurchlässigen Abdeckschicht (Polyethylen/alumini- sierter Polyester/Ethylenvinylacetat Multilaminat ) zu einem leeren TTS verschweißt, welches in der Schweißnaht eine Einfüllöffnung zur Befüllung des TTS mit Wirkstoff aufweist. Die Fentanyl/Buprenorphin-Mischung wird mittels einer Einfüll- Versiegelungsmaschine durch die Einfüllöffnung, die sich zwischen der undurchlässigen Abdeckschicht und dem Laminat aus Schutzschicht, Klebschicht und Steuermembran befindet, in das leere TTS eingebracht. Anschließend wird die Einfüllöffnung durch thermisches Verschmelzen versiegelt.
Beispiel 3: Reservoir TTS mit Wirkstoffhaltiger Klebschicht Ein TTS gemäß Beispiel 2 wird hergestellt, wobei anstelle der Silikonklebschicht eine Fentanyl enthaltende Polyacrylatmatrixschicht verwendet wird.
Beispiel 4: Reservoir TTS mit wirkstoffhaltiger Klebschicht Ein TTS gemäß Beispiel 2 wird hergestellt, wobei das Reservoir nur Buprenorphin enthält und anstelle der Silikonklebschicht eine Fentanyl enthaltende Polyacrylatmatrixschicht verwendet wird.

Claims

Patentansprüche
1. Transdermales therapeutisches System (TTS) mit zwei oder mehr Opioid-Wirkstoffen, das umfasst:
(i) eine Abdeckschicht;
(ii) optional eine entfernbare Schutzschicht; und (iii) eine wirkstoffhaltige Schicht oder ein wirkstoff- haltiges Reservoir oder mehrere wirkstoffhaltige Schichten oder mehrere wirkstoffhaltige Reservoire, die zwischen der Deckschicht und der fakultativen entfernbaren Schutzschicht angeordnet ist/sind.
2. TTS gemäß Anspruch 1, wobei die zwei oder mehr Opioid- Wirkstoffe in der/m einen wirkstoffhaltigen Schicht/ Reservoir oder in den wirkstoffhaltigen Schichten/ Reservoiren in Lösung oder als Dispersion vorliegen.
3. TTS gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei das System ein Matrix-, ein Drug-in-Adhesive-Monolayer-, oder ein Drug-in-Adhesive- Multilayer-System ist.
4. TTS gemäß Anspruch 3, wobei die zwei oder mehr Opioid- Wirkstoffe in einer oder mehreren wirkstoffhaltigen Schichten enthalten sind.
5. TTS gemäß Anspruch 3 oder 4, wobei das System mehrere wirkstoffhaltige Schichten aufweist und jeder der zwei oder mehr Opioid-Wirkstoffe getrennt in jeweils einer Schicht enthalten ist.
6. TTS gemäß mindestens einem der Ansprüche 3 bis 5, wobei mindestens einer der Opioid-Wirkstoffe molekulardispers in einer Wirkstoffhaltigen Schicht oder den wirkstoffhaltigen Schichten vorliegt.
7. TTS gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei das System ein Reservoirsystem ist.
8. TTS gemäß Anspruch 7, wobei zumindest einer der zwei oder mehr Opioid-Wirkstoffe in einem Reservoir enthalten ist.
9. TTS gemäß Anspruch 7 oder 8, wobei die zwei oder mehr Opioid-Wirkstoffe in einem Reservoir enthalten sind.
10. TTS gemäß mindestens einem der Ansprüche 7 bis 9, wobei zumindest einer der zwei oder mehr Opioid-Wirkstoffe in einer Matrixschicht enthalten ist.
11. TTS gemäß mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das System hautseitig eine Klebschicht aufweist.
12. TTS gemäß Anspruch 11, wobei die Klebschicht eine selbstklebende Polymermatrixschicht ist.
13. TTS gemäß Anspruch 12, wobei die selbstklebende Polymermatrixschicht eine wirkstoffhaltige Schicht ist und zumindest einen der zwei oder mehr Opioid-Wirkstoffe enthält.
14. TTS gemäß mindestens einem der Ansprüche 11 bis 13, wobei die Klebschicht zumindest eine Komponente umfasst oder daraus besteht, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus natürlichem Kautschuk, synthetischem Kautschuk, Acrylhaft- mittel, Polyvinylacetat, Polyisobutylen, Silikon, insbesondere Polydimethylsiloxan, und Hydrogelen, insbesondere hochmolekularem Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkoholen und oligomerem Polyethylenoxid, besteht.
15. TTS gemäß Anspruch 14, wobei die Klebschicht ein Polyacrylat umfasst oder daraus besteht.
16. TTS gemäß Anspruch 15, wobei das Polyacrylat Monomere umfasst, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus n- oder iso-Butylacrylat, Propylacrylat, Methylacrylat , 2-Ethyl- hexylacrylat , 2-Hydroxyethylacrylat und 2-Hydroxyethylmeth- acrylat besteht.
17. TTS gemäß Anspruch 14, wobei es sich bei dem synthetischen Kautschuk um ein Styrol-Butadien-Styrol-Block- copolymer oder ein Styrol-Butadien-Blockcopolymer handelt.
18. TTS gemäß mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die zumindest eine oder mehreren wirkstoffhaltigen Schichten und/oder die Klebschicht ein Vernetzungsmittel enthalten.
19. TTS gemäß mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das System als weitere Schicht zusätzlich eine Steuermembran enthält.
20. TTS gemäß mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, insbesondere der Ansprüche 11 bis 18, wobei auf der haut- abgewandten Seite einer Klebschicht eine Steuermembran angeordnet ist.
21. TTS gemäß mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Cm3x eines der zwei oder mehr Opioid-Wirkstoffe nach 4 bis 30 Stunden, insbesondere nach 10 bis 24 Stunden erreicht wird.
22. TTS gemäß Anspruch 20, wobei der Cmax eines zweiten der zwei oder mehr Opioid-Wirkstoffe nach 30 bis 60 Stunden, insbesondere nach 36 bis 50 Stunden erreicht wird.
23. TTS gemäß mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die zwei oder mehr Opioid-Wirkstoffe ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Hydromorphon, Buprenorphin, Nalbuphin, Levomethadon, Dextromoramid, Oxycodon, Fentanyl, Sufentanil, Alfentanil und Remifentanil oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
24. TTS gemäß Anspruch 22, wobei die Opioid-Wirkstoffe Buprenorphin und Fentanyl oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze sind.
25. TTS gemäß Anspruch 23, wobei der Cmax von Fentanyl nach 4 bis 30 Stunden erreicht wird und der Cmax von Buprenorphin nach 30 bis 60 Stunden, insbesondere nach 36 bis 50 Stunden, erreicht wird.
26. TTS gemäß mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das System zusätzlich ein oder mehr Penetrationshilfsmittel enthält.
27. TTS gemäß mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das System zusätzlich ein oder mehr Konservierungsmittel enthält.
28. TTS gemäß mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das System zusätzlich einen oder mehr Übersättigungsstabilisatoren enthält.
29. Verwendung eines TTS gemäß mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das TTS über einen Zeitraum hinaus angewandt werden kann, in welchem Toleranzen bei der Behandlung mit einem einzigen Opioid-Wirkstoff auftreten.
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