DE69637061T2

DE69637061T2 - Zusammensetzung und Vorrichtung zur Verabreichung von Pergolid in einer therapeutisch wirksamen Rate

Info

Publication number: DE69637061T2
Application number: DE69637061T
Authority: DE
Inventors: Su II Los Altos Yum; Melinda K. Sunnyvale NELSON; Patricia S. Palo Alto CAMPBELL
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 1995-06-07
Filing date: 1996-06-07
Publication date: 2008-01-10
Anticipated expiration: 2016-06-08
Also published as: US6001390A; GB9724267D0; EP0831827A1; EP1428527A1; DK0831827T3; US6572879B1; AU6476496A; ES2285704T3; WO1996040139A1; PT831827E; CA2221263A1; JP2007238636A; MX9709872A; GB2316004B; US20040209909A1; JPH11507361A; DE19681435T1; DE69637061D1; GB2316004A; ATE361073T1

Description

Gebiet der Erfindung
Diese Erfindung betrifft die sichere und wirksame transdermale Verabreichung von Pergolid zur Behandlung unter anderem der Parkinsonschen Krankheit. Insbesondere betrifft die Erfindung neue Zusammensetzungen und Vorrichtungen zur Verabreichung von Pergolid an einem Individuum durch eine Körperoberfläche oder Membran über einen anhaltenden Zeitraum, insbesondere der transdermalen Co-Verabreichung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Pergolidsalz in Kombination eines Permeationsverstärker.
Hintergrund der Erfindung
Pergolid, 8-[(Methylthiol)methyl]-6-propylergolin, eine Verbindung auf Basis des Ergolinringsystems wird als ein dopaminerger Agonist beschrieben, der auch die Plasmaprolactinkonzentrationen erniedrigt. Wenn es zur Behandlung der Parkinsonschen Krankheit verwendet wird, wird Pergolid es als eine konjunktive Therapie mit Levodopa verwendet.
US-Patent Nr. 4 166 182 beschreibt Pergolid und seine orale oder parenterale Verabreichung als Prolactininhibitor und für die Behandlung der Parkinsonschen Krankheit.
Die deutsche Patentanmeldung DE 42 40 798 beschreibt eine pharmazeutische Zusammensetzung, die Ergotderivate, einschließlich Pergolid, zum Schutz von Nerven enthält. Die Zusammensetzung kann oral, sublingual, parenteral, percutan oder nasal gegeben werden.
Das US-Patent Nr. 4 797 405 diskutiert stabilisierte orale Pergolid Zusammensetzungen, für die eine verminderte Zersetzung gezeigt wurde, wenn sie Licht ausgesetzt sind.
Der dopaminerge Agonisteffekt von Pergolid ergibt sich aus seiner Verwendung in einer Vielzahl von Behandlungen zusätzlich zu der Behandlung der Parkinsonschen Krankheit. Zum Beispiel wird in dem US-Patent Nr. 4 800 204 ein Verfahren zur Kontrolle des Tabakgebrauchs durch orale oder parenterale Verabreichung eines direkten Dopaminrezeptoragonisten, wie Pergolid, diskutiert.
Das US-Patent Nr. 4 935 429 beschreibt ein Verfahren zur Behandlung von Psychostimulansmißbrauch durch orale oder parentale Verabreichung eines Dopaminagonisten, wie Pergolid.
Das US-Patent Nr. 5 063 234 offenbart ein Verfahren zur Inhibierung von Knochendemineralisierung durch Verabreichung, vorzugsweise oral, eines Ergotderivates, wie Pergolid.
Die orale Verabreichung von Pergolid bei der Behandlung der Parkinsonschen Krankheit wird mit einer 0,05 mg/Tag Dosis für die ersten 2 Tage begonnen. Die Dosierung wird dann schrittweise jeden dritten Tag um 0,1 oder 0,15 mg/Tag über die nächsten 12 Tage der Therapie erhöht. Die Dosierung kann dann jeden dritten Tag um 0,25 mg/Tag erhöht werden, bis eine optimale therapeutische Dosis in einem Bereich von etwa 1,5 bis 8,0 mg/Tag erreicht ist. Im allgemeinen ist die tägliche Dosis in drei orale Dosen eingeteilt. Die Nebenwirkungen der oralen Verabreichung schließen Nausea, Erbrechen, Schwindel und orthostatische Hypotension ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
Der transdermale Weg der parenteralen Abgabe von Arzneimitteln oder anderen biologisch aktiven Mitteln ("Mitteln") wurde für einen breiten Bereich von systemikal wirkenden und lokal wirkenden Mitteln entweder auf einer geschwindigkeitskontrollierten oder nicht geschwindigkeitskontrollierten Basis vorgeschlagen und ist in vielen technischen Veröffentlichungen, wie zum Beispiel den folgenden beschrieben: US-Patente 3 598 122 ; 3 598 123 ; 3 731 683 ; 3 797 494 ; 4 031 894 ; 4 201 211 ; 4 286 592 ; 4 314 557 ; 4 379 454 ; 4 435 180 ; 4 559 222 ; 4 568 343 ; 4 573 995 ; 4 588 580 ; 4 645 502 ; 4 704 282 ; 4 788 062 ; 4 816 258 ; 4 849 226 ; 4 908 027 ; 4 943 435 und 5 004 610 .
Die transdermale Verabreichung einer verwandten Verbindung Lisurid zur Behandlung der Parkinsonschen Krankheit ist in den US-Patenten Nr. 5 252 335 und 5 229 129 offenbart.
Als in den späten 1960er Jahren der transdermale Weg der Verabreichung eingehend untersucht wurde, schien es, daß er viele Vorteile bietet, insbesondere im Hinblick auf Mittel, die kurze Halbwertszeiten haben und deshalb häufig, wiederholt dosiert werden müssen oder die Gegenstand eines hohen Ausmaßes an first-pass Metabolismus durch die Leber sind, wenn sie oral verabreicht werden. Die Spitzen- und Tiefstwerte in der Blutkonzentration, die von periodischen Dosen von Mitteln mit kurzer Halbwertszeit resultieren, sollten eliminiert oder ersetzt werden durch eine im wesentlichen konstante Plasmakonzentration. Dies würde nicht nur die individuelle Compliance verbessern, sondern würde auch die alternierenden Perioden mit hohen Nebenwirkungen und nicht effektiven Blutkonzentrationen eliminieren, die mit perodischer Dosierung verbunden sind. Die Verabreichung des Mittels direkt durch die Haut in den Blutkreislauf sollte auch den first-pass Metabolismus von oral verabreichten Mitteln eliminieren.
Es wurde anfänglich angenommen, daß theoretisch jedes Mittel mit kurzer Halbwertszeit mit hoher Potenz und Hautdurchlässigkeit für eine sichere und wirksame transdermale Administration geeignet sein sollte. Diese Annahme hat sich jedoch nicht bestätigt.
Die Erfolglosigkeit des transdermalen Weges, die anfänglichen Erwartungen an sein Potential als eine administratives Portal zu erfüllen, beruhte hauptsächlich auf der unglaublichen Vielzahl an Eigenschaften, mit denen die Natur die Haut ausgestattet hat, um ihr zu ermöglichen, ihre Funktionen als Hauptbarriere auszuüben, um den Zugang von fremden Substanzen in den Körper zu verhindern. Siehe Transdermal Drug Delivery: Problems and Possibilities, B.M. Knepp, CRC Critical Reviews and Therapeutic Drug Carrier Systems, Vol. 4, Issue 1 (1987).
Daher wurde für den transdermalen Weg der Verabreichung gefunden, eher als er für jedes Mittel mit kurzer Halbwertszeit mit hoher Potenz und Hautdurchlässigkeit verfügbar ist, daß er nur für die wenigen Mittel verfügbar ist, die die geeignete Kombination einer Menge von Charakteristiken aufweisen, von denen die meisten unvorhersehbar sind, die benötigt werden, um das Mittel für einen sichere und effektive transdermale Verabreichung geeignet zu machen.
Die signifikantesten dieser Charakteristiken sind die folgenden:
1. Hautdurchlässigkeit.
Die Durchlässigkeit der Haut gegenüber einem Mittel muß ausreichend hoch sein, so daß das Mittel in einer therapeutisch wirksamen Rate durch eine Fläche der Haut nicht größer als 200 cm² und vorzugsweise nicht größer als 50cm² verabreicht werden kann. Die Abweichung von Person zu Person bei der Hautdurchlässigkeit an ähnlichen Stellen sollte auch berücksichtigt werden.
2. Hautbindung.
Die Haut unter der transdermalen Abgabevorrichtung hat die Fähigkeit, ein Hautdepot des Arzneimittels durch Absorption, Adsorption oder Bindung einer bestimmten Menge des Mittels anzulegen. Die Menge des so gebundenen Mittels muß der Haut zugeführt werden, bevor das Mittel in den Blutkreislauf in dauerhaften, therapeutisch wirksamen Raten abgegeben werden kann. Wenn große Mengen des Mittels in der Haut gebunden sind, können signifikante Verzögerungen des Beginns der therapeutischen Wirkung ("Verzögerungszeit") zusammen mit entsprechenden Verzögerungen und Beendigung des Effekts nach der Entfernung der Vorrichtung beobachtet werden. Das Potential existiert auch für toxische Mengen eines potenten Mittels, die innerhalb der Haut unter der Vorrichtung enthalten sein können. Hautbindung bezieht sich nicht auf Hautdurchlässigkeit. Mittel, die hoch durchlässig sind, können auch stark gebunden sein, wodurch sie eine Verzögerungszeit bewirken, die ausreichend lang ist, um sie für die beabsichtigte Verwendung ungeeignet zu machen.
3. Irritation.
Die Haut reagiert mit vielen topisch angewendeten Substanzen, insbesondere denen, die unter Verschluß gehalten werden, durch Blasenbildung oder Rötung begleitet von unangenehmen Verbrennungs-, Juck- und Brennempfinden. Tierversuche wurden als Screen für die Irritation verwendet. Tierversuche sind jedoch häufig falschpositiv und falschnegativ. Es gibt auch eine große interpersonelle Abweichung in der Empfindlichkeit gegenüber Irritation. Ein Mittel muß in minimaler Weise in einem hohen Prozentsatz in einer potentiellen individuellen Population irritierend sein, um für eine sichere und wirksame transdermale Verabreichung geeignet zu sein.
4. Sensibilisierung.
Sensibilisierung ist eine allergische Reaktion, die erzeugt wird, wenn ein Mittel erst auf der Haut angewendet wird und wird bei weiterem Kontakt ausgelöst wird, was sofort oder nach einem längeren Zeitraum eines scheinbar harmlosen Kontaktes auftreten kann.
Die Sensibilisierung kann lokal durch topischen Kontakt ausgelöst werden, was durch als Kontaktdermatitis begleitet von Blasenbildung, Juckreiz, Rötung und Brennen an der Anwendungsstelle manifestiert. Schwerer wiegt es, wenn die Sensibilisierung systemisch ist, ausgelöst durch topische Anwendung, die sich ihrerseits durch allgemeinere allergische Reaktionen an anderen Stellen als der Anwendungsstelle manifestiert. Am schwersten wiegt es, wenn die systemische Sensibilisierung durch orale oder intravenöse Verabreichung des Arzneimittels ausgelöst wird. Wenn das letztere vorkommt, wird das Individuum unfähig sein, das Arzneimittel durch irgendeinen Verabreichungsweg einzunehmen.
Tiere werden verwendet, um die Sensibilisierung zu screenen. Tierversuche sind jedoch häufig falschpositiv und falschnegativ. Es gibt auch eine große Abweichung bei den allergischen Reaktionen zwischen den Individuen ebenso wie zwischen den Geschlechtern, Rassen und Hauttypen. Es liegt auf der Hand, daß ein nützliches transdermales Mittel eine minimale Sensibilisierung bei einem hohen Prozentsatz der potentiellen individuellen Population besitzen muß.
5. Pharmakokinetische Eigenschaften.
Die Halbwertszeit eines Mittels ist die Zeit nach der Verabreichung, bei der die Hälfte der verabreichten Menge vom Körper eliminiert wurde. Weil Blutkonzentrationen bei kontinuierlich verabreichten Mitteln kontinuierlich für ungefähr sechs Halbwertszeiten ansteigen, bevor der steady-state konstante Zustand bei Blutkonzentrationen erreicht ist, muß ein Mittel eine relativ kurze Halbwertszeit aufweisen, um für eine kontinuierliche transdermale Verabreichung geeignet zu sein. Die transdermalen Halbwertszeiten der meisten Mittel sind bisher nicht bestimmt worden. Wenn Halbwertszeiten von Mitteln, die bei der intravenösen Verabreichung bestimmt werden, verglichen werden mit Halbwertszeiten, die bei der transdermalen Verabreichung bestimmt werden, sind die transdermalen Halbwertszeiten im allgemeinen länger, aber es können große Abweichungen in den Halbwertszeiten zwischen Individuen basierend auf Faktoren, wie Alter, Geschlecht, Gesundheit und Körpertyp vorhanden sein.
6. Pharmakodynamische Eigenschaften.
Konstante Blutpegel können nicht den gewünschten pharmazeutischen Effekt herstellen. Zum Beispiel kann ein therapeutischer Effekt nur bei Spitzenblutkonzentrationen beobachtet werden, der aus der Bolusdosierung erhalten wird, aber die Spitzenkonzentration kann aufgrund von damit verbundenen Nebenwirkungen nicht aufrechterhalten werden. Auch eine kontinuierliche Verabreichung von vielen Mitteln führt zu Toleranzen, die entweder einige mittelfrei Intervalle ohne Verabreichung des Mittels oder kontinuierlich eine Erhöhung und deshalb potentiell gefährlich Dosen des Mittels benötigen.
7. Wirksamkeit.
Obwohl ein bestimmter Grad an Wirksamkeit für die transdermal verabreichten Mittel benötigt wird, damit sie effektiv sind, gilt dies auch für ein Mittel, das zu wirksam ist. Wenn die Wirksamkeit ansteigt, sind geringere Blutkonzentrationen erforderlich und kleinere Mengen werden verabreicht. Aufgrund der normalen interindividuellen Abweichungen und Hautdurchlässigkeit kann es unmöglich sein, präzise zu kontrollieren, ob ein Individuum zum Beispiel 1 μg/Std. oder 2 μg/Std. aufgenommen hat. Bei einem hoch wirksamen Mittel kann eine Verabreichung von 1 μg/Std. völlig unwirksam sein und eine Rate von 2 μg/Std. fatal. Daher wird der therapeutische Index eines Mittels, der das Verhältnis von toxischer Blutkonzentration zu der therapeutischen Blutkonzentration ist, extrem signifikant. Ein hoch potentes Mittel sollte auch ein relativ breites therapeutisches Fenster haben, um für die transdermale Verabreichung geeignet zu sein.
8. Metabolismus.
Eine der erkennbaren Vorteile der transdermalen Verabreichung war, daß der "first-pass"-Metabolismus des Mittels durch die Leber vermieden wird, der mit oraler Verabreichung assoziiert ist. Es wurde jedoch festgestellt, daß die Haut auch ein großes Metabolismusorgan im Körper für einige Arzneimittel ist. Daher kann, obwohl der first-pass-Metabolismus, der vorkommt, nachdem das oral verabreichte Mittel in den Blutkreislauf gelangt, vermieden werden kann, der Hautmetabolismus, der vorkommt, bevor das Mittel in den Blutkreislauf gelangt, nicht vermieden werden. Hautmetabolismus kann Metaboliten zu erzeugen, die inert, reizend, toxisch oder vergleichbar in biologischer Aktivität zu der des Mittels sind. Ein Mittel, daß zur transdermalen Verabreichung geeignet ist, muß Metabolismuseigenschaften aufweisen, die mit ihrer therapeutischen Verwendung bei kontinuierlichen Verabreichung konsistent sind.
Die obigen Ausführungen fassen die primären Eigenschaften zusammen, die die Eignung für ein Mittel zur transdermalen Verabreichung bewirken, die bis heute bekannt sind. Es gibt zweifelsfrei weitere, von denen einige bisher nicht entdeckt wurden und um ein Mittel zur transdermalen Verabreichung geeignet zu machen, muß es die richtige Kombination aller dieser Eigenschaften aufweisen, eine Kombination, wie für die wenigen Arzneimittel veranschaulicht wurde, die nun für die Verabreichung von transdermalen Abgabevorrichtungen geeignet sind, die sehr selten und unvorhersehbar ist.
Zusammenfassung der Erfindung
Es war nicht zu erwarten, daß Pergolid durch die Haut in bedeutenden therapeutischen Raten entweder als Base oder Salz abgegeben werden kann, wie seine chemische Bezeichnung 8-[(Methylthiolmethyl]-6-propylergolin andeutet. Es besitzt es eine komplexe chemische Struktur, die es nicht dazu geeignet macht, schnell biologische Membranen, wie die Haut, zu durchdringen. Außerdem war es noch unerwarteter, daß transdermale Darreichungsformen, die mit einem pharmazeutisch akzeptablen Salz des Pergolid ausgestattet waren, zu einer größeren Pergoliddurchflussmenge durch die Haut führten als mit Darreichungsformen, die mit Pergolid als freier Base ausgestattet waren.
Trotzdem wurde gefunden, daß Pergolid sicher und wirksam transdermal verabreicht werden kann, um unter anderem die Behandlung der Parkinsonschen Krankheit mit einer verminderten Inzidenz von Nebenwirkungen und verbesserter individueller Compliance zu schaffen. Zusätzlich stellt die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung zur transdermalen Abgabe von Pergolid und Abgabesysteme, um dasselbe zu erreichen, bereit, die für die Verabreichung von Pergolid kontinuierlich durch eine Körperoberfläche oder Membran geeignet sind, um therapeutische Blutplasmapegel von Pergolid in einem Individum zu erreichen und aufrechtzuerhalten. Ein besonders vorteilhafter Aspekt dieser Erfindung ist die Fähigkeit, im wesentlichen konstante Blutplasmapegel an Pergolid in einem Individuum über einen längeren Zeitraum zu halten.
Überraschenderweise haben die Erfinder herausgefunden, daß transdermale Darreichungsformeen, die mit einer pharmazeutisch akzeptablen Salzform des Pergolid ausgestattet sind, eine größere Pergoliddurchflussmenge durch die Haut ergeben als Darreichungsformen, die mit Pergolid als freier Base ausgestattet sind. Dies steht im Gegensatz zu den Ergebnissen einer wesentlichen Zahl an Veröffentlichungen, in denen für die Mehrzahl an Mitteln, für die die transdermale Verabreichung untersucht wurde, festgestellt wurde, daß die Durchlässigkeit der Haut für die nichtionisierte Form des Arzneimittels im allgemeinen wesentlich größer ist, als die der ionisierten Form. In einem Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung deshalb die Bereitstellung eines Reservoirs einer transdermalen Abgabevorrichtung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Pergolidsalz, vorzugsweise Pergolidmesylat, zusammen mit einem Permeationsverstärker.
Wie hier verwendet, bezeichnet der Ausdruck "transdermal" perkutane und transmucosale Verabreichung, d.h. die Passage von Pergolid durch intakte heile Haut oder Mucosagewebe in den systemischen Kreislauf.
Wie hier verwendet, bezeichnet der Ausdruck "Pergolid" nicht nur die basische Form des Pergolids, sondern auch pharmazeutisch akzeptable Salzformen des Pergolids.
Wie hier verwendet, bezeichnet der Ausdruck "Salz", ist aber nicht darauf beschränkt, pharmazeutisch akzeptable Salze wie Chloride, Acetate, Sulfate, Phosphate und Mesylate.
Wie hier verwendet, bezeichnet der Ausdruck "Pergolidtherapie" alle medizinischen Zustände bei denen Pergolid angezeigt ist oder sein wird, einschließlich, ohne Beschränkung, als psychischer Energieverstärker und für die Behandlung der Parkinsonschen Krankheit, Migräne, allergische Wirkungen, Urtikaria, Hypertension, Andometritis und andere Zustände, die mit dopaminergen Agonisten verbunden sind.
Wie hier verwendet, bezeichnet der Ausdruck "Individuum" ein lebendes Säugetier und schließt, ohne Beschränkung, Menschen und andere Primaten, Vieh und Sporttiere, wie Rinder, Schweine und Pferde, und Haustiere, wie Katzen und Hunde ein.
Wie hier verwendet, bezeichnet der Ausdruck "therapeutischer Blutplasmapegel" den Pegel an Pergolid im Blutplasma, mit dem ein therapeutischer Effekt erreicht wird und ist typischer weise im Bereich von etwa 100 pg/ml–2000 pg/ml.
Wie hier verwendet, bezeichnet der Ausdruck "therapeutisch wirksame Rate" eine Rate der Pergolidabgabe, die wirksam ist, therapeutische Blutplasmapegel an Pergolid in einem Individuum während des Verabreichungszeitraums zu erreichen.
Wie hier verwendet, bezeichnet der Ausdruck "dauerhafter Zeitraum" oder "Verabreichungszeitraum" wenigstens 8 Stunden und beschreibt typischerweise einen Zeitraum im Bereich von etwa einem bis etwa sieben Tage.
Wie hier verwendet, bezeichnet der Ausdruck "vorherbestimmte Hautfläche" einen definierten Bereich einer intakten heilen Haut oder Mucosalgewebe. Diese Fläche ist im allgemeinen im Bereich von etwa 1 cm² bis etwa 100 cm².
Wie hier verwendet, bezeichnet der Ausdruck "Permeationsverstärker" eine Mittel oder eine Mischung von Mitteln, die die Permeabilität der Haut gegenüber Pergolid erhöhen.
Wie hier verwendet, bezeichnet der Ausdruck "Permeationsverstärkung" einen Anstieg der Permeabilität der Haut gegenüber Pergolid in Gegenwart eines Permeationsverstärkers verglichen mit der Permeabilität der Haut gegenüber Pergolid in Abwesenheit eines Permeationsverstärkers.
Die vorliegende Erfindung betrifft Zusammensetzung und Vorrichtungen für die transdermale Verabreichung von Pergolid bei der Behandlung unter anderem der Parkinsonschen Krankheit. Es wurde gefunden, daß Pergolid sicher und effektiv transdermal durch eine Körperoberfläche oder Membran in einer therapeutisch wirksamen Rate über einen vorherbestimmten, dauerhaften Zeitraum verabreicht werden kann, um ein wirksames therapeutisches Ergebnis zu schaffen. Die vorliegende Erfindung betrifft die transdermale Verabreichung von Pergolid zusammen mit einem geeigneten Permeationsverstärker.
Eine Vorrichtung der Erfindung umfaßt einen Träger oder eine Matrix, die daran angepaßt sind, in Pergolid oder Pergolid- und Permeationsverstärker-Übertragungsrelation auf der ausgewählten Haut oder einer anderen Körperstelle plaziert zu werden. Der Träger oder die Matrix enthalten ausreichende Menge an Pergolid und Permeationsverstärker, um kontinuierlich Pergolid in einer therapeutisch wirksamen Rate an der Stelle zusammen mit dem Permeationsverstärker während des Verabreichungszeitraums zu verabreichen.
Die beigefügten Figuren, die in der Beschreibung aufgenommen sind und einen Teil derselben darstellen, veranschaulichen Ausführungsformen der Erfindung und zusammen mit der Beschreibung dienen sie dazu, die Prinzipien der Erfindung zu erklären.
Kurze Beschreibung der Figuren
1 ist ein Querschnitt durch eine schematische perspektivische Ansicht einer Ausführungsform eines transdermalen therapeutischen Systems gemäß dieser Erfindung vor der Applikation auf die Haut.
2 ist eine Querschnittsansicht durch eine andere Ausführungsform dieser Erfindung.
3 ist eine Querschnittsansicht durch eine andere Ausführungsform dieser Erfindung.
4 ist eine Querschnittsansicht durch eine andere Ausführungsform dieser Erfindung.
5 ist ein Diagramm der Durchflussmenge an Pergolidbase durch humane Epidermis in vitro bei 35°C aus verschiedenen wässerigen und nicht-wässerigen Spendern.
6 ist ein Diagramm der Durchflussmenge an Pergolidmesylat durch humane Epidermis in vitro bei 35°C aus verschiedenen wässerigen und nicht-wässerigen Spendern.
7 ist ein Diagramm der kumulierten Abgabe von Pergolidbase durch humane Epidermis bei 35°C in vitro aus einem EVA-Matrixsystem mit verschiedenen Permeationsverstärkern.
8 ist ein Diagramm der kumulierten Abgabe von Pergolidmesylat durch humane Epidermis bei 35°C in vitro aus einem EVA-Matrixsystem mit verschiedenen Permeationsverstärkern.
9 ist ein Diagramm der kumulierten Abgabe von Pergolidbase durch humane Epidermis bei 35°C in vitro aus einem EVA-Matrixsystem mit verschiedenen Permeationsverstärkern.
10 ist ein Diagramm der kumulierten Abgabe von Pergolidmesylat durch humane Epidermis bei 35°C in vitro aus einem EVA-Matrixsystem mit verschiedenen Permeationsverstärkern.
11 ist ein Diagramm der kumulierten Abgabe von Pergolidbase durch humane Epidermis bei 35°C in vitro aus einem EtOH-System mit einer EVA (18% Vinylacetat)-Raten-Kontrollmembran mit verschiedenen Permeationsverstärkern und einem auf Polyisobutylen/Mineralöl basierenden Inline-Kontaktklebemitlel vorbeladen mit Arzneimittel.
12 ist ein Diagramm der kumulierten Abgabe von Pergolidmesylat durch humane Epidermis bei 35°C in vitro aus einem EtOH-System mit einer EVA (18% Vinylacetat)-Raten-Kontrollmembran mit verschiedenen Permeationsverstärkern und einem auf Polyisobutylen/Mineralöl basierenden Inline-Kontaktklebemittel vorbeladen mit Arzneimittel.
13 ist ein Diagramm der Durchflussmenge von Pergolidbase durch humane Epidermis bei 35°C in vitro aus einem EtOH-System mit einer EVA (28% Vinylacetat)-Raten-Kontrollmembran mit verschiedenen Permeationsverstärkern und einem auf Polyisobutylen/Mineralöl basierenden Inline-Kontaktklebemittel vorbeladen mit Arzneimittel.
14 ist ein Diagramm der Durchflussmenge von Pergolidmesylat durch humane Epidermis bei 35°C in vitro aus einem EtOH-System mit einer EVA (28% Vinylacetat)-Raten-Kontrollmembran mit verschiedenen Permeationsverstärkern und einem auf Polyisobutylen/Mineralöl basierenden Inline-Kontaktklebemittel vorbeladen mit Arzneimittel.
15 ist ein Diagramm der Durchflussmenge von Pergolidmesylat durch humane Epidermis in vitro bei 35°C aus verschiedenen Pergolidmesylat/GML/Methyllaurat/EVA40-Systemen ohne Klebemittel.
16 ist ein Diagramm der Durchflussmenge von Pergolidmesylat durch humane Epidermis in vitro bei 35°C aus verschiedenen Pergolidmesylat/GML/Dodecylacetat/EVA40-Systemen ohne Klebemittel.
17 ist ein Diagramm der Durchflussmenge von Pergolidmesylat durch humane Epidermis in vitro bei 35°C aus verschiedenen Pergolidmesylat/GML/Lauryllactat/EVA40-Systemen ohne Klebemittel.
18 ist ein Diagramm der Durchflussmenge der GML-Coenhancer Methyllaurat, Lauryllactat und Dodecylacetat in Kombination mit Mineralöl durch humane Epidermis in vitro bei 35°C aus verschiedenen Pergolidmesylat/GML/Coenhancer/EVA40-Systemen ohne Klebemittel.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Gemäß der vorliegenden Erfindung wurde gefunden, daß Pergolid einem humanen Körper in therapeutische wirksamen Raten über den transdermalen Weg zum Zwecke der Behandlung unter anderem der Parkinsonschen Krankheit verabreicht werden kann, wenn es zusammen mit einem geeigneten Permeationsverstärker verabreicht wird. Therapeutische Blutplasmapegel von 100 pg/ml bis 2000 pg/ml können gemäß dieser Erfindung erreicht werden. Charakteristische in vitro Durchflussmengen von Pergolid durch die humane Haut liegen im Bereich von 0,1 bis 8,0 μg/cm²·h, in Abhängigkeit von der Form des Pergolids (Base oder Salz), dem Permeationsverstärker und ob ein Inline-Kontaktklebemittel auf dem Weg des Arzneimittelflusses vorhanden war. Pergolid wird vorzugsweise mit einer Durchflussmenge von wenigstens 1,0 μg/cm²·h.
Es wurde berechnet, daß therapeutische Blutplasmapegel innerhalb von annähernd 5 bis 10 Stundennach Applikation des ersten Pflasters erreicht werden können. Wenn ein nachfolgendes System appliziert wird, ist eine Verzögerungszeit ohne Pergolidabgabe nicht erforscht, infolge der Präsenz eines Hautdepots an Pergolid, das von dem früheren System erhalten blieb, daher wird Pergolid kontinuierlich durch nachfolgende Systemapplikationen verabreicht, um therapeutischen Blutplasmapegel an Pergolid über einen dauerhaften Zeitraum aufrechtzuerhalten. Das System ist einfach an kürzere oder längere Behandlungszeiten anzupassen, aber im allgemeinen sind 72 Stunden ein bevorzugter Zeitraum für eine einzelne Behandlung.
Die gewünschte Perglidverabreichungsrate kann durch Zunahme oder Abnahme der Oberfläche der transdermalen Abgabevorrichtung erreicht werden, ohne die Durchflussmenge zu beeinflussen. Zum Beispiel wird für eine Pergolidhautdurchflussmenge von 1,1 μg/cm²·h. ein Pflaster mit einer Oberfläche von 60 cm² annähernd 1,6 mg Pergolid über einen Zeitraum von 24 Stunden abgeben.
Bei der vorliegenden Erfindung wird ein Permeationsverstärker verwendet, der Glycerinmonolaurat und Methyllaurat umfaßt.
Die Erfinder haben auch herausgefunden, daß bestimmte Klebemittel als Inline-Kontaktklebemittel bevorzugt werden, wenn eines in einem therapeutischen transdermalen Pergolidsystem verwendet wird. Insbesondere wurde herausgefunden, daß Systeme für die Polyisobutylenklebemittel als das Inline-Kontaktklebemittel verwendet werden, zu einer größeren Durchflussmenge von Pergolid durch die Haut führen, als wenn andere Klebemittel, wie Acrylatklebemittel verwendet werden.
Deshalb liefert die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung zur Abgabe von Pergolid durch eine Körperoberfläche oder Membran in einer therapeutisch wirksamen Rate an einem Individuum, das eine Pergolidtherapie durch Permeation durch die Körperoberfläche oder Membran benötigt, die Zusammensetzung umfaßt eine Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Pergolidsalzes und einen Permeationsverstärker auf, der eine Mischung aus Glycerinmonolaurat und Methyllaurat aufweist.
Das Arzneimittel kann in der Zusammensetzung in einer Menge im Bereich von etwa 0,1 bis 20 Gewichts-% vorhanden sein.
Diese Erfindung ist insbesondere bei der Verabreichung von Pergolid über die Haut nützlich. Sie ist jedoch ebenfalls für die Verabreichung von Pergolid über die Schleimhaut nützlich. Gemäß unserer Erfindung wird Pergolid mit einem Permeationsverstärker in einem Arzneimittel oder in einem Arzneimittel und einer Permeationsverstärker-Übertragungsbeziehung auf einer geeigneten Körperoberfläche plaziert, vorzugsweise in einem pharmazeutisch akzeptablen Träger davon und wird an dieser Stelle für den gewünschten Verabreichungszeitraum gehalten.
Das Pergolid und der Permeationsverstärker sind typischerweise in einer pharmazeutisch kompatiblen Matrix oder Träger verteilt, wie unten ausführlich beschrieben wird, die direkt dem Körper als eine Salbe, Gel, Creme, Suppositorium oder sublinguale oder bukkale Tablette appliziert werden. Wenn es in Form von Flüssigkeit, Salbe, Lotion, Creme oder Gel verwendet wird und direkt auf die Haut appliziert wird, ist es bevorzugt, obwohl nicht benötigt, daß die Verabreichungsstelle verschlossen wird. Solche Zusammensetzungen können auch andere Permeationsverstärker, Stabilisatoren, Farbstoffe, Lösungsmittel, Pigmente, Vehikel, inerte Füllmittel, Arzneistoffträger, Geliermittel, Vasokonstriktoren und andere Komponenten topischer Zusammensetzungen, die aus dem Stand der Technik bekannt sind, enthalten sein.
In anderen Ausführungsformen werden das Pergolid und der Permeationsverstärker aus einer transdermalen Vorrichtung, wie ausführlicher unten beschrieben wird, verabreicht. Beispiele geeigneter transdermaler Abgabesysteme sind in den 1 bis 4 dargestellt. In den Figuren werden die gleichen Bezugszeichen durchweg für die gleichen oder ähnliche Komponenten verwendet. Die Figuren sind nicht im Originalmaßstab gezeichnet.
Bezugnehmend auf 1 umfaßt eine bevorzugte Ausführungsform eines transdermalen therapeutischen Systems gemäß dieser Erfindung eine transdermale Abgabevorrichtung 10 umfassend ein Reservoir 12, vorzugsweise in der Form einer Matrix, die Pergolid und Permeationsverstärker, die darin gelöst sind, enthält. Das Reservoir 12 ist eingelegt in einer Verstärkung 14 und einer Inline-Kontaktklebemittelschicht 16. Die Vorrichtung 10 haftet auf der Oberfläche der Haut 18 mittels der Klebemittelschicht 16. Die Klebemittelschicht 16 kann wahlweise den Permeationsverstärker und/oder Pergolid enthalten. Eine abziehbare Ablösungsabdeckung (in 1 nicht gezeigt) ist im allgemeinen auf der ungeschützten Oberfläche der Klebemittelschicht 16 vorgesehen und wird vor der Applikation der Vorrichtung 10 auf die Haut 18 entfernt. Wahlweise kann eine Raten-Kontrollmembran (nicht gezeigt) zwischen dem Reservoir 12 und der Klebemittelschicht 16 vorhanden sein. Obwohl für die bevorzugten Ausführungsformen dieser Erfindung ein Inline-Klebemittel, wie in 1 gezeigt ist, verwendet wird, können andere Mittel zum Festhalten des Systems auf der Haut verwendet werden. Solche Mittel schließen einen peripheren Klebemittelring außerhalb des Weges des Arzneimittels von dem System zur Haut oder die Verwendung von anderen Befestigungsmitteln, wie Schnallen, Gurte und elastischen Armbinden ein.
Alternativ kann, wie in 2 gezeigt, eine transdermale therapeutische Vorrichtung 20 mit der Haut oder Schleimhaut eines Individuums mit einer klebefähigen Deckschicht 22 verbunden sein. Die Vorrichtung 20 umfaßt ein Reservoir 12, vorzugsweise in Form einer Matrix, die darin Pergolid und einen Permeationsverstärker enthält. Eine Verstärkungsschicht 14 ist anliegend an einer Oberfläche des Reservoirs 12 vorhanden. Die klebefähige Deckschicht 22 hält die Vorrichtung auf der Haut und kann hergestellt sein zusammen mit oder geschaffen sein separat von den verbleibenden Elementen der Vorrichtung. Mit bestimmten Formulierungen kann die klebefähige Deckschicht 22 dem Inline-Klebemittel 16, wie in 1 gezeigt, bevorzugt sein. Die Verstärkungsschicht 14 ist vorzugsweise etwas größer als das Reservoir 12 und kann auf diese Weise verhindern, daß die Materialien des Reservoirs 12 nachteilig mit dem Klebemittel in der Deckschicht in Wechselwirkung treten. Wahlweise kann eine Raten-Kontrollmembran (in 2 nicht gezeigt) auf der Hautproximalseite des Reservoirs 12 geschaffen werden. Die Vorrichtung 20 ist ebenfalls mit einer abziehbaren Ablösungsabdeckung 24 ausgestattet und wird kurz vor der Applikation der Vorrichtung 20 auf die Haut entfernt.
In 3 umfaßt eine transdermale Abgabevorrichtung 30 ein Pergolid- und Permeationsverstärkerreservoir ("Pergolidreservoir) 12, im wesentlichen wie in 1 beschrieben. Das Permeationsverstärkerreservoir ("Verstärkerreservoir") 26 umfaßt den Permeationsverstärker, der darin verteilt ist und enthält Pergolid an oder unterhalb der Sättigung, wenn es im Gleichgewicht mit dem ersten Reservoir ist. Das Verstärkerreservoir ist im wesentlichen aus der gleichen Matrix, wie sie für das Pergolidreservoir 12 verwendet wird, gemacht. Eine Raten-Kontrollmembran 28 zur Kontrolle der Abgaberate des Permeationsverstärkers aus dem Verstärkerreservoir 26 in das Pergolidreservoir 12 ist zwischen den beiden Reservoiren angeordnet. Eine Raten-Kontrollmembran (in 3 nicht gezeigt) zur Kontrolle der Abgaberate des Verstärkers aus dem Pergolidreservoir 12 in die Haut kann wahlweise verwendet werden und sollte zwischen der Klebeschicht 16 und dem Reservoir 12 vorhanden sein.
Die Raten-Kontrollmembran kann aus einem permeablen, semipermeablen oder mikroporösen Material hergestellt werden, die aus dem Stand der Technik für die Kontrolle der Raten von Mitteln in und aus Abgabevorrichtungen bekannt sind und gegenüber dem Permeationsverstärker eine geringere Permeabilität als die des Arzneimittelreservoirs 12 aufweisen. Geeignete Materialien schließen Polyethylen, Polyvinylacetat, Ethylen-n-butylacetat und Ethylenvinylacetatcopolymere ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
Über dem Permeationsverstärkerreservoir 26 der Vorrichtung 30 ist eine Verstärkung 14 hinzugefügt. Auf der Hautproximalseite des Reservoirs 12 sind eine Klebeschicht 16 und eine abziehbare Ablösungsabdeckung 12 vorhanden, die vor der Applikation der Vorrichtung 30 auf die Haut entfernt werden.
In den Ausführungsformen der 1, 2 und 3 haben das Träger- oder Matrixmaterial ausreichend Viskosität, um ihre Form ohne Durchsickern oder Fließen zu halten. Wenn jedoch die Matrix oder der Träger ein niedrig viskoses fließfähiges Material sind, wie eine Flüssigkeit oder ein Gel, kann die Zusammensetzung vollständig in einem Beutel oder einer Tasche, wie zum Beispiel aus dem US-Patent Nr. 4 379 454 (oben erwähnt) bekannt und in 4 gezeigt, eingeschlossen sein. Die in 4 gezeigte Vorrichtung 40 umfaßt ein Verstärkungsteil 14, das als eine Schutzschicht für die Vorrichtung fungiert, verleiht strukturellen Halt und hält im wesentlichen die Komponenten in der Vorrichtung 40, damit sie nicht aus der Vorrichtung auslaufen. Die Vorrichtung 40 schließt auch ein Reservoir 12 ein, daß das Pergolid, den Permeationsverstärker enthält und trägt auf seiner Oberfläche, distanziert von dem Verstärkungsteil 14, eine Raten-Kontrollmembran zur Kontrolle der Abgabe von Pergolid und/oder Permationsverstärker aus Vorrichtung 40. Die äußeren Ecken des Verstärkungsteils 14 überlagern die Ecken des Reservoirs 12 und sind entlang des Umfangs mit den äußeren Ecken der Raten-Kontrollmembran 28 in einem flüssigkeitsdichten Arrangement verbunden. Dieses abgedichtete Reservoir kann durch Druck, Fusion, Adhäsion, einem auf den Ecken aufgetragenen Klebemittel oder anderen aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren erzeugt werden. Auf diese Weise ist das Reservoir 12 vollständig zwischen dem Verstärkungsteil 14 und der Mengen-Kontrollmembran enthalten. Aus der Hautproximalseite der Mengen-Kontrollmembran sind eine Klebeschicht 16 und eine abziehbare Ablösungsabdeckung 24 vorhanden, die vor der Applikation der Vorrichtung 40 auf die Haut entfernt werden sollen.
In einer alternativen Ausführungsform der Vorrichtung 40 von 4 enthält das Reservoir 12 den Permeationsverstärker und enthält Pergolid in oder unterhalb der Sättigung. Das Pergolid und eine zusätzliche Menge an Permeationsverstärker sind in der Klebemittelschicht 16 vorhanden, die als separates Reservoir fungiert.
Das Pergolid und der Permeationsverstärker können an der humanen Haut oder Schleimhaut durch direkte Applikation auf die Haut oder Schleimhaut zum Beispiel in Form von Salbe, Gel, Creme oder Lotion verabreicht werden, aber sie werden vorzugsweise mit einem Hautpflaster oder anderen bekannten transdermalen Abgebevorrichtungen verabreicht, die eine gesättigte oder ungesättigte Formulierung des Pergolids und des Verstärkers enthalten. Die Formulierung kann auf einer wässerigen oder nichtwässerigen Basis sein. Die Formulierung sollte so gestaltet sein, daß das Pergolid mit der nötigen Durchflussmenge abgegeben wird. Wässerige Formulierungen umfassen typischerweise Wasser oder Wasser/Ethanol und etwa 1 bis 5 Gewichts-% eines Geliermittels, ein Beispiel ist ein hydrophiles Polymer wie Hydroxyethylcellulose oder Hydroxypropylcellulose. Typische nichtwässerige Gele weisen Siliconfluid oder Mineralöl auf. Mineralölbasierende Gele enthalten typischerweise auch 1 bis 2 Gewichts-% eines Geliermittels, wie kolloidalem Siliziumdioxid. Die Geeignetheit von besonderen Gelen hängt von der Kompatibilität ihrer Bestandteile mit dem Arzneimittel und, wenn verwendet, der Permeationsverstärkungsmischung ab, zusätzlich zu allen anderen Komponenten in der Formulierung.
Die Reservoirmischung sollte mit dem Pergolid, dem Permeationsverstärker und irgendeinem Träger dafür kompatibel sein. Der Ausdruck "Matrix", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf eine gut gemischte Zusammensetzung von Bestandteilen, die in einer Form fixiert sind. Wenn eine Formulierung auf wässeriger Basis verwendet wird, ist die Reservoirmatrix vorzugsweise ein hydrophiles Polymer, z.B. ein Hydrogel.
Wenn eine Formulierung auf nichtwässeriger Basis verwendet wird, setzt sich die Reservoirmatrix vorzugsweise aus einem hydrophoben Polymer zusammen. Geeignete Polymermatrizen sind aus dem Stand der Technik für transdermale Arzneimittelabgabesysteme bekannt und Beispiele sind in den oben genannten Patenten aufgeführt, die hier mittels Bezugnahme aufgenommen sind. Ein typisches laminiertes System sollte im wesentlichen aus einer polymeren Membran und/oder Matrix, wie Ethylenvinylacetat (EVA)-Copolymeren, wie denen, die in dem US-Patent Nr. 4 144 317 beschrieben sind, bestehen, vorzugsweise mit einem Vinylacetatgehalt (VA) im Bereich von im wesentlichen 9% bis 60% und noch bevorzugter 9% bis 40% VA. Polyisobutylen/Öl-Polymere, die 4 bis 25% hochmolekulargewichtiges Polyisobutylen und 20 bis 81% niedrigmolekulargewichtiges Polylisobutylen enthalten, der Rest ist ein Öl, wie zum Beispiel ein Mineralöl oder Polybuten, können auch als Matrixmaterial verwendet werden.
Die Menge an Pergolid, die in der therapeutischen Vorrichtung vorhanden ist und die benötigt wird, um ein wirksames therapeutisches Ergebnis zu erreichen, hängt von vielen Faktoren ab, wie zum Beispiel der minimalen notwendigen Dosis des Pergolids für die besondere zu behandelnde Indikation; der Löslichkeit und Permeabilität der Matrix, wobei die Anwesenheit eines Permeationsverstärkers, die Klebemittelschicht und die Mengen-Kontrollmembran, wenn vorhanden, zu berücksichtigen sind; und der Zeitspanne, für die die Vorrichtung auf der Haut fixiert ist. Die minimale Menge an Pergolid wird bestimmt durch das Erfordernis, das ausreichende Mengen an Pergolid in der Vorrichtung vorhanden sein müssen, um die gewünschte Freisetzungsrate über den vorgegebenen Applikationszeitraum zu erreichen. Die maximale Menge in Hinblick auf den Sicherheitsaspekt wird bestimmt durch das Erfordernis, daß die Menge an vorhandenem Pergolid nicht eine Freisetzungsrate übersteigt, die toxische Niveaus erreicht.
Das Pergolid ist normalerweise in der Matrix oder dem Träger bei einer Konzentration höher als der Sättigung vorhanden, die Überschussmenge ist eine Funktion der gewünschten Dauer des Abgabezeitraums des Systems. Pergolid kann jedoch bei einem Niveau unterhalb der Sättigung vorhanden sein, ohne sich von dieser Erfindung zu entfernen, solange wie es kontinuierlich über die Haut oder Schleimhautstelle in einer therapeutischen Menge über einen Zeitraum verabreicht wird, die ausreichend ist, um eine therapeutisch wirksame Menge Pergolid abzugegen, die das gewünschte therapeutische Ergebnis liefert.
Der Permeationsverstärker, der in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, wird ausgewählt aus den Verbindungen, die mit Pergolid kompatibel sind und die eine verstärkte Hautpermeation für das Arzneimittel liefert, wenn er zusammen mit dem Arzneimittel auf der Haut eines Anwenders verabreicht wird und umfaßt eine Mischung aus Glycerinmonolaurat und Methyllaurat. Zusätzlich darf der Permeationsverstärker nicht nachteilig mit dem Klebemittel der Inline-Kontaktklebemittelschicht, wenn vorhanden, in Wechselwirkung treten. Für Methyllaurat wurde gefunden, daß es sehr erwünscht ist, wenn es in einem hohen Reinheitsgrad erhalten wird, dies führt zu einem klaren und besser definierten Permeationsverstärker und zu einem System, das noch leichter charakterisiert werden kann. Zusätzlich haben die Erfinder herausgefunden, daß die Zugabe eines Mineralöls zu dem Pergolidreservoir, das Glycerinmonolaurat und Methyllaurat enthält, einen überraschenden und synergistischen Effekt auf die Pergolidhautdurchflussmenge hat. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist das Verhältnis von Glycerinmonolaurat/Methyllaurat/Mineralöl 0,75/1,0/0,50. Wie hier verwendet, bezieht sich "Mineralöl" auf eine Mischung von flüssigen Kohlenwasserstoffen des Petroleums. Polybuten kann zur Substitution des Mineralöls verwendet werden.
Typischerweise sind Monoglyceride als eine Mischung von Monoglyceriden von Fettsäuren mit einem Monoglycerid als die Hauptkomponente verfügbar, von dieser Komponente leitet sich der Name der Mischung ab.
Die permeationsverstärkende Mischung wird in der Matrix oder dem Träger verteilt, vorzugsweise in einer Konzentration, die ausreichend ist, um permeationsverstärkende Mengen des Verstärkers in dem Reservoir während des voraussichtlichen Verabreichungszeitraums zu schaffen. Wo eine zusätzliche getrennte Permeationsverstärkermatrixschicht wie in 3 und 4 vorhanden ist, ist der Permeationsverstärker in dem getrennten Reservoir über die Sättigung hinaus vorhanden.
Zusätzlich zu dem Pergolid und dem Permeationsverstärker kann die Matrix oder der Träger auch Farbstoffe, Pigemente, inerte Füllmittel, Arzneimittelhilfsstoffe und andere konventionelle Komponenten für pharmazeutische Produkte oder transdermale Vorrichtungen, die aus dem Stand der Technik bekannt sind, enthalten.
Aufgrund der großen Abweichungen bei der Hautpermeabilität von Individuum zu Individuum und von Stelle zu Stelle auf dem gleichen Körper, kann es bevorzugt sein, daß das Pergolid mit oder ohne Permeationsverstärker aus einer mengenkontrollierten transdermalen Abgabevorrichtung verabreicht wird. Mengenkontrolle kann entweder durch eine Mengen-Kontrollmembran oder Klebemittel oder beiden ebenso wie durch andere Mittel erreicht werden.
Eine bestimmte Menge Pergolid wird sich reversibel an die Haut binden und es ist demgemäß bevorzugt, daß die Hautkontaktschicht der Vorrichtung diese Menge Pergolid als Zusatzdosis einschließt.
Die Oberfläche der Vorrichtung dieser Erfindung kann im wesentlichen von 1 bis 200 cm² variieren. Eine typische Vorrichtung wird jedoch eine Oberfläche aufweisen, die im wesentlichen im Bereich von 1 bis 50 cm², im wesentlichen bevorzugter 20 cm² liegt.
Die Vorrichtungen dieser Erfindung können so gestaltet sein, um Pergolid effektiv über einen dauerhaften Zeitraum von einigen Stunden bis zu 7 Tagen oder mehr abzugeben. Sieben Tage sind im allgemeinen das maximale Zeitlimit zur Applikation einer einzelnen Dosis, weil der gegenteilige Effekt der Verschlusses einer Hautstelle mit der Zeit zunimmt und der normale Zyklus von Verschorfung und Ersatz der Hautzellen in etwa 7 Tagen auftritt.
Vorzugsweise enthält die transdermale Arzneimittelabgabevorrichtung ausreichende Mengen an Permeationsverstärker, wie oben beschrieben, und an Pergolid in Kombination, um systemische Verabreichung von Pergolid durch die Haut in einer therapeutisch wirksamen Menge während der Verabreichungsdauer zu schaffen, um therapeutische Blutplasmapegel zu erreichen.
Vorzugsweise umfaßt eine Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung von Pergolid in einer therapeutisch wirksamen Rate:

(a) ein Reservoir umfassend: (i) 1 bis 15 Gew.-% eines pharmazeutisch akzeptablen Pergolidsalzes, (ii) 10 bis 70 Gew.-% Permeationsverstärker, der 1 bis 35 Gew.-% Glycerinmonolaurat und 1 bis 35 Gew.-% Methyllaurat, und (iii) 35 bis 85 Gew.-% Ethylenvinylacetatcopolymer, zum Beispiel mit einem Vinylacetatgehalt von 9 bis 40%;
(b) eine Verstärkung, die hinter der distalen Oberfläche, die im Kontakt mit dem Körper ist, liegt; und
(c) Mittel zur Aufrechterhaltung des Reservoirs in der Arzneimittel- und Permeationsmittelübertragungsbeziehung mit der Haut.

Noch bevorzugter umfaßt das Reservoir außerdem 1 bis 35 Gewichts-% Mineralöl und das pharmazeutisch akzeptable Pergolidsalz ist Pergolidmesylat.
Die Verstärkung kann ein atmungsaktives oder okklusives Material sein, wie beispielsweise Polyethylen-, Polyurethan-, Polyester- oder Ethylenvinylacetatfilme. Wenn Mineralöl verwendet wird, ist eine Polyesterverstärkung bevorzugt. Wenn ein Ethylenvinylacetat als Verstärkung verwendet wird, hat es vorzugsweise einen Acetatgehalt von 33% oder 40%.
Die Mittel zur Aufrechterhaltung des Reservoirs in der Arzneimittel- und Permeationsverstärkungsübertragungsbeziehung mit der Haut sind vorzugsweise Polyisobutylenklebemittel, wie in den Beispielen, die folgen, beschrieben wird. Eine weitere Ausführungsform der Erfindung richtet sich darauf, daß in dem Klebemittel ein kleiner Prozentsatz, z. B. im wesentlichen von 1.0 bis im wesentlichen 5 Gewchts-%, Pergolid eingeschlossen sind.
Die vorhergenannten Patente beschreiben eine große Vielzahl von Materialien, die zur Herstellung von verschiedenen Schichten oder Komponenten für die transdermalen Pergolidabgabesysteme gemäß dieser Erfindung verwendet werden können. Für diese Erfindung wird auch in Erwägung gezogen, andere Materialien als die hier im besonderen offenbarten zu verwenden, einschließlich denen, die einem Fachmann später bekannt werden sollten, mit denen die notwendigen Funktionen erreicht werden.
Die Vorrichtungen der vorliegenden Erfindung können für die kontinuierliche Verabreichung von Pergolid an einem Individuum in einer therapeutisch wirksamen Rate während eines Verabreichtungszeitraums verwendet werden, um einen im wesentlichen konstanten therapeutischen Blutplasmapegel von Pergolid in einem Individuum zu schaffen.
Die Vorrichtungen der vorliegenden Erfindung können auch für die gleichzeitige Verabreichung von Pergolid in einer therapeutisch wirksamen Rate zusammen mit einer hautpermeationsverstärkenden Menge eines Permeationsverstärkers verwendet werden, um einen therapeutischen Blutplasmapegel an Pergolid bei einem Individuum zu erreichen und aufrechtzuerhalten, umfassend:

(a) Pergolid einer Körperoberfläche oder Membran zusammen zu verabreichen; und
(b) einen Permeationsverstärker, in dem Pergolid in einer therapeutisch wirksamen Rate während des Verabreichungszeitraums verteilt ist, um einen therapeutischen Blutplasmapegel an Pergolid bei einem Individuum zu erreichen und aufrechtzuerhalten. Das Pergolid und der Permeationsverstärker können der Körperoberfläche oder Membran mittels der oben beschriebenen Vorrichtungen und Zusammensetzungen verabreicht werden.

Um bei der Behandlung der Parkinsonschen Krankheit nützlich zu sein, sollte Pergolid in den obigen Plasmakonzentrationen im wesentlichen mit 100 pg/ml, vorzugsweise bei Konzentrationen über im wesentlichen 300 pg/ml und noch bevorzugter in Konzentrationen von im wesentlichen 1000 pg/ml vorhanden sein. Um dieses Ergebnis zu erreichen, wird Pergolid in einer bestimmten therapeutischen Menge von wenigstens im wesentlichen 100 μg/Std., aber typischerweise von wenigstens 125 μg/Std. und noch typischer von im wesentlichen 150 μg/Std. über den Behandlungszeitraum, im allgemeinen von im wesentlichen 12 Stunden bis 7 Tage abgegeben. Zum Beispiel wird bei einem 20 cm² System eine Pergoliddurchflussmenge durch die Haut von 7,5 μg/cm² benötigt, um die gewünschte therapeutische Menge von 150 μg/Std. zu erreichen. Alternativ werden drei 25 cm² Systeme einen Pergoliddurchflull von im wesentlichen 2 μg/cm² Std. benötigen, um die Verabreichungsrate von 150 μg/Std. zu erreichen. Solche Behandlungen werden ungefähr 3,6 mg Pergolid über einen 24stündigen Zeitraum abgeben.
Die zeitliche Länge der Pergolidpräsenz und die gesamte Pergolidmenge können unter Befolgung der Lehre dieser Erfindung geändert werden, um verschiedene Behandlungsvorschriften zu schaffen. Daher können sie durch den Zeitraum kontrolliert werden, während dem exogenes Pergolid transdermal bei einem Individuum oder Tier verabreicht wird.
Beispiel 1
Mehrere Testproben werden hergestellt, um die Durchflussmenge an Pergolidbase und -mesylat durch humane Kadaverepidermis ausgehend von Spendervehikeln zu messen, die Pergolidbase oder -mesylat gemischt mit Wasser allein, Wasser und Ethanol oder Mineralöl alleine, wie in Tabelle 1 gezeigt, enthalten. Transdermale Durchflussmengen wurden unter Verwendung von humaner Epidermis bei 35°C in Standarddiffusionsgelen erhalten. Die 5 und 6 zeigen graphisch die Ergebnisse. Wie aus diesen Figuren gesehen werden kann, ist die durchschnittliche Basislinie der Hautdurchflussmenge an Pergolid ohne irgendeinen Permeationsverstärker ungefähr 0,3 μg/cm²Std. über einen zweiundfünfzigstündigen Zeitraum, während die durchschnittliche Basislinie der Hautdurchflussmenge an Pergolidmesylat ohne Permeationsverstärker ungefähr 1,1 μg/cm²Std. über den gleichen Zeitraum beträgt. Tabelle 1 Wässerige und nichtwässerige Spenderlösungen (Gewichtsprozent)

Pergolid (Form und Gehalt) H₂O EtOH Mineralöl

Base 2 98 0 0

Base 5 45 55 0

Base 5 70 30 0

Base 2 0 0 98

Mesylat 2 98 0 0

Mesylat 5 45 55 0

Mesylat 5 70 30 0

Mesylat 2 0 0 98
Beispiel 2
Die Arzneimittel/Permeationsverstärker-Reservoirs wurden durch Mischen von Ethylenvinylacetat mit einem Vinylacetatgehalt von 40 Prozent ("EVA 40", USI Chemicals, Illinois) mit Pergolidbase oder -mesylat, GML (Grindsted Products, Braband, Denmark) oder LDEA (Lonza, Inc.) und Mineralöl (Witco Corp.) hergestellt. Die Mischung wurden dann in Tetrahydrofuran gelöst. Nach dem Durchmischen wurde die Mischung mit der Hand abgegossen und zu einem 5 mil. dicken Film getrocknet. Die Zusammensetzung des Arzneimittelreservoirs ist in Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 2 Arzneimittel/Permeationsverstärker-Reservoirzusammensetzung (Gewichtsprozent)

Pergolid (Form und Gehal)t LDEA Glycerinmonolaurat Mineralöl EVA 40

Base 10 15 0 15 60

Base 10 0 20 14 56

Mesylat 10 15 0 15 60

Mesylat 10 0 20 14 56
Der Film wurde dann zu einer pigmentierten Polyethylen/Aluminiumfolie/PET/EVA (Medpar^®)-Verstärkung mit mittlerer Dichte auf der einen Seite und einem Acrylatkontaktklebemittel auf der gegenüberliegenden Seite (3M, St. Paul, MN) laminiert.
Runde Stückchen der menschlichen Epidermis wurden mit dem Stratum corneum nach oben plaziert. Die Ablösungsabdeckung des Laminats wurde entfernt und das System wurde über der Stratum corneum Seite der Epidermis zentriert. Die Ecken der Epidermis wruden dann um das System herum gefaltet. Diese Anordnung wurde dann auf einem Teflonstab montiert. Eine bekannte Menge an Rezeptorlösung wurde dann in dem Testrohr eingebracht und bei 35°C äquilibriert. Der Teflonstab mit dem System und der Epidermis wurde dann in ein Wasserbad bei 35°C gegeben. Das Mischen wurde durch Anfügen eines Motors, der eine konstante vertikale Mischung bewirkte, vervollständigt.
Zu gegebenen Zeitintervallen wurde die vollständige Rezeptorlösung aus den Testrohren entfernt und durch eine gleiche Volumenmenge frischer Rezeptorlösung, die vorher bei 35°C äquilibriert wurde, ersetzt. Die Rezeptorlösungen wurden in verschlossen Gefäßen bei Raumtemperatur gelagert, bis sie auf ihren Pergolidgehalt mittels HPLC getestet wurden. Aus den Arzneimittelkonzentrationen und dem Volumen der Rezeptorlösungen, der Permeationsfläche und dem Zeitintervall wurde die Durchflussmenge an Arzneimittel durch die Epidermis wie folgt bestimmt: Arzneimittelkonzentrationen × Volumen des Rezeptors)/(Fläche × Zeit) = Durchflussmenge (μg/cm²Std.). Die kumulative Abgabe der Pergolidbase oder -mesylat ist in den 7 und 8 gezeigt.
Beispiel 3
Die Arzneimittel/Permeationsverstärker-Reservoirs wurden gemäß Beispiel 2 hergestellt. Der Film wurde dann zu einer Medpar-Verstärkung auf der einen Seite und einem Polyisobutylenklebemittel enthaltend 2.5 Gewichts-% Pergolid auf der andern Seite laminiert. Das 2,5%ige Pergolid wurde zugegeben und die vollständige Mischung wurde zu einer Trockendicke von 2 mil. gegossen. Der Film wurde dann in Kreise mit einem rostfreien Stahlausstanzer mit einer Fläche von 1,6 cm² geschnitten.
Die Epidermis wurde von der Dermis des Hautspenders nach dem Eintauchen in 60°C heißes Wasser für 60 Sekunden getrennt. Scheiben (7/8-Inch-Durchmesser) wurden aus der Epidermis geschnitten und die Scheiben wurden bei 4°C in einem hydratisierten Zustand aufbewahrt, bis sie verwendet wurden.
Bei jeder getesteten Vorrichtung wurde die Ablösungsabdeckung entfernt und die Arzneimittelabgabeoberfläche wurde gegen die Stratum corneum Seite der Epidermisscheibe angebracht, die vor kurz vor der Verwendung trocken getupft worden war. Die überschüssige Epidermis wurde um die Vorrichtung gewickelt, so daß die Ecken der Vorrichtung nicht der Rezeptorlösung ausgesetzt waren. Die mit der Epidermis abgedeckte Vorrichtung wurde mit der flachen Seite an einem Teflonhalter eines Abgabemengenstabes mit Nylongewebe und Nickeldraht befestigt. Die Stäbe wurden wechselseitig in ein bestimmtes Volumen Rezeptorlösung fixiert. Die vollständige Rezeptorlösung wurde nach jeder Probenzeit gewechselt. Die Temperatur der Rezeptorlösung in dem Wasserbad wurde bei 35°C gehalten. Die kumulative Abgabe der Pergolidbase oder -mesylats sind in den 9 und 10 gezeigt.
Beispiel 4
Die Arzneimittel/Permeationsverstärker-Reservoirs wurden durch Mischen von Pergolidbase oder -mesylat, EtOH, GML und Caproyllacticsäure (CIA) (R.I.TA. Corp. Woodstoock, IL), wie in Tabelle 3 gezeigt, hergestellt. Tabelle 3 Arzneimittel/Permeationsverstärker-Reservoirzusammensetzung (Gewichtsprozent)

Pergolid (Form und Gehalt) EtOH GML CIA

Base 10 80 10 0

Base 10 90 0 0

Base 10 85 0 5

Mesylat 10 80 10 0

Mesylat 10 90 0 0

Mesylat 10 85 0 5
Zusätzlich wurde 3 Gewichts-%ige Hydroxypropylcellulose und Wasser zugefügt und die Mischung in einem geeigneten Behälter plaziert und geliert. Eine gewünschte Menge der Mischung wurde dann auf der Oberfläche eines vorher gebildeten Trilaminats bestehend aus einem 2 mil dicken Ethylenvinylacetatfilm mit einem Vinylacetatgehalt von 18%, der als Mengen-Kontrollmembran verwendet wurde; einem Polyisobutylenkontaktklebemittel mit 2,5 Gewichts-% Pergolid; und einem Polyethylenethylenterephthalatfilm beschichtet mit Silicon, zur Verwendung als Ablösungsabdeckung, appliziert. Eine Medpar-Verstärkung wurde dann oben auf die Mischung appliziert und das gesamte System wurde mit Hitze abgedichtet. Die Systeme wurden dann auf die benötigte Verwendungsgröße für das in vitro Testverfahren, wie in den Beispielen 2 und 3 beschrieben, vorgestanzt. Die kumulative Abgabe an Pergolidbase und -mesylat sind in den 11 und 12 gezeigt.
Beispiel 5
Eine gewünschte Menge der in Beispiel 4 hergestellten Mischung wurde dann auf die Oberfläche eines vorher gebildeten Trilaminats bestehend aus einem 2 mil dicken Ethylenvinylacetatfilm mit einem Vinylacetatgehalt von 28%, der als Mengen-Kontrollmembran verwendet wurde; einem Polyisobutylenkontaktklebemittel mit 2,5 Gewichts-% Pergolid; und einem Polyethylenethylenterephthalatfilm beschichtet mit Fluorcarbon, zur Verwendung als Ablösungsabdeckung, appliziert. Eine Medpar-Verstärkung wurde dann oben auf die Mischung appliziert und das gesamte System wurde mit Hitze abgedichtet. Die Systeme wurden dann auf die benötigte Verwendungsgröße für das in vitro Testverfahren, wie in den Beispielen 2 bis 4 beschrieben, vorgestanzt. Die Hautdurchflussmenge der Base und des Mesylats sind in den 11 und 12 gezeigt.
Beispiel 6
Die Wirkung von Mineralöl auf die Permeationsverstärkung von GML mit verschiedenen Co-Lösungsmitteln wurde untersucht. Die Arzneimittel/Permeationsverstärkungs-Reservoire wurden durch Mischung von Ethylenvinylacetat mit einem Vinylacetatgehalt von 40 Prozent ("EVA 40", USI Chemicals, Illionois), Pergolidmesylat, GML, und einem Colösungsmttel hergestellt. Eine Zusammensetzung gemäß der Erfindung wurde mit Methyllaurat (Sigma) als Co-Lösungsmittel hergestellt, sowie vergleichbare Zusammensetzungen mit Colösungsmitteln von Laureth-4 (L-4) (Heterene Chemical Co., Inc., Patersen, N.J.), Lauryllactat (ISP Van Dyk Inc., Belleville, NJ) und Dodecylacetat (Penta). Die Mischung wurde dann in Tetrahydrofuran gelöst. Nach dem Vermischen wurde die Mischung per Hand abgegossen und zu 5 mil. dickem Film getrocknet.
Verschiedene Zusammensetzungen für jedes Colösungsmittel ohne Mineralöl wurden verglichen mit einer Kontrollzusammensetzung umfassend Mesylat/GML/Laureth-4/EVA10/20/12/58. Die Zusammensetzungen der Arzneimittelresevoirs sind in den Tabellen 4a bis 4c gezeigt. Tabelle 4a Arzneimittel/Permeationsverstärker-Reservoirzusammensetzung (Gewichtsprozent)

Pergolidmesylat GML Methyllaurat EVA 40

5 17 3 75

5 15 5 75

5 10 10 75

Tabelle 4b Arzneimittel/Permeationsverstärker-Reservoirzusammensetzung (Gewichtsprozent)

Pergolidmesylat GML Dodecylacetat EVA 40

5 17 3 75

5 15 5 75

5 10 10 75

Tabelle 4c Arzneimittel/Permeationsverstärker-Reservoirzusammensetzung (Gewichtsprozent)

Pergolidmesylat GML Lauryllactat EVA 40

5 17 3 75

5 15 5 75

5 10 10 75
Die Filme wurden dann mit einer Medpar-Verstärkung auf der einen Seite laminiert. Die Systeme wurden dann auf die benötigte Verwendungsgröße für das in vitro Testverfahren, wie in den Beispielen 2 bis 4 beschrieben, vorgestanzt. Die Hautdurchflussmenge des Pergolidmesylats sind in den 15 und 17 gezeigt.
Eine Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung, die 5% Pergolidmesylat, 10% GML, 10% Methyllaurat-Colösungsmittel, 15% Mineralöl und 60% EVA 40 umfaßt, wurde dann zusammen mit vergleichbaren Zusammensetzungen mit Lauryllactat und Dodecylacetat hergestellt und dann in dem in vitro Hautdurchflussexperiment, wie oben beschrieben, verwendet und mit der Pergolidmesylat/GML/Laureth-4/EVA 40 10/20/12/58 verglichen. Das Ergebnis des in vitro Hautdurchflussexperiments ist in 18 gezeigt. Wie aus 18 gesehen werden kann, hat das Mineralöl den wesentlichsten Effekt auf die Zusammensetzung, die GML und Methyllauraut enthält.

Claims

Zusammensetzung zur Verabreichung von Pergolid durch eine Körperoberfläche oder Membran in einer therapeutisch wirksamen Rate an ein Individuum, welches eine Pergolidtherapie durch Permeation durch die Körperoberfläche oder Membran benötigt, die Zusammensetzung umfaßt eine Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Pergolidsalzes und einen Permeationsverstärker, der eine Mischung aus Glycerinmonolaurat und Methyllaurat enthält.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das pharmazeutisch akzeptable Salz Pergolidmesylat ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, die außerdem ein Mineralöl enthält.
Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung von Pergolid in einer therapeutisch wirksamen Rate an ein Individuum, das eine Pergolidtherapie benötigt, umfassend: (a) ein Reservoir, das eine Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 umfaßt; (b) eine Verstärkung, die hinter der distalen Oberfläche, die im Kontakt mit dem Körper ist, liegt; und (c) Mittel zur Aufrechterhaltung des Reservoirs in der Arzneimittelübertragungsbeziehung zu einer Körperoberfläche oder einer Membran.
Vorrichtung nach Anspruch 4, bei der das Reservoir umfaßt: ein erstes Reservoir umfassend die Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3; ein zweites Reservoir umfassend einen Überschuß des Permeationsverstärkers und Pergolidsalzes bei oder unter dem Sättigungspunkt, wenn es im Gleichgewicht mit dem ersten Reservoir ist, wobei die Vorrichtung außerdem umfaßt: eine Membran zur Kontrolle de Austausches zwischen dem ersten Reservoir und dem zweiten Reservoir.
Vorrichtung nach Anspruch 4 oder 5, wobei die Mittel zur Aufrechterhaltung des Reservoirs das in Bezug zur Haut ist, eine Inline-Klebemittelschicht auf der den Körper kontaktierenden Proximaloberfläche umfassen.
Vorrichtung nach Anspruch 6, bei der die Inline-Klebemittelschicht ein Polyisobutenklebemittel ist.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 4 bis 7, wobei das Reservoir (i) 1 bis 15 Gew.-% eines pharmazeutisch akzeptablen Pergolidsaizes, (ii) 10 bis 70 Gew.-% Permeationsverstärker, der 1 bis 35 Gew.-% Glycerinmonolaurat und 1 bis 35 Gew.-% Methyllaurat, und (iii) 35 bis 85 Gew.-% Ethylenvinylacetatcopolymer umfaßt.
Vorrichtung gemäß Anspruch 8, wobei das Reservoir außerdem 1 bis 35 Gew.-% Mineralöl umfaßt.
Vorrichtung nach Anspruch 9, wobei das Reservoir ein Verhältnis von Glycerinmonolaurat/Methyllaurat/Mineralöl von 0,75/1,0/0,50 umfaßt.