-
FACHGEBIET
-
Die vorliegende Erfindung betrifft
die transdermale Verabreichung von bestimmten Arzneimitteln und anderen
biologisch aktiven Wirkstoffen. Insbesondere betrifft die vorliegende
Erfindung die transdermale Verabreichung von Arzneimitteln unter
Verwendung einer neuartigen Kombination eines Permeationsförderers und
eines Poly-N-vinylamids zur Verbesserung des Arzneimittelflusses,
und darüber
hinaus der Trageeigenschaften bzw. der Haltbarkeit einer transdermalen
Vorrichtung.
-
TECHNISCHER
HINTERGRUND
-
Der transdermale Verabreichungsweg
zur parenteralen Verabreichung von Arzneimitteln bietet gegenüber anderen
Verabreichungswegen zahlreiche Vorteile. Transdermale Systeme zum
Verabreichen einer Vielzahl unterschiedlicher Arzneimittel bzw.
anderer Wirkstoffe sind beispielsweise in den US-Patenten 3 598
122, 3 598 123, 3 731 683, 3 797 494, 4 031 894, 4 201 211, 4 286
592, 4 314 557, 4 379 454, 4 435 180, 4 559 222, 4 573 995, 4 588
580, 4 645 502, 4 704 282, 4 788 062, 4 816 258, 4 849 226, 4 908
027, 4 943 435 und 5 004 610 beschrieben. Der Offenbarungsgehalt
der genannten Patente wird hiermit durch Bezugnahme eingeschlossen.
In vielen Fällen
zeigen Arzneimittel, die sich für
die transdermale Verabreichung anbieten würden, ein derart geringes Permeationsvermögen durch
die intakte Haut, daß sie
sich aus Systemen normaler Größe nicht
mit therapeutisch effektiver Geschwindigkeit verabreichen lassen.
-
Um die Durchlässigkeit der Haut zu erhöhen, wurde
vorgeschlagen, sie mit verschiedenen Chemikalien vorzubehandeln
oder das Arzneimittel kombiniert mit einem Permeationsförderer zu
verabreichen. Es wurden verschiedene Substanzen für diesen
Zweck vorgeschlagen, wie in den US-Patenten 3 472 931, 3 527 864, 3
896 238, 3 903 256, 3 952 099, 4 046 886, 4 130 643, 4 130 667,
4 229 826, 4 335 115, 4 343 798, 4 379 454, 4 405 616 und 4 746
515, die hiermit durch Bezugnahme eingeschlossen sind, sowie in
dem britischen Patent 1 001 949 und in Idson, Percutaneous Absorption.
J. Pharm. Sci., Band 64, Nr. b6, Juni 1975, S. 901–924 (insbesondere
919–921)
beschrieben.
-
In der WO-A-9 307 870 ist eine Vorrichtung
zum transdermalen Verabreichen von Melatonin offenbart, die eine
therapeutisch wirksame Menge Melatonin und eine die Permeation durch
die Haut fördernde
Menge eines Monoglycerids oder einer Mischung aus Monoglyceriden
von Fettsäuren
mit einem Gesamt-Monoestergehalt von mindestens 51% enthält.
-
Die WO-A-9 308 795 beschreibt ein
transdermales therapeutisches System mit einem Kristallisationshemmer,
einem Wirkstoff und wahlweise vorzusehenden Permeationsförderern
in einer Klebematrix.
-
Die EP-A-0 295 411 offenbart eine
pharmazeutische Zusammensetzung zur perkutanen Verabreichung, die
Eperison, Tolperison bzw. deren Salze sowie ein Monoglycerid einer
Fettsäure
mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen und/oder einen Milchsäureester
eines aliphatischen Alcohols mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen enthält.
-
Die EP-A-0 416 842 offenbart ein
Feststoff-Matrixsystem zum transdermalen Verabreichen eines Arzneimittels,
in dem ein wasserlösliches
Polymer enthalten sein kann, um die langfristigen Trageeigenschaften zu
verbessern, idem Feuchtigkeit von der Haut des Trägers aufgenommen
wird.
-
Viele Permeationsförderer zeigen
unerwünschte
Wechselwirkungen mit anderen Bestandteilen von transdermalen Vorrichtungen.
Ein Problem besteht darin, daß viele
Permeationsförderer
nicht mit den aus medizinischer Sicht akzeptablen Kontaktklebstoffen
kompatibel sind. Unter anderem kann dies eine Beeinträchtigung
der Klebewirkung der Klebstoffe zur Folge haben. Ferner können die
Permeationsförderer
in andere Bestandteile des Systems einwandern. Dadurch können sich
die Schichten der Vorrichtungen voneinander ablösen oder die Vorrichtung wird
instabil, so daß sich
ihre Lagerfähigkeit
verringert.
-
Ein weiteres Problem im Zusammenhang
mit den für
transdermale Systeme verwendeten Klebstoffen ist das Versagen der
Klebewirkung und das durch das Einwirken von Wasser ausgelöste Abfallen
des Systems von der Haut. Ein Versagen der Klebewirkung kann dadurch
verursacht sein, daß sich
der Permeationsförderer an
der Kontaktstelle zwischen Haut und Klebstoff ansammelt. Sammelt
sich Wasser auf der Haut, insbesondere bei körperlicher Betätigung oder
beim Baden, so entsteht aufgrund der Wechselwirkung zwischen dem Wasser
und dem Per meationsförderer
eine seifenartige Lösung
an der Kontaktstelle, so daß das
transdermale System abfällt.
-
Bei der vorliegenden Erfindung wird
eine neuartige Kombination aus Permeationsförderer(n) und einem Poly-N-vinylamid
verwendet. Diese neuartige Kombination führt zu einer erheblichen und
unerwarteten Verbesserung des transdermalen Arzneimittelflußes im Falle
ausgewählter
Arzneimittel wie auch der Lagerungsfähigkeit und zu einer besseren
Haftfähigkeit
im Vergleich zu früheren
transdermalen Vorrichtungen.
-
ZUSAMMENFASSUNG
DER ERFINDUNG
-
Die vorliegende Erfindung gibt Vorrichtungen
an, wie sie im Anschluß hieran
in den Ansprüchen
dargelegt sind.
-
KURZE BESCHREIBUNG
DER ZEICHNUNGEN
-
Die Erfindung wird im folgenden unter
Bezugnahme auf die beigefügten
Zeichnungen erläutert.
Es zeigen:
-
1 eine
Querschnittansicht eines Ausführungsbeispiels
des transdermalen Arzneimittelverabreichungssystems gemäß der vorliegenden
Erfindung,
-
2 eine
Querschnittansicht eines weiteren Ausführungsbeispiels des transdermalen
Arzneimittelverabreichungssystems gemäß der vorliegenden Erfindung,
-
3 eine
Querschnittansicht eines weiteren. Ausführungsbeispiels des transdermalen
Arzneimittelverabreichungssystems gemäß der vorliegenden Erfindung,
bei dem eine geschwindigkeitssteuernde Membran verwendet wird,
-
6 ein
Diagramm, das den transdermalen Durchfluß von 4% bzw. 6% Tacrin mit
0% bzw. 20% Poly-N-vinyl-2-pyrrolidon durch Leichenhaut bei 35° zeigt,
-
7 ein
Diagramm, das den transdermalen Durchfluß von 10% bzw. 12% Testosteron
mit 0% bzw. 20% Poly-N-vinyl-2-pyrrolidon durch Leichenhaut bei
35°C zeigt,
-
9 ein
Diagramm, das den transdermalen Durchfluß von 2,5% Gestoden mit 0%,
15% bzw. 20% Poly-N-vinyl-2-pyrrolidon durch Leichenhaut bei 35°C zeigt,
-
10 ein
Diagramm, das den transdermalen Durchfluß von Gestoden bei 2,5% Gestoden
und 2% Ethinylestradiol mit 0% bzw. 20% Poly-N-vinyl-2-pyrrolidon
durch Leichenhaut bei 35°C
zeigt,
-
11 ein
Diagramm, das den transdermalen Durchfluß von Ethinylestradiol bei
2% Ethinylestradiol mit 0% bzw. 20% Poly-N-vinyl-2-pyrrolidon durch
Leichenhaut bei 35°C
zeigt,
-
12 ein
Diagramm, das den transdermalen Durchfluß von Gestoden bei 2,5% Gestoden
und 2% Ethinylestradiol mit 0% bzw. 20% Poly-N-vinyl-2-pyrrolidon
durch Leichenhaut bei 35°C
zeigt,
-
13 ein
Diagramm, das den transdermalen Durchfluß von Ethinylestradiol bei
2,5% Gestoden und 2% Ethinylestradiol mit 0% bzw. 20% Poly-N-vinyl-2-pyrrolidon
durch Leichenhaut bei 35°C
zeigt,
-
14 ein
Säulendiagramm,
das die Wirkung von Poly-N-vinyl-2-pyrrolidon auf den transdermalen Durchfluß von 2,5%
Gestoden durch verschiedene Leichenhautproben zeigt,
-
15 ein
Diagramm, das den transdermalen Durchfluß von Gestoden bei 2,5% Gestoden
und 2% Ethinylestradiol mit 0%, 25% bzw. 30% Glycerolmonooleat und
0% bzw. 20% Poly-N-vinyl-2-pyrrolidon durch Leichenhaut bei 35°C zeigt,
-
16 ein
Diagramm, das den transdermalen Durchfluß von Gestoden bei 2,5% Gestoden
und 2% Ethinylestradiol mit 0%, 25% bzw. 30% Glycerolmonooleat und
0% bzw. 20% Poly-N-vinyl-2-pyrrolidon durch Leichenhaut bei 35°C zeigt,
-
17 ein
Diagramm, das die Wirkung von Poly-N-vinyl-2-pyrrolidon auf die
Trageeigenschaften eines transdermalen Systems mit einer Trägerschicht
aus Stoff zeigt,
-
18 ein
Diagramm, das die Wirkung von Poly-N-vinyl-2-pyrrolidon auf die
Trageeigenschaften eines transdermalen Systems mit einer Medpar-Trägerschicht
zeigt.
-
BESCHREIBUNG
DER ERFINDUNG
-
Beispiele für geeignete transdermale Verabreichungsvorrichtungen
sind in den 1, 2 und 3 dargestellt. In den verschiedenen Figuren
sind gleiche oder einander entsprechende Elemente jeweils mit demselben
Bezugszeichen bezeichnet. Die Figuren sind nicht maßstabsgerecht
gezeichnet.
-
Gemäß 1 enthält bei einem bevorzugten Ausführungsbeispiel
der Erfindung die transdermale Verabreichungsvorrichtung 10 ein
Matrixreservoir 12 mit einem Arzneimittel, einem aus therapeutischer
Sicht akzeptablen Permeationsförderer
und einem Poly-N-vinylamid.
-
Die Reservoirmatrix 12 ist
zwischen einer Trägerschicht 14 und
einer Kontaktklebeschicht 16 angeordnet. Die Trägerschicht 14 dient
dazu, den Durchtritt von Arzneimitteln durch die von der Haut abgewandte Oberfläche der
Matrix zu verhindern, und dient ferner, falls nötig, zur Stützung des Systems.
-
Die Vorrichtung 10 ist mittels
der Klebeschicht 16 auf die Oberfläche der Haut 18 aufgeklebt.
Die Klebeschicht 16 kann wahlweise den Permeationsförderer und/oder
das Arzneimittel enthalten. Die Zusammensetzung und die Dicke der
Klebeschicht 16 sind so gewählt, daß der Klebstoff kein nennenswertes
Hindernis für
die Permeation des Arzneimittels darstellt. Üblicherweise ist eine abziehbare
Schutzfolie (in 1 nicht
dargestellt) an der freiliegenden Oberfläche der Klebeschicht 16 vorgesehen,
die vor dem Anbringen der Vorrichtung 10 an der Haut 18 abgezogen
wird. Vorzugsweise ist die abziehbare Folie eine silikonisierte
Polyesterfolie oder eine Fluorkohlenstoff-Diacrylatfolie.
-
Da die Durchlässigkeit der Haut individuell
sehr verschieden ist und auch bei ein und demselben Menschen je
nach Körperstelle
unterschiedlich ist, kann es vorzuziehen sein, das Arzneimittel
und den Permeationsförderer
aus einer geschwindigkeitsgesteuerten transdermalen Verabreichungsvorrichtung
zu verabreichen. Die Geschwindigkeitssteuerung kann entweder durch
eine geschwindigkeitssteuernde Membran oder einen geschwindigkeitssteuernden
Klebstoff oder durch die anderen Mittel, die in den oben genannten
Patenten offenbart sind, erreicht werden. Wahlweise kann eine geschwindigkeitssteuernde
Membran (nicht dargestellt) zwischen der Reservoirmatrix 12 und
der Klebstoffschicht 16 vorgesehen sein.
-
Alternativ dazu kann, wie in 2 gezeigt, die transdermale
therapeutische Vorrichtung 20 mittels einer klebenden Deckschicht 22 an
der Haut oder der Schleimhaut eines Patienten befestigt werden.
Die Vorrichtung 20 hat eine Reservoirmatrix 12,
die das Arzneimittel, den Permeationsförderer und das Poly-N-vinylamid
enthält.
Eine Trägerschicht 14 ist
an der einen Seite des Reservoirs 12 anliegend angeordnet.
Die klebende Deckschicht 22 hält die Vorrichtung auf der
Haut fest und kann zusammen mit den übrigen Bestandteilen der Vorrichtung
oder auch getrennt von diesen hergestellt sein. Bei bestimmten Wirkstoffzusammensetzungen
kann eine klebende Deckschicht 22 der Kontaktklebeschicht 16 gemäß 1 vorzuziehen sein. Dies
ist z. B. dann der Fall, wenn das Arzneimittel-/Permeationsförderer-Reservoir
eine Substanz (z. B. eine ölige
oberflächenaktive
permeationsfördernde
Substanz) enthält,
die die Klebeeigenschaften der Kontaktklebeschicht 16 auf
unerwünschte
Weise beeinflußt.
Die Trägerschicht 14 ist
vorzugsweise geringfügig
größer als
die Reservoirmatrix 12, wodurch verhindert wird, daß die im
Reservoir 12 enthaltenen Substanzen auf unerwünschte Weise
mit dem Klebstoff in der Deckschicht 22 interagieren. Wahlweise
kann eine geschwindigkeitssteuernde Membran (in 2 nicht dargestellt) auf der der Haut
zugewandten Seite der Reservoirmatrix 12 vorgesehen sein.
Ferner ist auch bei der Vorrichtung 20 eine abziehbare
Schutzfolie 24 vorgesehen, die unmittelbar vor der Plazierung
der Vorrichtung 20 auf der Haut abgezogen wird.
-
Gemäß 3 enthält eine transdermale Verabreichungsvorrichtung 30 eine
das Arzneimittel, den Permeationsförderer und ein Poly-N-vinylamid
enthaltende Reservoirmatrix 12, im wesentlichen wie bei 1 beschrieben. Ein Permeationsförderer-Reservoir
("Förderer-Reservoir") 26 enthält einen
Permeationsförderer und
ein Poly-N-vinylamid, die im gesamten Reservoir verteilt sind, sowie
wahl weise das Arzneimittel. Das Permeationsförderer-Reservoir 26 ist
vorzugsweise im wesentlichen aus derselben Matrix hergestellt, die
zur Bildung der Arzneimittelreservoirmatrix 12 verwendet
wird. Zwischen den beiden Reservoiren ist eine geschwindigkeitssteuernde
Membran 28 zum Steuern der Freisetzungsgeschwindigkeit des Permeationsförderers
aus dem Permeationsförderer-Reservoir 26 in
die Arzneimittelreservoirmatrix 12 vorgesehen. Wahlweise
kann ferner eine geschwindigkeitssteuernde Membran (in 3 nicht dargestellt) zum
Steuern der Freisetzungsgeschwindigkeit des Permeationsförderers
aus der Arzneimittelreservoirmatrix 12 in die Haut verwendet
werden. Diese Membran ist zwischen der Klebeschicht 16 und
der Reservoirmatrix 12 angeordnet.
-
Über
dem Permeationsförderer-Reservoir 26 der
Vorrichtung 30 liegt eine Trägerschicht 14. Auf
der der Haut zugewandten Seite der Reservoirmatrix 12 sind
eine Klebeschicht 16 und eine abziehbare Schutzfolie 24 vorgesehen,
die vor dem Plazieren der Vorrichtung 30 auf der Haut abgezogen
wird.
-
Geeignete Substanzen für die Arzneimittelmatrix
sind Polymere. Ein bevorzugtes Ausführungsbeispiel gemäß der vorliegenden
Erfindung wird aus einem Ethylen-Vinylacetat
(EVA)-Coplymer des in dem US-Patent 4 144 317 beschriebenen Typs
hergestellt, wobei der gesamte Offenbarungsgehalt des genannten
Patents hiermit durch Bezugnahme eingeschlossen ist. Bevorzugt sind
dabei EVA-Copolymere mit einem Vinylacetatgehalt (VA) im Bereich
von 9 bis 60 Gew.-%, wobei ein Bereich von 28% bis 50% VA besonders
bevorzugt ist. Ferner können
als Matrixmaterial auch Polyisobutylen-Ölpolymere mit 4–25% hochmolekularem
Polyisobutylen und 20–80%
niedermolekularem Polyisobutylen, wobei die restlichen Gewichtsanteile
auf ein Öl,
z. B. Mineralöl,
oder Polybutene entfallen, verwendet werden.
-
Die Trägerschicht kann flexibel oder
starr, für
Wasserdampf durchlässig
oder undurchlässig,
oder für Permeationsförderer durchlässig oder
undurchlässig
sein. Sie kann diese Eigenschaften in beliebiger Kombination zeigen.
Die Trägerschicht
muß jedoch
für das
Arzneimittel undurchlässig
sein. Geeignete Materialien sind u. a. Acrylnitril, Cellophan, Celluloseacetat,
Cellulosederivate, Ethylcellulose, Ethylenvinylalcohol, Ethylenvinylacetat,
weichmacherhaltige Vinylacetat-Vinylchlorid-Copolymere, Polyethylenterephthalat,
einige Nylonarten, Reyon, Polyethylen, Polypropylen, Polyvinylalcohol,
Polyvinylchlorid, metallbeschichtete Polyesterfolien, Polyvinylidenchlorid,
Polyester, Polycarbonat, Polystyrol, Polyurethan, Aluminiumfolie
sowie Vielschichtlaminatfolien. Die Trägerschicht kann eine Vielschichtlaminatfolie
sein.
-
Für
die vorliegende Erfindung geeignete Klebstoffe sind u. a. Acrylkelbstofte,
Polysiobutylenklebstoffe und aminbeständige Klebstoffe, wie z. B.
Silikonklebstoffe. Die in den US-Patenten 3 797 494 und 4 031 894 offenbarten
Klebstoffe werden hiermit durch Bezugnahme eingeschlossen. Vorzugsweise
ist der Klebstoff ein Acrylatklebstoff.
-
Die geschwindigkeitssteuernde Membran
kann aus durchlässigen,
semipermeablen oder mikroporösen
Materialien hergestellt sein, wie sie der Fachwelt bekannt sind,
um die Permeationsgeschwindigkeit von Wirkstoffen in und aus Verabreichungsvorrichtungen
zu steuern. Geeignete Materialien sind u. a. Polyethylen hoher Dichte,
Polyethylen niedriger Dichte, Polyvinylacetat, Polypropylen und
Ethylenvinylacetat-Copolymere.
-
Die Erfindung schließt nicht
aus, daß andere
als die hier ausdrücklich
genannten Materialien verwendet werden, darunter auch solche, von
deren Eignung für
den vorliegenden Zweck die Fachwelt erst in Zukunft Kenntnis erlangt.
-
Soll eine konstante Arzneimittelfreisetzungsgeschwindigkeit
erreicht werden, so liegt das Arzneimittel in der Matrix im allgemeinen
in einer Konzentration vor, die über
der Sättigungskonzentration
liegt. Wieviel überschüssiges Arzneimittel
vorgesehen wird, hängt
von der gewünschten
Dauer des Arzneimittelverabreichungszeitraumes des Systems ab. Das
Arzneimittel kann jedoch auch in einer Konzentration unterhalb der Sättigungskonzentration
vorliegen, ohne von der vorliegenden Erfindung abzuweichen, sofern
das Arzneimittel kontinuierlich an derselben Haut- oder Schleimhautstelle
in einer Menge und über
einen Zeitraum verabreicht wird, die ausreichen, um die gewünschte therapeutische
Verabreichungsgeschwindigkeit und ein therapeutisches Verabreichungsprofil
zu gewährleisten.
-
Der Permeationsförderer ist in der Matrix oder
den Matrizen verteilt und liegt vorzugsweise in einer Konzentration
vor, die ausreicht, um den Permeationsförderer im Reservoir über den
gesamten vorgesehenen Verabreichungszeitraum in einer die Permeation
fördernden
Menge verfügbar
zu halten.
-
Neben einem Arzneimittel und einem
aus therapeutischer Sicht akzeptablen Permeationsförderer kann
die Matrix ferner Farbstoffe, Pigmente, inerte Füllstoffe, Verdünnungsmittel,
Antioxidantien, antibakterielle Wirkstoffe, Stabilisatoren, Bindemittel,
Anästhetika,
Rubefacientia, Mittel gegen Juckreiz, Geliermittel, Arzneimittelträger und
andere der Fachwelt bekannte herkömmliche Bestandteile von pharmazeutischen
Erzeugnissen oder transdermalen Vorrichtungen enthalten.
-
Gemäß der vorliegenden Erfindung
enthält
die Reservoirmatrix 12 30 bis 70 Gew.-% Polymer (vorzugsweise
28 bis 50%) 1 bis 40 Gew.-% Arzneimittel (vorzugsweise 5 bis 25
Gew.-%), 1 bis 50 Gew.-% Permeationsförderer (vorzugsweise 10 bis
40 Gew.-%) und 5 bis 40 Gew.-% Poly-N-vinylamid (vorzugsweise 10 bis
25 Gew.-%).
-
Die Verabreichungsgeschwindigkeit
des Arzneimittels durch die Haut muß so hoch sein, daß die Größe der Vorrichtung
möglichst
gering gehalten wird. Die erfindungsgemäße Vorrichtung kann eine Größe von 1 cm2 bis zu 200 cm2 und
darüber
haben. Die Größe einer
typischen Vorrichtung liegt jedoch im Bereich von 5 bis 50 cm2. Die Herstellungsweise der erfindungsgemäßen transdermalen
therapeutischen Vorrichtungen ist der Fachwelt bekannt; beispielsweise
werden die Verfahren angewandt, die in den zuvor genannten Patenten für transdermale
Verabreichungsvorrichtungen beschrieben sind.
-
Die Erfindung ist insbesondere nützlich zur
Verstärkung
der Permeation durch die Haut und zur Verbesserung der Trageeigenschaften,
d. h. zur Verbesserung der Haftfähigkeit
einer transdermalen Vorrichtung. Ferner ist sie nützlich zur
Verstärkung
des Arzneimitteldurchflusses durch Schleimhaut. Weiterhin eignet
sich die Erfindung zur Verabreichung sowohl systemisch als auch
lokal wirksamer Arzneimittel.
-
Die vorliegende Erfindung ist im
Zusammenhang mit der Verabreichung von bestimmten ausgewählten Arzneimitteln,
die zu der großen
Arzneimittelgruppe gehören,
die üblicherweise
durch Körperoberflächen, d.
h. durch die Haut oder die Schleimhäute verabreicht werden, nutzbringend
anwendbar. Die hier verwendeten Begriffe "Arzneimittel" und "Wirkstoff' sind als Synonyme verwendet. Das Arzneimittel
wird aus Tacrin, Testosteron, Estrogenen und Progestinen ausgewählt.
-
Bei der Anwendung wird die Vorrichtung 10 an
einer vergleichsweise wenig behaarten Hautstelle angebracht, die
vorzugsweise im wesentlichen keine Falten hat. Verschiedene Stellen
am Rumpf, z. B. der Hüft- oder
Schulterbereich, eignen sich zur Anbringung des transdermalen Systems.
Sobald die Vorrichtung an der Haut plaziert ist, wird mit der Arzneimittelabgabe
an den Patienten begonnen.
-
Eine bestimmte Menge Arzneimittel
bindet sich an die Haut. Vorzugsweise enthält deshalb die mit der Haut
in Kontakt stehende Schicht der Vorrichtung diese Wirkstoffmenge
als Startdosis.
-
Typischerweise beläßt man das
System 16 h bis 7 Tage lang an der Anbringungsstelle. Das System läßt sich
ohne weiteres für
unterschiedliche Behandlungszeiträume verwenden, jedoch liegt
im allgemeinen die Behandlungsdauer zum Verabreichen einer Einzeldosis
bei 24 bis 72 h.
-
Der hier verwendete Begriff "therapeutisch wirksame" Menge bzw. Verabreichungsgeschwindigkeit bezieht
sich auf die Menge bzw. die Verabreichungsgeschwindigkeit eines
Arzneimittels oder Wirkstoffes, die erforderlich sind, um das gewünschte therapeutische
Ergebnis zu erreichen. Die in der therapeutischen Vorrichtung enthaltene
Arzneimittelmenge, die zur Erzielung einer therapeutischen Wirkung
erforderlich ist, hängt von
zahlreichen Faktoren ab, z. B. der kleinsten erforderlichen Arzneimitteldosis
für den
jeweils vorliegenden Behandlungszweck, der Löslichkeit in der Matrix und
der Permeationsfähigkeit
durch die Matrix, von der Klebeschicht und der geschwindigkeitssteuernden
Membran, sofern vorgesehen, sowie davon, über welchen Zeitraum die Vorrichtung
an der Haut angebracht bleibt. Die kleinste erforderliche Arzneimittelmenge
ergibt sich aus der Bedingung, daß das Arzneimittel in ausreichender
Menge in der Vorrichtung vorhanden sein muß, um die gewünschte Freisetzungsgeschwindigkeit
während
des jeweiligen Anwendungszeitraumes aufrechtzuerhalten. Die unter
dem Gesichtspunkt der Sicherheit größte mögliche Menge ergibt sich aus
der Bedingung, daß mit
der jeweils vorgesehenen Arzneimittelmenge keine Freisetzungsgeschwindigkeit
erzielt werden darf, bei der toxische Konzentrationen erreicht werden.
-
Der hier verwendete Begriff "die Permeation durch
die Haut fördernde" Menge bezieht sich
auf die Menge des Permeationsförderers,
die erforderlich ist, um das gewünschte
therapeutische Ergebnis zu erzielen. Die in der therpeutischen Vorrichtung
enthaltene Menge des Permeationsförderers, die zur Erzielung
einer therapeutischen Wirkung erforderlich ist, hängt von
zahlreichen Faktoren ab, z. B. der kleinsten erforderlichen Arzneimitteldosis
für den
jeweils vorliegenden Behand lungszweck, von der Löslichkeit des Arzneimittels
und des Permeationsförderers
in der Matrix und der Permeationsfähigkeit durch die Matrix, von
der Klebeschicht und der geschwindigkeitssteuernden Membran, soweit
vorhanden, sowie davon, über
welchen Zeitraum die Vorrichtung an der Haut angebracht bleibt.
Die kleinste erforderliche Menge des Permeationsförderers
ergibt sich aus der Bedingung, daß der Permeationsförderer in
ausreichender Menge in der Vorrichtung vorhanden sein muß, um die
gewünschte
Arzneimittel-Freisetzungsgeschwindigkeit während des jeweiligen Anwendungszeitraumes
aufrechtzuerhalten. Die unter dem Gesichtspunkt der Sicherheit größte mögliche Menge
ergibt sich aus der Bedingung, daß mit der jeweils vorgesehenen
Permeationsförderermenge
keine Freisetzungsgeschwindigkeit erzielt werden darf, bei der Reizungen
verursacht oder toxische Arzneimittelkonzentrationen erreicht werden.
-
Der hier verwendete Begriff "durchflussverbessernde
Menge" bezieht sich
auf die in der therapeutischen Vorrichtung vorhandene Menge Poly-N-vinylamid,
die erforderlich ist, um eine Verbesserung des transdermalen Durchflusses
im Vergleich zu einer kein Poly-N-vinylamid enthaltenden, ansonsten
jedoch identischen Vorrichtung zu erreichen. Die Menge hängt von
der Löslichkeit
des Permeationsförderers
im Poly-N-vinylamid ab.
-
Der hier verwendete Begriff "die Haftfähigkeit
verbessernde Menge" bezieht
sich auf die in der therapeutischen Vorrichtung vorgesehene Menge
Poly-N-vinylamid, die erforderlich ist, um die Trageigenschaften, die
Lagerbeständigkeit
oder die Arzneimittelausnutzung der Vorrichtung im Vergleich zu
einer kein Poly-N-vinylamid
enthaltenden, ansonsten jedoch identischen Vorrichtung zu verbessern.
-
Der hier verwendete Begriff "die Stabilität erhöhende Menge" bezieht sich auf
die in der therapeutischen Vorrichtung vorgesehene Menge Poly-N-vinylamid,
die erforderlich ist, um die Trageeigenschaften, die Lagerbeständigkeit
oder die Arzneimittelausnutzung der Vorrichtung im Vergleich zu
einer kein Poly-N-vinylamid enthaltenden, ansonsten jedoch identischen
Vorrichtung zu verbessern.
-
Der hier verwendete Begriff "aus therapeutischer
Sicht akzeptabler Permeationsförderer" bezieht sich auf
ein Monoglycerid oder eine Mischung aus Monoglyceriden einer Fettsäure mit
einem Gesamt-Monoestergehalt von mindestens 51% oder einen Milchsäureester
eines Alcohols und Kombinationen dieser Substan zen. Die am meisten
bevorzugten Permeationsförderer
sind Glycerolmonolaurat, Glycerolmonooleat und Lauryllactat, entweder
einzeln oder in Kombination.
-
Der hier verwendete Begriff "Poly-N-vinylamid" bezeichnet ein Poly-N-vinylamid
oder eine Poly-N-vinylamid-Verbindung wie z. B. Poly-N-vinylmethylacetamid,
Poly-N-vinylethylacetamid, Poly-N-vinylmethyl-Isobutyramid, Poly-N-vinyl-2-pyrrolidon,
Poly-N-vinylpyrrolidon, Poly-N-vinyl-2-piperidon, Poly-N-vinyl-caprolactam,
Poly-N-vinyl-5-methyl-2-pyrrolidon, Poly-N-vinyl-3-methyl-2-pyrrolidon
und dergleichen. Vorzugsweise ist das Poly-N-vinylamid Poly-N-vinyl-2-pyrrolidon
(am meisten bevorzugt ist Polyplasdone XL®, Polyplasdone XL-10®,
GAF) mit einem Molekulargewicht von 10.000 bis 5.000.000 Dalton
und einer Teilchengröße von 0,1 bis
1000 μm.
-
Der hier verwendete Begriff "transdermale" Verabreichung bezieht
sich auf die Verabreichung eines Arzneimittels, bei der das lokal
angewendete Arzneimittel durch die Haut, die Schleimhaut und/oder
andere Körperoberflächen hindurchdringt.
-
Der hier verwendete Ausdruck "ein beträchtlicher
Teil des Zeitraumes" bedeutet
mindestens 60% des Zeitraumes, vorzugsweise mindestens 90% des Zeitraumes.
In diesem Zusammenhang bedeutet der Begriff "im wesentlichen konstant" eine Veränderung
um weniger als ±20%,
vorzugsweise weniger als ±10%, über einen
beträchtlichen
Teil des Zeitraumes hinweg.
-
Der hier verwendete Ausdruck "längerer Zeitraum" bezeichnet einen
Zeitraum von mindestens 16 h.
-
Der hier verwendete Begriff "ein Monoglycerid
oder eine Mischung aus Monoglyceriden von Fettsäuren" bezieht sich auf einen Gesamt-Monoestergehalt
von mindestens 51%, wobei die Monoester sechs bis 20 Kohlenstoffatome
haben, wie z. B. Glycerolmonooleat, Glycerolmonolaurat und Glycerolmonolinoleat.
-
Der hier verwendete Begriff "Fettsäuren" bezeichnet gesättigte oder
ungesättigte,
geradkettige oder verzweigte Fettsäuren, darunter z. B. Laurinsäure, Myristinsäure, Stearinsäure, Oleinsäure, Linolsäure und Palmitinsäure.
-
Der hier verwendete Begriff "Milchsäureester
eines Alcohols" bezieht
sich auf einen Alcohol mit zwei bis achtzehn Kohlenstoffatomen,
wie z. B. Lauryllactat, Ethyllactat, Cetyllactat und Myristyllactat.
-
Der hier verwendete Begriff "Glycerolmonooleat" bezieht sich auf
Glycerolmonooleat allein oder auf ein Gemisch aus Glyceriden, in
dem Glycerolmonooleat den größten Anteil
ausmacht.
-
Der hier verwendete Begriff "Glycerolmonolaurat" bezieht sich auf
Glycerolmonolaurat allein oder auf ein Gemisch aus Glyceriden, in
dem Glycerolmonolaurat den größten Anteil
ausmacht.
-
Der hier verwendete Begriff "Glycerolmonolinoleat" bezieht sich auf
Glycerolmonolinoleat allein oder ein Gemisch aus Glyceriden, in
dem Glycerolmonolinoleat den größten Anteil
ausmacht.
-
Die folgenden Beispiele sollen die
praktische Umsetzung der vorliegenden Erfindung erläutern. Die
Erfindung ist keinesfalls auf diese Beispiele beschränkt.
-
Beispiel 1
-
Das Arzneimittel/Permeationsförderer-Reservoir
wurde hergestellt, indem man Ethylenvinylacetat mit einem Vinylacetatgehalt
von 40% ("EVA 40", U.S. Chemicals,
Illinois) und N-vinyl-2-pyrrolidon (Polyplasdone XL-10®, GAF),
soweit vorgesehen, in einem Innenmischer (Mischer vom Bra Bender-Typ)
mischte, bis die EVA 40 Kügelchen
miteinander verschmolzen. Dann gab man Tacrin und Glycerolmonooleat
hinzu. Die Mischung wurde etwa 20 min lang bei 54–56°C und 30
U/min vermischt. Nach dem Mischen wurde das Gemisch rasch auf 40–45°C abgekühlt und
zu einem 4 mil dicken Film kalandriert. Die jeweilige Zusammensetzung
der Reservoire ist in Tabelle 1 angegeben.
-
-
Die Filme wurden auf der einen Seite
mit einem Acrylatkontaktkleber (80912 CN 396791, 3M) und auf der
anderen Seite mit einer nylonverstärkten Polyurethanträgerschicht
(NRU-100-c) (80931) beschichtet. Aus den Filmen wurden dann unter
Verwendung einer Stanzvorrichtung aus rostfreiem Stahl Kreise ausgestanzt, die
abgeklebt wurden, um eine Freisetzung an den Rändern zu verhindern.
-
Die zu testenden Vorrichtungen wurden
jeweils mit der Klebstoffseite an die Hornschichtseite eines kreisförmigen Stückes Epidermis
angelegt, die unmittelbar vor der Verwendung trockengetupft worden
war. Die überstehende
Epidermis wurde dann um die Vorrichtung herumgelegt.
-
Die mit der Epidermis bedeckte Vorrichtung
wurde mit Nylonnetzgewebe und Nickeldraht an der Flachseite der
Teflon-Haltevorrichtung eines Freisetzungsstabes befestigt. Die
Stäbe wurden
in einer bestimmten Menge Rezeptorlösung (0,05 mol/l Phosphat,
pH-Wert 4) hin- und herbewegt. Die gesamte Rezeptorlösung wurde
bei jeder Probenahme ausgetauscht. Die Temperatur des Wasserbades
wurde bei 35°C
gehalten.
-
Die Rezeptorlösungen wurden in verschlossenen
Glasfläschchen
bei Zimmertemperatur aufbewahrt, bis man sie mittels HPLC (Hochdruckflüssigkeitschromatographie)
auf den Tacringehalt hin untersuchte. Der bei den verschiedenen
Systemen erzielte Arzneimittelfluß ist in 6 angegeben. 6 ist zu ent nehmen, daß der Arzneimittelfluß bei den
Systemen, die 20% N-vinyl-2-pyrrolidon enthielten, höher war
als bei den Systemen ohne N-vinyl-2-pyrrolidon.
-
Beispiel 2
-
Das Arzneimittel/Permeationsförderer-Reservoir
wurde hergestellt, indem man Ethylenvinylacetat mit einem Vinylacetatgehalt
von 40% ("EVA 40", U.S.I. Chemicals,
Illinois) und N-vinyl-2-pyrrolidon (Polyplasdone XL-10®, GAF),
soweit vorgesehen, in einem Innenmischer (Mischer vom Bra Bender-Typ)
mischte, bis die EVA 40 Kügelchen
miteinander verschmolzen. Dann gab man Testosteron und Glycerolmonooleat
hinzu. Die Mischung wurde etwa 20 min lang bei 54–56°C und 30
U/min vermischt. Nach dem Mischen wurde das Gemisch rasch auf 40–45°C abgekühlt und
zu einem 4 mil dicken Film kalandriert. Die jeweilige Zusammensetzung
der Reservoire ist in Tabelle 2 angegeben.
-
-
Die Filme wurden dann auf der einen
Seite mit einem Acrylatkontaktkleber (Codenummer 80912, CN396791,
3M) und auf der anderen Seite mit einer nylonverstärkten Polyurethanträgerschicht
NRU-100-c (Codenummer 80931) beschichtet. Aus den Filmen wurden
dann unter Verwendung einer Stanzvorrichtung aus rostfreiem Stahl
Kreise ausgestanzt, die abgeklebt wurden, um eine Freisetzung an
den Rändern
zu verhindern.
-
Die zu testenden Vorrichtungen wurden
jeweils mit der Klebstoffseite an die Hornschichtseite eines kreisförmigen Stückes Epidermis
angelegt, die unmittelbar vor der Verwendung trockengetupft worden
war. Die überstehende
Epidermis wurde dann um die Vorrichtung herumgelegt.
-
Die mit der Epidermis bedeckte Vorrichtung
wurde mit Nylonnetzgewebe und Nickeldraht an der Flachseite der
Teflon-Haltevorrichtung eines Freisetzungsstabes befestigt. Die
Stäbe wurden
in einer bestimmten Menge Rezeptorlösung (0,1% Benzoesäure) hin-
und herbewegt. Die gesamte Rezeptorlösung wurde bei jeder Probenahme
ausgetauscht. Die Temperatur des Wasserbades wurde bei 35°C gehalten.
-
Die Rezeptorlösungen wurden in verschlossenen
Glasfläschchen
bei Zimmertemperatur aufbewahrt, bis man sie mittels HPLC (Hochdruckflüssigkeitschromatographie)
auf den Testosterongehalt hin untersuchte. Der bei den verschiedenen
Systemen erzielte Arzneimittelfluß ist in 7 angegeben. 7 ist zu entnehmen, daß der Arzneimittelfluß bei den
Systemen, die 20% N-vinyl-2-pyrrolidon enthielten, höher war
als bei den Systemen ohne N-vinyl-2-pyrrolidon.
-
Beispiel 3
-
Das Arzneimittel/Permeationsförderer-Reservoir
wurde hergestellt, indem man Ethylenvinylacetat mit einem Vinylacetatgehalt
von 33% ("EVA 33", U.S.I. Chemicals,
Illinois) und N-vinyl-2-pyrrolidon (Polyplasdone XL-10®, GAF),
soweit vorgesehen, in einem Innenmischer (Mischer vom Bra Bender-Typ)
mischte, bis die EVA 33 Kügelchen
miteinander verschmolzen. Dann gab man Gestoden, Ethinylestradiol
und Glycerolmonooleat hinzu. Die Mischung wurde vermischt und zu
einem 4 mil dicken Film kalandriert. Die jeweilige Zusammensetzung
der Reservoire ist in Tabelle 3 angegeben.
-
-
Dieser Film wurde dann auf der einen
Seite mit einem Acrylatkontaktkleber (147-123-4, Adhesive Research Co.) und auf
der anderen Seite mit einer nylonverstärkten Polyurethanträgerschicht
NRU-100-c® (Codenummer
80931) (Flexcon Co.) beschichtet. Aus den Filmen wurden dann Kreise
ausgestanzt, die abgeklebt wurden, um eine Freisetzung an den Rändern zu
verhindern.
-
Die zu testenden Vorrichtungen wurden
jeweils mit der Klebstoffseite an die Hornschichtseite eines kreisförmigen Stückes menschlicher
Epidermis angelegt, die unmittelbar vor der Verwendung trockengetupft worden
war. Die überstehende
Epidermis wurde um die Vorrichtung herumgelegt, so daß die Ränder der
Vorrichtung nicht mit der Rezeptorlösung in Berührung kamen. Die mit der Epidermis
bedeckte Vorrichtung wurde mit Nylonnetzgewebe und Nickeldraht an
der Flachseite der Teflon-Haltevorrichtung eines Freisetzungsstabes befestigt.
Die Stäbe
wurden in einer bestimmten Menge Rezeptorlösung (destilliertes Wasser)
hin- und herbewegt. Die gesamte Rezeptorlösung wurde bei jeder Probenahme
ausgetauscht. Die Temperatur der Rezeptorlösung im Wasserbad wurde bei
35°C gehalten.
-
Die Rezeptorlösungen wurden in verschlossenen
Glasfläschchen
bei Zimmertemperatur aufbewahrt, bis man sie mittels HPLC (Hochdruckflüssigkeitschromatographie)
auf den Gestodengehalt hin untersuchte. Der bei den verschiedenen
Systemen erzielte Arzneimittelfluß ist in 9 angegeben. 9 ist zu entnehmen, daß der Arzneimittelfluß bei den
Systemen, die N-vinyl-2-pyrrolidon enthielten, höher war als bei den Systemen ohne
N-vinyl-2-pyrrolidon.
-
Beispiel 4
-
Das Arzneimittel/Permeationsförderer-Reservoir
wurde hergestellt, indem man Ethylenvinylacetat mit einem Vinylacetatgehalt
von 33% ("EVA 33", U.S.I. Chemicals,
Illinois) und N-vinyl-2-pyrrolidon (Polyplasdone XL-10®, GAF),
soweit vorgesehen, in einem Innenmischer (Mischer vom Bra Bender-Typ)
mischte, bis die EVA 33 Kügelchen
miteinander verschmolzen. Dann gab man Gestoden, Ethinylestradiol
und Glycerolmonooleat hinzu. Die Mischung wurde vermischt und zu
einem 4 mil dicken Film kalandriert. Die jeweilige Zusammensetzung
der Reservoire ist in Tabelle 4 angegeben.
-
-
Dieser Film wurde dann auf der einen
Seite mit einem Acrylatkontaktkleber mit einer Schutzfolie (80912,
3M) und auf der anderen Seite mit einer nylonverstärkten Polyurethanträgerschicht
NRU-100-c® (Codenummer
80931) (Flexcon Co.) beschichtet. Aus jedem Film wurde ein Kreis
mit einem Durchmesser von 5/8 Inch ausgestanzt. Die Filme wurden
dann begutachtet.
-
Bei der Zusammensetzung ohne N-vinyl-2-pyrrolidon
fand sich ein Rückstand
an der Schutzfolie. Bei der Zusammensetzung mit N-vinyl-2-pyrrolidon
fand sich kein Rückstand
an der Schutzfolie.
-
Beispiel 5
-
Das Arzneimittel/Permeationsförderer-Reservoir
wurde hergestellt,. indem man Ethylenvinylacetat mit einem Vinylacetatgehalt
von 33% ("EVA 33", U.S.I. Chemicals,
Illinois) und N-vinyl-2-pyrrolidon (Polyplasdone XL-10®, GAF),
soweit vorgesehen, in einem Innenmischer (Mischer vom Bra Bender-Typ)
mischte, bis die EVA 33 Kügelchen
miteinander verschmolzen. Dann gab man Gestoden, Ethinylestradiol
und Glycerolmonooleat hinzu. Die Mischung wurde vermischt und zu
einem 4 mil dicken Film kalandriert. Die jeweilige Zusammensetzung
der Reservoire ist in Tabelle 5 angegeben.
-
-
Dieser Film wurde dann mit einer
nylonverstärkten
Polyurethanträgerschicht
NRU-100-c® (80931) (Flexcon
Co.) beschichtet, so daß auf
der einen Seite eine Trägerschicht
und auf der anderen Seite eine Schutzfolie vorgesehen war. Aus jedem
Film wurde ein Kreis mit einem Durchmesser von 5/8 Inch ausgestanzt.
Die Filme wurden dann begutachtet.
-
Bei der Zusammensetzung ohne N-vinyl-2-pyrrolidon
fand sich ein Rückstand
an der Schutzfolie und die Reservoiroberfläche war uneben und ölig. Bei
den Zusammensetzungen mit N-vinyl-2-pyrrolidon fand sich kein Rückstand
an der Schutzfolie. Die Reservoiroberfläche war glatt und zeigte keine ölige Beschaffenheit.
-
Beispiel 6
-
Das Arzneimittel/Permeationsförderer-Reservoir
wurde hergestellt, indem man Ethylenvinylacetat mit einem Vinylacetatgehalt
von 28% ("EVA 28", U.S.I. Chemicals,
Illinois) und N-vinyl-2-pyrrolidon (Polyplasdone XL-10®, GAF),
soweit vorgesehen, in einem Innenmischer (Mischer vom Bra Bender-Typ)
mischte, bis die EVA 28 Kügelchen
miteinander verschmolzen. Dann gab man Gestoden, Ethinylestradiol
und Glycerolmonooleat hinzu. Die Mischung wurde vermischt und zwischen
zwei Schutzfolien zu einem 4 mil dicken Film kalandriert. Die jeweilige
Zusammensetzung der Reservoire ist in Tabelle 6 angegeben.
-
-
Aus jedem Film wurde ein Kreis mit
einem Durchmesser von 5/8 Inch ausgestanzt. Die Filme wurden dann
begutachtet. Bei der Zusammensetzung ohne N-vinyl-2-pyrrolidon fanden sich starke
Rückstände an beiden
Schutzfolien. Bei den Zusammensetzungen mit N-vinyl-2-pyrrolidon
fand sich ein Rückstand
an den Stanzrändern
einer der Schutzfolien.
-
Beispiel 7 der Reservoir-Haltbarkeit
-
Das Arzneimittel/Permeationsförderer-Reservoir
wurde hergestellt, indem man Ethylenvinylacetat mit einem Vinylacetatgehalt
von 28% ("EVA 28", U.S.I. Chemicals,
Illinois) und N-vinyl-2-pyrrolidon (Polyplasdone XL-10®, GAF),
soweit vorgesehen, in einem Innenmischer (Mischer vom Bra Bender-Typ)
mischte, bis die EVA 28 Kügelchen
miteinander verschmolzen. Dann gab man Glycerolmonooleat hinzu.
Die Mischung wurde vermischt und zu einem 4 mil dicken Film kalandriert.
Die jeweilige Zusammensetzung der Reservoire ist in Tabelle 7 angegeben.
-
-
Dieser Film wurde dann auf einer
Seite mit einem Acrylatkontaktkleber (80912, 3M) und auf der anderen
Seite mit einer nylonverstärkten
Polyurethan-Trägerschicht
NRU-100-c® (Codenummer
80931) (Flexcon Co.) beschichtet. Bei der Zusammensetzung ohne N-vinyl-2-pyrrolidon
trat Glycerolmonooleat aus dem Reservoir aus und die Oberfläche des
Reservoirs war ölig.
Die Schichten ließen
sich weder bei Raumtemperatur noch nach Erwärmung auf einer Heizplatte
miteinander verbinden. Erst bei Erhöhung der Temperatur verbanden
sich die Schichten. Bei einer Zusammensetzung mit N-vinyl-2-pyrrolidon
verbanden sich die Schichten sowohl bei Raumtemperatur als auch
bei erhöhter
Temperatur. Ein Austreten von Glycerolmonooleat wurde nicht beobachtet.
-
Beispiele 8–9
-
Die Arzneimittel/Permeationsförderer-Reservoire
wurden hergestellt, indem man Ethylenvinylacetat mit einem Vinylacetatgehalt
von 28% ("EVA 28", U.S.I. Chemicals,
Illinois) bzw. EVA 40 für
die Gegenprobe sowie N-vinyl-2-pyrrolidon (Polyplasdone XL-10®,
GAF), soweit vorgesehen, in einem Innenmischer (Mischer vom Bra
Bender-Typ) mischte, bis die EVA 28 bzw. EVA 40 Kügelchen
miteinander verschmolzen. Dann gab man Gestoden, Ethinylestradiol
und Glycerolmonooleat hinzu. Die Mischung wurde etwa 20 min lang
bei 54–56°C und 30
U/min vermischt. Nach dem Mischen wurde das Gemisch rasch auf 40–45°C abgekühlt und zu
einem 4 mil dicken Film kalandriert. Die jeweilige Zusammensetzung
der Reservoire ist in Tabelle 8 angegeben.
-
-
Die Filme wurden dann auf der einen
Seite mit einem Acrylatkontaktkleber (80912, 3M) und auf der anderen
Seite mit einer nylonverstärkten
Polyurethanträgerschicht
NRU-100-c® (Codenummer
80931) (Flexcon Co.) beschichtet. Aus den Filmen wurden dann Kreise
ausgestanzt, die abgeklebt wurden, um eine Freisetzung an den Rändern zu
verhindern.
-
Die zu testenden Vorrichtungen wurden
jeweils mit der Klebstoffseite an die Hornschichtseite eines kreisförmigen Stückes menschlicher
Epidermis angelegt, die unmittelbar vor der Verwendung trockengetupft worden
war. Die überstehende
Epidermis wurde um die Vorrichtung herumgelegt. Die mit der Epidermis
bedeckte Vorrichtung wurde mit Nylonnetzgewebe und Nickeldraht an
der Flachseite der Teflon-Haltevorrichtung eines Freisetzungsstabes
befestigt. Die Stäbe
wurden in einer bestimmten Menge Rezeptorlösung hin- und herbewegt. Die
gesamte Rezeptorlösung
wurde bei jeder Probenahme ausgetauscht. Die Temperatur der Rezeptorlösung im
Wasserbad wurde bei 35°C
gehalten.
-
Die Rezeptorlösungen wurden in verschlossenen
Glasfläschchen
bei Zimmertemperatur aufbewahrt, bis man sie auf den Gestoden- und
Ethinylestradiolgehalt hin untersuchte. Der bei den verschiedenen
Systemen und Beispielen erzielte Arzneimittelfluß ist in den 10–13 angegeben, wobei der Gestodenfluß in den 10 und 12 und der Ethinylestradiolfluß in den 11 und 13 angegeben ist. Den 10–13 ist zu entnehmen, daß der Arzneimittelfluß bei den
Systemen, die N-vinyl-2-pyrrolidon enthielten, höher war als bei den Systemen
ohne N-vinyl-2-pyrrolidon.
-
14 zeigt
eine Übersicht
der Wirkung von N-vinyl-2-pyrrolidon auf den transdermalen Gestodenfluß bei gemäß der vorstehenden
Beschreibung hergestellten Systemen, die 30 Gew.-% Glycerolmonooleat,
2,5 Gew.-% Gestoden, 2,0 Gew.-% Ethinylestradiol und 0 bzw. 20 Gew.-%
N-vinyl-2-pyrrolidon in einer EVA-Matrix enthielten.
-
Beispiel 10
-
Das Arzneimittel/Permeationsförderer-Reservoir
wurde hergestellt, indem man Ethylenvinylacetat mit einem Vinylacetatgehalt
von 33% ("EVA 33", U.S.I. Chemicals,
Illinois) und N-vinyl-2-pyrrolidon (Polyplasdone XL-10®, GAF),
soweit vorgesehen, in einem Innenmischer (Mischer vom Bra Bender-Typ)
mischte, bis die EVA 33 Kügelchen
miteinander verschmolzen. Dann gab man Gestoden, Ethinylestradiol
und Glycerolmonooleat hinzu. Die Mischung wurde vermischt und zu
einem 4 mil dicken Film kalandriert. Die jeweilige Zusammensetzung
der Reservoire ist in Tabelle 10 angegeben.
-
-
Die Filme wurden dann auf der einen
Seite mit einem Acrylatkontaktkleber (80912, 3M) und auf der anderen
Seite mit einer nylonverstärkten
Polyurethan trägerschicht
NRU-100-c® (Codenummer
80931) (Flexcon Co.) beschichtet. Aus den Filmen wurden dann Kreise
ausgestanzt, die abgeklebt wurden, um eine Freisetzung an den Rändern zu
verhindern. Die Reservoirzusammensetzungen wurden jeweils an zwei
verschiedenen Hautproben getestet.
-
Die zu testenden Vorrichtungen wurden
jeweils mit der Klebstoffseite an die Hornschichtseite eines kreisförmigen Stückes menschlicher
Epidermis angelegt, die unmittelbar vor der Verwendung trockengetupft worden
war. Die überstehende
Epidermis wurde um die Vorrichtung herumgelegt. Die mit der Epidermis
bedeckte Vorrichtung wurde mit Nylonnetzgewebe und Nickeldraht an
der Flachseite der Teflon-Haltevorrichtung eines Freisetzungsstabes
befestigt. Die Stäbe
wurden in einer bestimmten Menge Rezeptorlösung hin- und herbewegt. Die
gesamte Rezeptorlösung
wurde bei jeder Probenahme ausgetauscht. Die Temperatur der Rezeptorlösung im
Wasserbad wurde bei 35°C
gehalten.
-
Die Rezeptorlösungen wurden in verschlossenen
Glasfläschchen
bei Zimmertemperatur aufbewahrt, bis man sie mittels HPLC auf den
Gestodengehalt hin untersuchte. Der bei den verschiedenen Systemen
erzielte Arzneimitteifluß ist
in den 15 und 16 angegeben. Den 15 und 16 ist zu entnehmen, daß der Arzneimittelfluß bei den
Systemen, die sowohl N-vinyl-2-pyrrolidon als auch den Permeationsförderer Glycerolmonooleat
enthielten, höher
war als bei den Systemen, die entweder nur den Permeationsförderer oder
nur N-vinyl-2-pyrrolidon enthielten. Dies zeigt, daß die Wirkung
einer Kombination des Permeationsförderers mit einem n-Polyvinylamid
die additive Wirkung übersteigt.
-
Beispiel 11 – Tragestudien
-
Das Schicht-Reservoir wurde hergestellt,
indem man Ethylenvinylacetat mit einem Vinylacetatgehalt von 33%
("EVA 33", U.S.I. Chemicals,
Illinois) und N-vinyl-2-pyrrolidon
(Polyplasdone XL-10®, GAF), soweit vorgesehen,
in einem Innenmischer (Mischer vom Bra Bender-Typ) mischte, bis
die EVA 40 Kügelchen
miteinander verschmolzen. Dann gab man Glycerolmonooleat hinzu.
Die Mischung wurde vermischt und zu einem 4 mil dicken Film kalandriert.
Die jeweilige Zusammensetzung der Reservoire ist in Tabelle 11 angegeben.
-
-
Die Filme wurden dann auf der einen
Seite mit einem Acrylatkontaktkleber (80912, 3M) und auf der anderen
Seite mit einer nylonverstärkten
Polyurethanträgerschicht
NRU-100-c® (Codenummer
80931) (Flexcon Co.) beschichtet. Aus den Filmen wurde jeweils ein
Kreis mit einem Durchmesser von 13/16 Inch ausgestanzt. Die Schichtanordnungen
wurden für
einen sieben Tage dauernden Trageversuch verwendet. Die Ergebnisse
des Trageversuches sind in Tabelle 12 angegeben.
-
-
Aus Tabelle 12 ist ersichtlich, daß das Beimischen
von N-vinyl-2-pyrrolidon zum Arzneimittelreservoir die Trageeigenschaften
eines Systems verbessert.
-
Beispiel 12 – Tragestudien
-
Das Schicht-Reservoir wurde hergestellt,
indem man Ethylenvinylacetat mit einem Vinylacetatgehalt von 40%
("EVA 40", U.S.I. Chemicals,
Illinois) und N-vinyl-2-pyrrolidon
(Polyplasdone XL-10®, GAF), soweit vorgesehen,
bzw. Cabosil (Cabot), soweit vorgesehen, in einem Innenmischer (Mischer
vom Bra Bender-Typ) mischte,
bis die EVA 40 Kügelchen
miteinander verschmolzen. Dann gab man Glycerolmonooleat und Lauryllactat
hinzu. Die Mischung wurde vermischt und zu einem 4 mil dicken Film
kalandriert. Die jeweilige Zusammensetzung der Reservoire ist in
Tabelle 13 angegeben.
-
-
Die Filme wurden dann auf der einen
Seite mit einem Acrylatkontaktkleber (80912, 3M) mit einer Schutzfolie
und auf der anderen Seite mit einer Sontara-Trägerschicht
(80632B CN 352790) beschichtet.
-
Tabelle 14 zeigt eine Übersicht
der jeweiligen Tragedauer für
dieses Beispiel. Wie aus Tabelle 14 ersichtlich, ist die Gesamttragedauer
der Systeme mit N-vinyl-2-pyrrolidon
größer als
die der Systeme ohne N-vinyl-2-pyrrolidon.
-
-
Beispiel 13 Tragestudien
-
Das Schicht-Reservoir wurde hergestellt,
indem man Ethylenvinylacetat mit einem Vinylacetatgehalt von 40%
("EVA 40", U.S.I. Chemicals,
Illinois) und N-vinyl-2-pyrrolidon
(Polyplasdone XL-10®, GAF), soweit vorgesehen,
in einem Innenmischer (Mischer vom Bra Bender-Typ) mischte, bis
die EVA 40 Kügelchen
miteinander verschmolzen. Dann gab man Glycerolmonolaurat und Lauryllactat
hinzu. Die Mischung wurde vermischt und zu einem 4 mil dicken Film
kalandriert. Die Filme wurden dann auf der einen Seite mit einem Acrylatkontaktkleber
mit einer Schutzfolie (80912, 3M) und auf der anderen Seite entweder
mit einer Medpar- oder
einer Sontara-Stoffträgerschicht
(80632B Cn 352790) beschichtet. Die jeweilige Zusammensetzung der Reservoire
ist in Tabelle 15 angegeben.
-
-
Die Systeme wurden dann bei einem
sieben Tage dauernden Trageversuch verwendet.
-
Die Ergebnisse des Trageversuches
sind in Tabelle 16 und den 15 und 16 angegeben.
-
-
Wie aus den 15 und 16 sowie
aus Tabelle 16 ersichtlich, war die Haftfähigkeit der Pflaster bei den Systemen
mit N-vinyl-2-pyrrolidon höher,
d. h. die Pflaster blieben länger
an der Versuchsperson haften als die ohne N-vinyl-2-pyrrolidon.