DE69508342T2

DE69508342T2 - Zusammensetzung zur perkutan Absorption

Info

Publication number: DE69508342T2
Application number: DE69508342T
Authority: DE
Inventors: Hitoshi Akemi; Kazuhiro Higashio; Takateru Muraoka; Saburo Otsuka; Yutaka Suzuki
Original assignee: Nitto Denko Corp
Current assignee: Nitto Denko Corp
Priority date: 1994-11-15
Filing date: 1995-11-09
Publication date: 1999-07-15
Anticipated expiration: 2015-11-10
Also published as: EP0711551B1; JPH08143451A; JP3576608B2; CA2162208A1; US5650165A; CA2162208C; EP0711551A2; ES2128638T3; DE69508342D1; EP0711551A3

Description

Diese Erfindung betrifft eine perkutane Absorptionszubereitung, umfassend einen Rücken und eine druckempfindliche Klebschicht, enthaltend einen Wirkstoff zur perkutanen Absorption, die auf einer Seite des Rückens gebildet wird. Eine derartige perkutane Zubereitung kann nicht nur eine dauerhafte und schnelle Absorption eines Wirkstoffs zur perkutanen Absorption in den Körper dadurch bewirken, daß sie einfach auf die Hautoberfläche geklebt wird, sondern sie übt auch eine ausgezeichnete Klebfestigkeit zu der Hautoberfläche, auf die sie aufgetragen ist, aus und verursacht keine Schmerzen oder Beschädigung der Stratum corneum, wenn sie von der Hautoberfläche abgezogen wird.
In den vergangenen Jahren wurden verschiedene externe Zubereitungen, die auf der Haut kleben, wie Umschläge, Klebebänder und Ähnliche als perkutane Absorptionszubereitungen zur Verwendung in der Verabreichung von Wirkstoffen über die Hautoberfläche in den Körper von Lebewesen entwickelt. Davon sind Klebebänder, die Wirkstoffe enthalten, die fähig sind, systemische pharmakologische Wirkungen auszuüben, besonders hervorzuheben.
Unter diesen konkreten Umständen wurden klebstreifenartige perkutane Absorptionszubereitungen vorgeschlagen, entwickelt und sind teilweise in die praktische Anwendung gekommen, in denen Nitroglycerin, Isosorbiddinitrat oder andere Wirkstoffe, ausgewählt aus verschiedenen Sferoiden, nicht-steroiden Wirkstoffen, Narkosemitteln, antihypertonischen Wirkstoffe und ähnlichen als pharmakologisch wirksame Substanz in der druckempfindlichen Klebschicht enthalten sind. Diese perkutanen Absorptionszubereitungen umfassen einen druckempfindlichen Klebstoff aus Acrylgummi oder synthetischem Gummi und einen Wirkstoff zur perkutanen Absorption, der darin gemischt ist, und nur durch Auflegen dieser perkutanen Absorptionszubereitungen auf die Hautoberfläche, wird der Wirkstoff über die Hautoberfläche kontinuierlich in den Körper absorbiert und liefert somit ausgezeichnete pharmakologische Wirkungen.
Da diese Zubereitungen jedoch auf die Hautoberfläche geklebt werden, neigen sie unter Umständen zu einem Hautausschlag auf der beklebten Hautfläche, der durch Reizung oder ähnliches hervorgerufen wird, wenn diese Zubereitungen für einen verlängerten Zeitraum verwendet werden. Das heißt, daß eine herkömmliche perkutane Absorptionszubereitung im allgemeinen einen druckempfindlichen Klebstoff besitzt, der relativ starke Klebeeigenschaften besitzt, oder gänzlich mit einer druckempfindlichen Klebschicht mit starken Klebeeigenschaften überzogen ist und auf der Haut durch die Klebeeigenschaften der Schicht befestigt ist, um die Zubereitung sicher auf der Hautfläche zu befestigen. Wenn die Klebfestigkeit auf der Haut auf diese Weise erhöht wird, wird die Übertragung eines darin enthaltenen Wirkstoffes auf die Haut (Hautübertragung) im allgemeinen verbessert werden, aber es ist möglich, daß die Hornzellen auf der aufgetragenen Hautoberfläche beim Abziehen der Zubereitung, um diese Zubereitung zu entfernen, beschädigt werden, und beträchtliche Hautreizungen verursacht werden, wenn die Zubereitung ununterbrochen für einen verlängerten Zeitraum mit wiederholtem Austausch durch neue Zubereitungen verwendet wird.
Um diese starke Hautreizung, die durch starke Klebfestigkeit hervorgerufen wird, zu verringern, wurde eine sogenannte perkutane Absorptionszubereitung als Gel beispielsweise in der JP-A-3-220120 vorgeschlagen (der hierin verwendete Begriff "JP-A" bedeutet hier eine "ungeprüfte veröffentlichte japanische Patentanmeldung"). Diese Zubereitung, worin eine druckempfindliche Acrylklebschicht eine relativ große Menge öliger Flüssigkomponenten mit hoher Verträglichkeit enthält, um der druckempfindlichen Klebschicht ein weiches Gefühl zu verleihen, ist eine Epochemachende perkutane Absorptionszubereitung, die Hautreizungen während des Auftragens auf die Haut wegen der weichen druckempfindlichen Klebschicht verringern kann, und die nach ihrer Verwendung sanft entfernt werden kann, ohne Beschädigung der Stratum corneum zu verursachen.
Da diese klebstoffartigen perkutanen Absorptionszubereitungen jedoch durch Haftung auf die Hautoberfläche verwendet werden, ist es notwendig, ein Gleichgewicht ihrer Klebfestigkeit auf der Haut und der Hautreizung beizubehalten, während gleichzeitig eine ordentliche Übertragung zur Haut und eine perkutane Absorption eines Wirkstoffes, der darin enthalten ist, auszuüben. Es ist daher die vorrangige zukünftige Aufgabe, eine perkutane Absorptionszubereitung zu entwickeln, die alle diese Notwendigkeiten befriedigen kann.
Die vorstehend genannte Zubereitung nach der JP-A-3-220120 kann ausgezeichnete Wirkungen ausüben, die nicht in anderen herkömmlichen perkutanen Absorptionszubereitungen vorzufinden sind, jedoch besteht noch die Möglichkeit zur Verbesserung in Bezug auf ihre Klebfestigkeit auf der Haut. Weiterhin ist es wünschenswert, die Größe (Fläche) jeder perkutanen Absorptionszubereitung so klein wie möglich zu halten, um Hautreizungen zu verringern, jedoch kann diese Zubereitung auch im Hinblick auf eine Sicherung der Klebfestigkeit, wenn ihre Fläche minimiert wird, als auch im Hinblick auf Hautübertragung und perkutane Absorption der Wirkstoffe verbessert werden.
Die EP-A-701816 und EP-A-680754 gehören dem Stand der Technik gemäß Artikel 54 (3) EPC an. Die EP-A-701816 offenbart eine perkutane Absorptionszubereitung, umfassend einen Rücken und eine druckempfindliche Klebschicht, enthaltend einen Wirkstoff zur perkutanen Absorption der auf einer Seite des Rückens gebildet wird, worin die druckempfindliche Klebschicht ein Acrylcopolymer, hergestellt durch Copolymerisation eines Monomergemisches, umfassend einen (Meth)acrylsäureester und ein funktionelles Monomer als wesentliche Komponenten; ein Fettsäureester, umfassend eine höhere Fettsäure mit 12 bis 16 Kohlenstoffatomen und einen niederen einwertigen Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; ein Monoglycerid, umfassend eine höhere Fettsäure mit 8 bis 10 Kohlenstoffatomen und Glycerol; und Isosorbiddinitrat als Wirkstoff zur perkutanen Absorption umfaßt, worin die druckempfindliche Klebschicht vernetzt ist, der Gesamtgehalt an dem Fettsäureester und Monoglycerid von 60 bis 200 Gewichtsteile pro 100 Gewichtsteile des Acrylcopolymers beträgt und das Gewichtsverhältnis des Fettsäureesters zu dem Monoglycerid von 1 : 0,05 bis 1 : 0,25 beträgt.
Die EP-A-680754 offenbart eine perkutane Absorptionszubereitung zum Verabreichen von Buprenorphinhydrochlorid und/oder Buprenorphin, umfassend einen Träger, der an einer Oberfläche eine Pflasterschicht besitzt, die einen druckempfindlichen Klebstoff, Buprenorphinhydrochlorid und/oder Buprenorphin, und ein Mittel zur Steigerung der Durchdringung umfaßt, worin das Mittel zur Steigerung der Durchdringung eine Kombination eines Monoglycerids einer Fettsäure mit 6 bis 8 Kohlenstoffatomen und Isopropylmyristat umfaßt, und die Pflasterschicht wenigstens 10 Gew.-% Monoglycerid einer Fettsäure mit 6 bis 8 Kohlenstoffatomen und wenigstens 5 Gew.-% Isopropylmyristat enthält, mit der Maßgabe, daß der Gesamtgehalt des Mittels zur Steigerung der Durchdringung von 25 bis 50 Gew.-% beträgt.
Die EP-A-531938 offenbart eine perkutane Absorptionszubereitung, umfassend einen Rücken und eine druckempfindliche Klebschicht, enthaltend einen Wirkstoff zur perkutanen Absorption, der an einer Seite des Rückens gebildet wird, worin die druckempfindliche Klebschicht ein Polymer auf Acrylesterbasis, eine organische Flüssigkeit und einen Wirkstoff enthält, und die druckempfindliche Klebschicht vernetzt ist. Die organische Flüssigkeit wird zum Weichmachen des druckempfindlichen Klebers verwendet. Sie ist nicht besonders beschränkt. Eine Auswahl an Beispielen der organischen Flüssigkomponente, beispielsweise Glycerinester und einige Fettsäureester, sind offenbart. Jedoch wird keine spezielle Wirkung, außer der durch die Flüssigkomponenten hervorgerufenen weichmachenden Wirkung des druckempfindlichen Klebstoffes, in der EP-A-531938 offenbart.
Yakuzaigaku (1989), 49(3), 241-6 offenbart eine Wirkung zur Steigerung der Durchdringung eines Gemisches von Isopropylmyristat (IPM) und Sefsol-318® für eine transdermale Formulierung, enthaltend Isosorbiddinitrat als Wirkstoff. Die Menge an IPM beträgt. 5 Gew.-%, die Menge an S-318 beträgt 1,5 Gew.-%, d. h. das Verhältnis von IPM zu S-318 beträgt 1 : 0,3.
Die EP-A-513832 offenbart in Tabelle 6 auf Seite 12 eine Cremeformulierung, enthaltend Isopropylmyristat und Glycerolcaprylat/Caprat in einem Gewichtsverhältnis von 1 : 2.
Die WO-A-8907951 offenbart ein druckempfindliches Klebschichtmaterial zur Abgabe von Estradiol an die Haut, worin das Schichtmaterial einen Rücken mit einer angrenzenden Schicht eines druckempfindlichen Klebers umfaßt, die druckempfindliche Klebschicht ein druckempfindliches klebendes Polymer, zwei oder mehr Bestandteile zur Steigerung der Hautdurchdringung und Estradiol umfaßt. Das Schichtmaterial ist brauchbar zur systemischen Behandlung von Zuständen, die mit Estradiolmangel in Verbindung gebracht werden. Verfahren zur Verwendung dieses Klebschichtmaterials werden auch beschrieben.
Es ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, die vorstehend beschriebenen Probleme zu überwinden, und eine perkutane Absorptionszubereitung zu entwickeln, die das Gleichgewicht ihrer Klebfestigkeit auf der Haut und der Hautreizung beibehält, während gleichzeitig eine ordentliche Übertragung auf die Haut und eine perkutane Absorption eines darin enthaltenen Wirkstoffes ausgeübt wird.
Diese Aufgabe wird gelöst durch eine perkutane Absorptionszubereitung, umfassend einen Rücken und eine druckempfindliche Klebschicht, enthaltend einen Wirkstoff zur perkutanen Absorption, der auf einer Seite des Rückens gebildet wird, worin die druckempfindliche Klebschicht enthält (1) ein Acrylcopolymer, das durch Copolymerisierung eines Monomergemisches, umfassend ein (Meth)acrylsäurealkylester und ein funktionelles Monomer als wesentliche Bestandteile, hergestellt wird, (2) ein Fettsäureester, umfassend eine höhere Fettsäure mit 12 bis 16 Kohlenstoffatomen und einen niederen einwertigen Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, (3) ein Monoglycerid, umfassend eine höhere Fettsäure mit 8 bis 10 Kohlenstoffatomen und Glycerol und (4) ein Wirkstoff zur perkutanen Absorption (außer Isosorbiddinitrat, Buprenorphin und Buprenorphinhydrochlorid), und die druckempfindliche Klebschicht vernetzt ist, worin der Gesamtgehalt an Fettsäureester und Monoglycerid innerhalb des Bereichs von 60 bis 200 Gewichtsteile pro 100 Gewichtsteile des Acrylcopolymers liegt, und sich das Gehaltsgewichtsverhältnis des Fettsäureesters zum Monoglycerid innerhalb des Bereichs von 1 : 0,05 bis 1 : 0,25 liegt.
Bevorzugte Beispiele des in der erfindungsgemäßen perkutanen Absorptionszubereitung zu verwendeten Rückens beinhalten jene, durch die keine Reduzierung des Gehalts an Fettsäureester, Monoglycerid und eines Wirkstoffes zur perkutanen Absorption, die in der druckempfindlichen Schicht enthalten sind, durch ihre Permeation durch den Rücken auf dessen Rückseite verursacht wird. Beispiele des Rückens beinhalten einfa che Filme und Laminatfilme von Polyester, Nylon, Saran, Polyethylen, Polypropylen, Polyvinylchlorid, Ethylenethylacrylatcopolymer, Polytetrafluorethylen, Surlyn (hergestellt von Du Pont), und Metallfolie. Um eine ordentliche Klebkraft (Verankerungskraft) zwischen dem Rücken und der druckempfindlichen Klebschicht zu erreichen, ist es wünschenswert, den Rücken als Laminat eines nichtporösen Plastefilms und eines porösen Films aus den oben genannten Materialien herzustellen. Es ist in diesem Fall erwünscht, die druckempfindliche Klebschicht auf der porösen Filmseite zu bilden.
Beispiele des porösen Films beinhalten jene, die die Verankerungskraft mit der druckempfindlichen Klebschicht verbessern können, wie Papier, gewebte Textilstoffe, ungewebte Textilstoffe, und mechanisch lochgestanzte Schichten. Papier, gewebte oder ungewebte Textilstoffe sind besonders im Hinblick auf eine einfache Handhabung und ähnliches bevorzugt. Es ist bevorzugt, daß der poröse Film eine Dicke von 10 bis 500 um in Anbetracht auf die Verbesserung der Verankerungskraft, der Flexibilität der Zubereitung als Ganzes und der Handhabung der Klebfestigkeit besitzt, oder von 10 bis 200 um für den Fall einer dünnen Zubereitung, wie einer pflasterartigen oder druckempfindlichen Klebeband-artigen Zubereitung, besitzt. Wenn gewebte oder ungewebte Textilstoffe als poröser Film verwendet werden, ist es bevorzugt, daß er ein Basisgewicht von 5 bis 30 g/m², bevorzugterweise von 6 bis 15 g/m² besitzt. Die Dicke des nichtporösen Plastefilms beträgt im allgemeinen von 0,5 bis 20 um, vorzugsweise von 1 bis 12 um, noch bevorzugter von 1 bis 6 um.
Gemäß der erfindungsgemäßen perkutanen Absorptionszubereitung ist die druckempfindliche Klebschicht, die auf einer Seite des vorstehend beschriebenen Rückens geformt wird, eine vernetzte Struktur mit geeigneter Elastizität, nämlich eine Gelform, die einen Wirkstoff zur perkutanen Absorption, ein Acrylcopolymer, ein Fettsäureester und ein Monoglycerid als wesentliche Bestandteile enthält und ordentliche Hautklebkraft und Kohäsionskraft besitzt. Die erfindungsgemäße druckempfindliche Klebschicht besitzt eine Klebkraft von 80 bis 250 g/24 mm Breite bei Zimmertemperatur (23 ±1ºC), wenn sie als Klebkraft zu einer Bakelitplatte mit einem Meßverfahren, das später beschrieben wird, gemessen wird.
Das Acrylcopolymer, welches als hauptsächliches Grundmaterial der erfindungsgemäßen druckempfindlichen Klebschicht verwendet wird, zeigt Verträglichkeit mit dem Fettsäureester und dem Monoglycerid und hat ordentliche Hautklebfestigkeit und die Eigenschaft, die Form der druckempfindlichen Klebschicht beizubehalten. Allgemein verwendete druckempfindliche Klebstoffe, wie druckempfindliche Klebstoffe auf natürlicher Gummibasis (z. B. natürlicher Gummi und synthetischer Gummi) und druckempfindliche Klebstoffe auf Siliconbasis sind in der vorliegenden Erfindung unerwünscht, da diese Klebstoffe unzureichende Verträglichkeit mit Fettsäureestern und Monoglyceriden besitzen, und die Löslichkeit und die Freigabeeigenschaft von Wirkstoffen zur perkutanen Absorption beträchtlich niedrig sind. Jene druckempfindlichen Klebstoffe haben auch ein weiteres Problem, daß es schwierig ist, die Anzahl von funktionellen Gruppen, die an der Vernetzungsreaktion teilnehmen, einzustellen, und eine reproduzierbare Vernetzungsbehandlung durchzuführen, im Vergleich zu dem Acrylcopolymer, das in der vorliegenden Erfindung verwendet wird.
Dieses Acrylcopolymer kann erhalten werden durch Verwenden von einem (Meth)acrylsäurealkylester, der üblicherweise in druckempfindlichen Acrylklebstoffen als hauptsächliche Monomerkomponente verwendet wird, und Copolymerisieren dieses Esters mit einem funktionellen Monomer.
Beispiele des (Meth)acrylsäurealkylesters, der verwendet werden kann, beinhalten (Meth)acrylsäurealkylester, die geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 4 bis 13 Kohlenstoffatomen, wie Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, und Tridecyl besitzen. Diese Ester können allein oder als Gemisch von zwei oder mehreren davon verwendet werden.
Der (Meth)acrylsäurealkylester ist nicht besonders auf die vorstehenden Beispiele beschränkt, und ein (Meth)acrylsäurealkylester mit einer Alkylgruppe von 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder ein (Meth)acrylsäurealkylester mit Alkylgruppen von 14 oder mehr Kohlenstoffatomen kann auch zusammen verwendet werden, solange er nicht die Eigenschaften der vorliegenden Erfindung verändert.
Beispiele des funktionellen Monomers, das mit dem (Meth)acrylsäurealkylsäure copolymerisiert werden kann, beinhalten jene mit wenigstens einer ungesättigten Doppelbindung, die an der Copolymerisationsreaktion teilnimmt, in einem Molekül und einer funktionellen Gruppe an seiner Seitenkette, wie eine Carboxylgruppe, (z. B. (Meth)acrylsäure, Itaconsäure, Maleinsäure, und Maleinsäureanhydrid), eine Hydroxylgruppe (z. B. (Meth)acrylsäure, Hydroxyethylester, und (Meth)acryfsäurehydroxypropylester), einer Sulfoxylgruppe (z. B. Styrensulfonat, Allylsulfonat, Sulfopropyl(meth)acrylat, (Meth)acryloyloxynaphthalensulfonat, und Acrylamidomethylpropansulfonat), eine Aminogruppe (z. B. (Meth)acrylsäureaminoethylester, (Meth)acrylsäuredimethylaminoethylester, und (Meth)acrylsäure-tertbutylaminoethylester), eine Amidogruppe (z. B. (Meth)acrylamid, Dimethyl(meth)acrylamid, N-Butylacrylamid, N-Methylol(meth)acrylamid, und N- Methylolpropan(meth)acrylamid) und eine Alkoxylgruppe (z. B. (Meth)acrylsäuremethoxyethylester, (Meth)acrylsäureethoxyethylester, (Meth)acrylsäuremethoxyethylenglycolester, (Meth)acrylsäuremethoxydiethylenglycolester, (Meth)acrylsäuremethoxypolyethylenglycolester, (Meth)acrylsäuremethoxypolypropylenglycolester, und (Meth)acrylsäuretetrahydrofurfurylester). Weitere Beispiele des funktionellen Monomers, welches mit dem (Meth)acrylsäurealkylesther copolymerisiert werden kann, beinhalten (Meth)acrylonitril, Phenylacetat, Vinylpropionat, N-Vinyl-2-pyrrolidon, Methylphenylpyrrolidon, Vinylpyridin, Vinylpiperidon, Vinylpyrimidin, Vinylpiperazin, Vinylpirazin, Vinylpyrrol, Vinylimidazol, Vinylcaprolactam, Vinyloxazol und Vinylmorpholin.
Diese Monomere können allein oder als Gemisch von zwei oder mehr Monomeren in der Copolymerisation verwendet werden. Es ist am meisten bevorzugt, daß wenigstens eins der Carboxylgruppen enthaltenden Monomere und Hydroxylgruppen enthaltenden Monomere als wesentliche Komponente verwendet werden kann, und wenn erwünscht, die anderen Monomere zusätzlich verwendet werden, im Hinblick auf die Klebe- und Kohäsionseigenschaften als druckempfindliche Merkmale, die Eigenschaft der Freigabe des Wirkstoffs zur perkutanen Absorption, der in der druckempfindlichen Klebschicht enthalten ist, und die Reaktivität, wenn die druckempfindliche Klebschicht vernetzt ist.
Abhängig von dem jeweiligen Zweck, kann die Copolymerisationsmenge des funktionellen Monomers im allgemeinen auf einen Bereich von 2 bis 40 Gew.-%, vorzugsweise von 3 bis 35 Gew.-%, basierend auf dem Gesamtgewicht der Monomere, die zur Herstellung des Acrylcopolymers verwendet werden, festgelegt werden.
Das Acrylcopolymer kann beispielsweise hergestellt werden durch Auflösen des Monomers und eines bekannten Polymerisationsinitiators in einem organischen Lösungsmittel, wie Ethylacetat und Toluol, Überwachen der Temperatur des Gemisches auf 60 ± 2ºC, um die Polymerisation für einige Stunden durchzuführen, und anschließendes Erhöhen der Temperatur auf 80ºC, um die Reifung für mehrere Stunden bis 10 Stunden durchzuführen.
Es ist bevorzugt, daß das Acrylcopolymer ein Zahlenmittel des Molekulargewichts von 10.000 bis 200.000, vorzugsweise von 50.000 bis 1.000.000 besitzt.
Ein Fettsäureester und ein Monoglycerid, die in erfindungsgemäßen druckempfindlichen Klebschicht gemischt werden, sind bei normaler Temperatur flüssig (oder in Wachsform); besitzen eine Verträglichkeit mit dem vorstehend genannten Acrylcopolymer und sind gleichmäßig in der druckempfindlichen Klebschicht verteilt. Als Ergebnis zeigen diese Komponenten eine Funktion des Weichmachens der druckempfindlichen Klebschicht und verleihen der druckempfindlichen Klebschicht dadurch eine zusätzliche Weichheit und verringern den Schmerz und die Hautreizung, die durch die Hautklebkraft hervorgerufen werden, wenn die erfindungsgemäße perkutane Absorptionszubereitung von der Hautoberfläche entfernt wird. Des weiteren, da die druckempfindliche Klebschicht, wie oben beschrieben, weich gemacht wird, kommt es zu einer geeigneten freien Diffusion des Wirkstoffes zur perkutanen Absorption, der darin enthalten ist, und seine Freigabe an die Hautoberfläche (Hautübertragungseigenschaft) wird auch verbessert.
Die Fettsäureester und Monoglyceride, die eine Funktion zum Weichmachen der druckempfindlichen Klebschicht besitzen, können in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, aber es besteht die Möglichkeit, daß diese, die Fettsäuren mit zu vielen oder zu wenigen Kohlenstoffatomen umfassen, eine geringe Verträglichkeit mit dem vorstehend genannten Acrylcopolymer besitzen und während des Schrittes des Erwärmens bei dem Produktionsverfahren der Herstellung verdampfen. Weiterhin besteht auch die Möglichkeit, daß ein Fettsäureester oder ein Monoglycerid, was eine Fettsäure mit einer Doppelbindung im Molekül umfaßt, Oxidationszersetzung verursacht, somit mit schlechter Erhaltungsstabilität verbunden ist. Weiterhin werden in dem Fall der erfindungsgemäßen perkutanen Absorptionszubereitung Kristalle des Wirkstoffes zur perkutanen Absorption, welcher seine Sättigungslöslichkeit übersteigt, in der Zubereitung gebildet, wenn der Wirkstoffinhalt pro Flächeneinheit groß ist, jedoch hemmen einige Arten von Fettsäureestern und Monoglyceriden die Kristallisation des Wirkstoffes oder verzögern seine Kristallisierungsgeschwindigkeit, und verursachen somit eine schlechte äußere Erscheinung der sich daraus ergebenden Zubereitung, oder üben einen schlechten Einfluß auf deren Erhaltungsstabilität aus.
Deshalb wird ein Fettsäureester, zusammengesetzt aus einer höheren Fettsäure mit 12 bis 16, vorzugsweise 12 bis 14 Kohlenstoffatomen und einem niederen einwertigen Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, als erfindungsgemäßer Fettsäureester verwendet. Bevorzugte Beispiele dieser höheren Fettsäure beinhalten Laurinsäure (C&sub1;&sub2;), Myristinsäure (014) und Palmitinsäure (C16), wobei Myristinsäure bevorzugt ist. Beispiele des niederen einwertigen Alkohols beinhalten Methylalkohol, Ethylalkohol, Propylalkohol und Butylalkohol, die entweder geradkettige oder verzweigte Alkohole sein können. Isopropylalkohol wird bevorzugterweise verwendet. Daraus folgt, daß der bevorzugteste Fettsäureester Isopropylmyristat ist.
Auf der anderen Seite wird ein Monoglycerid, umfassend eine höhere Fettsäure mit 8 bis 10 Kohlenstoffatomen und Glycerol, als erfindungsgemäßes Monoglycerid verwendet. Bevorzugte Beispiele dieser höheren Fettsäure beinhalten Caprylsäure (Octansäure, C&sub8;), Pelargonsäure (Nonansäure, C&sub9;) und Caprinsäure (Decansäure, C&sub1;&sub0;). Das am meisten bevorzugte Monoglycerid ist Caprylsäuremonoglycerid.
Gemäß der erfindungsgemäßen perkutanen Absorptionszubereitung werden der Fettsäureester und das Monoglycerid im allgemeinen in einer Gesamtmenge von 60 bis 200 Gewichtsteilen, vorzugsweise 70 bis 180 Gewichtsteile, pro 100 Gewichtsteilen des Acrylcopolymers verwendet. Das Mischgewichtsverhältnis des Fettsäureesters zu dem Monoglycerid ist im allgemeinen im Bereich von 1 : 0,05 bis 1 : 0,25, vorzugsweise von 1 : 0,065 bis 1 : 0,24, und noch bevorzugter von 1 : 0,08 bis 1 : 0,18. In diesem Zusammenhang ist es wünschenswert, daß jeder verwendete Fettsäureester und jedes verwendete Monoglycerid eine hohe Reinheit von 85% oder mehr besitzen, da Veränderungen in dem obigen Mischverhältnis einen extrem heiklen Einfluß auf die Wirkungen der vorliegenden Erfindung ausübt.
Wenn der Gesamtgehalt und das Mischverhältnis des Fettsäureesters und des Monoglycerids außerhalb der obigen Bereiche sind, besteht die Möglichkeit, daß eine praktische Hautklebfestigkeit und geringe Hautreizung nicht erreicht werden kann, und eine Freigabe (Hautübertragung) des Wirkstoffes zur perkutanen Absorption unzureichend wird. Diese Probleme treten häufiger auf, wenn die Größe (Fläche) der perkutanen Absorptionszubereitung als Endprodukt sich verringert.
Zusätzlich zu dem vorstehend genannten Fettsäureester und Monoglycerid können, wenn erwünscht, andere organische Flüssigkomponenten in die druckempfindliche Klebschicht aufgenommen werden. In diesem Fall können diese zusätzlichen Komponenten innerhalb eines solchen Bereichs verwendet werden, daß sie nicht die druckempfindliche Eigenschaft der Zubereitung und die Freigabeeigenschaft des Wirkstoffes zur perkutanen Absorption hemmen. Erläuternde Beispiele dieser organischen Flüssigkomponenten beinhalten Glycole, wie Ethylenglycol, Diethylenglycol, Triethylenglycol, Polyethylenglycol, Propylenglycol, Polypropylenglycol und ähnliche, Öle und Fette, wie Olivenöl, Rhizinusöl, Squalen, Lanolin und ähnliche, organische Lösungsmittel, wie Ethylacetat, Ethylalkohol, 1,3-Butandiol, Dimethyldecylsulfoxid, Methyloctylsulfoxid, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dodecylpyrrolidon, Isosorbitol, Oleinsäure und ähnliche, flüssige oberflächenaktive Mittel und Kohlenwasserstoffe, wie flüssiges Paraffin.
Die druckempfindliche Schicht der erfindungsgemäßen perkutanen Absorptionszubereitung wird hergestellt durch Mischen eines Wirkstoffes zur perkutanen Absorption mit dem vorstehend genannten Acrylcopolymer, dem Fettsäureester und Monoglycerid als wesentliche Bestandteile, und Überführung des Gemischs durch geeignete Vernetzungsmittel zu einem Gel, dabei wird das Verhindern von Ausfließen des Fettsäureesters, des Monoglycerids und der Flüssigbestandteile bewirkt, die darin enthalten sind, und der druckempfindlichen Klebschicht wird eine Kohäsionskraft verliehen. Das Vernetzen kann zu einem Grade durchgeführt werden, so daß Kohäsionsversagen und eine merkliche Verringerung der Klebkraft der druckempfindlichen Klebschicht nicht verursacht werden.
Die Vernetzungsreaktion kann durch physikales Vernetzen durch Bestrahlung, wie durch UV-Strahlen, Elektronenstrahlen und ähnliche oder durch chemisches Vernetzen unter Verwendung eines Vernetzungsmittels, wie einer Polyisocyanatverbindung, einem organischen Peroxid, einem organischen Metallsalz, einem Metallalkoholat, einer Metallchelatverbindung, einer polyfunktionellen Verbindung oder ähnlichem, bewirkt werden. Wenn eine Bestrahlung oder ein organisches Peroxid als Vernetzungsmittel verwendet wird, kommt es unter bestimmten Umständen zur Zersetzungsreaktion. Auf der anderen Seite, wenn hochreaktive Isocyanatverbindungen, gewöhnlich verwendete Metallsalze oder organische Metallsalze verwendet werden, besteht die Möglichkeit, daß sich die Beschichtungsbearbeitbarkeit bei der Herstellung der druckempfindlichen Klebschicht durch einen Zuwachs der Lösungsviskosität nach dem Mischen verschlechtert. Andererseits kann ein polyfunktionelles Monomer, wie ein Diacrylat, copolymerisiert werden durch vorheriges Mischen zum Zeitpunkt der Herstellung des Acrylcopolymers. Auch in diesem Verfahren besteht die Möglichkeit, daß die Lösungsviskosität sich zum Zeitpunkt der Polymerisation erhöht. In der vorliegenden Erfindung können ein trifunktionelles Isocyanat, ein Metallalkoholat, wie ein Alkoholat von Titan oder Aluminium, oder eine Metallchelatverbindung vom Standpunkt der Reaktivität und der leichten Handhabung bevorzugterweise verwendet werden. Diese Vernetzungsmittel sind insbesondere ausgezeichnet in der Bearbeitbarkeit, da sie keinen Zuwachs der Lösungsviskosität bis zum Beschichten und Trocknen verursachen. Das Vernetzungsmittel wird in einer Menge von ungefähr 0,01 bis 2,0 Gewichtsteile pro 100 Gewichtsteile des Acrylcopolymers verwendet. Nach dem Beschichten und Trocknen der Zusammensetzung zur Herstellung einer druckempfindlichen Klebschicht, die ein Vernetzungsmittel enthält, kann die Vernetzung beispielsweise durch Wärmebehandlung der Schicht bei einer Temperatur von 40 bis 70ºC für einige Stunden bis 10 Stunden durchgeführt werden.
Die druckempfindliche Klebschicht besitzt im allgemeinen eine Dicke von 20 bis 200 um, vorzugsweise 30 bis 150 um, noch bevorzugter von 40 bis 100 um.
Der Wirkstoff zur perkutanen Absorption, der sich in der druckempfindlichen Klebschicht der erfindungsgemäßen perkutanen Absorptionszubereitung befindet, kann willkürlich, abhängig vom jeweiligen therapeutischen Zweck, ausgewählt werden von perkutanabsorbierbaren Wirkstoffen, die nicht auf der Hautoberfläche verbleiben, sondern lokale oder systemische Wirkungen beim Durchdringen unter die Haut oder in das Blut bewirken, wie Corticosteroide, analgetische entzündungshemmende Mittel, hypnotische Beruhigungsmittel, Tranquilizer, antihypertonische Mittel, hypotensive Diuretica, Antibiotica, Anästhetika, antimikrobielle Mittel, antimykotische Mittel, Vitamine, koronare Vasodilatoren, Antihistaminica, hustenlindernde Mittel, Sexhormone, Antidepressiva, Mittel zur Verbesserung der zerebralen Zirkulation, Antiemetica, Antitumormittel, Biomedica und ähnliche. Wenn erwünscht, können diese Wirkstoffe als Gemisch von zwei oder mehreren Wirkstoffen verwendet werden. Im Hinblick auf eine gleichmäßige Verteilung in der druckempfindlichen Klebschicht und einer perkutanen Absorptionseigenschaft, ist es bevorzugt, fettlösliche Wirkstoffe (Löslichkeit, 4 g oder weniger / 100 ml Wasser bei Umgebungstemperatur) zu verwenden. Besonders bevorzugte Beispiele des Wirkstoffes beinhalten Östrogene (z. B. Estradiol), Nifedipin, Ketoprofen und Clonidin.
Der Gehalt an diesen Wirkstoffen zur perkutanen Absorption kann nach Belieben festgesetzt werden, abhängig von dem jeweiligen zu verwendeten Wirkstoff und dem Objekt seiner Verabreichung, und sie sind in der druckempfindlichen Klebschicht im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 40 Gew.-%, vorzugsweise von 3 bis 30 Gew.-%, basierend auf der Menge der druckempfindlichen Klebschicht, enthalten. Wenn der Gehalt geringer als 1 Gew.-% ist, besteht die Möglichkeit, daß der Wirkstoff nicht in einer Menge, die zum Behandlungs- oder Vorbeugungszweck wirksam ist, freigegeben wird. Wenn sie größer als 40 Gew.-% ist, besteht die Möglichkeit, daß die erhöhte Menge keine weiteren Wirkungen liefert und eher einen wirtschaftlichen Nachteil bewirkt und minderwertige Klebeeigenschaften auf der Haut bewirkt. In der vorliegenden Erfindung ist es nicht notwendig, die gesamte Menge des Wirkstoffes in der druckempfindlichen Klebschicht zu lösen, und der Wirkstoff kann in einer Menge, die seine Löslichkeit in der druckempfindlichen Klebschicht übersteigt, beinhaltet sein, so daß ein Teil des Wirkstoffes ungelöst bleibt. In diesem Fall soll der ungelöste Teil des Wirkstoffes gleichmäßig verteilt sein, so daß es zu keiner Schwankung des Wirkstoffgehalts in der perkutanen Absorptionszubereitung kommt.
Es ist selbstverständlich möglich, daß der Wirkstoff in einer Menge außerhalb des vorstehend genannten Bereichs beinhaltet sein kann, wenn es notwendig ist, der perkutanen Absorptionszubereitung eine langanhaltende Freigabeeigenschaft zu verleihen, um die Freigabemenge des Wirkstoffes durch Erhöhen seines Gehalts pro Flächeneinheit zu erhöhen, oder zum Verkleinern der Zubereitung zum Zwecke des Verringerns von Hautreizungen.
Wie vorstehend beschrieben, umfaßt die erfindungsgemäße perkutane Absorptionszubereitung eine Konstruktion, so daß eine vernetzte druckempfindliche Klebschicht einen Wirkstoff zur perkutanen Absorption, ein Acrylcopolymer als Grundstoff als Träger für den Wirkstoff zur perkutanen Absorption, und einen speziellen Fettsäureester und ein Monoglycerid, die eine Verträglichkeit mit dem Copolymer besitzen, enthält. Folglich ist die druckempfindliche Klebschicht mit einer Weichheit zu versehen, während seine Kohäsionskraft bewahrt wird, so daß die Zubereitung kaum weder Reizungen während seines Auftragens auf die Hautoberfläche, noch Hautreizungen, die verursacht werden durch Beschädigung der Hornzellen auf der aufgetragenen Hautfläche, wenn die Zubereitung entfernt wird, verursacht. Dadurch kann ein bemerkenswert gutes Gleichgewicht ihrer druckempfindlichen Merkmale und geringe Hautreizungen erhalten werden, und ausgezeichnete pharmakologische Wirkungen können erwartet werden. In diesem Zusammenhang, als die Menge der Hornabtrennung zum Zeitpunkt des Entfernens der erfindungsgemäßen perkutanen Absorptionszubereitung von der Hautoberfläche von freiwilligen Probanden mittels eines Spektrophotometers als ein Index der schmerzlosen Entfernung der Zubereitung von der Hautoberfläche analysiert wurde, wurde herausgefunden, daß die Menge der Hornabtrennung, die durch die erfindungsgemäße Zuberei tung verursacht wurde 1/5 bis 213 von dem einer Vergleichszubereitung, die kein Fettsäureester und Monoglycerid enthielt, betrug. Das zeigt somit deutlich die Vorteile der erfindungsgemäßen Zubereitung in Bezug auf die Schmerzen beim Entfernen und die Hautklebfestigkeit.
Des weiteren, da die druckempfindliche Klebschicht der erfindungsgemäßen perkutanen Absorptionszubereitung eine sogenannte Gelstruktur besitzt, hat die Diffusionsübertragung des Wirkstoffes zur perkutanen Absorption, der darin enthalten ist, einen großen Grad an Freiheit, und seine Freigabe wird dadurch verbessert. Weiterhin, da das Mischen des Monoglycerids eine ausgezeichnete Klebfestigkeit der Zubereitung auf die unregelmäßige Hautoberfläche ermöglicht, wird die Hautklebfläche erhöht und die Wirkstofffreigabe (Hautübertragung) verbessert, während die Hautklebfestigkeit beibehalten wird.
Die vorliegende Erfindung wird nun ausführlicher in Bezug auf die Beispiele erläutert. Wenn nicht anders ausgewiesen, sind alle Prozente, Teile, Verhältnisse und ähnliche pro Gewicht angegeben.

Zubereitung des Acrylcopolymers A

In einer Atmosphäre aus Inertgas wurden 72 Teile 2-Ethylhexylacrylat, 25 Teile N-Vinyl- 2-pyrrolidon und 3 Teile Acrylsäure der Copolymerisation in Ethylacetat ausgesetzt, um eine Lösung des Acrylcopolymers A zu erhalten.

Herstellung des Acrylcopolymers B

In einer Atmosphäre aus Inertgas wurden 95 Teile 2-Ethylhexylacrylat und 5 Teile Acrylsäure der Copolymerisation in Ethylacetat ausgesetzt, um eine Lösung des Acrylcopolymers B zu erhalten.

Herstellung des Acrylcopolymers C

In einer Atmosphäre aus Inertgas wurden 70 Teile 2-Ethylhexylacrylat, 25 Teile Vinylacetat und 5 Teile 2-Hydroxyethylmethacrylat der Copolymerisation in Ethylacetat ausgesetzt, um eine Lösung des Acrylcopolymers C zu erhalten.
Um die verbleibenden Monomere zu verringern, wurde jede der so erhaltenen Copolymerlösungen auf ein Trennpapier in einer Menge beschichtet, so daß die Belagschicht eine Trockendicke von 100 um besaß, und sie wurde dann bei 100ºC für 10 min. getrocknet, und das so behandelte Acrylcopolymer wurde erhalten und wieder in Ethylacetat aufgelöst, um in den folgenden Beispielen verwendet zu werden.

Erfindungsgemäße Beispiele und Vergleichsbeispiele

Zähflüssige Lösungen von Zusammensetzungen zur Verwendung in der Bildung der druckempfindlichen Klebschichten wurden mit den Formulierungen, die in Tabelle 1 bis 4 aufgeführt sind, hergestellt, und jede der so hergestellten Lösungen wurde auf einen Polyesterseparator (75 um Dicke) in einer solchen Menge beschichtet, so daß die Filmschicht eine Trockendicke von 60 um besaß, dann getrocknet, um eine druckempfindliche Klebschicht zu erhalten. Danach wurde die so erhaltene druckempfindliche Klebschicht auf die ungewebte Textilstoffseite eines Laminatfilms aus Polyester ungewebtem Textilstoff (Grundgewicht, 8 g/m²) und einem Polyesterfilm (2 um Dicke) aufgetragen. Auf diese Weise wurden die Erzeugnisse der erfindungsgemäßen Beispiele und der Vergleichsbeispiele hergestellt.
In diesem Fall wurde ein Vernetzungsmittel in einer Menge von 0,4 Teilen (Copolymer A), 0,15 Teile (Copolymer B) oder 0,3 Teile (Copolymer C) pro 100 Teile (als Feststoffgehalt) jedes Acrylcopolymers daruntergemischt, und die erhaltene druckempfindliche Klebschicht wurde auf den Rücken (Laminatfilm) wie oben beschrieben aufgetragen und danach der Wärmealterung bei 70ºC für 60 Stunden ausgesetzt. Tabelle 1 Tabelle 2 Tabelle 3 Tabelle 4
PIB: Polyisobutylen druckempfindlicher Kleber
Viskositätsmittel des Molekulargewichts 990.000; 10 Teile
Viskositätsmittel des Molekulargewichts 60.000; 15 Teile
Viskositätsmittel des Molekulargewichts 1.260; 3 Teile
plus
alicyclisches Petroleumharz: 7 Teile
(Erweichungspunkt 100ºC).
Es: Estradiol
NP: Nifedipin
KP: Ketoprofen
CD: Clonidin
Fettsäureester: IPM (Isopropylmyristat)
OP (Octylpalmitat)
MITD (Isotridecylmyristat)
EO (Ethyloleat)
Monoglyceride: GMC (Glycerylmonocaprylat)
GMO (Glycerylmonooleat)
GML (Glycerylmonolaurat)
Vernetzungsmittel: C/HL (CORONATE HL : ein trifunktionelles Isocyanat, hergestellt von Nippon Polyurethane Industry Co., Ltd.)
Bemerkungen: (a) schwache Druckempfindlichkeit;
(b) Kohäsionsversagen.
Die perkutanen Absorptionszubereitungen, die in den vorstehend beschriebenen erfindungsgemäßen Beispielen und Vergleichsbeispielen erhalten wurden, wurden dem folgenden Stabilitätstest ausgesetzt. Die Ergebnisse werden in den Tabellen 5 bis 7 gezeigt. Die perkutanen Absorptionszubereitungen, die in den Vergleichsbeispielen 10, 28 und 38 erhalten worden sind, waren wegen des Kohäsionsversagens wegen eines Mangels an Kohäsionskraft ihrer druckempfindlichen Klebeschichten nicht fähig, in dem Stabilitätstest verwendet zu werden, und die Zubereitung von Vergleichsbeispiel 8 wurde wegen ihrer unpraktischen schwachen Druckempfindlichkeit nicht dem Stabilitätstest ausgesetzt.

Stabilitätstest

Jede Probe wurde mit einem Verpackungsmaterial verschlossen und bei 40ºC unter Feuchtigkeitsbedingungen von 75% relativer Feuchtigkeit gelagert, um den Wirkstoffgehalt (pro Flächeneinheit) nach 1, 3 und 6 Monaten Lagerung zu messen. Der Gehalt nach der Lagerung (%) wurde auf der Basis des Anfangsgehalts (100%) berechnet. In diesem Test wurde die äußere Erscheinung der Oberfläche jeder Zubereitung visuell wahrgenommen, und Proben mit einer offensichtlich unregelmäßigen äußeren Erscheinung durch Kristallbildung und ähnliches wurden von den anderen Tests ausgeschlossen. Tabelle 5 (Ergebnisse der erfindungsgemäßen Beispiele)
Stabilität der äußeren Erscheinung
A: keine Veränderung in der äußeren Erscheinung im Vergleich zum Anfangszustand. Tabelle 6 (Ergebnisse der Vergleichsbeispiele)
Stabilität der äußeren Erscheinung
A: keine Veränderung in der äußeren Erscheinung im Vergleich zum Anfangszustand
B: Sprenkel durch teilweise Bildung von Kristallen
X: Häufiges Austreten von Fettsäureestern an der Seite Tabelle 7 (Ergebnisse der Vergleichsbeispiele)
Stabilität der äußeren Erscheinung
A: keine Veränderung in der äußeren Erscheinung im Vergleich zum Anfangszustand
B: Sprenkel durch teilweise Bildung von Kristallen
X: Häufiges Austreten von Fettsäureestern an der Seite
Wie aus den Ergebnissen hervorgeht, die in den obigen Tabellen gezeigt werden, sind die Vergleichsbeispiele 3 bis 7, 13 bis 16, 19, 23, 24, 29, 31 bis 35 und 39 wenigstens entweder in bezug auf die Gehaltsstabilität oder die Stabilität der äußeren Erscheinung, minderwertig. Als nächstes wurden die folgenden Tests unter Verwendung von ausgewählten Beispielen der erfindungsgemäßen und Vergleichsbeispiele, die in dem vorstehend beschriebenen Stabilitätstest relativ stabil waren, durchgeführt. Die Ergebnisse werden in den Tabellen 8 und 9 gezeigt.

Klebkrafttest

Jede Probe wurde in eine klebebandartige Form von 24 mm in der Breite geschnitten und auf eine Bakelitplatte aufgetragen, eng in Kontakt gebracht durch Zugabe von 300 g Gewicht durch einmaliges Auf und Ab einer Rolle, und wurde danach in einer 180 Grad Richtung mit einer Geschwindigkeit von 300 mm/min abgezogen, um deren Klebkraft (Abziehkraft) zu messen.

Hautklebkrafttest

Jede Probe wurde in eine Form von 12 mm Breite und 50 mm Länge geschnitten und auf den inneren Teil des Unterarms von jedem von fünf freiwilligen Probanden für 6 Stunden aufgetragen und danach in einer 180 Grad Richtung mit einer Geschwindigkeit von 100 mm/min abgezogen, um deren Hautklebkraft (Abziehkraft) zu messen. Im Fall der erfindungsgemäßen Beispiele 10 bis 12 und der Vergleichsbeispiele 30, 36 und 37, in denen Clonidin als Wirkstoff zur perkutanen Absorption verwendet wurde, wurden die entsprechenden Plazebozubereitungen, die kein Clonidin enthielten, hergestellt und in dem Test verwendet.
In diesem Test wurden in den Proben der erfindungsgemäßen Beispiele kaum ein Entfernen der Hornzellen durch Abziehen entdeckt. Auf der anderen Seite verursachte jede Probe der Vergleichsbeispiele ein Abziehen der Hornzellen, was deutlich zeigt, daß die Korrelationskraft zwischen den Hornzellen geringer war, als die grenzflächige Klebkraft.
Folglich ist der Wert jedes Vergleichsbeispiels, der in Tabellen 8 und 9 gezeigt wird, die Korrelationskraft zwischen den Hornzellen.

Menge der abgezogenen Hornzellen

Jede Probe wurde in einer Form von 12 mm Breite und 50 mm Länge geschnitten und auf den inneren Teil des Unterarms von jedem der fünf freiwilligen Probanden für 6 Stunden aufgetragen und danach abgezogen. Die erhaltene Probe wurde für 24 Stunden in der folgenden Färbelösung eingeweicht und danach mit destilliertem Wasser gewaschen, um das Färben der abgezogenen Hornzellen durchzuführen. Da die Färbelösung, die in diesem Test verwendet wird, in den ungewebten Textilstoff, der den Rücken ausmacht, durchdringt, wurde der Rücken durch eine einfache Schicht eines Polyesterfilms mit einer Dicke von 9 um ausgetauscht. Bei den erfindungsgemäßen Beispielen 10 bis 12 und den Vergleichsbeispielen 30, 36 und 37, in denen Clonidin als Wirkstoff zur perkutanen Absorption verwendet wurde, wurden entsprechende Plazebozubereitungen, die kein Clonidin enthielten, hergestellt und in dem Test verwendet.
Färbelösungszusammensetzung: Enzian Violett 1,0%
Brilliant Grün 0,5%
Destilliertes Wasser 98,5%
Jede der so gefärbten Proben wurde auf eine Größe von 12 mm · 5 mm geschnitten und in 5 ml einer 1%igen wäßrigen Natriumdodecylsulfatlösung für einen ganzen Tag und Nacht eingetaucht, um die Pigmente von den klebengebliebenen Hornzellen zu extrahieren, und die Absorption (595 nm) des Extrakts wurde an einem Spektrophotometer gemessen. Jede Probe, die nicht auf die Hautoberfläche aufgetragen wurde, wurde als Referenzprobe verwendet und wurde dem gleichen Extraktionsvorgang ausgesetzt, um die Absorption als Differenzspektrum zwischen der Referenz und den Testproben zu berechnen. Somit weist eine höhere gemessene Absorption auf eine größere Menge von abgezogenen Hornzellen hin.
In diesem Test wurde eine gute Korrelation zwischen der Anzahl der abgezogenen Hornzellen, die unter einem Stereoskop gezählt worden waren, und der Absorption, wie vorstehend beschrieben, herausgefunden.

Schmerzgrad

Jede Probe wurde in eine Größe von 5 cm² geschnitten und auf den inneren Teil des Oberarms von jedem der fünf freiwilligen Probanden für 1 Stunde aufgetragen und danach abgezogen, um den Schmerzgrad zum Zeitpunkt des Abziehens zu messen. Der Schmerzgrad wurde auf der Basis der folgenden Kriterien bestimmt, um durchschnittliche Werte zu erhalten.
1: Kein Schmerz
2: Schmerz wird gefühlt
3: Etwas schmerzhaft
4: Schmerzhaft
5: Sehr schmerzhaft. Tabelle 8 (Ergebnisse der erfindungsgemäßen Beispiele) Tabelle 9 (Ergebnisse der Vergleichsbeispiele)
(*¹): Nicht meßbar, da zuviele Hornzellen abgezogen wurden
Wie aus den Ergebnissen, die in Tabellen 8 und 9 gezeigt werden, hervorgeht, besitzen die erfindungsgemäßen Proben eine ordentliche Klebkraft und verursachen eine geringere Menge von Hornzellen und einen geringeren Schmerzgrad, wenn sie abgezogen werden. Die Proben der Vergleichsbeispiele, auf der anderen Seite, verursachen eine große Menge von abgezogenen Hornzellen und sind schmerzhaft, wenn sie abgezogen werden. Bei den Proben der Vergleichsbeispiele bedeutet die Hautklebkraft nicht die Klebkraft auf der Hautoberfläche, sondern ist ein Hinweis auf die Abziehkraft, da diese Proben das Abziehen von Hornzellen von der Hautoberfläche verursachen, so daß die gemessenen Werte an sich nicht so groß sind.
Auf der Basis der Tests, die in Tabelle 9 gezeigt werden, zeigen die Vergleichsbeispiele 9, 18, 26, 27, 36 und 37 eine große Anzahl von abgezogenen Hornzellen und Proben der Vergleichsbeispiele 1 und 21, die zuviele abgezogene Hornzellen aufweisen, wurden ausgeschlossen, und andere Proben mit relativ guten Ergebnissen wurden in dem folgenden Kaninchen-Klebkraft-Test verwendet, um die Wirkstoffhöhe im Blut zu messen. Die Ergebnisse werden in Tabellen 10 bis 13 gezeigt.

Kaninchen-Klebkraft-Test

(1) Übertragungsmenge von Estradiol (Tabelle 10)

Jede der perkutanen Absorptionszubereitungen, die Estradiol enthielten, wurden auf eine Größe von 20 cm² geschnitten (40 mm · 50 mm), auf einen Teil des Rückens eines Kaninchens, der zuvor geschoren worden war, geklebt, und 48 Stunden später abgezogen. Die Übertragungsmenge wurde, basierend auf die quantitative Veränderung (verringerte Menge) von Estradiol, vorher und nach dem Auftragen jeder perkutanten Absorptionszubereitung berechnet.

Tabelle 10

Übertragungsmenge von Estradiol
Erfindungsgemäßes Beispiel 1 1.440 (ug/20 cm²)
Erfindungsgemäßes Beispiel 2 1.600 (ug/20 cm²)
Erfindungsgemäßes Beispiel 3 1.680 (ug/20 cm²)
Vergleichsbeispiel 2 1.250 (ug120 cm²)

(2) Wirkstoffhöhe im Blut (Tabellen 11 bis 13)

Jede der Proben wurde auf einem Teil des Rückens eines Kaninchens, der vorher geschoren worden war, aufgeklebt, und Blutproben wurden in 2 ml Portionen nach 1, 2, 4, 6 und 8 Stunden gesammelt, um die Wirkstoffhöhe im Blut mittels Gaschromatographie zu messen. In diesem Fall wurde jede Probe, in denen Clonidin als Wirkstoff zur perku tanen Absorption verwendet wurde, auf eine Größe von 3 cm² (17,3 mm · 17,3 mm) gebracht, und die anderen Proben wurden auf eine Größe von 50 cm² (70,7 mm · 70,7 mm) gebracht. Tabelle 11 Tabelle 12 Tabelle 13
Wie aus den Ergebnissen, die in Tabellen 10 bis 13 gezeigt werden, ersichtlich ist, werden in den erfindungsgemäßen Proben die Wirkstoffe schnell absorbiert und ihre perkutane Absorption ist verbessert.

Claims

1. Eine perkutane Absorptionszubereitung, umfassend einen Rücken und eine druckempfindliche Klebschicht, die einen Wirkstoff zur perkutanen Absorption enthält, der an einer Seite des Rückens gebildet wird, worin die druckempfindliche Klebschicht enthält

(1) ein Acrylcopolymer, hergestellt durch Copolymerisation eines Monomergemisches, umfassend als wesentliche Bestandteile einen (Meth)acrylsäurealkylester und ein funktionelles Monomer,

(2) ein Fettsäureester, umfassend eine höhere Fettsäure mit 12 bis 16 Kohlenstoffatomen und einen niederen einwertigen Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

(3) ein Monoglycerid, umfassend eine höhere Fettsäure mit 8 bis 10 Kohlenstoffatomen und Glycerol und

(4) einen Wirkstoff zur perkutanen Absorption außer Isosorbiddinitrat, Buprenorphin und Buprenorphinhydrochlorid

und die druckempfindliche Klebschicht vernetzt ist, worin der Gesamtgehalt von dem Fettsäureester und Monoglycerid innerhalb des Bereichs von 60 bis 200 Gewichtsteilen pro 100 Gewichtsteilen des Acrylcopolymers liegt, und das Gehaltsgewichtsverhältnis des Fettsäureester zum Monoglycerid innerhalb des Bereichs von 1 : 0,05 bis 1 : 0,25 liegt.

2. Die perkutane Absorptionszubereitung nach Anspruch 1, worin der Wirkstoff für die perkutane Absorption ein Östrogen ist.

3. Die perkutane Absorptionszubereitung nach Anspruch 1, worin der Rücken ein poröser Film oder ein Laminat eines porösen Films und eines nichtporösen Plastefilms ist, und die druckempfindliche Klebschicht auf der Seite des porösen Films gebildet wird.