DE4241874C2 - Medizinisches Pflaster für die perkutane Verabreichung des Wirkstoffs Ketoprofen - Google Patents
Medizinisches Pflaster für die perkutane Verabreichung des Wirkstoffs KetoprofenInfo
- Publication number
- DE4241874C2 DE4241874C2 DE4241874A DE4241874A DE4241874C2 DE 4241874 C2 DE4241874 C2 DE 4241874C2 DE 4241874 A DE4241874 A DE 4241874A DE 4241874 A DE4241874 A DE 4241874A DE 4241874 C2 DE4241874 C2 DE 4241874C2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- drug
- adhesive
- skin
- carrier
- amount
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
- A61K9/7061—Polyacrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7076—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. rosin or other plant resins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7092—Transdermal patches having multiple drug layers or reservoirs, e.g. for obtaining a specific release pattern, or for combining different drugs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Botany (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft ein medizinisches Pflaster mit verzö
gerter Wirkstoffabgabe, das kontinuierlich eine bestimmte
Arzneistoffmenge des Wirkstoffs Ketoprofen, durch Haut
oder Schleimhäute hindurch abgibt. Insbesondere betrifft die
Erfindung ein medizinisches Pflaster, bei dem beim Aufbringen
auf die Haut ein maximaler Anteil des Arzneistoffs in der mit
der Haut in Kontakt stehenden Klebstoffschicht in Lösung
geht, die erforderliche Arzneistoffmenge perkutan abgegeben
wird und die perkutane Penetration des Arzneistoffs verstärkt
wird.
Es ist bekannt, Arzneistoffe (physiologische Wirkstoffe)
durch die Haut hindurch abzugeben, indem man sich eines Pfla
sters (Präparat zur perkutanen Verabreichung) bedient, um
eine systemische oder topische Anwendung der eindringenden
Arzneistoffe zu ermöglichen. Diese Verfahrensweisen der per
kutanen Verabreichung bieten gegenüber der herkömmlichen ora
len Verabreichung von Arzneistoffen zahlreiche Vorteile. Bei
spielsweise wird bei der oralen Verabreichung ein großer An
teil des Arzneistoffs durch Stoffwechselvorgänge in der Leber
abgebaut, nachdem er im Darm resorbiert wird und seine Wirk
samkeit an der gewünschten Stelle entfalten kann. Dagegen
wird bei der perkutanen Verabreichung die Wirksamkeit des re
sorbierten Arzneistoffs nicht ernsthaft durch den Stoffwech
sel in der Leber verringert, da er beim Durchlaufen des Kör
pers nicht zuerst die Leber passiert. Insbesondere bringt bei
nicht-steroidalen entzündungshemmenden Mitteln die perkutane
Verabreichung den Vorteil einer im Vergleich zur oralen Ver
abreichung verminderten gastrointestinalen Schädigung mit
sich.
Im Hinblick auf die vorerwähnten Vorteile wurden kürzlich
Untersuchungen über die transdermale Abgabe von Arzneistoffen
durchgeführt, mit dem Ziel, den "first pass"-Effekt und
gastrointestinale Schädigungen, die durch orale Verabreichung
bedingt werden, zu überwinden und die Wirksamkeit und Sicher
heit der Verabreichung von Arzneistoffen zu erhöhen. Diese
Untersuchungen führten zur Entwicklung von im Handel erhält
lichen topischen Penetrationspräparaten mit einem Gehalt an
Nitroglycerin, Scopolamin und dgl. Die vorstehend erwähnten
Abgabesysteme besitzen bestimmte spezielle Vorteile in Ver
bindung mit der kontinuierlichen und konstanten Arzneistoff
abgabe und beseitigen die Schwierigkeiten einer raschen Ver
stoffwechselung, die bei oraler Verabreichung gegeben ist.
Außerdem führen diese Systeme zu einer verbesserten Akzeptanz
durch den Patienten, wobei die gleiche therapeutische Wirkung
wie bei intensiver oraler Verabreichung erreicht wird. Somit
führt ein derartiges System für den Patienten zu erheblichen
Vorteilen bei der Therapie.
Mittlerweile haben sich aber auch zahlreiche Nachteile des
vorstehend erwähnten transdermalen Arzneistoffabgabesystems
im Hinblick auf die Schwierigkeit der Verabreichung von ver
schiedenen Arzneistoffen ergeben. Da die Haut, die den le
benden Körper umgibt, als Barriere gegen das Eindringen von
pathogenen und toxischen Materialien dienen muß, ist sie in
hohem Maße undurchlässig. Demzufolge wurden umfangreiche Un
tersuchungen mit dem Ziel, die Einsatzmöglichkeit von trans
dermalen Abgabesystemen zu erhöhen und die Barriere
eigenschaften von Haut und Membranen zu beseitigen, durchge
führt.
Zahlreiche Untersuchungen, die auf die Entwicklung von Syste
men mit einer möglichst geringen Kontaktfläche mit der Haut
abgestellt waren, konzentrierten sich auf die Verstärkung der
Diffusion der Arzneistoffe durch die vorerwähnte Barriere.
Insbesondere wurden die erwähnten Versuche weitgehend darauf
abgestellt, die perkutane Penetration der Hautbarriere selbst
zu verstärken. Bei den bisher bekannten Untersuchungen wurde
zwar aufgrund der erwähnten Bemühungen ein gewisser Fort
schritt durch eine gehäufte Anwendung oder durch eine Anwen
dung in großen Mengen erzielt, wobei aber eine Schädigung und
Reizung des Hautgewebes, auf das das System aufgebracht
wurde, hervorgerufen wurde und in besonders schlimmen Fällen
systemische Nebenwirkungen entstanden. Es ist auch bekannt,
daß herkömmliche nicht-steroidale entzündungshemmende und
analgetische Wirkstoffe bei perkutaner Verabreichung eine ge
ringe entzündungshemmende und analgetische Wirkung entfalten.
Sämtliche nicht-steroidalen entzündungshemmenden und
analgetischen Mittel für die orale Verabreichung verursachen
im allgemeinen verschiedene Nebenwirkungen unter Einschluß
einer gastrointestinalen Schädigung. Daher wurden weiterhin
große Anstrengungen unternommen, nicht-steroidale
entzündungshemmende und analgetische Mittel über verschiedene
Wege zu verabreichen. Eine große Anzahl von Pflastern mit
einem Gehalt an perkutanen Penetrationsverstärkern, die die
Resorption des Arzneistoffs erleichtern, wurde
bereitgestellt. Im allgemeinen wurden als Penetrationsver
stärker folgende Verbindungen eingesetzt: Salicylsäure, Harn
stoff, Dimethylsulfoxid, Propylenglykol, Glycerin, Azon und
zahlreiche andere Verbindungen. Jedoch sind derartige Ver
stärker in manchen Fällen nicht dazu geeignet, die perkutane
Resorption des Arzneistoffs im erforderlichen Umfang zu erhö
hen.
Für die nachstehend aufgeführten Verbindungen wird angegeben,
daß sie als Penetrationsverstärker für die perkutane Abgabe
von Arzneistoffen dienen: Dimethylsulfoxid (US-3 551 554),
Ethanol (US-4 615 699, US-4 698 062 und US-4 262 539), cycli
scher Harnstoff (US-4 667 131) und subst.-Aza-cycloalkan-2-on
(US-3 989 816, US-4 316 893 und US-4 405 616).
US-4 557 934 und US-4 537 776 beschreiben topische Zusammen
setzungen von nicht-steroidalen entzündungshemmenden und
analgetischen Mitteln, antiviralen Mitteln und anderen Wirk
stoffen, die Ethanol, ein spezielles Glykol, Pyrrolidon, 1-
(2-Hydroxyethyl)-aza-cyclopentan-2-on und 1 bis 35% 1-Do
decylazacycloheptan-2-on (Azon) enthalten.
Ein Verfahren unter Verwendung von Ölsäure einer kurzkettigen
Fettsäure, als wirksamer Penetrationsverstärker wurde eben
falls beschrieben (vgl. E.R. Cooper, J. Pharm. Sci., Bd. 73,
Nr. 8 (1984), S. 1153-1156). Cooper beschreibt ein Verfahren
zur Verstärkung der perkutanen Penetration eines Wirkstoffs
(Salicylsäure) unter Verwendung von Ölsäure als fester Phase
in verschiedenen Konzentrationen in Gegenwart eines Lösungs
mittels (Propylenglykol) sowie ein Verfahren unter Verwendung
von Ölsäure zusammen mit anderen mehrwertigen Alkoholen. Coo
per behauptet, daß dieses Verfahren eine Förderung der perku
tanen Penetration von nicht-polaren Molekülen bewirkt und un
terschiedliche Wirkungen je nach der Kettenlänge der Fett
säure zeigt. Ferner weist Cooper auf die Tatsache hin, daß
die perkutane Penetration von polaren Molekülen durch Deter
gentien erheblich beeinflußt und verstärkt werden kann. Es
wird jedoch angegeben, daß Detergentien allgemein die perku
tane Penetration von nicht-polaren Molekülen verstärken. So
mit vermittelt Cooper die Lehre, daß die perkutane Penetra
tion von nicht-polaren Molekülen durch Zugabe geringer Mengen
an Fettsäuren, mehrwertigen Alkoholen oder Alkoholen zu den
Präparaten verstärkt werden kann.
Patel et al., J. Soc. Cosmetic Chem., Bd. 36 (1985), S. 303-
311, führen aus, daß Propylenglykol, ein mehrwertiger Alko
hol, der eine weite Verbreitung als Lösungsmittel bei der
Herstellung von herkömmlichen perkutanen Abgabesystemen ge
funden hat, eine Reizung und/oder Sensibilisierung der Haut
hervorrufen kann, wenn seine Konzentration 10% übersteigt.
Daher wurde die Forderung aufgestellt, daß ein Verstärkungs
mittel für die perkutane Penetration keine oder nur sehr ge
ringe Nebenwirkungen auf die Haut haben darf und gleichzeitig
mit dem perkutanen Abgabesystem verträglich sein muß.
US-4 490 206 betrifft die Verwendung von medizinischen Pfla
stern und beschreibt die Verwendung eines perkutanen Abgabe
systems eines unterschiedlichen Typs, bei dem der physiolo
gische Wirkstoff gleichmäßig in der Klebstoffschicht disper
giert ist. Gemäß diesem System wird der physiologische Wirk
stoff in der Haftkleberschicht, die auf die Haut aufzubringen
ist, dispergiert. Wird ein derartiges System auf die Haut des
Patienten aufgebracht, so diffundiert der Wirkstoff aus der
Klebstoffschicht durch die Haut und wird dem gewünschten Be
reich zugeführt. Es sind zahlreiche weitere perkutane Ab
gabesysteme verschiedenartiger Typen bekannt. Alle diese Sy
steme haben ihre eigenen Vor- und Nachteile, je nach dem wie
der physiologische Wirkstoff perkutan abgegeben wird.
US-4 738 670 beschreibt ein medizinisches Pflaster, das ent
zündungshemmende und analgetische Wirkstoffe umfaßt, die zu
sammen mit einem Träger, wie einem Triglycerid, in eine Po
lyisobutylen-Klebstoffschicht eingemischt sind. Diese Druck
schrift befaßt sich jedoch vorwiegend mit dem Trägermaterial
des Pflasters und gibt nicht an, ob der verwendete Träger als
Verstärkungsmittel für die perkutane Penetration dienen kann
oder nicht.
Es ist möglich, die durch Resorption von großen Arzneistoff
mengen innerhalb von kurzer Zeit hervorgerufenen Nebenwir
kungen durch eine Steuerung der Resorption des Arzneistoffs
zu vermindern. Ferner ist es möglich, den Blutspiegel über
längere Zeiträume hinweg konstant zu halten, indem man die
Frequenz der Verabreichung verringert.
Jedoch kommt es häufig dazu, daß bei einer Arzneistoffverab
reichung unter Verwendung eines Pflasters sich aufgrund der
Schwierigkeiten, die beim Durchtritt der Arzneistoffe durch
die Haut auftreten, eine schlechte biologische Verfügbarkeit
ergibt. Zur Lösung dieses Problems wurden Versuche in der
Richtung gemacht, die absolute Arzneistoffmenge in einem
Pflaster auf einen solchen Wert zu erhöhen, der die perkutane
Resorption der erforderlichen Mengen gewährleistet. Bei
spielsweise beschreiben JP-A-60-185713 und US-4 031 894 Prä
parate für die perkutane Resorption, die einen Arzneistoff
umfassen, der in Pflastergrundlagen, Salben, Cremes und dgl.
in einer die Sättigungskonzentration übersteigenden Menge ge
löst und in Form von umkristallisierten kleinen Teilchen di
spergiert ist. Wird ein derartiges Pflaster auf die Hautober
fläche aufgebracht, so wird der in der Grundlage gelöste Arz
neistoff perkutan resorbiert, und anschließend geht der in
Form von kleinen Teilchen vorliegende Arzneistoff allmählich
in Lösung und bewirkt eine Arzneistoffergänzung. Man nimmt
an, daß es auf diese Weise möglich ist, eine im Vergleich zu
herkömmlichen Präparaten, die den Arzneistoff in einer unter
halb der Sättigungskonzentration liegenden Menge enthalten,
größere Arzneistoffmengen durch die Haut zu befördern. In der
Praxis bereitet es jedoch Schwierigkeiten, den in Form von
kleinen Teilchen vorliegenden Arzneistoff in der Grundlage
wieder in Lösung zu bringen, so daß die Re
sorptionsgeschwindigkeit des Arzneistoffs durch die Haut
nicht besonders hoch ist.
Es wurden auch weitere Verfahren zur Verstärkung der perku
tanen Resorption von Arzneistoffen unter Unterbindung der
Schweißentwicklung untersucht. Beispielsweise beschreiben JP-
B-60-51478 und JP-A-62-153215 Verfahren zur Verstärkung der
perkutanen Resorption von Wirkstoffen durch Auswahl einer im
wesentlichen wasserundurchlässigen Schicht als oberer Schicht
eines Pflasters. Jedoch sind auch diese Verfahren insofern
mit Nachteilen verbunden, als durch Schweiß und Absonderungen
eine Hautreizung hervorgerufen werden kann und das Pflaster
durch Schweißentwicklung leicht von der Haut abgelöst werden
kann. Um diese Schwierigkeiten zu überwinden, schlagen JP-B-
53-33984, JP-A-56-20514 und JP-A-56-51412 vor, stark stüt
zende Materialien, wie Faservliese oder hygroskopisches
Urethan, zu verwenden. Jedoch haben diese Versuche letztlich
nicht dazu geführt, daß die erforderliche Arzneistoffmenge
durch die Haut hindurch abgegeben wird.
Um die Hautreizung zu verringern und das Gefühl des Patienten
bei der Einwirkung des Klebstoffs zu verbessern, wurden auch
Verfahren unter Anwendung von wasserlöslichen Trägern, wie
Gelatine, Polyvinylalkohol, Dextrin, Gummi arabicum, Carboxy
methylcellulose, Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Po
lyvinylpyrrolidon, Natriumalginat, Natriumpolyacrylat und
dgl., vorgeschlagen. Beispielsweise beschreiben JP-A-58-
167510 und JP-A-64-16718 Verfahren zur Herstellung eines
Pflasters, indem man ein Faservlies mit einem den Arzneistoff
und einen Penetrationsverstärker enthaltenden wasserlöslichen
Träger beschichtet. Jedoch zeigen die auf diese Weise herge
stellten Pflaster eine schwache Haftung auf der Haut, so daß
sie nicht alleine auf die Haut aufgebracht werden können,
sondern gleichzeitig mit einem klebenden Gewebe eingesetzt
werden müssen. Außerdem ist die Abgabe des Arzneistoffs durch
die Haut nicht ausreichend.
Aus der DE-OS 32 31 400 ist ein selbsthaftendes medizinisches
Verbundpräparat bekannt, das eine wirksame perkutane
Arzneimittel-Absorption ermöglicht. Das Verbundpräparat be
steht aus einem Arzneimittel, das in einer Menge von 0,1 bis
20 Gew.-% in einer selbstklebenden Klebstoffmatrix eingearbeitet
ist. Die Klebstoffmatrix besteht aus einem natürlichen
oder synthetischen Kautschukharz oder einem Acrylharz
und enthält zusätzlich einen Penetrationsverstärker. Übliche
Additive aus der Gruppe Klebrigmacher, Weichmacher, Füll
stoffe etc. sind in der Klebstoffmatrix vorhanden.
Die DE-PS 32 00 369 betrifft ein pharmazeutisches Präparat, das
aus einem Träger und einer auf diesen Träger aufgebrachten
Haftkleberschicht besteht, wobei ein Wirkstoff in einer
Menge von 0,5 bis 20 Gew.-% in einer Klebstoffmatrix auf
Acrylbasis eingebracht ist und wobei ein Absorptionspromotor
und übliche Füllstoffe vorhanden sind.
Aus der EP-A-0 156 080 ist ein haftendes Arzneimittelpräparat
für die perkutane Absorption bekannt, wobei dieses Präparat
ein Trägermaterial und eine darauf aufgetragene Klebe
schicht umfaßt. Als Klebstoffharze sind solche auf der Basis
von Acryl- oder Siliconharzen oder Blockpolymerisate wie
z. B. Styrol-Butadien-Styrol-Harze vorhanden; das perkutane
absorbierbare Arzneimittel ist in einer Menge von kleiner 40 Gew.-%
enthalten und des weiteren können übliche Füllstoffe
und die Absorption beschleunigende Stoffe in die Klebe
schicht eingetragen sein.
Die DE-OS 39 11 699 betrifft eine Zubereitung vom perkutanen Ab
sorptionstyp, die den o. g. pharmazeutischen Präparaten ent
spricht.
Auch aus der US 4 784 856 ist eine Zubereitung vom perkutanen
Absorptionstyp bekannt, bei der die Klebematrix der an
meldungsgemäßen entspricht.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Pflaster
für die perkutane Verabreichung eines Arzneimittels bereit
zustellen, bei dem die Wasserrückhaltefähigkeit im Kleb
stoffträger durch Anwendung von Laminierungstechniken ge
steuert wird, wobei der Arzneistoff in wirksamer Weise durch
Haut und Schleimhäute in den gewünschten Konzentrationen ab
gegeben werden kann. Das erfindungsgemäße Pflaster umfaßt
eine Klebstoffschicht, die in laminierter Form verschiedene
Schichten eines Klebstoffträgers umfaßt, wobei in die mit
der Haut in Kontakt kommende, unterste Schicht ein Kleb
stoffträger von geringerer Wasserretention eingebracht wird,
um eine Abnahme der Arzneistofflöslichkeit und der Haftungs
eigenschaften aufgrund der Wasserperspiration auf der Haut
zu verhindern. Der Klebstoffträger mit hoher Wasserretention
wird der obersten, in Kontakt mit dem Pflasterträger stehenden
Schicht einverleibt. Wird also das Pflaster auf die Haut
aufgebracht, wird das aus der Hautoberfläche perspirierte
Wasser durch die Klebstoffschicht in die obere Schicht
transportiert, während in der unteren, mit der Haut in Kontakt
stehenden Klebstoffschicht nur eine geringe Menge an
Wasser verbleibt. Dadurch werden die Wirkungskonzentrationen
des gesamten Arzneistoffs und die physikalischen Eigenschaften
des Klebstoffs im wesentlichen konstant beibehalten. Neben
wirkungen auf die Haut aufgrund einer Anreicherung von
Schweiß oder Ausscheidungen lassen sich dadurch verhindern.
Auf diese Weise kann die Aufgabe des Arzneistoffes durch die
Haut in wirksamer Weise fortschreiten.
Die transdermale Resorption eines Arzneistoffs bei Verwendung
eines Pflasters beruht auf den unterschiedlichen Arz
neistoffkonzentrationen in einem Träger einerseits und in der
Haut eines lebenden Körpers andererseits. In der Praxis wird
der Arzneistoff gemäß folgenden Stufen durch die Hornschicht
resorbiert:
- (1) Diffusion in einem Träger;
- (2) Abgabe vom Träger an die Oberfläche der Hornschicht;
- (3) Diffusion in die Hornschicht;
- (4) Abgabe von der Hornschicht an das untere Epidermisgewebe;
- (5) Diffusion in der Epidermis- und Hautschicht; und
- (6) Übertragung von der Haut auf Blutgefäße.
Im allgemeinen wird angenommen, daß der Vorgang der trans
dermalen Resorption eines Arzneistoffs in Diffusions- und Ab
gabevorgänge unterteilt ist. In der Praxis laufen jedoch die
Kopplung mit dem Gewebe und die Stoffwechselreaktion gleich
zeitig mit der Diffusion des Arzneistoffs ab. Die Diffusion
läßt sich durch das 1. Ficksche-Gesetz, das die Beziehung
zwischen dem Dichtegradienten und der Wanderungsge
schwindigkeit eines Arzneistoffs betrifft, und das 2.
Ficksche-Gesetz, das die Veränderung der
Arzneistoffkonzentration an einer bestimmten Stelle als Funk
tion der Zeit betrifft, beschreiben und berechnen:
wobei
A = Arzneistoff-Diffusionsfläche
C = Arzneistoffkonzentration
D = Diffusionskoeffizient
J = Penetrationsgeschwindigkeit
t = Zeit (h)
x = Ort.
A = Arzneistoff-Diffusionsfläche
C = Arzneistoffkonzentration
D = Diffusionskoeffizient
J = Penetrationsgeschwindigkeit
t = Zeit (h)
x = Ort.
Die Hauteindringwirkung eines Arzneistoffs wird in zahlrei
chen Fällen durch die Penetrationsgeschwindigkeit im
Normalzustand festgelegt. Die Penetrationsgeschwindigkeit im
Normalzustand (J) läßt sich folgendermaßen beschreiben:
J = A·Cv·K·D·L
wobei
Cv = Arzneistoffkonzentration im Träger,
K = Verteilungskoeffizient des Arzneistoffs zwi schen Haut und Träger,
L = effektive Hautdicke,
A & D: vgl. die vorstehenden Definitionen.
Cv = Arzneistoffkonzentration im Träger,
K = Verteilungskoeffizient des Arzneistoffs zwi schen Haut und Träger,
L = effektive Hautdicke,
A & D: vgl. die vorstehenden Definitionen.
Ferner läßt sich der Penetrationskoeffizient (Kp) folgender
maßen beschreiben:
Kp = KD/L,
wobei K, D und L die vorstehend definierten Bedeu
tungen haben.
Aus den vorstehenden Ausführungen ist ersichtlich, daß es
vorteilhaft ist, die Arzneistoffkonzentration im Träger zu
erhöhen, um große Arzneistoffmengen durch die Haut abzugeben.
Jedoch bestehen bei den bisher angewandten Methoden diesbe
züglich Beschränkungen.
Erfindungsgemäß wird als eine Maßnahme zur Erhöhung der Lös
lichkeit des Arzneistoffs im Klebstoffträger und zur Verrin
gerung von Haftungseigenschaften und Hautreizung die Arznei
stoffkonzentration im Träger auf einen maximalen Wert einge
stellt, indem man den Klebstoff so auswählt und herstellt,
daß seine Löslichkeitsparameter auf den Arzneistoff abge
stellt sind. Für diesen Zweck sind Acryl-Klebstoffe besonders
geeignet. Acryl-Klebstoffe eignen sich in besonders vorteil
hafter Weise zur Steuerung der Wasserrückhaltefähigkeit und
der Arzneistofflöslichkeit im Klebstoffträger, da bei ihnen
leicht der Anteil der zugesetzten, zu polymerisierenden Mono
meren eingestellt werden kann. Wird jedoch ein Pflaster, das
die vorerwähnten Klebstoffe enthält, auf die Haut aufge
bracht, so verändert sich der Löslichkeitsparameter des Kleb
stoffträgers mit zunehmendem Wassergehalt im Träger, was auf
eine Wasserexpiration der Haut zurückzuführen ist. Diese
Veränderung tritt im Vergleich zu der Situation, die unmit
telbar nach dem Herstellen des Pflasters gegeben ist, ein.
Ferner wird auch die Löslichkeitsgrenze des Arzneistoffs ver
ändert. Infolgedessen unterscheidet sich die Löslichkeit des
Arzneistoffs erheblich vom praxisgerechten Wert. Gleichzei
tig werden auch die Menge des durch die Haut abgegebenen Arz
neistoffs sowie die Haftungseigenschaften erheblich verrin
gert.
Um die vorerwähnten Schwierigkeiten des Stands der Technik zu
überwinden, wird erfindungsgemäß eine Laminierungstechnik an
gewandt. Gemäß Fig. 1 und 2 werden als Träger ein ein
schichtiger oder laminierter Film (Verbundstoff) aus Poly
ethylen, Polypropylen, Polyethylenterephthalat und dgl.; ein
Faservlies; oder ein Baumwollgewebe verwendet. Gegebenenfalls
kann ein Faservlies oder Baumwollgewebe in Form eines Lami
nats (Verbundstoffs) zusammen mit einem wasserundurchlässigen
Kunststoffilm verwendet werden. Als Klebstoff werden lami
nierte Klebstoffe, die gemäß Fig. 1 die Klebstoffschicht des
Klebstoffträgers 2 oder gemäß Fig. 2 die Klebstoffträger 3
und 4 bilden, verwendet. Gemäß Fig. 2 liegt somit eine
mehrschichtige Anordnung aus dem Klebstoffträger 3 und dem
Klebstoffträger 4 vor.
Der Klebstoffträger 3 in Fig. 2 umfaßt in laminierter Form
eine Klebstoffmasse, die eine höhere Wasserretention als die
untere Schicht aufweist. Sie enthält den Arzneistoff in einer
oberhalb des Sättigungswerts liegenden Menge, gegebenenfalls
zusammen mit Additiven, wie Mittel zur Verstärkung der Haut
durchdringung und dgl. Der Klebstoffträger 4 von Fig. 2 weist
eine geringere Wasserretention als die obere Schicht auf. Er
enthält einen Klebstoff von hoher Löslichkeit für den Arznei
stoff. Der Arzneistoff ist ebenso wie in der oberen Kleb
stoffträgerschicht 3 in einer oberhalb der Sättigungsgrenze
liegenden Konzentration zusammen mit Mitteln zur Verstärkung
der Hautpenetration und etwaigen anderen Additiven enthalten.
Der Arzneistoff kann in kontinuierlicher Weise in konstanter
Menge transdermal durch Haut oder Schleimhäute abgegeben wer
den, indem man in geeigneter Weise eine Vielzahl von Kleb
stoffträgern 2 von Fig. 1 bzw. die Verbundschicht aus dem
Klebstoffträger 3 und dem Klebstoffträger 4 von Fig. 2 lami
niert. In diesem Fall soll der Klebstoffträger 2 unter den
Bestandteilen ausgewählt werden, die die mehrschichtige An
ordnung gemäß Fig. 2 bilden, damit er die gleiche Funktion
wie die Klebstoffträger 3 und 4 ausüben kann.
Der Trennmittelfilm 5 von Fig. 1 und Fig. 2 besteht aus einem
Trennpapier oder einem Trennfilm, dem ein Trennmittel auf Si
likon- oder Fluorbasis einverleibt ist. Ist, genauer gesagt,
die Abgabe des Arzneistoffs durch die Haut in großen Mengen
beabsichtigt, so wird der Klebstoffträger von geringer Was
serretention in die mit der Haut in Kontakt kommende unterste
Schicht eingebracht, um eine Abnahme der Arznei
stofflöslichkeit und der Haftungseigenschaften aufgrund der
Wasserexpiration aus der Haut zu verhindern. Der Klebstoff
träger mit hoher Wasserretention wird der oberen Schicht ein
verleibt. Wird also das Pflaster auf die Haut aufgebracht,
wird das aus der Hautoberfläche expirierte Wasser durch die
Klebstoffschicht in die obere Schicht transportiert, während
in der unteren, mit der Haut in Kontakt stehenden Klebstoff
schicht nur eine bestimmte Menge (geringe Menge) an Wasser
verbleibt. Dadurch werden die Sättigungskonzentration des ge
samten Arzneistoffs und die physikalischen Eigenschaften des
Klebstoffs im wesentlichen konstant beibehalten. Nebenwirkun
gen auf die Haut aufgrund einer Anreicherung von Schweiß oder
Ausscheidungen lassen sich veringern. Auf diese Weise kann
die Abgabe des Arzneistoffs durch die Haut in wirksamer Weise
fortschreiten. Handelt es sich beim Träger um ein Faservlies,
ein Baumwollgewebe oder einen luftdurchlässigen Kunst
stoffilm, so kann der Abgabewirkungsgrad des Arzneistoffs auf
einem Maximum gehalten werden, indem man den Träger laminiert
oder dessen eigene Wasserdurchlässigkeit kontrolliert. Durch
Verwendung des vorerwähnten regulierten Trägers für die Her
stellung eines medizinischen Pflasters zur perkutanen Abgabe
einer großen Arzneistoffmenge lassen sich günstige Ergebnisse
erzielen.
Ist es andererseits beabsichtigt, eine sprunghafte Wirkung
durch Abgabe von großen Arzneistoffdosen durch die Haut un
mittelbar nach dem Aufbringen zu erzielen, so wird der Kleb
stoffträger mit dem gewünschten Grad an Wasserretention für
die Klebstoffschicht ausgewählt und der Arzneistoff darin bis
zur Sättigung eingebracht. Wird ein derartiges Präparat auf
die Haut aufgebracht, so wird eine große Arzneistoffmenge un
mittelbar nach dem Aufbringen durch die Haut abgegeben, was
auf die hohe Arzneistoffkonzentration zurückzuführen ist. Da
jedoch der Klebstoffträger das Wasser der Haut absorbiert,
wird die Löslichkeit des Arzneistoffs allmählich verringert,
wodurch auch die Abgabe des Arzneistoffs durch die Haut ver
mindert wird. Wenn anschließend die Wasserabsorption den Nor
malzustand erreicht, so wird nur eine konstante Arzneistoff
menge in geeigneter Weise durch die Haut abgegeben und die
Arzneistofffreisetzung kontrolliert.
Was die Anzahl an Laminierungen mit dem vorstehenden Kleb
stoffträger betrifft, so handelt es sich um 2 bis 5 Schichten. Die
Dicke der einzelnen Schichten beträgt typischerweise 5 bis
150 µm und vorzugsweise 10 bis 100 µm. Die Dicke des gesamten
Klebstoffträgers beträgt typischerweise 3 bis 200 µm und vor
zugsweise 50 bis 500 µm.
Als Klebstoffharze können Silikonpolymere, natürliche oder
synthetische kautschukartige Harze, Acrylharze und dgl. ver
wendet werden. Als Mittel, die die Klebrigkeit bewirken, kom
men Kolophoniumharze, Polyterpenharze, Petroleumharze,
Terpenphenolharze und dgl. in Frage. Ferner können gegebenen
falls Weichmacher, Füllstoffe, Antioxidationsmittel und dgl.
bei der Herstellung der erfindungsgemäßen medizinischen Pfla
ster verwendet werden. Spezielle Beispiele für Acrylharze
sind Polymerisate von (Meth)acrylsäurealkylestern mit 4-18
Kohlenstoffatomen im Alkylrest und/oder Copolymerisate von
derartigen Estern mit unterschiedlichen funktionellen Monome
ren, wie Vinylacetat. Beispiele für (Meth)acrylsäure-Polyme
risate sind Butylacrylat, Isobutylacrylat, Hexylacrylat,
Octylacrylat, 2 -Ethylhexylacrylat, Isooctylacrylat,
Decylacrylat, Isodecylacrylat, Laurylacrylat, Stearylacrylat,
Methylmethacrylat, Ethylmethacrylat, Butylmethacrylat, Isobu
tylmethacrylat, 2-Ethylhexylmethacrylat, Isooctylmethacrylat,
Decylmethacrylat und dgl. Beispiele für funktionelle Monomere
sind Monomere mit einem Gehalt an Hydroxylgruppen, Carboxyl
gruppen, Amidgruppen, Aminogruppen und dgl. Beispiele für Mo
nomere mit einem Gehalt an Hydroxylgruppen sind Hydroxyal
kyl(meth)acrylate, wie 2-Hydroxyethyl(meth)acrylat, Hydroxy
propyl(meth)acrylat und dgl. Beispiele für Monomere mit einem
Gehalt an Carboxylgruppen sind α,β-ungesättigte Carbonsäuren,
wie Acrylsäure, Methacrylsäure und dgl.; Maleinsäuremonoal
kylester, wie Butylmaleat und dgl.; Maleinsäure; Fumarsäure,
Crotonsäure und dgl. Wasserfreie Maleinsäure kann ebenfalls
den gleichen Polymerisattyp wie Maleinsäure bilden. Beispiele
für Monomere mit einem Gehalt an Amidgruppen sind Al
kyl(meth)acrylamide, wie Acrylamid, Dimethylacrylamid,
Diethylacrylamid und dgl.; Alkylethylmethylol(meth)acryl
amid, wie Butoxymethylacrylamid, Ethoxymethylacrylamid und
dgl.; Diacetonacrylamid; Vinylpyrrolidon; Dimethylami
noacrylat und dgl.
Neben den vorerwähnten Monomeren können für die Copolymeri
sation Vinylacetat, Styrol, α-Methylstyrol, Vinylchlorid,
Acrylnitril, Ethylen, Propylen, Butadien und dgl. verwendet
werden. Copolymerisate mit diesen Verbindungen weisen gün
stige Eigenschaften auf. Der (Meth)acrylsäurealkylester als
Polymerkomponente wird dem Klebstoff vorzugsweise in einer
Menge von etwa 50 Gew.-% einverleibt.
Um die Wasserretention des Klebstoffträgers zu erhöhen oder
zu senken, läßt sich bei Verwendung eines Acrylharzes eine
Steuerung der Wasserretention durch Copolymerisation mit hy
drophilen Monomeren, Monomeren mit einem Gehalt an Carboxyl
gruppen, Monomeren mit einem Gehalt an Amidgruppen, Monomeren
mit einem Gehalt an Aminogruppen und dgl. erreichen. Bei Ver
wendung von Kautschuk- und Silikonharzen läßt sich die Was
serretention regulieren, indem man dem Träger einen Klebrig
macher oder andere Additive einverleibt. Die Wasserretention
des Klebstoffträgers kann auch durch Verwendung von stark
wasserabsorbierenden Harzen, mehrwertigen Alkoholen und was
serabsorbierenden anorganischen Substanzen reguliert werden.
Beispiele für stark wasserabsorbierende Polymerisate sind
Mucopolysaccharide, wie Hyaluronsäure, Chondroitinsulfat,
Dermatansulfat und dgl.; stark wasserabsorbierende Polymeri
sate mit einer hohen Anzahl an hydrophilen Gruppen im Mole
kül, wie Chitin, Chitinderivate, Stärke und Carboxymethylcel
lulose; sowie halbsynthetische und synthetische, stark was
serabsorbierende Harze vom Polyacryltyp, Polyoxyethylentyp,
Polyvinylalkoholtyp und Polyacrylnitril-homo- oder
-copolymerisattyp. Beispiele für wasserabsorbierende anorga
nische Substanzen, die erfindungsgemäß geeignet sind, sind
pulverisiertes Siliciumdioxid, Zeolith, pulverisierte kerami
sche Materialien und dgl. Beispiele für mehrwertige Alkohole
sind Propylenglykol, Glycerin, Sorbit und dgl. Die wasserab
sorbierenden Substanzen, d. h. die stark wasserabsorbierenden
Polymerisate, die wasserabsorbierenden anorganischen Sub
stanzen oder die mehrwertigen Alkohole, können dem Klebstoff
träger in einer Menge von 0,1 bis 40 Gew.-% und vorzugsweise
von 1 bis 20 Gew.-% einverleibt werden. Beispiele für
kautschukartige Klebstoffe, die erfindungsgemäß Verwendung
finden können, sind natürliche kautschukartige Harze,
Polyisopren, Polyisobutylen, Styrol-Butadien-Styrol-Copolyme
risate, Styrol-Isopren-Styrol-Copolymerisate, Styrol-Ethy
len/Propylen-Styrol-Copolymerisate, Styrol-Ethylen/Butylen-
Styrol-Copolymerisate, Polyvinylether, Polyurethan, Polybuta
dien, Styrol-Butadien-Copolymerisate, Styrol-Isopren-Copoly
merisate, Styrol-Isopren-Butylen-Blockcopolymerisate und dgl.
Als Silikonharz-Klebstoffe können Siliconharze, wie Polyorga
nosiloxane, verwendet werden.
Gegebenenfalls kann der Klebstoffträger mit weiteren Additi
ven versetzt werden, beispielsweise mit Klebrigmachern, wie
Kolophoniumharzen, Polyterpenharzen, Cumaron-Inden-Harzen,
Petroleumharzen, Terpenphenolharzen und dgl.; Klebrigkeits-
Hilfsmitteln, wie flüssigen Polybutenharzen, Petroleumharzen,
Terpenphenolharzen und dgl.; Weichmachern, wie flüssigen Po
lybutenharzen, Mineralölen, Lanolin, flüssigem Polyisopren,
flüssigem Polyacrylat und dgl.; Erweichungsmitteln; Füllstof
fen; und Antioxidationsmitteln.
Erfindungsgemäß wird ein pharmazeutisches Präparat in Form
eines transdermalen Abgabesystems bereitgestellt, das den
Wirkstoff Ketoprofen enthält, der in einer bestimmten
Haftkleberschicht dispergiert oder gelöst vorliegt. Die
Haftkleberschicht ist dadurch charakterisiert, daß sie ein
spezielles Verstärkungsmittel für die perkutane Penetration
enthält. Dieses Verstärkungsmittel zeichnet sich dadurch aus,
daß es das ursprüngliche Haftvermögen der Haftkleberschicht
nicht verringert. Gegebenenfalls können der Klebstoffschicht
weitere Additive einverleibt werden, um verbesserte
Hafteigenschaften zu erzielen.
Beispiele für das Verstärkungsmittel für die perkutane Pene
tration, die typischerweise zur Erhöhung der transdermalen
Abgabe des Arzneistoffs verwendet werden, sind Dodecylsulf
oxid-mono- oder -dimethylacetamid, N-Hydroxyethyllactid, hö
here Fettsäureester, Salicylsäure, Sorbit, Harnstoff, Glyce
rin, Squalen, Squalan, acetyliertes Lanolin, Cetyllaurat,
Olivenöl, Ricinusöl, Laurinsäure, Ölsäure, Laurylalkohol,
Oleylalkohol, Ethoxystearylalkohol, Paraffinderivate, Vase
line, Kampfer, Glycerin, Fettsäureester, Fettsäure-mono-
(oder di)-ethanolamid, Ethylenglykolmonoethylether, Poly
oxyethylenalkylether, Polyoxyethylenalkylester, Polyoxypro
pylenalkylether, Propylenglykol-mono-(di)-alkylester, Propy
lenglykolmonolaurat, Polyoxyethylenlaurylether, Pyrrolidon
derivate und dgl.
Erfindungsgemäß wurde festgestellt, daß die Wirksamkeit der
perkutanen Penetration des Arzneistoffs erheblich verbessert
werden kann, indem man das Verstärkungsmittel für die perku
tane Penetration, beispielsweise ein Polyoxyethylenderivat,
ein Pyrrolidonderivat und dgl., verwendet.
Ferner wurde festgestellt, daß die vorerwähnte erhöhte Pene
trationswirksamkeit auch insbesondere für nicht-steroidale
entzündungshemmende und analgetische Mittel, wie Ketoprofen,
erreicht werden kann. Somit wird gemäß einer Ausführungsform
der Erfindung ein medizinisches Pflasterpräparat für die per
kutane Verabreichung bereitgestellt, das einen Träger mit
einem Gehalt an einer oder mehreren Verbindungen, die aus der
Gruppe Fettsäureester (z. B. Methyllaurat und Isopropyl
myristat), Polyoxyethylenderivate, Glycerinfettsäureester,
Propylenglykolfettsäurederivate, Pyrrolidonderivate und dgl.,
ausgewählt sind, als Verstärkungsmittel für die perkutane
Penetration in einem Anteil von 1 bis 39 Gew.-%, bezogen auf
den gesamten Träger, sowie den Wirkstoff Ketoprofen enthält.
Ein Mittel, das als Verstärkungsmittel für die perkutane Pe
netration geeignet ist, muß verschiedene Anforderungen er
füllen. Darunter sind folgende Anforderungen besonders wich
tig:
- 1. Es muß sich um eine dermatologisch verträgliche Verbin dung handeln, die beim Aufbringen auf die Haut keine pri märe Reizung oder Sensibilisierung hervorruft.
- 2. Das Mittel muß mit dem Träger und dem Wirkstoff im per kutanen Abgabesystem mischbar sein. Ist das Verstär kungsmittel mit diesen Substanzen nicht mischbar, so kann es zur Phasentrennung und/oder zu Reaktionen kommen, die die physiologischen Wirkungen des Wirkstoffs aufheben oder blockieren.
- 3. Das Mittel soll keine eigene pharmakologische Wirkung entfalten. Es soll eine vorhersehbare und erhebliche Ver stärkungswirkung auf die perkutane Abgabe des Wirkstoffs ausüben. Vorzugsweise soll es von der FDA (Food and Drug Administration, V.St.A.) zugelassen sein.
Erfindungsgemäß wurden zahlreiche Verbindungen untersucht, um
eine oder mehrere Verbindungen aufzufinden, die die vor
stehenden Anforderungen als Verstärkungsmittel für die per
kutane Penetration erfüllen. Dabei wurde festgestellt, daß
Propylenglykolmonolaurat einen repräsentativen Vertreter für
diese Verbindungen darstellt. Eine weitere geeignete Verbin
dung ist Polyoxyethylenlaurylether. Ferner wurde erfindungs
gemäß festgestellt, daß α-Bisabolol, (unter Bisabololen), Ka
millenöl, Allantoin oder Dipantenol die wirksamsten Linde
rungsmittel zur Erzielung einer verminderten primären
Hautreizung darstellen.
Erfindungsgemäß ist unter einer "sicheren und wirksamen
Menge" des im medizinischen Pflaster verwendeten physiologi
schen Wirkstoffs eine Menge zu verstehen, die eine therapeu
tisch wirksame Konzentration im Blut und/oder eine therapeu
tisch wirksame topische Konzentration durch eine transdermale
Abgabe gewährleistet.
Das Mittel zur Verstärkung der perkutanen Penetration wird in
Mengen von 0,1 bis 40 Gew.-% und vorzugsweise von 1 bis 20
Gew.-% einverleibt.
Zusätzlich zu den vorstehend erwähnten Bestandteilen, können
gegebenenfalls als Antioxidationsschutzmittel für den Arz
neistoff, für das Penetrationsverstärkungsmittel und für die
weiteren Additive Tocopherol, Tocopherylacetat, BHA, BHT und
dgl. verwendet werden. Ferner können Konservierungsmittel,
wie Ethylparaben, Methylparaben und Butylparaben, zugesetzt
werden.
Die Auswahl der Träger (Klebstoffe) für ein Verband- oder
Pflasterpräparat ist nicht speziell beschränkt, sofern die
Klebstoffe ihre Haftfähigkeit bei Normaltemperatur für eine
lange Zeitspanne aufrechterhalten, wenn das Präparat auf die
Hautoberfläche aufgebracht worden ist. Beispiele für derar
tige Träger sind Klebstoffe, wie kautschukartige Harze und
Silikonharze. Typischerweise werden Acrylharze und kautschuk
artige Harze verwendet.
Als Träger für Verband- und Pflasterpräparate können belie
bige Trägermaterialien eingesetzt werden, die typischerweise
in herkömmlichen Präparaten Verwendung finden. Beispiele für
derartige Trägermaterialien sind Celluloseacetat, Ethylcel
lulose, Polyethylenterephthalat, weichgemachte Vinylacetat-
Vinylchlorid-Copolymerisate, Nylon, Ethylen-Vinylacetat-Co
polymerisate, weichgemachtes Polyvinylchlorid, Polyurethan,
Polyethylen, Polyvinylidenchlorid, Aluminium und dgl. Diese
Materialien werden typischerweise in Form einer einschichti
gen Folie oder in Form eines Laminats aus zwei oder mehr
Schichten eingesetzt. Ferner können als Träger Verbundstoffe
aus Aluminium und Baumwollgeweben oder Faservliesen verwendet
werden.
Das erfindungsgemäße medizinische Pflasterpräparat kann zu
sätzlich weitere Bestandteile enthalten, z. B. Linderungsmit
tel zur Linderung der Hautreizung und organische und anorga
nische Füllstoffe zur Verringerung oder Verhinderung der
Hautreizung und der Beeinträchtigung der Haftungseigenschaf
ten, Erscheinungen, die häufig bei Einverleibung von Arznei
stoffen und Mitteln zur Verstärkung der perkutanen Penetra
tion in Pflaster- und Verbandpräparaten auftreten. Beispiele
für Linderungsmittel zur Linderung der Hautreizung sind Bis
abolol, Kamillenöl, Allantoin, Glycerin, Dipantenol und
dergl. Diese Mittel können in einer Menge von 0,01 bis 10
Gew.-% und vorzugsweise von 0,1 bis 5 Gew.-% vorhanden sein.
Beispiele für organische und anorganische Substanzen, die zur
Verbesserung der Hafteigenschaften eingesetzt werden können,
sind organische, hochmolekulare Teilchen, wie Cellulose, Po
lyethylen, Nylon-6, Nylon-12, Polypropylen, Poly
ethylenterephthalat und dgl., sowie anorganische Substanzen,
wie Zinkoxid, Calciumoxid, Siliciumdioxid, Kaolin, Talkum,
Titandioxid und dgl. Diese organischen und anorganischen Sub
stanzen können in einer Menge von 0,1 bis 30 Gew.-% und vor
zugsweise von 0.1 bis 10 Gew.-%, insbesondere 1 bis 10 Gew.-%
enthalten sein.
Die Konzentration des der Klebstoffschicht einverleibten
Wirkstoffs Ketoprofen kann 1 bis 40 Gew.-%, vorzugsweise 5
bis 35 Gew.-% und insbesondere 7 bis 30 Gew.-% der Gesamt
menge aus Wirkstoff und Klebstoffträger betragen.
Aus der vorstehenden Beschreibung ist ersichtlich, daß die
Sättigungskonzentration des physiologischen Wirkstoffs zwar
in Abhängigkeit von der Zusammensetzung der Klebstoffschicht
variiert, daß es aber wünschenswert ist, den physiologischen
Wirkstoff den einzelnen Klebstoffschichten, die verschiedene
Zusammensetzungen aufweisen, in einer Konzentration, die der
Löslichkeitsgrenze nahe kommt oder sie übersteigt, einzuver
leiben.
Fig. 1 zeigt einen Querschnitt eines einschichtigen Pfla
sters mit verzögerter Wirkstoffabgabe für die perku
tane Verabreichung.
Fig. 2 zeigt einen Querschnitt eines erfindungsgemäßen mehr
schichtigen Pflasters für die perkutane Verab
reichung.
Fig. 3 zeigt Graphen, die die Veränderung der perkutanen Ab
gabemenge eines Arzneistoffs als Funktion der Zeit
bei Aufbringen des erfindungsgemäßen perkutanen Ab
gabesystems auf die Haut eines Meerschweinchens wie
dergeben.
Nachstehend wird die Erfindung anhand von Beispielen näher
erläutert.
Eine entzündungshemmende/analgetische Zusammensetzung für die
transdermale Verabreichung in Form eines Pflasters wird durch
homogenes Vermischen der nachstehend angegebenen Bestandteile
hergestellt.
Das Gemisch wird auf eine mit Silikon behandelte PET-Unter
lage schichtförmig aufgebracht, 20 Minuten oder länger bei
Umgebungstemperatur stehengelassen und 10 Minuten oder länger
bei 90°C getrocknet.
Das erhaltene Material, das in getrocknetem Zustand eine
Dicke von 80 µm aufweist, wird dann mit einem elastischen Fa
servlies zum fertigen Pflaster in Bandform verarbeitet.
In einem Reaktionsgefäß, das mit einem Rückflußkühler und
einem Rührer ausgerüstet ist, werden 97,4 Teile 2-Ethyl
hexylacrylat, 2,5 Teile Methacrylsäure, 0,1 Teil Polyethy
lenglykoldiacrylat, 1,0 Teil Benzoylperoxid und 100 Teile
Ethylacetat vorgelegt. Die Polymerisationsreaktion wird unter
Stickstoffatmosphäre bei langsamem Rühren durchgeführt.
Zur Einstellung des Polymerisationsgrads wird das Reaktions
gemisch während der Polymerisationsreaktion langsam mit 100
Teilen Ethylacetat versetzt. Die Umsetzung wird 9 Stunden
durchgeführt. Der Polymerisationsgrad beträgt 99,9%. Die er
haltene Polymerlösung wird mit einer entsprechenden Menge an
Ethylacetat versetzt, um den Feststoffgehalt auf etwa 40
Gew.-% zu bringen.
Unter den vorstehend aufgeführten Bedingungen wird die Copo
lymerisationsreaktion unter Verwendung von 70 Teilen 2-Ethyl
hexylacrylat, 10 Teilen Acrylsäure, 1,0 Teil Benzoylperoxid
(BPO) und 20 Teilen Vinylacetat und unter Zugabe von Ethyl
acetat durchgeführt.
Der Polymerisationsgrad beträgt 99,9%. Ferner wird Alumi
niumacetat (200 ppm) zugesetzt, um ein selbsthärtendes Pro
dukt zu erhalten.
Die erhaltene Polymerlösung wird mit einer entsprechenden
Menge an Ethylacetat versetzt, um den Feststoffgehalt auf
etwa 40 Gew.-% einzustellen.
Der vorstehend erhaltene Klebstoff 1 wird mit Ketoprofen in
einer Menge von 20 Gew.-%, bezogen auf den Feststoffgehalt,
versetzt. Der Wirkstoff wird in einer die Löslichkeitsgrenze
übersteigenden Konzentration zugemischt.
Das erhaltene Gemisch wird schichtförmig auf mit Silikon be
handeltes Trennpapier aufgebracht. Die Beschichtungsmenge
wird so eingestellt, daß die Beschichtungsdicke in trockenem
Zustand 50 µm beträgt.
Der vorstehend erhaltene Klebstoff 2 wird in einer Menge von
20 Gew.-% mit Arzneistoff versetzt. Demnach wird der Arznei
stoff in einer die Löslichkeitsgrenze übersteigenden Konzen
tration zugemischt. Das erhaltene Gemisch wird auf mit Sili
kon behandeltes Trennpapier in einer Dicke von 30 µm in
trockenem Zustand aufgebracht.
Der Klebstoffträger 4 wird zunächst auf einen Polyethylenfilm
übertragen. Sodann wird der Klebstoffträger 3 schichtförmig
aufgebracht, wodurch man ein Pflaster mit den zwei Schichten
der Klebstoffträger 3 und 4 gemäß Fig. 2 erhält. Anschließend
wird das Pflaster 15 Minuten bei Normaltemperatur und 10 Mi
nuten bei 90°C getrocknet.
Der in Beispiel 2 erhaltene Klebstoff 1 wird in einer Menge
von 20 Gew.-%, bezogen auf den Feststoffgehalt, mit Keto
profen versetzt. Demnach wird der Arzneistoff in einer die
Löslichkeitsgrenze übersteigenden Konzentration zugemischt.
Sodann wird pulverförmige Hyaluronsäure in einer Menge von 5
Gew.-% zum erhaltenen Gemisch gegeben und gleichmäßig darin
dispergiert. Das erhaltene Gemisch wird auf mit Silikon be
handeltes Trennpapier in einer Dicke von 40 µm in trockenem
Zustand aufgebracht und getrocknet.
Sodann wird der vorstehend erhaltene Klebstoffträger 4 auf
einen Polyesterfilm aufgebracht. Darüber wird der in Beispiel
4 erhaltene Klebstoffträger 3 schichtförmig aufgebracht. Man
erhält ein Pflaster mit zwei Schichten aus Klebstoffträger.
Der in Beispiel 4 erhaltene Klebstoff 1 wird in einer Menge
von 20 Gew. -%, bezogen auf den Feststoffgehalt, mit Keto
profen versetzt. Demnach wird der Wirkstoff in einer die
Löslichkeitsgrenze übersteigenden Konzentration zugemischt.
Polyoxyethylen-(3)-laurylether wird in einer Menge von 30
Gew.-% als Mittel zur Verstärkung der perkutanen Penetration
sowie Tocopherylacetat in einer Menge von 0,5 Gew.-% als An
tioxidationsmittel zum erhaltenen Gemisch gegeben und darin
gelöst. Sodann wird kolloidales Siliciumdioxid in einer Menge
von 3 Gew.-% einverleibt, um der Verringerung der Haftungs
eigenschaften aufgrund der Zugabe des Mittels zur Verstärkung
der perkutanen Penetration entgegenzuwirken.
Der auf diese Weise erhaltene Klebstoffträger wird in einer
Dicke von 60 µm, gemessen in trockenem Zustand, auf ein
Trennpapier aufgebracht und getrocknet.
Der in Beispiel 2 erhaltene Klebstoff 2 wird mit Ketoprofen
in einer Menge von 20 Gew.-%, bezogen auf den Feststoffge
halt, versetzt. Der Wirkstoff wird darin in einer die Sätti
gungslöslichkeitsgrenze übersteigenden Konzentration gelöst.
Sodann wird das Gemisch mit 10 Gew.-% Polyoxyethylen-(3)-lau
rylether als Mittel zur Verstärkung der perkutanen Pene
tration sowie mit 0,5 Gew.-% Tocopherylacetat als Antioxida
tionsmittel versetzt. Diese Bestandteile werden in Lösung ge
bracht. Das erhaltene Gemisch wird in einer Dicke von 40 µm
schichtförmig auf Trennpapier aufgebracht. Sodann wird der
Klebstoffträger 3 auf einen Polyesterfilm übertragen. Der
Klebstoffträger 4 wird schichtförmig darüber aufgebracht. Man
erhält ein Pflaster mit zweischichtigem Klebstoffträger.
Der in Beispiel 2 erhaltene Klebstoff 2 wird mit Ketoprofen
in einer Menge von 20 Gew.-%, bezogen auf den Feststoffge
halt, versetzt. Demnach wird der Wirkstoff in einer die
Löslichkeitsgrenze übersteigenden Konzentration zugemischt.
Sodann wird das Gemisch mit 10 Gew.-% Propylenglykolmonooleat
als Mittel zur Verstärkung der perkutanen Penetration sowie
mit 0,5 Gew.-% Tocopherol und 2 Gew.-% Bisabolol als Antioxi
dationsmittel bzw. als Mittel zur Linderung der Hautreizung
versetzt.
Sodann werden darin gleichmäßig 3 Gew.-% Cellulosepulver
(Durchmesser der Teilchen 5-15 µm) als Mittel zur Regulierung
der Wasserretention dispergiert. Das erhaltene Gemisch wird
in einer Dicke von 70 µm schichtförmig auf Trennpapier aufge
bracht und getrocknet.
Eine entzündungshemmende/analgetische Zusammensetzung für die
transdermale Verabreichung in Form eines Pflasters läßt sich
durch homogenes Vermischen der nachstehend aufgeführten Be
standteile (Verhältnisangaben in Gew.-%) herstellen.
Das auf diese Weise erhaltene Gemisch wird schichtförmig auf
einen Papierstreifen aufgebracht und getrocknet. Das erhal
tene Material wird mit einem elastischen Faservlies zur Her
stellung des fertigen Pflasters verarbeitet.
Eine entzündungshemmende/analgetische Zusammensetzung für die
transdermale Verabreichung in Form eines Pflasters läßt sich
durch homogenes Vermischen der nachstehend aufgeführten Be
standteile (Mengenangaben in Gew.-%) herstellen.
Das auf diese Weise erhaltene Gemisch wird schichtförmig auf
einen Papierstreifen aufgebracht und getrocknet. Das erhal
tene Material wird mit einem elastischen Faservlies zu einem
bandförmigen Pflaster verarbeitet.
Für diesen Test werden männliche Meerschweinchen mit einem
Gewicht von etwa 350 g herangezogen. Nach Entfernen des
Bauchhaars durch Scheren wird ein bestimmter Abschnitt der
Bauchhaut herausgeschnitten, in einem Gefrierschrank (unter
-20°C) gelagert und bei Bedarf aufgetaut.
Das Hautstück wird in die Mitte einer Diffusionszelle vom
Franz-Typ mit der Hornschicht nach oben gelegt. Der Raum un
terhalb der Zelle wird mit 0,05 m phosphatgepufferter Koch
salzlösung vom pH-Wert 7,4 beschickt. Das in Beispiel 1 er
haltene Pflaster wird auf die Haut aufgebracht, wobei die
aufnehmende Lösung (Pufferlösung) mit konstanter Geschwin
digkeit (600 U/min) gerührt wird.
Nach Ablauf einer bestimmten Zeitspanne wird ein Teil der
aufnehmenden Lösung für Testzwecke entnommen und durch eine
entsprechende Menge an frischer Pufferlösung ersetzt. In der
Testlösung wird die Konzentration an Ketoprofen durch Hoch
druckflüssigchromatographie (HPLC) bestimmt.
HPLC-Analysebedingungen:
Säule: C18 µ Bondapak (Waters Chromatography, Inc., Milton Massachusetts 01757, V.St.A.)
Mobile Phase: 55 : 45 (Vol./Vol.)
Methanolgemisch: 0,02 m phosphatgepufferte Kochsalz lösung (pH-Wert 4,0)
Strömungsgeschwindigkeit: 1 ml/min
Detektor: UV-Detektor bei 254 nm
Säule: C18 µ Bondapak (Waters Chromatography, Inc., Milton Massachusetts 01757, V.St.A.)
Mobile Phase: 55 : 45 (Vol./Vol.)
Methanolgemisch: 0,02 m phosphatgepufferte Kochsalz lösung (pH-Wert 4,0)
Strömungsgeschwindigkeit: 1 ml/min
Detektor: UV-Detektor bei 254 nm
Auf die vorstehend beschriebene Weise wird die perkutane Pe
netrationswirkung von Ketoprofen für verschiedene Pflaster
(vgl. nachstehende Tabelle I) unter Einschluß des Pflasters
von Beispiel 1 bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle II
zusammengestellt.
Die perkutane Penetration von Ketoprofen wird erhöht, wenn
der Ketoprofengehalt in der Klebstoffschicht auf eine die
Löslichkeitsgrenze übersteigende Konzentration erhöht wird,
um die transdermale Abgabe von Ketoprofen zu erhöhen.
Im Vergleich mit der allgemeinen Erscheinung, daß bei Vor
liegen eines Mittels zur Verstärkung der Penetration in der
Klebstoffschicht nach herkömmlicher Technik die Wirkung der
transdermalen Abgabe des Arzneistoffs aufgrund einer scharfen
Abnahme der Hafteigenschaften auf die Hälfte verringert wird,
zeigen die erfindungsgemäßen Mittel zur Pene
trationsverstärkung eine hervorragende Wirkung, ohne daß es
zu einer merklichen Veränderung der Hafteigenschaften kommt.
Ein gemäß Beispiel 1 hergestelltes Pflaster wird auf eine
Größe von 2,5 cm2 zugeschnitten. Nach Ablösen des Papier
streifens wird das Pflaster 24 Stunden auf den Unterarm einer
gesunden erwachsenen Versuchsperson aufgebracht.
Nach 24 Stunden wird das Pflaster entfernt. 30 Minuten danach
wird das Ausmaß der primären Hautreizung festgestellt und
folgendermaßen bewertet.
Bewertung | |
Ausmaß der Reizung | |
0 | |
keine Reizung | |
1 | minimale Reizung |
2 | geringe Reizung (Erythem) |
3 | starke Reizung (Erythem, Ödem) |
4 | äußerst starke Reizung (Erythem, Ödem) |
Unter Heranziehung der festgestellten Reizung wird die Reak
tivität gemäß folgender Gleichung berechnet:
Die Zusammensetzung der für den Test auf primäre Hautreizung
verwendeten Pflaster ist in Tabelle III angegeben. Die Er
gebnisse sind in Tabelle IV zusammengestellt.
Aus den vorstehenden Daten ist ersichtlich, daß zwar nicht in
sämtlichen Fällen der Verwendung von Bisabolol eine Ver
ringerung der primären Hautreizung festgestellt werden
konnte, daß aber Bisabolol in einer Konzentration von 1 bis 2%
als wirksames Mittel zur Linderung der Hautreizung einge
setzt werden kann. Da bei sämtlichen Pflastern die Hautrei
zung unter 10% liegt, werden diese Pflaster als sicher in
bezug auf Hautreizungserscheinungen angesehen.
Der gemäß Beispiel 2 hergestellte Klebstoffträger 3 wird als
Einzelschicht auf Trennpapier aufgebracht. Das erhaltene Ma
terial wird auf einen Polyethylenfilm zur Herstellung eines
einschichtigen Pflasters laminiert.
Der Klebstoff 1 von Beispiel 2 wird mit Ketoprofen in einer
Menge von 20 Gew.-%, bezogen auf den Feststoffgehalt, ver
setzt. Demnach wird der Arzneistoff in einer die Lös
lichkeitsgrenze übersteigenden Konzentration zugemischt. Das
erhaltene Gemisch wird mit 5 Gew.-% Tocopherol als Antioxida
tionsmittel, 10 Gew.-% Propylenglykolmonooleat als Mittel zur
Verstärkung der perkutanen Penetration und 2 Gew.-% Bisabolol
als Mittel zur Linderung der Hautreizung versetzt. Diese Be
standteile werden in Lösung gebracht. Das erhaltene Gemisch
wird in einer Dicke von 70 µm auf Trennpapier aufgebracht und
getrocknet.
Auf die vorstehend beschriebene Weise wird ein Test auf per
kutane Penetration mit den Pflastern der Beispiele 2 bis 8
und des Vergleichsbeispiels 1 durchgeführt. Die Ergeb
nisse sind in Tabelle V zusammengestellt.
Ein Test auf primäre Hautreizung wird auf die vorstehend
beschriebene Weise mit den Pflastern der Beispiele 2 bis 8
und des Vergleichsbeispiels 1 durchgeführt. Die Ergebnisse
sind in Tabelle VI zusammengestellt.
Claims (3)
1. Medizinisches Pflaster für die perkutane Verabreichung
eines Arzneimittels, bestehend aus einem wasserundurch
lässigen Träger und einer Klebstoffschicht, enthaltend
einen Arzneistoff, ein Klebstoffharz, ein Verstärkungs
mittel für die perkutane Penetration, ein wasserabsor
bierendes Mittel, ein Mittel zur Linderung der Hautreizung
sowie eine separate Trennschicht, dadurch gekenn
zeichnet, daß die Klebstoffschicht des Klebstoffträgers
ein Laminat aus 2 bis 5 Schichten ist, wobei die unterste
Schicht, die für den Kontakt mit der Haut vorgesehen
ist, eine geringere Wasserretentionskapazität aufweist
und die oberste, in Kontakt mit dem Pflasterträger stehende
Schicht eine hohe Wasserrententionskapazität auf
weist, und das Arzneimittel Ketoprofen in einer Menge
von 1 bis 40 Gewichtsprozent vorhanden ist.
2. Medizinisches Pflaster nach Anspruch 1, wobei das wasser
absorbierende Material entweder Hyaluronsäure, Chitin
und seine Derivate, Polyvinylalkohol oder Kieselsäure
ist und in einer Menge von 0,1-20 Gewichtsprozent vor
liegt.
3. Medizinisches Pflaster gemäß Anspruch 1, wobei die Kleb
stoffschicht mindestens eine Substanz aus der Gruppe
Cellulose, Zinkoxid, Calciumoxid, Siliciumdioxid, Kaolin,
Talkum oder Titanoxid in einer Menge von 0,1-30
Gewichtsprozent enthält.
Priority Applications (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB9225218A GB2273044B (en) | 1992-12-02 | 1992-12-02 | Medicinal patches for percutaneous administration |
FR9214836A FR2698787B1 (fr) | 1992-12-02 | 1992-12-09 | Patches médicinaux pour administration par voie percutanée. |
DE4241874A DE4241874C2 (de) | 1992-12-02 | 1992-12-11 | Medizinisches Pflaster für die perkutane Verabreichung des Wirkstoffs Ketoprofen |
US08/186,925 US5505956A (en) | 1992-11-30 | 1994-04-01 | Medicinal adhesive for percutaneous administration |
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB9225218A GB2273044B (en) | 1992-12-02 | 1992-12-02 | Medicinal patches for percutaneous administration |
FR9214836A FR2698787B1 (fr) | 1992-12-02 | 1992-12-09 | Patches médicinaux pour administration par voie percutanée. |
DE4241874A DE4241874C2 (de) | 1992-12-02 | 1992-12-11 | Medizinisches Pflaster für die perkutane Verabreichung des Wirkstoffs Ketoprofen |
US08/186,925 US5505956A (en) | 1992-11-30 | 1994-04-01 | Medicinal adhesive for percutaneous administration |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE4241874A1 DE4241874A1 (de) | 1994-06-16 |
DE4241874C2 true DE4241874C2 (de) | 1997-03-06 |
Family
ID=27435654
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE4241874A Expired - Lifetime DE4241874C2 (de) | 1992-11-30 | 1992-12-11 | Medizinisches Pflaster für die perkutane Verabreichung des Wirkstoffs Ketoprofen |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5505956A (de) |
DE (1) | DE4241874C2 (de) |
FR (1) | FR2698787B1 (de) |
GB (1) | GB2273044B (de) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10032537A1 (de) * | 2000-07-05 | 2002-01-31 | Labtec Gmbh | Dermales System, enthaltend 2-(3-Benzophenyl)Propionsäure |
Families Citing this family (87)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5252334A (en) * | 1989-09-08 | 1993-10-12 | Cygnus Therapeutic Systems | Solid matrix system for transdermal drug delivery |
ATE200979T1 (de) * | 1994-02-18 | 2001-05-15 | Drossapharm Ag | Transdermales therapeutisches system |
JP3908795B2 (ja) * | 1994-11-29 | 2007-04-25 | 久光製薬株式会社 | ケトチフェン含有経皮投与製剤 |
US5882676A (en) * | 1995-05-26 | 1999-03-16 | Alza Corporation | Skin permeation enhancer compositions using acyl lactylates |
DE19526864A1 (de) * | 1995-07-22 | 1997-01-23 | Labtec Gmbh | Hormonpflaster |
US5702720A (en) * | 1995-12-22 | 1997-12-30 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Transdermal device for the delivery of flurbiprofen |
JPH09301855A (ja) * | 1996-05-13 | 1997-11-25 | Fuairudo Kk | 健康用部材 |
KR100213465B1 (ko) * | 1996-11-01 | 1999-08-02 | 최좌진 | 케토프로펜 패취 조성물 |
US5800832A (en) * | 1996-10-18 | 1998-09-01 | Virotex Corporation | Bioerodable film for delivery of pharmaceutical compounds to mucosal surfaces |
US5980898A (en) | 1996-11-14 | 1999-11-09 | The United States Of America As Represented By The U.S. Army Medical Research & Material Command | Adjuvant for transcutaneous immunization |
US20060002959A1 (en) * | 1996-11-14 | 2006-01-05 | Government Of The United States | Skin-sctive adjuvants for transcutaneous immuization |
US6797276B1 (en) | 1996-11-14 | 2004-09-28 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Use of penetration enhancers and barrier disruption agents to enhance the transcutaneous immune response |
US20060002949A1 (en) * | 1996-11-14 | 2006-01-05 | Army Govt. Of The Usa, As Rep. By Secretary Of The Office Of The Command Judge Advocate, Hq Usamrmc. | Transcutaneous immunization without heterologous adjuvant |
DE19701949A1 (de) * | 1997-01-13 | 1998-07-16 | Jenapharm Gmbh | Transdermales therapeutisches System |
IT1290255B1 (it) * | 1997-02-05 | 1998-10-22 | Wallcovering Pubblicita S R L | Supporto sagomato aderente all'epidermide per la cessione di sostanze cosmetiche o farmacologiche e metodo per la sua fabbricazione |
US6022558A (en) * | 1997-07-01 | 2000-02-08 | Hu; Oliver Yoa-Pu | Transdermal preparations of oxicams |
KR19990026792A (ko) * | 1997-09-26 | 1999-04-15 | 김윤 | 디클로페낙 디에틸암모늄염을 함유한 매트릭스형 패취제제 |
US20050048102A1 (en) * | 1997-10-16 | 2005-03-03 | Virotex Corporation | Pharmaceutical carrier device suitable for delivery of pharmaceutical compounds to mucosal surfaces |
US20040258703A1 (en) * | 1997-11-14 | 2004-12-23 | The Government Of The Us, As Represented By The Secretary Of The Army | Skin-active adjuvants for transcutaneous immunization |
US6193996B1 (en) | 1998-04-02 | 2001-02-27 | 3M Innovative Properties Company | Device for the transdermal delivery of diclofenac |
US6472367B1 (en) | 1998-05-05 | 2002-10-29 | Adherex Technologies, Inc. | Compounds and methods for modulating OB-cadherin mediated cell adhesion |
DE19830649C2 (de) | 1998-07-09 | 2003-04-10 | Lohmann Therapie Syst Lts | Topisches Pflaster mit nichtsteroidalen Antirheumatika mit Säuregruppe |
DE19834496B4 (de) * | 1998-07-31 | 2004-02-26 | Beiersdorf Ag | Verbesserte Freisetzung von Ibuprofen aus Heißschmelzklebemassen in wirkstoffhaltigen Pflastern durch Zusatz von pharmazeutischen Hilfsstoffen und Verwendung von Hilfsstoffen zur Verbesserung der Freisetzung von Ibuprofen |
GB9828480D0 (en) * | 1998-12-24 | 1999-02-17 | Dermatech Limited | Transdermal drug delivery system |
EP1158967B1 (de) * | 1999-03-01 | 2003-04-16 | Amarin Technologies S.A. | Transdermales system enthaltend nicht-steroidische entzündungshemmer in einer acrylpolymer-klebematrix |
CA2368655A1 (en) * | 1999-04-08 | 2000-10-19 | Gregory M. Glenn | Dry formulation for transcutaneous immunization |
JP3655781B2 (ja) * | 1999-08-25 | 2005-06-02 | 帝國製薬株式会社 | ビタミンc又はその誘導体を配合したパップ剤 |
KR20010036685A (ko) * | 1999-10-11 | 2001-05-07 | 김윤 | 펜타닐을 함유하는 매트릭스형 경피투여제 |
EP1267812B1 (de) * | 2000-03-17 | 2009-01-28 | LG Household & Health Care Ltd. | Pflaster zum weissen der zähne |
US7785572B2 (en) | 2000-03-17 | 2010-08-31 | Lg Household And Health Care Ltd. | Method and device for teeth whitening using a dry type adhesive |
US8652446B2 (en) * | 2000-03-17 | 2014-02-18 | Lg Household & Healthcare Ltd. | Apparatus and method for whitening teeth |
US6455067B1 (en) * | 2000-05-24 | 2002-09-24 | Sang-A Pharmaceutical Co., Ltd. | Transdermal patch for nonsteroidal antiinflammatory drug(s) |
KR100433614B1 (ko) * | 2000-06-16 | 2004-05-31 | 주식회사 태평양 | 친수성 또는 염의 형태로 된 약물을 함유하는 경피흡수제제 |
DE10049225A1 (de) * | 2000-09-28 | 2002-04-11 | Labtec Gmbh | Dermales System, enthaltend Diclofenac |
DK1372708T3 (da) * | 2001-02-13 | 2008-10-20 | Us Gov Sec Army | Vaccine til transkutan immunisering mod rejsediarre |
US20040170672A1 (en) * | 2001-03-07 | 2004-09-02 | Thorsten Selzer | Transdermal therapeutic system for administration of partial dopamine-d2 agonists |
FR2822711B1 (fr) * | 2001-03-28 | 2003-06-13 | Oreal | Dispositif de traitement comportant une enveloppe definissant une cavite dans laquelle peut-etre engagee une partie du corps |
WO2002083206A2 (en) * | 2001-04-13 | 2002-10-24 | Nipro Diabetes Systems | Infusion set with tape |
ATE464887T1 (de) * | 2001-05-31 | 2010-05-15 | Hisamitsu Pharmaceutical Co | Perkutan resorbierbare pflaster |
US20040146717A1 (en) * | 2001-06-08 | 2004-07-29 | The Procter & Gamble Company | Moisture vapour permeable, liquid impermeable multilayer structures with enhanced moisture vapour permeability and dimensional stability and articles comprising said structures |
US6946142B2 (en) * | 2001-06-23 | 2005-09-20 | Lg Household & Healthcare Ltd. | Multi-layer patches for teeth whitening |
DE10159120B4 (de) * | 2001-12-01 | 2006-08-17 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Steroidhormonhaltige transdermale therapeutische Systeme enthaltend Propylenglycolmonocaprylat und seine Verwendung |
US20030180347A1 (en) * | 2002-03-19 | 2003-09-25 | W.F. Young, Incorporated | Patch for the delivery of topical agents |
US7008979B2 (en) * | 2002-04-30 | 2006-03-07 | Hydromer, Inc. | Coating composition for multiple hydrophilic applications |
US7456153B2 (en) * | 2002-11-14 | 2008-11-25 | Adherex Technologies Inc. | Compounds and methods for modulating functions of classical cadherins |
EP1682102A2 (de) * | 2003-09-10 | 2006-07-26 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Mehrschichtige transdermale arzneimittelabgabevorrichtung |
RU2356580C2 (ru) * | 2003-10-28 | 2009-05-27 | Новен Фармасьютикалз, Инк | Композиции и способы, обеспечивающие контролируемую потерю лекарственных средств и доставку в системах трансдермальной доставки лекарственных средств |
KR100552649B1 (ko) * | 2003-11-17 | 2006-02-20 | 아이큐어 주식회사 | 펠비낙 함유 소염진통용 플라스터 |
DE102004009903A1 (de) * | 2004-02-26 | 2005-09-22 | Grünenthal GmbH | Pflaster mit reduzierter Hautirritation |
ITMI20041697A1 (it) * | 2004-09-03 | 2004-12-03 | Bouty S P A | Sistema terapeutico a rilascio controllato per uso topico in forma di cerotto multistrato |
US20060078602A1 (en) | 2004-10-08 | 2006-04-13 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Device for transdermal administration of drugs including acrylic polymers |
WO2006041907A2 (en) | 2004-10-08 | 2006-04-20 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Transdermal delivery of estradiol |
PL1814531T3 (pl) | 2004-10-21 | 2010-11-30 | Durect Corp | Transdermalne systemy dostarczania |
US8252319B2 (en) | 2004-10-21 | 2012-08-28 | Durect Corporation | Transdermal delivery system for sufentanil |
DE502005002285D1 (de) * | 2005-02-09 | 2008-01-31 | Papierfabriken Cham Tenero Ag | Etikett mit flüssigkeitssensitiver Kleberbeschichtung, Verwendung eines solchen Etiketts, Verfahren zum automatischen Aufbringen eines Etiketts mit flüssigkeitssenitiver Kleberbeschichtung sowie Verfahren zur Herstellung eines Etikettenpapiers |
KR100663163B1 (ko) * | 2005-10-24 | 2007-01-02 | (주)아모레퍼시픽 | 비스테로이드성 소염진통제를 함유하는 경피 투여 제제 |
CN101410452B (zh) * | 2006-03-28 | 2013-05-22 | 积水化成品工业株式会社 | 高强度粘着性聚合物凝胶和粘着带 |
KR20080006960A (ko) * | 2006-07-14 | 2008-01-17 | (주)아모레퍼시픽 | 소수성 비스테로이드성 소염진통제를 함유하는 경피 투여제제 |
CN103550136B (zh) | 2006-07-21 | 2016-04-13 | 生物递送科学国际公司 | 吸收增强的经粘膜递送装置 |
DE102008017746A1 (de) * | 2008-04-07 | 2009-10-08 | Beiersdorf Ag | Haut- oder Wundauflage zur feuchten Wundheilung |
US8231906B2 (en) | 2008-07-10 | 2012-07-31 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Transdermal estrogen device and delivery |
EP2153812B1 (de) * | 2008-08-13 | 2014-11-26 | Mühlbauer Technology GmbH | Röntgenopaker Infiltrant |
KR20110127687A (ko) * | 2009-03-11 | 2011-11-25 | 코와 가부시키가이샤 | 진통·항염증제 함유 외용제 |
WO2011034323A2 (en) * | 2009-09-16 | 2011-03-24 | Samyang Corporation | Transdermal delivery system, method for manufacturing the same, and transdermal delivery method using the system |
EP2486090B1 (de) | 2009-10-07 | 2017-12-06 | Isp Investments Inc. | Weiche polymerzusammensetzungen |
US8701671B2 (en) | 2011-02-04 | 2014-04-22 | Joseph E. Kovarik | Non-surgical method and system for reducing snoring |
US9549842B2 (en) | 2011-02-04 | 2017-01-24 | Joseph E. Kovarik | Buccal bioadhesive strip and method of treating snoring and sleep apnea |
US11844720B2 (en) | 2011-02-04 | 2023-12-19 | Seed Health, Inc. | Method and system to reduce the likelihood of dental caries and halitosis |
US11951139B2 (en) | 2015-11-30 | 2024-04-09 | Seed Health, Inc. | Method and system for reducing the likelihood of osteoporosis |
US11951140B2 (en) | 2011-02-04 | 2024-04-09 | Seed Health, Inc. | Modulation of an individual's gut microbiome to address osteoporosis and bone disease |
US11998479B2 (en) | 2011-02-04 | 2024-06-04 | Seed Health, Inc. | Method and system for addressing adverse effects on the oral microbiome and restoring gingival health caused by sodium lauryl sulphate exposure |
MX341575B (es) | 2011-08-04 | 2016-08-25 | Nulabel Tech Inc | Impresora de etiqueta sin revestimiento con activacion de pegamento de etiqueta. |
ES2660116T3 (es) | 2011-08-18 | 2018-03-20 | Biodelivery Sciences International, Inc. | Dispositivos mucoadhesivos resistentes al uso inadecuado para la administración de buprenorfina |
US9901539B2 (en) | 2011-12-21 | 2018-02-27 | Biodelivery Sciences International, Inc. | Transmucosal drug delivery devices for use in chronic pain relief |
WO2014068600A1 (en) | 2012-11-02 | 2014-05-08 | Zydus Technologies Limited | Stable transdermal pharmaceutical drug delivery system comprising diclofenac |
EP2968652B1 (de) | 2013-03-13 | 2020-07-22 | Avery Dennison Corporation | Verbesserung von hafteigenschaften |
US12005085B2 (en) | 2013-12-20 | 2024-06-11 | Seed Health, Inc. | Probiotic method and composition for maintaining a healthy vaginal microbiome |
US11969445B2 (en) | 2013-12-20 | 2024-04-30 | Seed Health, Inc. | Probiotic composition and method for controlling excess weight, obesity, NAFLD and NASH |
US11833177B2 (en) | 2013-12-20 | 2023-12-05 | Seed Health, Inc. | Probiotic to enhance an individual's skin microbiome |
US11826388B2 (en) | 2013-12-20 | 2023-11-28 | Seed Health, Inc. | Topical application of Lactobacillus crispatus to ameliorate barrier damage and inflammation |
US11980643B2 (en) | 2013-12-20 | 2024-05-14 | Seed Health, Inc. | Method and system to modify an individual's gut-brain axis to provide neurocognitive protection |
US11839632B2 (en) | 2013-12-20 | 2023-12-12 | Seed Health, Inc. | Topical application of CRISPR-modified bacteria to treat acne vulgaris |
US11998574B2 (en) | 2013-12-20 | 2024-06-04 | Seed Health, Inc. | Method and system for modulating an individual's skin microbiome |
US20170273974A1 (en) * | 2016-03-24 | 2017-09-28 | Medrx Co., Ltd | Patch preparations with misuse prevention features |
JPWO2019059377A1 (ja) * | 2017-09-22 | 2020-11-12 | 株式会社 メドレックス | 再貼付不可能な貼付剤 |
US10494345B2 (en) | 2017-10-03 | 2019-12-03 | Zonula, Inc. | Modulators of cell adhesion, methods and compositions therefor |
EP3939661A4 (de) * | 2019-03-14 | 2022-12-14 | Kaneka Corporation | Pflaster |
Family Cites Families (33)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3551554A (en) * | 1968-08-16 | 1970-12-29 | Crown Zellerbach Corp | Enhancing tissue penetration of physiologically active agents with dmso |
US4316893A (en) * | 1975-06-19 | 1982-02-23 | Nelson Research & Development Co. | Vehicle composition containing 1-substituted azacycloalkan-2-ones |
US4405616A (en) * | 1975-06-19 | 1983-09-20 | Nelson Research & Development Company | Penetration enhancers for transdermal drug delivery of systemic agents |
US3989816A (en) * | 1975-06-19 | 1976-11-02 | Nelson Research & Development Company | Vehicle composition containing 1-substituted azacycloheptan-2-ones |
US4031894A (en) * | 1975-12-08 | 1977-06-28 | Alza Corporation | Bandage for transdermally administering scopolamine to prevent nausea |
JPS5843368B2 (ja) * | 1980-10-30 | 1983-09-27 | 日東電工株式会社 | 消炎鎮痛貼付剤 |
JPS57116011A (en) * | 1981-01-08 | 1982-07-19 | Nitto Electric Ind Co Ltd | Pharmaceutical preparation |
US4537776A (en) * | 1983-06-21 | 1985-08-27 | The Procter & Gamble Company | Penetrating topical pharmaceutical compositions containing N-(2-hydroxyethyl) pyrrolidone |
DE3331400A1 (de) * | 1983-08-31 | 1985-03-07 | Chemische Werke Hüls AG, 4370 Marl | Wasserverduennbares konzentrat, waessriges mittel und verfahren zur behandlung von holz |
ATE42901T1 (de) * | 1984-03-05 | 1989-05-15 | Nitto Denko Corp | Haftendes arzneimittelpraeparat fuer perkutane absorption. |
JPS60188315A (ja) * | 1984-03-07 | 1985-09-25 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | グリチルレチン酸配合鎮痒プラスター |
CA1248450A (en) * | 1984-04-05 | 1989-01-10 | Kazuo Kigasawa | Soft patch |
AU563054B2 (en) * | 1984-10-24 | 1987-06-25 | Sekisui Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Percutaneous tape of isdn |
US4751087A (en) * | 1985-04-19 | 1988-06-14 | Riker Laboratories, Inc. | Transdermal nitroglycerin delivery system |
DE3517080A1 (de) * | 1985-05-11 | 1986-11-13 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Komponente fuer therapeutische wirkstoffabgabesysteme |
US4698062A (en) * | 1985-10-30 | 1987-10-06 | Alza Corporation | Medical device for pulsatile transdermal delivery of biologically active agents |
EP0224981A3 (de) * | 1985-11-04 | 1988-08-10 | Paco Research Corporation | Transdermales Einbringungssystem für Nitroglycerin |
CH672888A5 (de) * | 1986-11-07 | 1990-01-15 | Mepha Ag | |
AU607172B2 (en) * | 1986-12-22 | 1991-02-28 | Cygnus, Inc. | Diffusion matrix for transdermal drug administration |
JPH0744940B2 (ja) * | 1986-12-24 | 1995-05-17 | ライオン株式会社 | 口腔貼付用基材 |
JPH0794394B2 (ja) * | 1986-12-24 | 1995-10-11 | 前田薬品工業株式会社 | 消炎鎮痛外用貼付剤 |
CN1021196C (zh) * | 1986-12-29 | 1993-06-16 | 新泽西州州立大学(鲁杰斯) | 透皮雌激素/孕激素药剂单元、系统及方法 |
US4788062A (en) * | 1987-02-26 | 1988-11-29 | Alza Corporation | Transdermal administration of progesterone, estradiol esters, and mixtures thereof |
DE3714140A1 (de) * | 1987-04-28 | 1988-11-10 | Lohmann Therapie Syst Lts | Wirkstoffhaltiges pflaster zur kontrollierten verabreichung von wirkstoffen an die haut, seine verwendung sowie verfahren zur gesteuerten verabreichung von wirkstoffen an die haut |
EP0319988A1 (de) * | 1987-12-09 | 1989-06-14 | Showa Denko Kabushiki Kaisha | Aüsserliche dermatologische Zubereitung |
US4814168A (en) * | 1988-03-04 | 1989-03-21 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Transdermal multipolymer drug delivery system |
US4877618A (en) * | 1988-03-18 | 1989-10-31 | Reed Jr Fred D | Transdermal drug delivery device |
JP2681365B2 (ja) * | 1988-04-11 | 1997-11-26 | 日東電工株式会社 | 経皮吸収性製剤及びその製法 |
US4882377A (en) * | 1988-09-21 | 1989-11-21 | Dow Corning Corporation | Low-viscosity pressure-adherent silicone elastomer compositions |
JPH07116032B2 (ja) * | 1990-04-06 | 1995-12-13 | 積水化学工業株式会社 | ニトログリセリン貼付剤 |
JP2849937B2 (ja) * | 1990-04-18 | 1999-01-27 | 日東電工株式会社 | 医療用貼付剤 |
JPH04346922A (ja) * | 1991-05-24 | 1992-12-02 | Doujin Iyaku Kako Kk | 貼付剤 |
JP3202777B2 (ja) * | 1992-01-24 | 2001-08-27 | リンテック株式会社 | 経皮吸収促進剤及びテープ製剤 |
-
1992
- 1992-12-02 GB GB9225218A patent/GB2273044B/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-09 FR FR9214836A patent/FR2698787B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-11 DE DE4241874A patent/DE4241874C2/de not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-04-01 US US08/186,925 patent/US5505956A/en not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10032537A1 (de) * | 2000-07-05 | 2002-01-31 | Labtec Gmbh | Dermales System, enthaltend 2-(3-Benzophenyl)Propionsäure |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GB2273044B (en) | 1997-04-09 |
FR2698787B1 (fr) | 1996-06-21 |
GB2273044A (en) | 1994-06-08 |
US5505956A (en) | 1996-04-09 |
GB9225218D0 (en) | 1993-01-20 |
FR2698787A1 (fr) | 1994-06-10 |
DE4241874A1 (de) | 1994-06-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE4241874C2 (de) | Medizinisches Pflaster für die perkutane Verabreichung des Wirkstoffs Ketoprofen | |
DE60033426T2 (de) | Adhäsive zubereitungen | |
DE3222800C2 (de) | ||
DE69326461T2 (de) | Verwendung von glyzerin zur dämpfung der transdermalen arzneimittelverabreichung | |
DE69417989T2 (de) | Medizinischer Klebestreifen | |
EP0695177B1 (de) | Wirkstoffplaster | |
DE69529228T2 (de) | Pflaster des matrixtyps | |
DE69430917T2 (de) | 3-l-MENTHOXY-PROPANE-1, 2-DIOL ALS LÖSUNGSVERMITTLER UND EXTERNE ZUBEREITUNG, DIE DIESEN ENTHÄLT | |
DE69218932T2 (de) | Transdermale therapeutische Formulierung | |
DE69715049T2 (de) | Tranilast enthaltendes externum und verfahren zu dessen herstellung | |
DE69508342T2 (de) | Zusammensetzung zur perkutan Absorption | |
DE69020875T2 (de) | Oestrogenhaltiges Gelpräparat. | |
DE4241128C2 (de) | Verwendung eines transdermalen Verabreichungssystems, das als Wirkstoff Acetylsalicylsäure und/oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon enthält | |
EP1355636B1 (de) | Transdermales therapeutisches system für die verabreichung carboxylgruppenhaltiger, nichtsteroidaler antiphlogistika, sowie verfahren zu seiner herstellung | |
DE60311449T2 (de) | Transdermales therapeutisches system mit zwei übereinanderliegenden matrixschichten, die verschiedene affinitäten zum enthaltenen wirkstoff ausweisen | |
DE69107493T2 (de) | Arzneimittel zur transdermalen Verabreichung von Nitroglycerin. | |
DE69522349T2 (de) | Von der Haut leicht abnehmbares Pflaster zur transdermalen Anwendung | |
EP0781134B9 (de) | Scopolaminpflaster | |
EP1385490B1 (de) | Haftkleber auf basis von ethylen-vinylacetat-copolymeren und klebharzen, für medizinische verwendungszwecke | |
DE69216963T2 (de) | Acrylgel und dieses enthaltende Zusammensetzung zur perkutanen Absorption | |
EP1161224B1 (de) | Vorrichtung zur abgabe kosmetischer wirkstoffe | |
EP1143938B1 (de) | Transdermales therapeutisches system mit einer selbstklebenden matrix, enthaltend organische säure-additionssalze von alkaloiden des morphin- bzw. morphinantyps | |
DE69010317T2 (de) | Acrylgel und seine Herstellung. | |
WO2000002541A1 (de) | Transdermales pflaster, enthaltend mindestens einen die blutfettwerte beeinflussenden wirkstoff | |
DE69103459T2 (de) | Transdermale absorbierbare Eperison- oder Tolperison-Arzneizubereitung. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
OP8 | Request for examination as to paragraph 44 patent law | ||
8127 | New person/name/address of the applicant |
Owner name: PACIFIC CORP., SEOUL/SOUL, KR PACIFIC PHARMACEUTIC |
|
D2 | Grant after examination | ||
8364 | No opposition during term of opposition | ||
R071 | Expiry of right | ||
R071 | Expiry of right |