JPH07116032B2 - ニトログリセリン貼付剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は，長時間にわたりニトログリセリンを制御され
た速度で経皮吸収させ得るニトログリセリン貼付剤に関
する。

（従来の技術） 狭心症，心筋梗塞，心不全などの心疾患の治療薬または
予防薬としてニトログリセリンが用いられている。ニト
ログリセリンは，例えば，静脈注射により投与すると一
時的かつ急激に血中濃度が上昇するが，その薬効は極め
て短時間しか持続しない。そして，頭痛，めまい，起立
性低血圧などの副作用を引き起こす。そこで，ニトログ
リセリンの血中濃度を比較的長時間にわたり所定の値に
保つために，支持体上にニトログリセリンを含有する粘
着剤層が設けられた貼付剤を用い，ニトログリセリンを
経皮吸収させることが行われている。ニトログリセリン
は，比較的経皮吸収されやすい薬物である。そのため，
ニトログリセリンの溶解度の低い粘着基剤（例えば，天
然ゴム，ポリイソブチレン，シリコン樹脂など）を用い
ると，ニトログリセリンの皮膚への分配率が高くなり，
血液中への吸収速度が大きくなりすぎ，上記静脈注射の
場合と同様に副作用を引き起こす。ニトログリセリンの
薬効を効果的に得るには，その血中濃度を0.05〜2.0ng/
mlに保つように連続的に経皮吸収させることが望まし
い。粘着基剤を種々選択することによって，ニトログリ
セリンの経皮吸収速度をコントロールする工夫がなされ
ている。

特開昭56−133381号，特開昭57−77617号，特開昭55−2
604号および特開昭63−246325号公報には，上記粘着基
剤に比べてニトログリセリンの放出速度をコントロール
し得る粘着基剤を使用した貼付剤が記載されている。例
えば，特開昭57−77617号公報には，粘着基剤としてド
デシルメタアクリレート；アクリル酸のなどの官能性単
量体；特定の（メタ）アクリル酸アルキルエステルなど
を共重合させて得られる共重合体を用いた貼付剤が記載
されている。このような粘着基剤をニトログリセリンと
ともに適当な有機溶媒に溶解させて，これを支持体上に
塗布し乾燥させることによって貼付剤が調製される。し
かし，この方法では，ドデシルメタアクリレートのよう
な比較的柔軟なポリマーを形成し得る共重合成分を大量
に使用しているため，得られるポリマーは凝集力が不十
分である。そのため，該粘着基剤に高濃度でニトログリ
セリンを含有させることが難しく，所定量のニトログリ
セリンを投与するためには貼付面積を大きくする必要が
ある。貼付面積を大きくすることにより，貼付による刺
激および違和感も増大するので好ましくない。

また，特開昭63−246325号公報には，粘着基剤として特
定の（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体を用
いた貼付剤が記載されている。この特定の共重合体は，
共重合成分である（メタ）アクリル酸アルキルエステル
のアルキル基の炭素数が６以上であり，共重合成分とし
て２−エチルヘキシルメタアクリレートを40〜90重量％
の割合で含有し，そして該共重合体のボールタック値が
２以下であるものである。この粘着剤は，比較的高濃度
のニトログリセリンを含有することができるものである
が，貼付性を満足する範囲の濃度のニトログリセリン含
有量では，放出性に限界があった。

この他に，含浸法によりニトログリセリン貼付剤を調製
する方法もある。この方法では，支持体上に形成された
薬物を含有しない粘着剤層に，ニトログリセリンを含有
する軟膏などを密着・熟成させることにより，ニトログ
リセリンを粘着剤層に移行させる。この方法では，ニト
ログリセリンを高濃度かつ均一に粘着剤層中に移行させ
ることが難しい。そのため，この方法により得られた貼
付剤では長時間にわたる薬効が得られない。さらに，単
位面積あたりのニトログリセリン含量が低いため，所定
量のニトログリセリンを投与するためには貼付面積を大
きくする必要がある。

特表昭61−502760号公報および特表昭62−502965号公報
には，アクリル系の粘着基剤にニトログリセリンを高濃
度（約20〜60重量％）で配合することにより，ニトログ
リセリンの放出速度を高めた貼付剤が記載されている。
しかし、これらの貼付剤では，ニトログリセリンが高濃
度で粘着剤中に存在するため，爆発の危険性が高い。さ
らに，高濃度のニトログリセリンを含有させるために，
粘着基剤に極性基を導入したり，架橋させたりして粘着
基剤の凝集力を高めているが，そのことにより以下のよ
うな問題が生じる。例えば，上記特表昭61−502760号公
報では，ニトログリセリンを混合した後に化学反応によ
り架橋を行っている。そのため，ニトログリセリンの分
解が起こり分解産物が蓄積する。さらに，上記架橋反応
を完結させることが難しいために，未反応の活性基が残
留する。この薬物分解物や未反応の活性基は，皮膚刺激
性を呈するおそれがある。さらに，これらの凝集力を高
める処理により，逆にニトログリセリンの放出性が低下
するという問題も生じる。この問題を解決するために，
上記特表昭62−502965号公報では，ニトログリセリンの
放出性を増大させるための吸収助剤を使用している。し
かし，一般に界面活性能を持つ吸収助剤は皮膚刺激性が
あり，貼付剤の成分として好ましくない。

その他，粘着基剤の種類を選択すること以外の方法でニ
トログリセリンの経皮吸収をコントロールする貼付剤も
提案されている。例えば，特公昭54−16566号公報に
は，支持体上にニトログリセリンを高濃度で含有する貯
蔵層を設け，この上に微孔を有する制御膜と粘着剤とを
順次積層した貼付剤が開示されている。特開昭55−9431
6号，特開昭57−14522号，特開昭57−500831号および特
開昭57−59806号公報には，ニトログリセリンを含有さ
せたポリビニルアルコールなどの非粘着性基剤に，皮膚
表面に密着させるための粘着剤を積層した貼付剤が開示
されている。特開昭59−207149号および特開昭56−1253
11号公報には，支持体上にニトログリセリンを異なる濃
度で含有する基剤を複数積層し，さらにその上に粘着剤
層を積層した貼付剤が開示されている。さらに，微孔膜
を用いてマイクロカプセル化したニトログリセリンを含
有する粘着剤層が形成された貼付剤も提案されている。
しかし，これらの貼付剤はいずれも製造工程が複雑であ
り，容易かつ安価にニトログリセリン貼付剤を得ること
ができない。

（発明が解決しようとする課題） 本発明は上記従来の課題を解決するものであり，その目
的とするところは，制御された速度でニトログリセリン
を放出し，長時間（例えば24時間以上）にわたり所定の
ニトログリセリン血中濃度が得られるニトログリセリン
貼付剤を提供することにある。本発明の他の目的は，上
記性質に加えて，皮膚に対する刺激性が小さく，小型で
かつ構成の簡単なニトログリセリン貼付剤を提供するこ
とにある。本発明のさらに他の目的は，上記優れた性質
のニトログリセリン貼付剤を簡便に製造し得る製造方法
を提供することにある。

（課題を解決するための手段） 本発明のニトログリセリン貼付剤は，薬剤不透過性の支
持体の片面に，（メタ）アクリル酸アルキルエステル共
重合体，ニトログリセリン，および無水ケイ酸を含有す
る粘着剤層が設けられた貼付剤であって；該粘着剤層
が，該共重合体を35〜85重量％，該ニトログリセリンを
10〜30重量％，そして該無水ケイ酸を５〜20重量％の割
合で含有し；該共重合体の共重合成分である（メタ）ア
クリル酸アルキルエステルのアルキル基の炭素数が,6以
上であり；該共重合体が，共重合成分として２−エチル
ヘキシルメタクリレートを,40〜90重量％の割合で含有
し；該共重合体のボールタック値が,2以下であり；その
ことにより上記目的が達成される。

本発明は，（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合
体，ニトログリセリンおよび無水ケイ酸を含有する有機
溶媒溶液を，薬物不透過性支持体の片面に塗布・乾燥す
ることによって，該支持体の片面に，粘着剤層を形成す
るニトログリセリン貼付剤の製造方法であって；該共重
合体の共重合成分である（メタ）アクリル酸アルキルエ
ステルのアルキル基の炭素数が,6以上であり，該共重合
体が，共重合成分として２−エチルヘキシルメタクリレ
ートを,40〜90重量％の割合で含有し，該共重合体のボ
ールタック値が,2以下であり；該有機溶媒の溶解性パラ
メータが8.9〜9.9であり；そして，該粘着剤層が，該共
重合体を35〜85重量％，該ニトログリセリンを10〜30重
量％，そして，酸無水ケイ酸を５〜20重量％の割合で含
有し；そのことにより上記目的が達成される。

好適な実施態様においては，上記ニトログリセリン貼付
剤の粘着剤層は，脂肪酸アルキルエステルを25重量％以
下の割合で含有する。

本発明のニトログリセリン貼付剤には，粘着基剤として
極性基を持たない（メタ）アクリル酸アルキルエステル
共重合体が使用される。この（メタ）アクリル酸アルキ
ルエステル共重合体の共重合成分である（メタ）アクリ
ル酸アルキルエステルは，そのアルキル基の炭素数が６
以上である。そのような（メタ）アクリル酸アルキルエ
ステルとしては,2−エチルヘキシル（メタ）アクリレー
ト，ヘキシル（メタ）アクリレート，ヘプチル（メタ）
アクリレート，オクチル（メタ）アクリレート，ドデシ
ル（メタ）アクリレート，ステアリル（メタ）アクリレ
ートなどが挙げられる。このような（メタ）アクリル酸
アルキルエステルで構成される共重合体に対するニトロ
グリセリンの飽和溶解度は約30重量％以下となる。上記
アルキル基の炭素数が６未満であると，共重合体とニト
ログリセリンとの親和力が大きすぎるため，ニトログリ
セリンの皮膚への分配率が低く，ニトログリセリンの経
皮吸収性が低い。

さらに，上記共重合体を構成する（メタ）アクリル酸ア
ルキルエステルのうち40〜90重量％，好ましくは60〜80
重量％は２−エチルヘキシルメタクリレートである。こ
のように，（メタ）アクリル酸アルキルエステルのアル
キル基の炭素数が６以上であり，かつ２−エチルヘキシ
ルメタクリレートを上記範囲で含有する共重合体に対す
るニトログリセリンの溶解度は，約10〜30重量％であ
る。このような共重合体とニトログリセリンとを混合す
ると，共重合体が適度な極性を有し該共重合体とニトロ
グリセリンとの親和性が適切であるため，長時間にわた
り所定の速度でニトログリセリンが皮膚に分配される。
共重合体の構成成分中の２−エチルヘキシルメタクリレ
ート含量が40重量％未満の場合には，ニトログリセリン
を高濃度で配合した場合に，粘着基剤の凝集力が低下
し，粘着剤層が過度に軟化する。そのため，皮膚面から
剥離したときに，いわゆる糊残りを生じる。そして粘着
力が強くなるため，貼付剤の剥離時に痛みを伴うことも
ある。逆に２−エチルヘキシルメタクリレート含量が90
重量％を越える場合には，粘着剤層が硬くなり，粘着力
に乏しいため皮膚に貼付したときに剥がれやすくなる。
２−エチルヘキシルメタクリレート以外の共重合成分
は，上記の共重合体成分から，得られる共重合体のボー
ルタック値が２以下となるようなものが選択される。

本発明における共重合体は，そのボールタック値が２以
下のものが使用される。ボールタック値が２を越える
と，得られる貼付剤は，糊残りの生じ易いものとなる。

ボールタック値の測定は次の方法で行われる。ボールタ
ック値の測定:JIS Z0237の粘着テープ・粘着シート試験
方法に準じ，共重合体層の厚み約50〜100μｍとするテ
ープ試験片を作成し，測定する。

上記共重合体には，必要に応じて微量のラジカル重合性
の多官能性単量体が，共重合成分として含有されてもよ
い。多官能性単量体とは，ビニル基，アリル基などのラ
ジカル重合性の官能基を１分子中に２個以上有する単量
体である。それには例えば，ジビニルベンゼン，メチレ
ンビスアクリルアミド，エチレングリコールジ（メタ）
アクリレート，プロピレングリコールジ（メタ）アクリ
レート，ブチレングリコールジ（メタ）アクリレート，
ヘキシレングリコールジ（メタ）アクリレート，ポリエ
チレングリコールジ（メタ）アクリレート，ポリプロピ
レングリコールジ（メタ）アクリレート，トリメチロー
ルプロパントリ（メタ）アクリレートなどがある。これ
らの多官能性単量体が共重合時に加えられていると，共
重合により高重合度のものが得られるため，最終的に得
られる粘着剤の凝集性が優れ，いわゆる糊残り現象を生
じない。多官能性単量体は，共重合体を構成する全単量
体の0.1重量％以下，通常0.01〜0.1重量％の割合で使用
される。0.1重量％を越えると重合時にゲル化が起こり
均一な重合体溶液が得られない。

共重合体は，通常の溶液重合法（ラジカル重合法）など
により調製される。例えば，上記２−エチルヘキシルメ
タクリレートを含む２種以上の（メタ）アクリル酸アル
キルエステルおよび必要に応じて多官能性単量体と溶媒
とを反応容器に仕込み，過酸化物などを触媒として60〜
100℃にて窒素雰囲気下で撹拌しながら重合反応を行
う。このようにして得られるボールタック値が２以下の
共重合体は，それ自体実質的に粘着性を持たない。しか
し，この共重合体にニトログリセリンが加えられると，
ニトログリセリンの可塑化作用により適当な粘着性が発
現されるようになる。上記共重合体は粘着剤層の重量に
対して35〜85重量％，好ましくは45〜75重量％の割合で
粘着剤層に含有される。

本発明のニトログリセリン貼付剤の粘着剤層には，さら
に，粘着剤層の凝集力を改善する目的で無水ケイ酸が配
合される。無水ケイ酸の配合量は，粘着剤の組成および
ニトログリセリンの配合量によって調整されるが，通
常，粘着剤層の重量に対して５〜20重量％，好ましくは
８〜18重量％の割合で配合される。５重量％未満では凝
集力の向上効果が小さく,20重量％を越えると粘着剤層
の粘着性がなくなる。この無水ケイ酸（酸化ケイ素から
なる）としては，粒径約0.01〜数10μｍの微粉末が用い
られる。無水ケイ酸は表面に水酸基を有する親水性のも
のが一般的であるが，表面がジメチルシラノール基で覆
われた疎水性の無水ケイ酸もある。このような疎水性無
水ケイ酸は，上記表面に水酸基を有する無水ケイ酸粒子
の表面をジメチルジクロルシランで処理して得られる。
無水ケイ酸として親水性無水ケイ酸のみを用いた場合
に，配合量が粘着剤層の約５重量％以上になると粘着剤
層のチクソトロピー性が大きくなりすぎ，通常のロール
コーターやブレードによる塗工が困難となる。しかも，
得られた粘着剤は吸湿しやすくなるため，皮膚表面に貼
付した場合に剥がれやすい。発明者らは，親水性無水ケ
イ酸に疎水性無水ケイ酸を混合して使用することによ
り，これらの問題を解決し得ることを見い出した。親水
性無水ケイ酸と疎水性無水ケイ酸との好ましい配合割合
は，無水ケイ酸全量に対して親水性無水ケイ酸が20〜80
重量％，そして疎水性無水ケイ酸が80〜20重量％の割合
である。疎水性無水ケイ酸が20重量％未満では，塗工性
や貼付性が十分に改善されない。80重量％を越えると粘
着剤の凝集力を向上させる効果が少なくなる。

このように，粘着剤層に無水ケイ酸を配合すると粘着剤
層全体の凝集力および硬さが増して粘着力は低下する。
しかし，粘着剤層中で粘着基剤とニトログリセリンとが
相溶している部分の粘度は無水ケイ酸の添加によって変
化しないので，粘着剤層中のニトログリセリンの拡散速
度も無水ケイ酸の添加に影響されないと考えられる。し
たがって無水ケイ酸を添加することによって，ニトログ
リセリンの放出速度を低下させることなく，粘着剤層の
凝集力を向上させ，硬さを高めることができる。

上記粘着剤層には，ニトログリセリンが，好ましくは10
〜30重量％の割合で配合される。10重量％未満ではニト
ログリセリンの放出性が充分でなく,30重量％を越える
とニトログリセリンが共重合体に相溶せず，表面ににじ
み出たり粘着性を低下させたりする。Fickの拡散方程式
によれば，薬剤の放出速度と薬剤の濃度とは一次の関数
である。薬剤がニトログリセリンである場合，ニトログ
リセリンの配合量が多くなるほど，粘着剤層の粘度が低
下し，その結果，ニトログリセリンの拡散係数はニトロ
グリセリンの配合量が多くなるほど大きくなる。したが
って，ニトログリセリンが高濃度であるほど，拡散係数
が大きくなる分だけ放出速度も増加し，放出速度は一次
関数（比例）以上の増加を示す。さらに，ニトログリセ
リンの濃度が高くなると，粘着剤層の粘度が低下して柔
らかくなり，柔軟で機械刺激性の小さい優れた貼付性を
発現する。

本発明の貼付剤の粘着剤層には，必要に応じて脂肪酸ア
ルキルエステルが添加される。脂肪酸アルキルエステル
を添加することによって，粘着剤層中のニトログリセリ
ンの拡散係数が大きくなる。したがって，粘着基剤にニ
トログリセリンと脂肪酸アルキルエステルとを同時に添
加することにより，ニトログリセリンの放出速度を大幅
に大きくすることができる。脂肪酸アルキルエステルと
しては，炭素数約22以下の脂肪酸と炭素数約22以下の１
価または２価以上のアルコールとのエステルが使用され
る。このような脂肪酸アルキルエステルとしては，例え
ば，中性油脂脂肪酸エステル，ラウリル酸オクチルエス
テル，ミリスチン酸イソプロピル，ミリスチン酸オクチ
ルドデシル，ステアリン酸ブチルなどが挙げられる。こ
れらの脂肪酸アルキルエステルはいずれも，皮膚に対す
る刺激性が少ない油性基剤である。これらの１種または
２種以上を組合せて，上記共重合体，ニトログリセリン
および無水ケイ酸を含む粘着剤層に配合すると，脂肪酸
アルキルエステルは，共重合体とニトログリセリンとの
混合相に相溶して混合相の粘度を低下させる。このこと
によりニトログリセリンの拡散係数が大幅に増大し，粘
着剤層からのニトログリセリンの放出性を高める。そし
て，柔軟で機械刺激性の小さい優れた粘着性を発現す
る。脂肪酸エステルの配合量は,20重量％以下であるこ
とが好ましい。20重量％を越えると，脂肪酸エステルが
粘着剤層中に相溶しにくくなる。

ところで，一般にアクリル系粘着剤を貼付剤に用いる場
合には，適当な凝集性を確保するために，カルボキシ
ル基，水酸基，アミド基などの極性基を有する単量体を
共重合成分として粘着剤を調製する方法や粘着剤層形
成後，金属イオン架橋，ウレタン架橋，エポキシ架橋，
メラミン架橋，過酸化物や電子線によるラジカル反応に
よる架橋などを行う方法が採用されている。しかし，上
記の方法が適用されると極性基とニトログリセリンと
の親和性が強すぎるためにニトログリセリンの皮膚への
分配率が低下する。さらに，粘着基剤を充分に柔らかく
することができないため，ニトログリセリンの拡散係数
を大きくすることに限界があり，ニトログリセリンの放
出速度が低下する。の方法が適用されると，架橋反応
中にニトログリセリンの分解が起こること；架橋により
粘着剤層の柔らかさが充分でなくなることなどのため
に，やはりと同様にニトログリセリンの放出速度が低
下する。これに対して，本発明においては，上記のよう
に特定組成を有しボールタック値が２以下の共重合体を
使用し，該共重合体とニトログリセリンと無水ケイ酸と
を混合することにより，粘着性を発現させると同時に，
良好な凝集性を付与している。従って，上記従来法のよ
うにニトログリセリンの放出速度が低下することがな
い。

本発明の貼付剤に用いられる支持体としては，通常の貼
付剤の支持体として使用される薬剤不透過性の素材，特
にガスバリアー性の素材のフィルムやシートが用いられ
る。支持体の素材としては，例えば，ポリエステル，ポ
リアミド，ポリ塩化ビニリデン，ポリ塩化ビニル，アル
ミニウム，ポリエチレン，ポリプロピレンなどがある。
これらのフィルムやシートとポリエチレン，ポリプロピ
レン，エチレン−酢酸ビニル共重合体などとのラミネー
ト体も支持体として使用される。例えば，ポリ塩化ビニ
リデン−ポリエチレンラミネート体が好適である。

貼付剤の粘着剤層表面は，必要に応じて剥離紙で保護さ
れる。剥離紙としては，例えば，ポリエステル，ポリ塩
化ビニル，ポリ塩化ビニリデンなどでなるフィルム；上
質紙やグラシン紙とポリオレフィンなどとのラミネート
フィルムが用いられる。通常，粘着剤層との剥離性を付
与するために，粘着剤層との接触面はシリコン処理など
がなされている。

本発明のニトログリセリン貼付剤は，例えば，上記共重
合体，ニトログリセリン，および必要に応じて脂肪酸エ
ステルを適当な有機溶媒に溶解させ，この溶液に無水ケ
イ酸を混合する。この混合液を支持体上に塗布・乾燥す
ることによって調製される。あるいは上記剥離紙上に上
記の混合液を塗布・乾燥した後，剥離紙を支持体に密着
させて，粘着剤層を支持体に転写することによって調製
される。ニトログリセリンは，上記のように粘着剤層中
に約10〜30重量％となるように配合されるが，製造工程
で数％が揮発するため，調製時には上記量よりもやや過
剰に配合することが好ましい。ここで，共重合体および
ニトログリセリンを溶解する溶媒としては，溶解性パラ
メータが8.9〜9.9の溶媒系が使用される。このような溶
媒としては，トルエン，プロピオン酸メチル，ジクロル
エタン，ジクロルプロパン，酢酸エチル，テトラヒドロ
フラン，ベンゼン，クロロホルム，メチルエチルケト
ン，ペンタクロルエタン，酢酸メチル，トリクロルエタ
ン，テトラクロルエタン，ジクロロエタン，アセトンな
どが挙げられる。複数種の溶媒を混合して溶解性パラメ
ータを上記範囲に調整してもよい。上記溶媒系は，共重
合体およびニトログリセリンを均一に溶解させることが
可能である。さらに乾燥時に比較的低温で短時間のうち
に除去することができるため，ニトログリセリンの揮散
量を最小限とすることができる。溶解性パラメータが8.
9未満の溶媒系を用いた場合には，溶媒と共重合体との
親和力が強いため，除去・乾燥するために高温で長時間
を要する。そのため，ニトログリセリンの揮散量が大き
く，危険でもある。他方，溶解性パラメータが9.9以上
の極性溶媒系を用いると，共重合体が均一に溶解しにく
くなる。

ニトログリセリン，共重合体，無水ケイ酸および脂肪酸
エステルを含有する混合液を塗工して形成される粘着剤
層の乾燥は，ニトログリセリンの揮発を最小限とするた
め，通常室温〜100℃前後で行われる。さらに必要に応
じて，ニトログリセリンの放出性，貼付性をそこなわな
い範囲で，抗アレルギー剤，抗酸化剤，脱臭剤などが添
加される。

経皮吸収によりニトログリセリンの薬効を例えば,24時
間にわたり持続的に発現させるためには，患者１人あた
り約2.5〜20mg,通常約10mgのニトログリセリンが皮膚を
介して一定速度で吸収される必要がある。必要量のニト
ログリセリンを経皮吸収させるためには，本発明の貼付
剤においては，貼付剤に含有されるニトログリセリン量
が約５〜40mg,通常約15mgあればよい。このような量の
ニトログリセリンが含有されるように，粘着剤の厚みお
よび貼付剤の面積が以下のように適宜決められる。

本発明の貼付剤の粘着剤層の厚みは,30〜200μm,好まし
くは60〜150μｍである。粘着剤層の厚みが30μｍを下
まわると粘着力が不十分であるため，貼付剤が皮膚表面
から剥離しやすい。製造工程においても均一な厚みの粘
着剤層を形成するのが困難となる。逆に,200μｍを上ま
わると，製造工程において溶剤を除去するときに高温で
長時間を必要とする。そのため，ニトログリセリンが多
量に揮発して，爆発の危険が生じる。貼付剤の面積は，
粘着剤層のニトログリセリン含量や粘着剤層の厚み，目
的とするニトログリセリンの投与量などにより異なる。
貼付時の違和感を少なくし，貼付部の粘着による力学的
な皮膚刺激を低減させるためには、貼付剤の面積を小さ
くすることが好ましいため，粘着剤層の厚みを上記範囲
内において比較的厚く設定し，ニトログリセリンを高濃
度で均一に含有させることが望ましい。例えば，貼付剤
の厚みを110μｍに設定すると，上記約15mgのニトログ
リセリンを含有させるには，ニトログリセリンの濃度が
10％の場合には貼付剤の面積は約12cm²そしてニトログ
リセリン濃度が30％の場合には貼付剤の面積は約4cm²と
なる。

（作用） 本発明の貼付剤に用いた（メタ）アクリル酸アルキルエ
ステル共重合体は，特定の極性基を持たないため，ニト
ログリセリンを加えていくとその量が多くなるにつれて
粘着剤層は柔らかくなり（ニトログリセリンの可塑化作
用），ニトログリセリンの拡散係数が大きくなり，その
ため，ニトログリセリンの放出性が大きくなる。したが
って，ニトログリセリンの放出速度は，貼付剤層中のニ
トログリセリンの濃度の増加以上に増大する。

さらに，本発明の貼付剤に用いた無水ケイ酸は，ニトロ
グリセリンの放出性を妨害することなく，粘着剤層の凝
集力を向上させている。このことは，アクリル酸アルキ
ルエステルに極性基を有するモノマーを共重合させて凝
集力を上げる上記従来方法では達成されない。また，架
橋剤を併用することにより凝集力を上げる方法でも達成
されない。これらの方法では，凝集力が上がると同時に
粘着剤が硬くなり，ニトログリセリンの粘着剤中での拡
散係数が小さくなるからである。このように，本発明の
特定の（メタ）アクリル酸アルキルエステルを使用する
ことにより初めて，高い放出性を維持しながら貼付性を
満足する凝集力を発現させることができる。

さらに，必要に応じて脂肪酸エステルを添加することに
より，凝集力を確保しながら粘着剤層を柔軟にしてニト
ログリセリンの放出速度を高めることができる。

本発明の貼付剤は，粘着剤層の粘着力は比較的低いが，
粘着剤層が柔軟であるため，皮膚との密着性が高く，剥
がれにくい。そして，粘着力が弱いため，引き剥がし時
に角質が剥離したり，毛がむしり取られて皮膚を引っ張
るという機械的刺激を受けることが極めて少ない。粘着
剤層の凝集力が大きいため，貼付剤の引き剥し時に，糊
のこりを生じることがない。

本発明の貼付剤は，粘着剤層中のニトログリセリンの拡
散係数が大きいので，界面活性剤などの吸収助剤を用い
る必要がなく，皮膚刺激性を少なくすることができる。
さらに，架橋反応による未反応の活性基や薬物の分解物
が存在しないので，皮膚刺激性の少ない貼付剤を得るこ
とができる。

さらに，本発明の貼付剤に含有されるニトログリセリン
の濃度は,10〜30重量％と中等度の濃度であり,30重量％
以上の比較的高濃度の製剤と比較して爆発に対する安全
性が高い。

本発明のニトログリセリン貼付剤は，粘着剤層と支持体
の２層構造であり，複雑な製造工程を必要としない。そ
のため，容易かつ安価に製造することができる。

（実施例） 以下に本発明を実施例について説明する。

実施例１ （Ａ）貼付剤の調製：ドデシルメタアクリレート（DM）
2286g,2−エチルヘキシルメタアクリレート（HM）14256
g,2−エチルヘキシルアクリレート（HA）1656g,ヘキサ
ンジオールジメタアクリレート（NKHD）2.3g,酢酸エチ
ル8500gを40重合機に入れ,80℃に加熱した。次いで，
この反応液に，ラウロイルパーオキシド16gをシクロヘ
キサン1500gに溶解した溶液を６時間かけて添加し，重
合することにより重量平均分子量1.05×10⁶,固形分58％
の（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体溶液を
得た。この（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合
体のボールタック値は２以下であった。

この共重合体溶液,10％ニトログリセリン酢酸エチル溶
液，親水性無水ケイ酸（アエロジル200），およびミリ
スチン酸イソプロビル（IPM）を，表１に示すような組
成となるようにとり，ディゾルバーで均一に混合し，不
揮発分約30％の配合溶液を調製した。これを乾燥後の厚
みが100μｍとなるようにポリエステル離型紙上に塗工
し,60℃にて30分間乾燥して粘着剤層を形成させた。こ
れにポリエステル/EVAラミネートフィルムを張り合わ
せ，貼付剤とした。

（Ｂ）貼付剤の性能評価：（Ａ）項で得られた貼付剤に
ついて放出性試験および保持力試験を行った。その結果
を，以下の実施例２および比較例１〜３の結果とともに
表１に示す。なお，放出性試験および保持力試験の方法
は次のとおりである。

放出性試験：ヌードマウス皮膚透過性試験により行っ
た。Franzの拡散セルにヌードマウスの背部摘出皮膚を
固定し，皮膚上側に3.14cm²の貼付剤を貼り付けた。24
時間後に皮膚下側のリセプター液に移行したニトログリ
セリン量（mg/cm²）をHPLCにより測定した。拡散セルは
37℃の恒温とし，リセプター液には20％ポリエチレング
リコール水溶液を用いた。ニトログリセリンの放出性
は，比較例１の貼付剤で得られたニトログリセリン量
（0.34mg/cm²）を100とし，相対値で示した。

保持力試験:JIS Z0237の粘着テープ・粘着シート試験方
法に準じて測定した。貼付剤を25mm×50mmの長方形に切
断し，試験片とした。この試験片の上端25mm×25mmの部
分をステンレス製の板に貼付し，試験片の他端に,1kg重
の加重をかけ，これを40℃のオーブン中に放置して，試
験片がステンレス板から剥がれて落下するまでの時間
（分）を測定し，その値を保持力とした。

実施例２ ポリエステル/EVA ラミネートフィルムの代わりにポリ
エチレンフィルムを用いたこと，および表１に示す組成
の成分を用いたこと以外は，実施例１と同様にして貼付
剤を調製し，評価した。

比較例１〜３ 表１に示す組成の成分を用いたこと以外は，実施例１と
同様にして貼付剤を調製し，評価した。

表１から，親水性無水ケイ酸（Ａ−200）およびIPMを含
有する実施例１の貼付剤は，放出性および保持力ともに
良好な値を示す。さらにニトログリセリンを高濃度に含
有する実施例２の貼付剤では保持力がそれほど低下する
ことなく放出性が向上している。これに対して,A−200
およびIPMを含有しない比較例１の貼付剤では，放出性
および保持力が明らかに劣っている。IPMのみを含有し,
A−200を含有しない比較例２の貼付剤は，放出性は優れ
るものの，保持力が小さく，粘着剤層の凝集力が低いた
め糊残りを生じる。Ａ−200およびIPMを含有しない比較
例３の貼付剤では,GTNを高濃度で含有させると，放出性
は向上するが保持力は著しく低下する。

実施例３ 実施例２で調製した貼付剤を用いて，移行量試験を行っ
た。試験方法は次のとおりである。

移行量試験：貼付剤を1.5×1.5cmの大きさに切断し，試
験片とした。この試験片を被験者の胸部に24時間貼付し
た。被験者に移行したニトログリセリンの量を，貼付前
の貼付剤中のニトログリセリン量と,24時間貼付後の貼
付剤中のニトログリセリン量との差から算出した。評価
結果を，後述の比較例４の結果とともに表２に示す。

比較例４ 比較例１で調製した貼付剤を用いたこと以外は，実施例
３と同様である。

実施例４〜７ 表３に示す組成の成分を用いて、ポリエステル/EVAラミ
ネートフィルムの代わりにポリエチレン／ポリ塩化ビニ
リデン／ポリエチレンラミネートフィルムを使用したこ
と以外は、実施例１と同様にして貼付剤を調製した。得
られた貼付剤を実施例１と同様に評価した。さらに塗工
性試験および貼付性試験を行った。試験方法は次のとお
りである。

塗工性試験：ロールコーターまたはブレードコーターで
一定の厚みに連続塗工ができるかどうかを評価した。

○：スムーズな連続塗工が可能。

△：短時間であれば連続塗工が可能。

×：連続塗工が困難。

貼付性試験：貼付剤を1.5×1.5cmの大きさに切断し、試
験片とした。この試験片を被験者の胸部に貼付し、24時
間後の試料の剥がれ、および試料を剥がしたときの糊残
りの状態を観察した。結果は、「剥がれなし」、「一部
剥がれ」または「糊残り」が発生した人数を、貼付した
被験者数に対する割合として示した。

評価結果を表３に示す。

表３から，疎水性無水ケイ酸（アエロジルR972）の使用
により，保持力および放出性が保持されたままで塗工性
が改善されていることが明らかである。しかも，貼付時
の剥がれが少なくなり，貼付性も改善されいることがわ
かる。

実施例８ 表４に示す組成の成分を用いて粘着剤層の厚みを150μ
ｍとしたこと以外は実施例１と同様にして貼付剤を調製
した。得られた貼付剤について放出性試験および刺激性
試験を行った。評価結果を，後述の比較例５の結果と共
に表４に示す。放出性試験の試験方法は実施例１と同様
であり，貼付開始から所定時間後に皮膚下側のリセプタ
ー液に移行したGTN量を測定し，放出量（mg/cm²）とし
て示した。刺激性試験の試験方法は次のとおりである。

刺激性試験：白色家兎６匹を用いて行った。白色家兎の
脱毛した背部に貼付剤試験片を24時間貼付し，その後試
験片を剥離して紅斑および浮腫の発生を観察した。刺激
性の判定は,Drazeの方法により行い，一次刺激性インデ
ックス（PII）で示した。物質の刺激度はPIIを指標とし
て次のように区分される。

比較例５ 単位面積当りのニトログリセリンの放出性の最も高い市
販のテープ剤型貼付剤である,MINITRAN（3M Riker社
製）を用いた。MINITRANの粘着剤の配合組成は次のとお
りである。

薬剤:GTN約30重量％ 粘着基剤：イソオクチルアクリレート／アクリルアミド
共重合体約96重量％，オレイン酸エチル約２重量％，お
よびグリセリンモノラウレート２重量％以下 この粘着剤がポリエチレンフィルムの片面に塗工されて
いる。この貼付剤のヒトの経皮吸収速度は5mg/24hr/6.7
cm²である。この貼付剤を実施例５と同様にして評価し
た。

表４から，単位面積当りの放出性の最も高い市販の貼付
剤よりも，本発明の貼付剤はさらに高い放出性を示し，
刺激性も低いことが明らかである。

比較例６ 市販の粘着剤と同等の組成を有する共重合体溶液を次の
ように調製した。２−エチルヘキシルアクリレート（H
A）170g,酢酸ビニル（VAc）20g,アクリル酸（AA）10g,
ヘキサン112gおよびトルエン24gを１撹拌機付きガラ
スコルベンに入れ，窒素気流下で70℃に加熱した。次い
で，ヘキサン50gにラウロイルパーオキシド2.4gを溶か
した溶液を１時間かけて滴下し，さらに７時間重合し
た。反応終了後，ヘキサン50mlを加えることにより固形
分46.4％，粘度16400cpsの共重合体溶液を得た。

この共重合体溶液と，表５に示すような組成の成分を用
いて実施例１と同様にして貼付剤を調製した。この貼付
剤の保持力を実施例１と同様にして評価した。評価結果
を，前述の実施例５および後述の比較例７の結果ととも
に表５に示す。

比較例７ 特開昭57−77617号公報に記載の粘着剤を次のように調
製した。共重合成分としてドデシルメタアクリレート
（DM）172g,酢酸ビニル（VAc）20g,アクリル酸（AA）8
g,ヘキサン112gおよびトルエン24gを１撹拌機付きガ
ラスコルベンに入れ，窒素気流下で70℃に加熱した。次
いで，トルエン50gにラウロイルパーオキシド2.4gを溶
かした溶液を１時間かけて滴下し，さらに７時間重合し
た。反応終了後，ヘキサン114mlを加えることにより固
形分39.2％，粘度66400cpsの共重合体溶液を得た。

この共重合体溶液を用いて比較例６と同様にして貼付剤
を調製し，その保持力を評価した。

表５から，市販の粘着剤と同等の組成を有する粘着剤
（比較例６）や特開昭57−77617号公報に記載の粘着剤
（比較例７）にニトログリセリンを高濃度含有させた場
合には，無水ケイ酸を添加しても保持力は向上せず，凝
集力が向上していないことがわかる。これに対して，上
記実施例に記述した本発明の特定の粘着剤は，高濃度の
GTN含量でも良好な凝集力を発現する。

実施例９ 共重合成分として２−エチルヘキシルメタクリレート
（HM）100g,2−エチルヘキシルアクリレート（HA）100
g,およびヘキサンジオールジメタクリレート0.025gを用
い，これを酢酸エチル136gに加えて,60℃に加熱し,6％
ラウロイルパーオキサイドヘキサン溶液10gを分割して
添加して,10時間重合して共重合体を得た。共重合体の
固形分は61％，粘度は380,000cpsであった。この共重合
体のボールタック値は２以下であった。この共重合体溶
液と表６に示す組成の成分とを用いて貼付剤を調製し
た。この貼付剤の放出性を実施例１と同様にして評価し
た。評価結果を後述の比較例９の結果とともに表６に示
す。

比較例９ 共重合成分としてブチルアクリレート（BA）70gと２−
エチルヘキシルアクリレート（HA）130gとを使用したこ
と以外は実施例９と同様にして共重合体溶液を調製し
た。共重合体溶液の固形分は,59％，粘度は350,000cps
であった。この共重合体溶液を用いて実施例９と同様に
して貼付剤を調製し，この貼付剤の放出性を実施例１と
同様にして評価した。

表６から，共重合成分として炭素数が４のアルキル基を
有するブチルアクリレートを用いた比較例９の貼付剤
は，本発明の貼付剤に比較してニトログリセリンの放出
性が劣っていることが明かである。

実施例10 実施例１と同様の共重合体溶液と表７に示す組成の成分
を用いて，貼付剤を調製した。この貼付剤の粘着剤層に
含有される共重合体のボールタック値は２以下であっ
た。この貼付剤の貼付性を実施例４と同様にして評価し
た。評価結果を後述の比較例10の結果とともに表７に示
す。

比較例10 共重合成分として,2−エチルヘキシルアクリレート（H
A）136.8gと２−エチルヘキシルメタアクリレート（H
M）63.2gとを用いたこと以外は実施例９と同様にして共
重合体溶液を調製した。共重合体溶液の固形分は,61
％，粘度は390,000cpsであった。この共重合体溶液を用
いて実施例10と同様にして貼付剤を調製し，この貼付剤
の粘着剤層に含有される共重合体のボールタック値は32
以上であった。この貼付剤の貼付性を実施例４と同様に
して評価した。

表７から，ボールタック値が２より大きい共重合体を用
いた比較例10の貼付剤は，本発明の貼付剤に比較して粘
着剤層の貼付性が劣り，引き剥し時の糊残りが多い。

（発明の効果） 本発明によれば，このように，薬剤としてニトログリセ
リンが粘着剤層に含有され，薬剤の薬効が少なくとも24
時間持続するニトログリセリン貼付剤およびその製造方
法が提供される。本発明のニトログリセリン貼付剤は粘
着基剤として特定の（メタ）アクリル酸アルキルエステ
ル共重合体を使用しているため，ニトログリセリンの可
塑化作用により高い薬剤放出性を示す。そのため，ニト
ログリセリンを高濃度で含有させる必要がなく，爆発の
危険性がない。そして，小型でも充分な薬剤を供給する
ことができる。さらに，無水ケイ酸および脂肪酸エステ
ルを含有することにより，皮膚刺激性が極めて低く，優
れた貼付性を示す。本発明の貼付剤は，粘着剤層および
支持体の２層構造であり，複雑な製造工程を必要としな
いので容易かつ安価に製造し得る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 黒野 昌庸 三重県員弁郡東員町笹尾西３丁目６番７号 (72)発明者 佐藤 誠 愛知県中島郡祖父江町山崎宮附２番地の１ (72)発明者 石田 力 愛知県岩倉市東町東市場屋敷208番地 (72)発明者 時田 和司 愛知県知多郡武豊町字西門８番地 (72)発明者 中野 充士 愛知県名古屋市緑区鳴海町山腰47番１号 (56)参考文献 特開 平４−502719（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−291218（ＪＰ，Ａ)

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】薬剤不透過性の支持体の片面に，（メタ）
   アクリル酸アルキルエステル共重合体，ニトログリセリ
   ン，および無水ケイ酸を含有する粘着剤層が設けられた
   貼付剤であって， 該粘着剤層が，該共重合体を35〜85重量％，該ニトログ
   リセリンを10〜30重量％，そして該無水ケイ酸を５〜20
   重量％の割合で含有し， 該共重合体の共重合成分である（メタ）アクリル酸アル
   キルエステルのアルキル基の炭素数が,6以上であり， 該共重合体が，共重合成分として２−エチルヘキシルメ
   タクリレートを,40〜90重量％の割合で含有し， 該共重合体のボールタック値が,2以下である，ニトログ
   リセリン貼付剤。
2. 【請求項２】前記粘着剤層が，脂肪酸アルキルエステル
   を25重量％以下の割合で含有する，請求項１に記載のニ
   トログリセリン貼付剤。
3. 【請求項３】前記無水ケイ酸が，疎水性無水ケイ酸20〜
   80重量％と親水性無水ケイ酸80〜20重量％とからなる，
   請求項１に記載のニトログリセリン貼付剤。
4. 【請求項４】（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重
   合体，ニトログリセリン，および無水ケイ酸を含有する
   有機溶媒溶液を，薬物不透過性支持体の片面に塗布・乾
   燥することによって，該支持体の片面に，粘着剤層を形
   成するニトログリセリン貼付剤の製造方法であって， 該共重合体の共重合成分である（メタ）アクリル酸アル
   キルエステルのアルキル基の炭素数が,6以上であり，該
   共重合体が，共重合成分として２−エチルヘキシルメタ
   クリレートを,40〜90重量％の割合で含有し，該共重合
   体のボールタック値が,2以下であり， 該有機溶媒の溶解性パラメータが8.9〜9.9であり，そし
   て， 該粘着剤層が，該共重合体を35〜85重量％，該ニトログ
   リセリンを10〜30重量％，そして該無水ケイ酸を５〜20
   重量％の割合で含有する， ニトログリセリン貼付剤の製造方法。
5. 【請求項５】前記有機溶媒溶液が、さらに脂肪酸アルキ
   ルエステルを、該粘着剤層の25重量％以下となるような
   割合で含有する、請求項４に記載の製造方法。
6. 【請求項６】前記無水ケイ酸が，疎水性無水ケイ酸20〜
   80重量％と親水性無水ケイ酸80〜20重量％とからなる，
   請求項４に記載の製造方法。