JPH09110681A

JPH09110681A - 貼付剤

Info

Publication number: JPH09110681A
Application number: JP26700195A
Authority: JP
Inventors: Hiroko Udagawa; 弘子宇田川; Kunio Yoneto; 邦夫米戸
Original assignee: Sekisui Chemical Co Ltd
Current assignee: Sekisui Chemical Co Ltd
Priority date: 1995-10-16
Filing date: 1995-10-16
Publication date: 1997-04-28

Abstract

(57)【要約】【課題】薬物の経皮吸収効果が高く、かつ皮膚刺激が低
く生体に対して安全で、さらに糊残りのない良好な貼付
性を有する貼付剤を提供する。【解決手段】支持体の片面にアクリル系粘着剤層が設け
られた貼付剤であって、該粘着剤層が、炭素数６〜１６
の脂肪族アルコールと（メタ）アクリル酸からなる（メ
タ）アクリル酸アルキルエステルとの（共）重合体
（Ａ）及び／又は前記（メタ）アクリル酸アルキルエス
テルとビニルピロリドンとの共重合体（Ｂ）よりなるア
クリル系粘着剤、フマル酸、乳酸、ポリオキシエチレン
ラウリルエーテル及びラウリン酸ジエタノールアミドか
らなる群から選ばれる１種以上、ミリスチン酸イソプロ
ピル、無水ケイ酸ならびにニトログリセリンを含有する

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、貼付剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】一般に、全身もしくは局部での薬効を得
るために、経皮吸収貼付剤を用い、皮膚を介して薬物
（生理活性物質）を吸収させることが行われている。こ
のような貼付剤を用いた経皮投与法に対し、従来の経口
投与法では、例えば、薬物を経口投与すると腸で吸収さ
れた薬物は肝臓へ循環して代謝を受けるため、その薬効
を発現する前にかなりの量が分解される等の欠点があっ
た。

【０００３】これに対して、経皮投与では、吸収された
薬物は体内の初回循環時に肝臓を通過しないため、肝臓
の代謝により薬効が大幅に減少することがなく、また薬
物の吸収性をコントロールすることが容易となり、薬物
が短時間に大量に吸収されるために起こる副作用を軽減
することが可能となる。さらに、長時間にわたり一定の
血中濃度を維持することが容易となり、薬物の投与回数
を減らすことが可能となる。

【０００４】しかしながら、皮膚表面の角質層は、体内
へ異物が進入するのを防ぐバリア機能を有するため、貼
付剤を用いて薬物を投与しても、薬物が皮膚を透過し難
く、生体利用率（バイオアベイラビリティ）が低くなる
ことが多い。

【０００５】そこで、角質層のバリア機能を弱めて十分
な量の薬物を吸収させるため、経皮吸収促進剤を含有さ
せた貼付剤が開示されている（米国特許第１９１６２号
公報、特開平４−３４２５３１号公報）。しかし、これ
ら皮膚に作用する経皮吸収促進剤は、多くの場合皮膚に
刺激性を有する。

【０００６】また、特開平３−２９１２１７号公報で
は、大量の脂肪酸エステルを添加することにより、経皮
吸収促進剤効果が得られ、さらに粘着剤層の凝集力を高
めるため、親水性無水ケイ酸及び疎水性無水ケイ酸を併
用する方法が開示されている。しかし、脂肪酸エステル
を大量に添加すると粘着剤層の凝集力が失われるため、
その経皮吸収促進効果には限界がある。また、その凝集
力改善のために無水ケイ酸を大量に添加すると粘着力が
失われる。

【０００７】さらに、特開昭６２−２４０６１４号公
報、特開平２−１０２６５６号公報では、脂肪酸エステ
ルと皮膚に作用する経皮吸収促進剤剤を併用する方法が
開示されているが、それぞれの添加量に応じた経皮吸収
促進効果は認められるものの、その効果に応じて皮膚刺
激が高くなるという傾向があった。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記問題点
に鑑みてなされたものであり、その目的は、薬物の経皮
吸収効果が高く、かつ皮膚刺激が低く生体に対して安全
で、さらに糊残りのない良好な貼付性を有する貼付剤を
提供することにある。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明の貼付剤は、支持
体の片面に粘着剤層が設けられた貼付剤であって、該粘
着剤層が、炭素数６〜１６の脂肪族アルコールと（メ
タ）アクリル酸からなる（メタ）アクリル酸アルキルエ
ステル（共）重合体（Ａ）及び／又は前記（メタ）アク
リル酸アルキルエステルとビニルピロリドンとの共重合
体（Ｂ）よりなるアクリル系粘着剤、フマル酸、乳酸、
ポリオキシエチレンラウリルエーテル及びラウリン酸ジ
エタノールアミドからなる群から選ばれる１種以上、ミ
リスチン酸イソプロピル、刺激低減化剤として無水ケイ
酸ならびにニトログリセリンを含有することを特徴とす
るものである。

【００１０】本発明で用いられるアクリル系粘着剤は、
脂肪族アルコールと（メタ）アクリル酸からなる（メ
タ）アクリル酸アルキルエステル（共）重合体（Ａ）及
び／又は前記（メタ）アクリル酸アルキルエステルとビ
ニルピロリドンとの共重合体（Ｂ）からなる。

【００１１】上記アクリル系粘着剤としては、ニトログ
リセリンを良好に溶解し、貼付剤を常温で皮膚表面に長
時間固定しうる粘着力が要求され、ニトログリセリン溶
解性と粘着性等の観点から、特に炭素数６〜１６の脂肪
族アルコールと（メタ）アクリル酸から得られる（メ
タ）アクリル酸アルキルエステル（共）重合体（Ａ）及
び／又は上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルとビ
ニルピロリドンとの共重合体（Ｂ）が選ばれる。

【００１２】上記（共）重合体（Ａ）及び共重合体
（Ｂ）に用いられる（メタ）アクリル酸アルキルエステ
ルモノマーとしては、例えば、（メタ）アクリル酸ヘキ
シル、（メタ）アクリル酸オクチル、（メタ）アクリル
酸２−エチルヘキシル、（メタ）アクリル酸イソオクチ
ル、（メタ）アクリル酸デシル、（メタ）アクリル酸イ
ソデシル、（メタ）アクリル酸ドデシル等が挙げられ
る。

【００１３】上記共重合体（Ｂ）において、上記ビニリ
ピロリドンは、アクリル系粘着剤の極性を調節するため
に必要に応じて用いられ、ビニリピロリドンの割合が多
くなると粘着力の低下が起こるので、共重合体（Ｂ）に
使用される全モノマー中の５０モル％以下が好ましい。

【００１４】特に、炭素数８〜１２の脂肪族アルコール
と（メタ）アクリル酸から得られる（メタ）アクリル酸
アルキルエステルが、全モノマー中に５０モル％以上含
有されることが好ましい。

【００１５】上記アクリル系粘着剤には、その凝集性を
向上させるために、さらに必要に応じて、多官能性モノ
マーが添加されてもよい。この多官能性モノマーの添加
によって、生成する共重合体間にごく僅かの架橋を生
じ、この架橋により粘着剤の内部凝集力が増大する。そ
のため貼付された皮膚の性状や発汗量に殆ど関係なく、
粘着剤剥離時のいわゆる糊残り現象をほぼ解消すること
ができる。しかも、この多官能性モノマーの添加は、薬
物の放出性や低刺激性に何ら悪影響を与えない。

【００１６】上記多官能性モノマーとしては、特に限定
されるものではなく、例えば、ジ（メタ）アクリル酸エ
ステル、トリ（メタ）アクリル酸エステル、テトラ（メ
タ）アクリル酸エステル等が挙げられ、これらは単独で
用いられてもよく二種以上が併用されてもよい。

【００１７】上記ジ（メタ）アクリル酸エステルとして
は、例えば、ヘキサメチレングリコール、オクタメチレ
ングリコール等のポリメチレングリコール類と（メタ）
アクリル酸とを結合して得られるジ（メタ）アクリル酸
エステル；ポリエチレングリコール、ポリプロピレング
リコール等のポリアルキレングリコール類と（メタ）ア
クリル酸とを結合して得られるジ（メタ）アクリル酸エ
ステルなどが挙げられる。

【００１８】上記トリ（メタ）アクリル酸エステルとし
ては、例えば、トリメチロールプロパントリ（メタ）ア
クリル酸エステル、グリセリントリ（メタ）アクリル酸
エステル等が挙げられ、上記テトラ（メタ）アクリル酸
エステルとしては、例えば、ペンタエリスリトールテト
ラ（メタ）アクリル酸エステル等が挙げられる。

【００１９】上記多官能性モノマーの使用量は、少なく
なると架橋による内部凝集力向上の効果が小さく、多く
なると重合により得られる粘着剤がゲル化を起こし易
く、薬物の拡散・放出にも影響が現れるので、粘着剤に
用いられる全モノマー中の０．００５〜０．５重量％が
好ましい。

【００２０】上記アクリル系粘着剤には、必要に応じ
て、ロジン系樹脂、ポリテルペン樹脂、クマロン−イン
デン樹脂、石油系樹脂、テルペン−フェノール樹脂等の
粘着性付与剤が添加されてもよい。

【００２１】本発明において、粘着剤層中におけるアク
リル系粘着剤の含有量は、５０〜９２重量％である。

【００２２】上記アクリル系粘着剤は、通常の公知の方
法で重合され、例えば、重合開始剤の存在下で、上記モ
ノマーを配合して、溶液重合を行うことによって調製す
ることができる。但し、重合条件は、モノマーの種類等
により適宜選択される。

【００２３】本発明で用いられるミリスチン酸イソプロ
ピルは、その可塑化効果により後述の薬物及び経皮吸収
促進剤の粘着剤層中の拡散と皮膚への分配を促進して薬
物の経皮吸収性を高めるものであるが、少なくなると可
塑化効果が十分得られず、多くなると粘着剤層の凝集力
が得られなくなり糊残りを生じ、粘着力が低下するの
で、その粘着剤層中の含有量は、５〜１５重量％に制限
され、好ましくは８〜１０重量％である。

【００２４】本発明において、経皮吸収促進剤として、
フマル酸、乳酸、ポリオキシエチレンラウリルエーテル
及びラウリン酸ジエタノールアミドからなる群から選ば
れる少なくとも１種以上が用いられる。

【００２５】上記経皮吸収促進剤の含有量は、少なくな
ると十分な経皮吸収促進効果が得られず、多くなると皮
膚透過性は高くなるが皮膚刺激性を生じる可能性がある
ため、粘着剤層中の含有量は、１〜１０重量％であり、
好ましくは１〜６重量％である。

【００２６】本発明において、ニトログリセリンの含有
量は、粘着剤の種類によって異なるが、少なくなると十
分な透過性が得られず治療効果が低下し、多くなると粘
着剤層からしみ出たり、ニトログリセリンの可塑化効果
によって貼付性が低下するので、粘着剤層中の含有量
は、１〜２５重量％である。

【００２７】本発明において、無水ケイ酸は刺激低減化
剤として用いられる。上記無水ケイ酸は、表面に水酸基
を有する無定形二酸化ケイ素のことであり、その一次粒
子径は約５〜１００ｎｍであり、通常一次粒子が凝集し
て二次粒子の形で存在しており、その凝集の度合いは製
造方法（例えば、気相法、液相法、ゲル化法等）によっ
て異なる。また、比表面積は、１００〜１，０００ｍ²
／ｇが一般的であり、比表面積が高いほど凝集力は大き
くなる。

【００２８】上記無水ケイ酸としては、表面がすべて水
酸基で覆われている親水性無水ケイ酸、表面の水酸基の
一部にアルキルシランを結合させたり、シリコンオイル
で表面処理した疎水性無水ケイ酸等があり、親水性無水
ケイ酸を用いるのが好ましい。なお、親水性無水ケイ酸
の含有量が、多くなると粘着剤の製造時に配合液の種類
によってはチクソトロピック性が高くなりすぎて塗布で
きなくなるので、チクソトロピック性を減少させる目的
で疎水性無水ケイ酸を併用するのが好ましい。

【００２９】上記無水ケイ酸の含有量は、少なくなると
皮膚刺激低減作用が十分発現せず、多くなると粘着剤の
粘着力が低下するので、粘着剤層中１〜２０重量％であ
り、好ましくは５〜１５重量％である。

【００３０】本発明において、上記無水ケイ酸を粘着剤
層中に含有させることにより、経皮吸収促進剤を含有す
る貼付剤の皮膚刺激性を低減し、さらに可塑剤の含有に
よる粘着剤の凝集力低下が改善される。

【００３１】本発明において、さらに貼付性を調節する
ために、例えば、添加剤として架橋型ポリビニルピロリ
ドン、メタクリル酸コポリマー、架橋ポリスチレンビー
ズ、結晶性セルロース等の粉体を配合して、凝集力や剥
離力を調節することが可能である。これらは、貼付剤の
薬物放出性に影響を与えない範囲で添加されるが、含有
量は余りに多くなると粘着力が低下し、かえって貼付性
を悪化させることになるため、通常２０重量％以下が好
ましい。

【００３２】本発明の貼付剤で使用される支持体として
は、柔軟性及び薬物移行防止性を有するものであれば、
特に制限はなく、例えば、ポリエチレン、ポリウレタ
ン、ポリエチレンテレフタレート、エチレン−酢酸ビニ
ル共重合体等のフィルム又はこれらに薬物移行防止処理
を施したものが挙げられる。上記支持体の厚さは、通
常、５００μｍ以下が好ましく、より好ましくは２〜１
５０μｍである。

【００３３】本発明の貼付剤は、従来の粘着テープの製
造方法に従って製造することができ、例えば、溶剤塗工
法、ホットメルト塗工法、電子線硬化エマルジョン塗工
法等を用いることができ、特に溶剤塗工法が好ましい。
上記溶液塗工法では、粘着剤と、高級脂肪酸エステル、
経皮吸収促進剤、刺激低減剤、ニトログリセリン等を均
一に混合し、この混合物を支持体上に塗工して乾燥し粘
着剤層を形成することにより、貼付剤を得ることができ
る。また、上記混合物を剥離紙上に塗工して乾燥し粘着
剤層を形成した後、この粘着剤層を支持体に転写するこ
とにより、貼付剤を作製してもよい。

【００３４】上記剥離紙としては、特に限定されず、例
えば、ポリエチレンテレフタレートのフィルムをシリコ
ン処理したもの等が好適に用いられる。

【００３５】上記粘着剤層の厚さは、使用目的により異
なるが、通常２０〜２００μｍが好ましい。

【００３６】（作用）本発明の貼付剤は、粘着剤層に経
皮吸収促進剤が含有されているにもかかわらず、無水ケ
イ酸を含有させることにより、皮膚刺激性を低減するこ
とができる。このことによって、薬物の皮膚透過性を高
めるための経皮吸収促進剤及び高級脂肪酸エステルを貼
付剤に含有させることができ、薬物を効果的に皮膚から
吸収させる性能と、低刺激の安全性を両立することが可
能となる。また、高級脂肪酸エステルを含有することに
よって起こる粘着剤の凝集力低下も、無水ケイ酸を含有
させることによって改善され、糊残り等のない良好な貼
付性を有する貼付剤を得ることができる。

【００３７】

【発明の実施の形態】以下、実施例により本発明を具体
的に説明するが、本発明はこれに限定されるものではな
い。

【００３８】〔アクリル系粘着剤（イ）溶液の調製〕ア
クリル酸２−エチルヘキシル１０モル％（３６．４
ｇ）、メタクリル酸ドデシル１０モル％（５０．２
ｇ）、メタクリル酸２−エチルヘキシル８０モル％（３
１３．３ｇ）及び１，６−ヘキサメチレングリコールジ
メタクリル酸エステル５２ｍｇをセパラブルフラスコに
仕込み、さらに酢酸エチル４００ｇを加えてモノマー濃
度を５０重量％とした。この溶液を窒素雰囲気下で温度
６０℃に加熱し、過酸化ラウロイル２ｇをシクロヘキサ
ン１００ｇに溶解させた溶液及び酢酸エチル２４０ｇを
少しずつ添加しながら、１２時間にわたって重合を行
い、固形分３５重量％のアクリル系粘着剤（イ）溶液を
得た。

【００３９】〔アクリル系粘着剤（ロ）溶液の調製〕ア
クリル酸２−エチルヘキシル６５モル％（３０２ｇ）、
Ｎ−ビニル−２−ピロリドン３５モル％（９８ｇ）及び
１，６−ヘキサメチレングリコールジメタクリル酸エス
テル４０ｍｇをセパラブルフラスコに仕込み、さらに酢
酸エチル４００ｇを加えてモノマー濃度を５０重量％と
した。この溶液を窒素雰囲気下で温度６０℃に加熱し、
過酸化ラウロイル２ｇをシクロヘキサン１００ｇに溶解
させた溶液及び酢酸エチル２４０ｇを少しずつ添加しな
がら、１２時間にわたって重合を行い、固形分３５重量
％のアクリル系粘着剤（ロ）溶液を得た。

【００４０】（実施例１〜６、比較例１〜７）表１及び
２に示す含有量の、アクリル系粘着剤（表中、固形分と
して重量％で表す）、ニトログリセリン（表中、「ＧＴ
Ｎ」で表す）、親水性無水ケイ酸（日本アエロジル社製
「アエロジル２００」、表中「ＡＲＳ−２００」で表
す）、疎水性無水ケイ酸（日本アエロジル社製「アエロ
ジルＲ９７２」、表中「ＡＲＳ−Ｒ９７２」で表す）な
らびに経皮吸収促進剤として、ラウリン酸ジエタノール
アミン（表中、「ＬＤ」で表す）、ポリオキシエチレン
（２）ラウリルエータル（表中、「ＢＬ」で表す）、乳
酸、フマル酸（表中、「フ酸」で表す）及び架橋ポリビ
ニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製「コリドンＣＬ」）を混
合し、最終固形分が２５重量％となるように酢酸エチル
を加え、全体が均一な塗工液を得た。

【００４１】上記塗工液を、厚さ４８μｍのポリエチレ
ンテレフタレートフィルム（以下「ＰＥＴ」という）を
シリコン処理した剥離紙上に、乾燥後の厚さが８０μｍ
となるように塗布し、６０℃で３０分間ギアオーブン中
で乾燥させ、粘着剤層を形成した後、厚さ３８μｍのＰ
ＥＴとエチレン−酢酸ビニル共重合体の積層体の酢酸ビ
ニル側にこの粘着剤層を積層し、貼付剤を作製した。

【００４２】

【表１】

【００４３】

【表２】

【００４４】上記実施例及び比較例で得られた貼付剤に
つき、下記項目の評価を行いその結果を表３に示した。（１）皮膚刺激性試験モルモット（５週齢、雄）の腹部を剃毛し、上記実施例
１〜６及び比較例１〜７の貼付剤を３．１４ｃｍ²の円
形（直径１ｃｍ）に打ち抜いた試料を貼付した。貼付か
ら２４時間後に試料を剥離し、その３０分後に以下の判
定基準に従って皮膚刺激を判定した。試験はｎ＝６で行
いその平均値を表３に示した。（判定基準）０点：皮膚刺激なし１点：わずかな赤斑が認められる２点：明らかな赤斑が認められる３点：強度の赤斑が認められる

【００４５】（２）皮膚透過性試験ヘアレスマウス（６週齢、雄）を頸椎脱臼により屠殺し
た後、直ちに皮膚を剥離し、皮下脂肪を除去してフラン
ツのセルにセットした。上記実施例１〜６及び比較例１
〜７の貼付剤を３．１４ｃｍ²の円形（直径１ｃｍ）に
打ち抜いた試料を、ヘアレスマウス摘出皮膚の上に貼付
した。リン酸水素ナトリウム（５×１０^-4モル）、リン
酸水素二ナトリウム（２×１０^-4モル）、塩化ナトリウ
ム（１．５×１０^-1モル）及びゲンタマイシン１０ｍｇ
を蒸留水に溶解し、０．１規定水酸化ナトリウム水溶液
でｐＨ７．２に調整し、さらに蒸留水を加えて１，００
０ｍｌとし、レセプター液を調製した。

【００４６】フランツのセルの下部のレセプター槽に、
上記レセプター液を入れ、試験開始後より３７℃に保た
れた恒温槽中に設置した。試験開始から２４時間後に、
下部のレセプター槽から液を採取し、液中のニトログリ
セリンの量（皮膚透過量）を高速液体クロマトグラフ法
で測定した。試験はｎ＝３で行いその平均値を表３に示
した。また、比較例３の試料の皮膚透過量を１００％と
して他の試料の透過量を求めた。尚、比較例３の試料の
皮膚透過量は０．２７ｍｇ／ｃｍ²／２４ｈｒであっ
た。

【００４７】

【表３】

【００４８】

【発明の効果】本発明の貼付剤は、上述の構成であり、
薬物の経皮吸収性が高いだけでなく、皮膚刺激性が非常
に低く、さらに糊残り等のない良好な貼付性を有するの
で、種々の疾患の治療に有効であり、かつ安全性が高
い。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 47/02 Ａ６１Ｋ 47/02 Ｚ 47/12 47/12 Ｅ 47/14 47/14 Ｚ 47/16 47/16 Ｅ 47/34 47/34 Ｅ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】支持体の片面に粘着剤層が設けられた貼
付剤であって、該粘着剤層が、炭素数６〜１６の脂肪族
アルコールと（メタ）アクリル酸からなる（メタ）アク
リル酸アルキルエステル（共）重合体（Ａ）及び／又は
前記（メタ）アクリル酸アルキルエステルとビニルピロ
リドンとの共重合体（Ｂ）よりなるアクリル系粘着剤５
０〜９２重量％、ミリスチン酸イソプロピル５〜１５重
量％、フマル酸、乳酸、ポリオキシエチレンラウリルエ
ーテル及びラウリン酸ジエタノールアミドからなる群か
ら選ばれる１種以上１〜１０重量％、刺激低減化剤とし
て無水ケイ酸１〜２０重量％ならびにニトログリセリン
１〜２５重量％を含有することを特徴とする貼付剤。