JP3305101B2 - 経皮吸収製剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は経皮吸収製剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】経皮吸収貼付剤は、貼付剤の粘着基剤や
薬物貯留層から皮膚への薬物分配・拡散、血中への移行
によって薬物を体内に吸収せしめる。従って、粘着基剤
中における薬物の存在状態によって、その薬物の皮膚移
行量の多寡が異なることが知られている。また、粘着基
剤中において薬物の飽和溶解度に対する薬物濃度が高け
れば高いほど、薬物の皮膚移行量及び皮膚透過性が増加
し、薬物の過飽和状態において皮膚透過性がさらに増加
することが知られている。

【０００３】上記の理由により、粘着基剤中の薬物濃度
を高めて薬物結晶を析出させたり、さらに飽和溶解度を
超えて過飽和状態に薬物を溶解させた経皮吸収貼付剤が
開示されている（特開昭６０−１６９１６号公報、特開
昭６０−１８５７１３号公報、特開昭６３−３５５２１
号公報、特開昭６３−９３７１４号公報等）。

【０００４】しかしながら、薬物を過飽和状態で含有す
る経皮吸収貼付剤は、流通段階で過飽和状態が低下して
薬物結晶が析出することにより、皮膚透過性が低下する
という問題点があった。また、薬物結晶を析出させる経
皮吸収貼付剤は、粘着基剤に薬物を過飽和濃度以上に含
有させる必要があり、１製剤あたりのコストが高くなる
という問題点があった。さらに、薬物結晶を過飽和濃度
からゆっくりと析出させる経皮吸収貼付剤は、薬物を析
出させるのに時間がかかるので、製造効率が低下すると
いう問題点があった。

【０００５】また、薬物を飽和溶解度以上に粘着基剤中
に分散させた経皮吸収貼付剤の製法が開示されている
（特開昭６２−２７３９１３号公報、特開昭６２−２７
３９１４号公報等）。しかしながら、粘着基剤中で過飽
和状態にした後で析出させる方法は、結晶析出に時間が
かかるため製造工程に長時間を要し、流通後に結晶を析
出させる方法は、使用者に渡ったときに結晶が析出した
ものと析出しないものとが発生するため、外観や皮膚透
過性が異なるという問題点があった。

【０００６】また、薬物結晶を分散状に析出させた製剤
については、粘着基剤の粘度が高い場合は薬物結晶を均
一に分散させることは極めて困難であり、均一な品質の
経皮吸収貼付剤を製造するのが難しいという問題点があ
った。

【０００７】上記以外に、粘着剤層が、エストラジオー
ルとポリビニルピロリドンとからなるアクリル系粘着剤
から形成され、粘着剤層の皮膚接触面との反対面に布を
積層した貼付剤が開示されている（特開平２−２３７９
２６号公報）。この貼付剤は、粘着剤層にポリビニルピ
ロリドンを含有させることにより、エストラジオールの
結晶化を防止できるが、２−エチルヘキシルアクリレー
トを主成分とする粘着剤では、粘着力が強くなり過ぎる
ため角質剥離などの皮膚刺激を起こす恐れがあった。ま
た、支持体に通気性のある布材料を用いるため、皮膚透
過性を大きく低下させるという問題点があった。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記欠点に
鑑みてなされたものであって、その目的とするところ
は、粘着基剤中に薬物を過飽和状態に含有させると共
に、この過飽和状態を長期間にわたって安定に維持する
ことにより、薬物の皮膚透過性が優れ、しかも剥離時に
皮膚に対する刺激性が殆どなく、剥がれや糊残りを起こ
すことのない経皮吸収製剤を提供することにある。

【０００９】

【課題を解決するための手段】

【００１０】本発明で使用される粘着基剤は混合物
（Ａ）と共重合体（Ｂ）とからなる。

【００１１】上記混合物（Ａ）は、ポリエチレングリコ
ール、ワセリン及びラノリンからなる群より選ばれる１
種以上の化合物（ａ）とポリビニルピロリドン（ｂ）と
が混合されたものである。

【００１２】上記ポリエチレングリコールの分子量は、
小さくなると流動性が高すぎるため人体への密着性が乏
しくなり、大きくなると人体に対する貼付性が失われる
ので、平均分子量４００〜６，０００が好ましい。この
ような分子量範囲のポリエチレングリコールとしては、
例えば、日本薬局方マクロゴール軟膏が好適に使用され
る。

【００１３】上記ワセリンは石油類等の炭化水素類の混
合物を精製したものであり、例えば、日本薬局方白色ワ
セリン、日本薬局方黄色ワセリン、日本薬局方親水ワセ
リン等が好適に使用される。

【００１４】上記ラノリンは羊の毛から得た脂肪様物質
を精製した高級アルコールと脂肪酸のエステルであり、
例えば、日本薬局方精製ラノリン、日本薬局方加水ラノ
リン等が好適に使用される。

【００１５】上記ポリビニルピロリドン（ｂ）は、粘着
基剤に薬物溶解性を付与するために使用され、その分子
量が、小さくなると薬物溶解性が不十分となり、大きく
なると貼付性が不十分となるので、平均分子量１００万
〜５００万に限定される。

【００１６】上記混合物（Ａ）中、化合物（ａ）の量
が、少なくなると粘着基剤の薬物溶解性が低下すると共
に皮膚刺激性が強くなり、多くなると粘着基剤の凝集力
が低下するため貼付中の剥がれや剥離時の糊残りが生じ
るので、化合物（ａ）の含有量は７０〜９５重量％であ
る。

【００１７】上記混合物（Ａ）中、ポリビニルピロリド
ン（ｂ）の量が、少なくなると粘着基剤の薬物溶解性が
不十分となり、多くなると粘着基剤の柔軟性が失われて
貼付性が不十分となるので、ポリビニルピロリドン
（ｂ）の含有量は５〜３０重量％である。

【００１８】上記共重合体（Ｂ）は、アクリル酸アルキ
ルエステル（ｃ）とＮ−ビニル−２−ピロリドン（ｄ）
とを構成成分とする。

【００１９】上記アクリル酸アルキルエステル（ｃ）
は、アルキル基の炭素数８のものであり、例えば、アク
リル酸ｎ−オクチル、アクリル酸−２−エチルヘキシル
が好適に使用される。

【００２０】上記共重合体（Ｂ）中、アクリル酸アルキ
ルエステル（ｃ）の量が、少なくなると粘着基剤の粘着
性が低下し、多くなると粘着基剤の粘着力が高くなり過
ぎるため、アクリル酸アルキルエステル（ｃ）の含有量
は５５〜７５モル％である。

【００２１】上記共重合体（Ｂ）中、Ｎ−ビニル−２−
ピロリドン（ｄ）の量が、少なくなると上記混合物
（Ａ）との相溶性が低下して相分離を起こし、多くなる
と共重合体（Ｂ）の柔軟性が不足して貼付性が低下する
ため、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン（ｄ）の含有量は２
５〜４５モル％である。

【００２２】上記共重合体（Ｂ）は、例えば、重合開始
剤の存在下で、上述のモノマーを配合して溶液重合を行
うことにより調製される。

【００２３】上記粘着基剤中、上記混合物（Ａ）の量
が、少なくなると貼付性が強くなりすぎて皮膚刺激性が
強くなると共に薬物溶解性が低下し、多くなると凝集力
が低下して貼付中の剥がれや剥離時に糊残りを生じるの
で、混合物（Ａ）の含有量は７０〜９０重量％である。

【００２４】上記粘着基剤中、上記共重合体（Ｂ）の量
が、少なくなると十分な凝集力が得られず、吸水時に経
皮吸収製剤の浮き・剥がれを生じ、多くなると経皮吸収
製剤の貼付性が強くなって皮膚刺激性が増加するので、
共重合体（Ｂ）の含有量は１０〜３０重量％である。

【００２５】上記粘着基剤には、必要に応じて、Ｎ−ラ
ウロイルサルコシン、マレイン酸等の経皮吸収促進剤が
添加されてもよい。

【００２６】本発明で使用される薬物としては、通常医
薬品として用いられて生理活性物質を含有するものであ
れば特に制限はなく、例えば、エストラジオール、酢酸
ノルエチステロン、デソゲストレル等のステロイド化合
物が好適に用いられる。

【００２７】本発明の経皮吸収製剤中、上記薬物の量
が、少なくなると薬効が低下し、多くなると貼付性が低
下するので、薬物の添加量は粘着基剤１００重量部に対
して１０〜３０重量部である。

【００２８】本発明の経皮吸収製剤は、粘着基剤と薬物
とが均一に混合された状態で軟膏として使用してもよい
し、支持体上に粘着基剤と薬物との混合物を塗布して粘
着剤層を形成することにより、テープ医薬として使用し
てもよい。上記支持体としては、柔軟性を有し薬物不透
過性のものが好ましく、例えば、酢酸セルロース、エチ
ルセルロース、ポリエチレンテレフタレート、可塑化酢
酸ビニル−塩化ビニル共重合体、ナイロン、エチレン−
酢酸ビニル共重合体、エチレン−アクリル酸メチル共重
合体、可塑化ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、ポリウレ
タン、ポリ塩化ビニリデン、アルミニウム等の素材の単
層シート、二種以上の積層体が用いられる。

【００２９】上記支持体上に粘着剤層を形成する方法と
しては、従来公知の粘着テ−プの製造方法が使用可能で
あり、例えば、溶剤塗工法、ホットメルト塗工法、エマ
ルジョン塗工法等があげられる。

【００３０】上記溶剤塗工法で粘着剤層を形成する場合
は、上記粘着基剤と薬物との混合物（必要に応じて経皮
吸収促進剤を添加）を適当な溶剤で希釈し、得られた溶
液を支持体上に塗布乾燥する。また、この溶液を直接支
持体上に塗布せず、シリコン離型処理された離型紙上に
溶液を塗布乾燥して粘着剤層を形成した後、粘着剤層上
に支持体を密着させてもよい。この離型紙は粘着剤層を
保護するために使用時まで用いられてもよい。

【００３１】上記粘着剤層の厚さは、薄くなると必要量
の薬剤を含有することができず、厚くなると支持体近傍
の薬物が十分に拡散せず薬物の有効利用ができなくなる
ので、３０〜２００μｍが好ましい。

【００３２】

【実施例】次に、本発明の実施例を説明する。混合物（Ａ）の調製 表１に示した所定量のマクロゴール軟膏（丸石薬品社
製、ポリエチレングリコール４００とポリエチレングリ
コール４０００とを重量比１：１で配合したもの）、ワ
セリン又はラノリンと、ポリビニルピロリドン（平均分
子量１２０万）とをナス型フラスコに入れ、８０℃に加
熱して、均一な液体となるように１時間攪拌、混合し
た。

【００３３】

【表１】

【００３４】共重合体（Ｂ）の調製 表２に示した所定量のモノマー及び酢酸エチル４００重
量部を、攪拌装置および冷却装置付きセパラブルフラス
コに仕込み、この溶液を窒素雰囲気下で６０℃に昇温
し、過酸化ラウロイル２重量部をシクロヘキサン１００
重量部に溶解した溶液を１０分割して、その１をセパラ
ブルフラスコに添加して反応を開始した。残部の９を反
応開始５時間後から１時間間隔で添加し、添加終了後さ
らに１９時間反応した。尚、粘度調節のために反応開始
から５時間毎に酢酸エチル５０重量部ずつ５回添加し
た。反応終了後冷却して固形分３５重量％の共重合体の
酢酸エチル溶液を得た。

【００３５】

【表２】

【００３６】（実施例１〜１２、比較例１〜８）表３、
表４及び表５に示した所定量の混合物（Ａ）、共重合体
（Ｂ）及び薬物を混合し、さらにエタノールをエタノー
ル、酢酸エチル及びシクロヘキサノン以外の成分の全体
に占める比率が３０重量％となるように加え、全体を均
一に混合し塗工液を得た。この塗工液を、シリコン処理
されたポリエチレンテレフタレ−トフィルム（厚み４０
μｍ）上に塗布、ギヤオーブン中で６０℃で３０分間乾
燥して厚さ６０μｍの粘着剤層を形成し、次いで、この
粘着剤層を厚さ５０μｍの支持体（ポリエチレンテレフ
タレ−トフィルムとエチレン−酢酸ビニル共重合体フィ
ルムの積層体）のエチレン−酢酸ビニル共重合体側に貼
り合わせて経皮吸収製剤を得た。

【００３７】

【表３】

【００３８】

【表４】

【００３９】

【表５】

【００４０】経皮吸収貼付剤の皮膚透過性試験 上記実施例及び比較例で得られた経皮吸収製剤につき、
下記の評価を行いその結果を表６〜表１０に示した。 （１）皮膚透過製試験 上記経皮吸収製剤につき、図１に示したフランツ型の拡
散セル１により、皮膚透過性試験を行い皮膚透過量（μ
ｇ）を測定した。図１において、拡散セル１は、有底円
筒状のレセプター槽２と、同レセプター槽２の上に配置
された有底円筒状のドナー槽３から形成されている。ま
た、ドナー槽３の底壁中央部には開口部４が設けられ、
ドナー槽３の下端及びレセプター槽２の上端にはそれぞ
れ上側フランジ５及び下側フランジ６が設けられてい
る。さらに、レセプター槽２の側壁には側方に突出した
サンプリング口７が取り付けられている。上記フランジ
５とフランジ６は対向して重ね合わされ、レセプター槽
２とドナ−槽３とが気密状態ならびに同心状となるよう
に積み重ねられている。また、レセプター槽２の内部に
はマグネット攪拌子９が入れてある。

【００４１】ヘアレスマウス（６週齢、♂）を頸椎脱臼
により屠殺した後、直ちに背部皮膚を剥離し、皮下脂肪
と筋層を除去して約５ｃｍ×５ｃｍの皮膚片８を得た。
得られた皮膚片８を拡散セル１のフランジ５とフランジ
６との間に挟着し、ドナー層３の開口部４を皮膚片８で
完全に閉じるようにした。経皮吸収製剤を円形（３．１
４ｃｍ² ）に切り抜いた試験片１０を、ドナー層３の開
口部４にある皮膚片８の中央部に貼付した。

【００４２】レセプター層２にはレセプター溶液を満た
し、温度３７℃に保持された恒温槽内に設置し、マグネ
ット攪拌子９を回転させて攪拌した。試験開始２４時間
後に、サンプリング口７からレセプター液１ｍｌを採取
し、採取したレセプター液中の薬物量を高速クロマトグ
ラフィにより測定し、試験片３．１４ｃｍ² 当たりの薬
物透過量を表６に示した。なお、レセプター液の採取に
際しては、採取後レセプター液を補充した。また、試験
はｎ＝３で行い、平均値を計算した。

【００４３】なお、レセプター液は、NaH₂PO₄ 5×10^-4
mol 、Na₂HPO₄ 2×10^-4mol 、NaCl1.5×10^-1mol 及び
ゲンタマイシン10mgを蒸留水500ml に溶解し、0.1N-NaO
H 水溶液を添加してpHを 7.2に調製した後、さらにポリ
エチレングリコール400 を20重量％加えることにより調
製した。

【００４４】

【表６】

【００４５】（２）貼付性試験 健常人男子１０名の上腕部に直径２０ｍｍの円形に打ち
抜いた製剤を貼付し、貼付後３０分及び２４時間におけ
る貼付状態を下記基準に基づいて判定し、その判定値を
表７及び８に示した。 〈基 準〉 １点：完全に貼着していた（エッジ部においても浮きが
ない）。 ２点：エッジ部のみが浮いていた。 ３点：エッジ部の他に総面積の５０％以内の浮きがあっ
た。 ４点：総面積の５０％以内の浮きがあった。 ５点：剥離脱落した。

【００４６】

【表７】

【００４７】

【表８】

【００４８】（３）皮膚刺激性試験 （２）と同様にして上腕部に直径２０ｍｍの円形に打ち
抜いた製剤を貼付し、貼付後３０分及び２４時間におけ
る皮膚刺激状態を下記基準に基づいて判定し、その判定
値を表９及び１０に示した。 〈基 準〉 １点：発赤、水泡の発生なし。 ２点：かすかに紅斑、丘疹がみられた。 ３点：小水泡を伴わない紅斑、丘疹がみられた。 ４点：小水泡を伴なった紅斑、丘疹がみられた。 ５点：大きな水泡が発生した。

【００４９】

【表９】

【００５０】

【表１０】

【００５１】尚、表中において分子は貼付３０分後の貼
付状態を示し、分母は貼付２４時間後の貼付状態を示
す。１０／９は、貼付３０分後に１０人が、貼付２４時
間後に９人がその基準に該当すると判定したことを示
す。

【００５２】

【発明の効果】本発明の経皮吸収貼付剤の構成は、上述
の通りであり、粘着基剤中に薬物を過飽和状態に含有さ
せると共に、この過飽和状態を長期間にわたって安定に
維持することができるので、薬物の皮膚透過性が優れ、
しかも剥離時に皮膚に対する刺激性が殆どなく、剥がれ
や糊残りを起こすことがない。

【図面の簡単な説明】

【図１】皮膚透過性試験に用いた拡散セルの斜視図であ
る。

【符号の説明】

１ 拡散セル ２ レセプター槽 ３ ドナー槽 ４ 開口部 ５，６ フランジ ７ サンプリング口 ８ 皮膚片 ９ マグネット攪拌子 １０ 試験片

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】粘着基剤と薬物からなる経皮吸収製剤であ
   って、粘着基剤が、（ａ）ポリエチレングリコール、ワ
   セリン及びラノリンからなる群より選ばれる１種以上の
   化合物７０〜９５重量％と（ｂ）平均分子量１００万〜
   ５００万のポリビニルピロリドン５〜３０重量％との混
   合物（Ａ）７０〜９０重量％ならびに、（ｃ）アルキル
   基の炭素数８のアクリル酸アルキルエステル５５〜７５
   モル％と（ｄ）Ｎ−ビニル−２−ピロリドン４５〜２５
   モル％とを構成成分とする共重合体（Ｂ）３０〜１０重
   量％からなり、該粘着基剤１００重量部に対して薬物１
   〜２０重量部が添加されていることを特徴とする経皮吸
   収製剤。