JPH02233617A - 経皮吸収製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は．薬物としてエストラジオールおよび／または
そのエステルを含有し，該薬物を経皮吸収により供給す
ることにより経時的に安定した薬物血中濃度を達成し得
る経皮吸収製剤に関する．（従来の技術） エストラジオールおよびそのエステルは女性ホルモンの
ひとつとして知られ．女性の更年期障害，月経異常など
に対する薬物として有効である．この薬物を経口投与す
ると．肝代謝率が高いため．肝臓の負担が大きく，かつ
代謝により薬物の体内利用率が賓しく低下する．従って
．この薬物は．通常，注射による投与が行なわれている
．しかし．注射による投与を行なうと薬物の血中濃度が
一時的に上昇するものの．該血中濃度は長時間維持され
ず，投与を頻繁に行なう必要が生じる。そのため．徐放
性製剤の使用が望まれており，例えば，経皮吸収型の製
剤が適当であると考えられる．しかし，皮膚は体内への
異物の侵入を防ぐ生体防御機能を有するため，一般に．
皮膚を介して充分な量の薬物を投与するのが難しい．そ
のため薬物含有貼付剤の面積を大きくしたり．経皮吸収
促進剤を含有させることが行なわれているが薬物放出性
は，いまだ充分であるとはいえない． エストラジオールやそのエステルを効果的に経皮投与す
るために，例えば．特開昭５７−１５４１２２号公報に
は．多層状の貼付剤が開示されている．この貼付剤は．
支持体上に．薬物増進剤含有層．拡散膜層および触圧接
着剤層が順次積層されてなる．薬物増進剤含有層は，エ
タノールをヒドロキシプロビルセルロースなどによりゲ
ル化したゲル状物中にエストラジオールを含有する薬物
含有ゲルで構成される．薬物とエタノールとは，共に拡
散膜層および触圧接着剤層を透過し皮膚を通して吸収さ
れる．エタノールの皮膚を通しての吸収速度は約１００
　〜８００ｍｃｇ／ｈｒ／ｃｄであり，従ってエタノー
ルに溶解している薬物も皮膚を通しての吸収が促進され
る．薬物放出性を，使用するエタノールの量などにより
制御することが可能である．しかし，このような貼付剤
は多層構造であるため．製造工程が複雑であり，かつ皮
膚に貼付したときにその厚みのために違和感を与える．
揮発しやすいエタノールを用いているため，保存中，あ
るいは貼付後にエタノールが揮発し．薬物の放出能力が
変化する欠点がある．エタノールは皮膚に対して刺激性
を有するため，発赤などの皮膚傷害を起こす可能性が大
きい．さらに拡散膜層（制御膜として機能する）が介在
するため．エタノールおよび薬物の放出性はいまだ充分
であるとは言えず，満足すべき薬効を得るためには．比
較的大きな面積の貼付剤を必要とする． 特開昭６１−１５５３２１号公報には．支持体上にエス
トラジオール含有粘着剤層が形成された貼付剤が開示さ
れ，該粘着基剤は．ゴム２粘着性樹脂材料．およびガラ
クトマンナンなどの水中で膨潤することのできるボリマ
ーを主成分とする．この貼付剤は．上記多層構造の貼付
剤のように嵩高くなることがなく，かつ所定の期間にお
いて比較的安定して薬物を供給することが可能である．
しかし．薬物の全体としての放出性は，いまだ充分であ
るとはいえない． 特開昭６０−１５２４１３号公報には，経皮吸収促進剤
としてメントールを含有する経皮吸収製剤が開示されて
いる．この公報には，親油性基剤中に薬物として１７β
一エストラジオール−３−ナトリウムを含有する製剤を
用いると，ヌードマウスによる皮膚テストで高い薬物透
過性が達成されたととが記載されている。しかし，この
製剤は．メン｝　−ルを使用しているため，上記エタノ
ールの場合と同様に該メントールが揮発し，薬物の放出
能力が変化する．さらに，メントールは，薬物が水溶性
である場合にのみ経皮吸収促進効果を示す。従って，エ
ストラジオールも上記のように塩の形でないとその効果
が得られない． 特開昭６１−１７５１３号公報には，所定の割合（ｌ：
１〜１　：　５Ｗ／Ｗ）のプロピレングリコールとグリ
セリンとの混合物；および必要に応じて．薬物を０．５
ｍｇ／一の割合で溶解し．かつ薬理的に許容され得る溶
媒を含有する経皮吸収製剤が開示されている。

この製剤により，皮膚に対して穏和な条件下で，薬物を
比較的効果的に投与することが可能となる。

しかし．溶剤を使用するため，これが揮発し，薬物の放
出性が変化する．さらに．薬物の全体としての放出性は
．いまだ充分ではなく，満足すべき薬効を得るには，比
較的大きな面積の貼付剤を必要とする． （発明が解決しようとする課題） 本発明は．上記従来の問題を解決するものであり，その
目的とするところは，エストラジオーノレおよび／また
はそのエステルを含有し，該薬物の皮膚透過性が高く，
少量もしくは小面積であっても充分な量の薬物が供給さ
れ得る経皮吸収製剤を提供することにある。本発明の他
の目的は．上記優れた特性を有し．皮膚に傷害を与える
ことがなく．かつ単純な構造であるため製造の容易な経
皮吸収製剤を提供することにある． （課題を解決するための手段） 本発明の経皮吸収製剤は．薬物および該薬物の吸収促進
剤を基剤中に含有する経皮吸収製剤であって，該薬物が
エストラジオールおよび／またはそのエステルであり，
そして，該吸収促進剤が乳酸であり．そのことにより上
記目的が達成される．本発明の経皮吸収貼付剤の薬効成
分は．エストラジオールおよび／またはそのエステルで
あり８エステルの種類としては，安息香酸エステル．吉
草酸エステル．シピオン酸エステル，ブロビオン酸エス
テル等が挙げられる．この薬物は，製剤中に８〜５０重
量％，好ましくは１０〜１４重量％の割合で含有される
．この割合は．軟膏剤．クリーム製剤などでは製剤全体
に対する含有量を示し，例えば．テープ製剤やパップ剤
などの貼付剤では．薬物含有層（粘着剤層）に対する含
有量を示す。後述の経皮吸収促進剤の含有量についても
同様である．薬物が過少であると薬効が不充分であり，
過剰であると該薬物が基剤中で結晶化し．充分に放出さ
れなくなる． 本発明の経皮吸収製剤に含有される経皮吸収促進剤は乳
酸であり．乳酸は製剤中に０．１〜３０重量％，好まし
くは１〜２５重量％，さらに好ましくは３〜７重量％の
割合で含有される．過少であると薬物の経皮吸収促進効
果が得られない．過剰であると基剤との相溶性が低下し
，粘着剤層に薬物を含有させたテープ製剤の場合には粘
着物性が低下する． 製剤中には，さらに他の経皮吸収促進剤として高級脂肪
酸エステルが含有されていてもよい。この高級脂肪酸エ
ステルとしては，炭素数ｌθ〜１８の高級脂肪酸と，炭
素数１〜２０のアルコールとから得られる脂肪酸エステ
ルが用いられる．このような高級脂肪酸エステルを形成
し得る炭素数１０〜１８の脂肪酸としては，ミリスチン
酸，パルミチン酸．ラウリン酸，ステアリン酸，パルミ
トレイン酸，オレイン酸，バクセン酸，リノール酸，リ
ノレン酸などがある．炭素数１〜２０のアルコールとし
ては，メタノール，エタノール，プロパノール，イソプ
ロパノール，ブタノール，ヘキサノール，ペンタノール
，ヘプタノール，オクタノール，デカノール，セタノー
ルなどがある．高級脂肪酸エステルとしては．ミリスチ
ン酸イソプロビル．パルミチン酸イソプロビルなどが好
適である．高級脂肪酸エステルは，乳酸の経皮吸収促進
効果を増強する働きを有する．製剤がテープ製剤である
場合には，粘着基剤の粘着物性および製剤の貼付性を改
善する．高級脂肪酸エステルは．製剤中に３０重量％以
下，好ましくは１〜２５重量％，さらに好ましくは２〜
１０重量％の割合で含有される．高級脂肪酸エステルが
過剰であると基剤中でエストラジオールが析出する．そ
の結果．例えば，テープ製剤おいては粘着性が低下する
． 経皮吸収促進剤は，上記粘着基剤１００重量部に対し，
総量で１〜１００１１部の割合，好ましくは，５〜２０
重量部の割合で含有される。

上記エストラジオールおよび／またはそのエステルと上
記吸収促進剤とを含有する本発明の経皮吸収製剤として
は．テープ製削．パッチ剤，パップ剤．軟膏剤，クリー
ム製剤，リニメント剤などがある． 上記製剤のうちテープ製剤やパッチ剤は．支持体の片面
に薬物と吸収促進剤とを含有する粘着剤層が形成されて
いる．テープ製剤やパッチ剤の基剤（粘着剤）は該製剤
を常温で皮膚表面に長時間固定しうる粘着力があれば充
分であり，特に限定されない．例えばアクリル系，ゴム
系，シリコーン樹脂系などの粘着剤が利用され得．通常
．アクリル系の粘着剤が用いられる． アクリル系粘着剤では，その粘着物性などから，特に．
炭素数４〜１８の脂肪族アルコールと（メタ）アクリル
酸とから得られる（メタ）アクリル酸アルキルエステル
の（共）重合体および／または上記（メタ）アクリル酸
アルキルエステルとその他の官能性モノマーとの共重合
体が好適に用いられる． 上記（メタ）アクリル酸エステルとしては．（メタ）ア
クリル酸ブチル，（メタ）アクリル酸イソブチル．（メ
タ）アクリル酸ヘキシル，（メタ）アクリル酸オクチル
，　（メタ）アクリル酸２−エチルヘキシル，（メタ）
アクリル酸イソオクチル．（メタ）アクリル酸デシル，
（メタ）アクリル酸イソデシル，　（メタ）アクリル酸
ラウリル，　（メタ）アクリル酸ステアリルなどがある
．上記官．能性モノマーには，水酸基を有するモノマー
，カルボキシル基を有する七ノマー，アミド基を有する
モノマー，アミノ基を有するモノマーなどが挙げられる
．水酸基を有するモノマーとしては，２−ヒドロキシエ
チル（メタ）アクリレート　ヒドロキシブロビル（メタ
）アクリレートなどのヒドロキシアルキル（メタ）アク
リレートがある．カルボキシル基を有する七ノマーとし
ては．アクリル酸，メタクリル酸なとのα一β不飽和カ
ルボン酸；マレイン酸ブチルなどのマレイン酸モノアル
キルエステル；マレイン酸；フマル酸；クロトン酸など
がある．無水マレイン酸もマレイン酸と同様の（共）重
合成分を与える。アミド基を有するモノマーとしては，
アクリルアミド，ジメチルアクリルアミド，ジエチルア
クリルアミドなどのアルキル（メタ）アクリルアミド；
ブトキシメチルアクリルアミド．エトキシメチルアクリ
ルアミドなどのアルキルエーテルメチロール（メタ）ア
クリルアミド，ダイア七トンアクリルアミド；ビニルピ
ロリドンなどがある。アミノ基を有するモノマーとして
は．ジメチルアミノアクリレートなどがある． アクリル系粘着剤のうちでも２−エチルへキシルアクリ
レート（ＥＨＡ）４５〜８０モル％と，Ｎ−ビニル−２
−ピロリドン（ＶＰ）２０〜５５モル％とを含む共重合
体，特にＥＨＡ５５〜７０モル％とＶＰ３０〜４５モル
％とを含む共重合体が好適である。このようなＥｌｌ＾
とｖｐとを含む共重合体は．共重合成分として，さらに
ＥＨ＾以外のアクリル酸エステルを３５モル％以下，好
ましくは１５モル％以下の割合で含有し得る．ここで用
いられるＢＩＩＡ以外のアクリル酸エステルとしては，
プロビル（メタ）アクリレート，ブチル（メタ）アクリ
レート，ヘキシル（メタ）アクリレート，２−エチルプ
チル（メタ）アクリレート，ヘブチル（メタ）アクリレ
ート，オクチル（メタ）アクリレート．ノニル（メタ）
アクリレート，デシル（メタ）アクリレート，ラウリル
（メタ）アクリレートなどである． 上記アクリル系共重合体の凝集性を上げるために．多官
能性モノマーが，共重合体を形成する全モノマーのｏ．
ｏｏｓ〜０．５重量％の割合で含有されることが好まし
い．多官能性モノマーとしては，ジ（メタ）アクリレー
ト，トリ（メタ）アクリレート，およびテトラ（メタ）
アクリレートが挙げられ．それには．ヘキサメチレング
リコールジメタクリレート，トリメチロールプロパント
リメタクリレートなどがある． テープ製剤やパッチ剤．および後述のパップ荊の支持体
としては，貼付剤に通常利用される支持体が用いられる
．このような支持体の素材としては，酢酸セルロース，
エチルセルロース．ポリエチレンテレフタレート（ＰＵ
Ｔ），可塑化酢酸ビニルー塩化ビニル共重合体．ナイロ
ン，エチレンー酢酸ビニル共重合体，可塑化ポリ塩化ビ
ニル，ポリウレタン，ポリエチレン．ポリ塩化ビニリデ
ン，アルミニウムなどがある。これらは．例えば，単層
のシート（フィルム）や二枚以上の積層（ラミネート）
体として用いられる．アルミニウム以外の素材は織布や
不織布として利用してもよい．上記支持体表面に薬物と
吸収促進剤とを含有する薬物含有（粘着剤）Ｂ！！が形
成されてテープ製剤やバッチ剤が得られる．粘着剤層を
形成するには．溶剤塗工法，ホットメルト塗工法，電子
線硬化エマルジッン塗工法など種々の塗工法が用いられ
うる。なかでも溶剤塗工法が好適に用いられる。溶剤塗
工法で粘着剤層を形成するには，例えば．粘着剤を適当
な溶媒で稀釈し，これに薬物．吸収促進剤．さらに必要
に応じて配合剤を加えて均一に混合し．得られた溶液を
支持体表面に塗布・乾燥する。溶液を直接支持体表面に
塗布せずにシリコーン樹脂などをコーティングした剥離
紙上に塗布し，乾燥後に支持体と密着させてもよい。こ
のような剥離紙は，使用時まで貼付剤の粘着剤層表面を
保護するために用いられる。粘着剤層の厚みも剤形や使
用目的により異なるが，通常．３０〜２００μ麟である
。３０μ■を下まわると必要量の薬物を含有することが
できず，粘着性も不充分である．２００μ翔を上まわる
と支持体付近の粘着剤層に含有される薬物が充分に拡散
せず．薬物放出性が低下する． バップ剤も支持体の片面に薬物および吸収促進剤を含有
する薬物含有層が形成されている．通常，テープ製剤や
パッチ剤に比べて粘着性に乏しいため絆創膏などで皮膚
表面へ固定される．パ７プ剤の基剤の主成分としては．
例えば，アルギン酸ナトリウム，ゼラチン．コーンスタ
ーチ，トラガントガムなどの天然ボリマー；メチルセル
ロース，ヒドロキシエチルセルロース，カルボキシメチ
ルセルロースなどのセルロール系ボリマー；デキストリ
ン．カルボキシメチルデンプンなどのデンブン系ボリマ
ー；ボリビニルアルコール．ポリアクリル酸ナトリウム
．メトキシエチレンー無水マレイン酸共重合体，ポリビ
ニルエーテル，ポリビニルビロリドンなどの合成ボリマ
ーが用いられる．上記ポリマー，薬物および吸収促進剤
を均一に混合し．上記支持体表面に薬物含有層を形成し
て所望のパップ剤が得られる．上記薬物含有層にはさら
に．精製水；多価アルコール（例えば，グリセリン，プ
ロピレングリコール）などの保湿剤；カオリン．ベント
ナイト，亜鉛華，二酸化チタンなどの無機充填剤；粘度
調整剤；架橋剤；老化防止剤などが含有されていてもよ
い。

軟膏剤，クリーム製剤の基剤の主成分としてはミッロウ
．油脂，ラノリン，白色ワセリン，パラフィン，プラス
千ベース．高級脂肪酸．高級アルコール．乳化剤，マク
ロゴール，カルボキシビニルボリマーなどが用いられる
。これら化合物に薬物と吸収促進剤とが混合されて軟膏
剤やクリーム製剤が得られる．混合時には，必要に応じ
てクロタミトン，流動パラフィン．ミリスチン酸イソブ
ロビル，セバシン酸ジエチルなどの脂溶性溶解剤；精製
水；エタノール，多価アルコール（例えばグリセリン）
などの水溶性溶解剤；安定化剤．ｐ１１調整剤などが添
加される． （作用） 本発明の製剤に含まれる吸収促進剤は，基剤中または皮
膚内において基剤または皮膚の物性を変化させ，その結
果．基剤層と皮膚内との薬物の分配係数が変化し．ある
いは．薬物の，基剤．皮膚角質層，表皮および真皮中で
の拡散速度が変化すると考えられる．そのため．該吸収
促進剤を含有させることにより．小さい面積で高い血中
濃度を長時間にわたって維持し得る製剤が得られる．例
えば，テープ製剤においては．小面積であっても充分な
薬効が得られる。本発明に用いる吸収促進剤は皮膚に対
する刺激性がなく安全性が高い．そのため．皮膚刺激に
敏惑な人においても紅斑を生じることが回避される。本
発明の製剤は，例えば，テープ製剤においては．貼付さ
れる製剤が小面積であるため貼付操作が容易でありかつ
貼付時の異和感も少ない．粘着剤層が単一の単純な構造
であるため製造が容易であり．薄い形状に調製し得る．
このようなテープ製剤は，従来の技術の項に開示された
エタノールを含有する貼付剤のように揮発成分を含有し
ないため，保存時に組成が変化することなく，所定の品
質が維持される。

（実施例） 以下に本発明を実施例について説明する。

皇ｌ医上 アクリル酸２−エチルヘキシル（ＥＨＡ）　３０２．０
　ｇ（６５モ／ｌ／％），ビニルピロリドン（ＶＰ）　
９８．０　ｇ　（３５モル％）およびヘキサメチレング
リコールジメタクリレート４０．０■（全モノマーに対
して０．０２重量％）をセバラプルフラスコに仕込み，
酢酸エチル７０．６　ｇを加えて，モノマー濃度を８５
重量％とじた．この溶液を，窒素雰囲気下．　６０″Ｃ
にて加熱し，過酸化ラウロイル（重合開始剤）および酢
酸エチルを少量ずつ添加し，３２時間にわたり重合反応
を行ない．固型分３５％である粘着剤の酢酸エチル溶液
を得た．得られたポリマーに１７−β一エストラジオー
ルおよび乳酸のテトラヒドロフラン溶液を，固型分（ポ
リマー，エストラジオールおよび乳酸の重量和）濃度が
２２重量％となるように，かつ，エストラジオールおよ
び乳酸の固形分中の濃度がそれぞれ１０．５重量％およ
び２重量％となるように加えて，これをデイゾルバーに
て均一に混合した．同様にして．該乳酸の濃度がそれぞ
れ５重量％および７重量％となるような溶液を調製した
．厚さ３８μ一のポリエチレンテレフタレート（ＰＲ？
　）をシリコン処理した剥離紙上に，これらの溶液を，
それぞれ乾燥後の厚みが４０μ■となるように塗布後乾
燥した．これに，厚さ３８μ鵬のＰＥＴ支持体を貼り合
わせて貼付剤を得た．本実施例および後述の実施例２〜
３および比較例１〜４で調製された貼付剤の組成を表１
に示す． 裏旌［ ＥＨＡ　２１５．２　　ｇ　　（４５−１−ル％）　　
，　ＶＰ　１２９．７ｇ　（４５−１−ル％），デシル
メタクリレート５５．１ｇ　（１０モル％）およびトリ
メチロールプロパントリアクリレート４０．０■（全モ
ノマー中の０．０１重量％）を用い，実施例１と同様に
してポリマーを得たこと以外は実施例１と同様である。

実崖■ユ 実施例１で得られたポリマー含有溶液に対して，１７β
一エストラジオール，乳酸およびミリスチン酸イソプロ
ビルを，溶液中の固形分（上記成分とボリマーとの合計
に相当する）ｆｆｉが２５重量％となるように添加した
。但し．総固形分のうち１７βエストラジオールがｌＯ
．５重量％，乳酸が５．０重景％，そしてミリスチン酸
イソプロビルが２．０重量％の割合で含有されるように
添加を行なった。混合液をディゾルバーで均一に混合し
，実施例ｌと同様の方法で貼付剤を得た。別に．ミリス
チン酸イソブロビルの含有量が，上記２．０重量％に代
えて５重量％および７重量％となるような貼付剤をそれ
ぞれ調製した。

北較■上 実施例ｌで得られたボリマー含有溶液に対して．ｌ７β
一エストラジオールを，溶液沖の固形分（該１７β一エ
ストラジオールとボリマーとの合計に相当する）量が２
５重量％となるように，そして．該エストラジオールの
固形分中の濃度が１０．５重量％となるように加え．デ
ィゾルバーにて均一に混合した．同様にして１７β一エ
ストラジオールの濃度が１２重量％および１５重量％と
なるような溶液を調製した。これらを用い，実施例ｌに
準じて（但し，経皮吸収促進剤を添加することなく）貼
付剤の調製を行った． 止鮫■ｌ 実施例ｌで得られたポリマー含有溶液に対して，ｌ７β
一エストラジオールおよびミリスチン酸イソブロビルを
，溶液中の固形分（上記成分とポリマーとの合計に相当
する）量が２５重量％となるように添加した．但し，総
固形分のうち１７β一エストラジオールがｌＯ．５重量
％．．そしてミリスチン酸イソプロビルが３．０重量％
の割合で含有されるように添加を行なった．混合液をデ
イゾルバーで均一に混合し，実施例ｌと同様の方法で貼
付剤を得た．別に．ミリスチン酸イソプロビルが，５重
量％，７重量％およびｌＯ重量％となるような貼付剤を
それぞれ調製した。

止較■主 ミリスチン酸イソプロビルの代わりにミリスチン酸を使
用したこと以外は，比較例２と同様である． 北ＭｊｌＬ先 ミリスチン酸イソプロビルの代わりにグリチルレチン酸
を使用したこと以外は，比較例２と同様である． （以下余白） 実１１１Ｌ 実施例１〜３，および比較例２〜４の貼付剤のうち，　
１７β一エストラジオールの全量がｌＯ．５重量％であ
り，かつ経皮吸収促進剤（乳酸，ミリスチン酸イソプロ
ビル．ミリスチン酸またはグリチルレチン酸）が５重量
％である貼付剤（但し．実施例３では乳酸．ミリスチン
酸イソプロビルをそれぞれ５重量％含有するもの）を用
い，比較例ｌから゜は，１７β一エストラジオールＩＯ
．５重量％を含有するものを用いた．これらの貼付剤中
の１７β一エストラジオール量はそれぞれ４■／１０ｃ
ｊである。

別に．市販のエストラジオール貼付剤として，Ｅｓｔｒ
ａｄｅｒｓ＋　０．０５　（ＣＩＢＡ社製；特開昭５７
−１５４１２２号公報に開示の貼付剤と同様の構造を有
する）を比較例５の貼付剤として使用した． 上記本発明の実施例および比較例で得られた貼付剤，お
よび上記Ｅｓ　ｔｒａｄｅｒ一についてはそのアルミ密
封包装を開き，それぞれ空気中で３０日間保存した．保
存後において，いずれの貼付剤においてもｌ７β一エス
トラジオールの結晶の析出は認められなかった． これらの貼付剤を用い．皮膚を通しての薬物透過性試験
を行なった．第１図に示す拡散セル１ｏを準備した。こ
の拡散セル１０は，円筒有底状のレセプター槽ｌおよび
円筒有底状で底部に開口部２１を有するドナー槽２とを
有する．ドナー槽２はレセブター槽１の上方に，１対の
０リング３１および３２を介して気密に，そして同心状
に積み重ねられている。レセブター槽１はその側部に側
方へ突出するサンプリングロ１１を有する．０リング３
ｌおよび３２の間には，試験に用いる皮膚４がはさまれ
，ドナー槽２の開口部２１は．該皮膚４により全面にわ
たっておおわれる． ヘアレスマウス（ａ，６週齢）を頚椎脱臼により殺し，
皮膚を剥離し，その皮下脂肪組成を除去し．約５ｃ■×
５１の皮膚片を得た．これに上記貼付剤（ｉｏｃｄ）を
貼付し．上記拡散セル１０の両０リング３１．　３２間
にセットした．レセプター槽１には下記のレセブター液
を満たし．撹拌子ｌ２により・レセブター液の撹拌を行
なった． レセプター液調製法：蒸留水中にＮａｉｌっＰＯ４５　
ＸＩＯ−’Ｍ　，　ＮａＨｚＰＯａ　２　ＸＩＯ−’Ｍ
　，　ＮａＣ１　１．５ＸＩＯ−’Ｍおよびゲンタマイ
シン１０ｐｐｍを含む緩衝液にＮａＯＨ水溶液を加えて
ｐｌ１を７．２に調整し，これにポリエチレングリコー
ル４００を２０重量％の割合で配合し．これをレセプタ
ー液とする。

この拡散セルｌＯ全体を３７℃に保持された恒温槽に入
れた．試験開始後，１，３，６．１８および２４時間後
に，それぞれ，サンプリングロ１１からレセプター液ｌ
ｌＩ１を採取し．新たなレセプター液１−を補充した．
採取したレセブター液の薬物濃度を測定し．薬物透過率
を算出した．実験サンプル数は３で行ない，平均値を算
出した．その結果を第２図に示す． 第２図から．本発明の貼付剤は各比較例の貼付剤に比べ
て皮膚を通しての１７β一エストラジオールの透過性に
優れることがわかる。特に吸収促進剤としてさらに高級
脂肪酸エステルを含有する実施例３の貼付剤は，長時間
にわたり優れた薬物の放出性を示す．さらに，本発明の
貼付剤は，該貼付剤を密封するなど．特別の条件下で保
存しなくとも．優れた性能を維持し得ることが明らかで
ある． 実Ｕえ 実験例１で用いたのと同様の貼付剤（１０ｃ＋ａ）を，
それぞれ３人の被験者（健常人，男性）の上腕部に貼付
し，７２時間後にこれを剥離して回収した。

この貼付剤をメタノールで抽出し，　ｔｌＰＬｃにより
工７β一エストラジオールの濃度を測定した。比較例５
の貼付剤については，剥離後，細かく裁断してメタノー
ルによる抽出を行なった．薬物濃度から剥離後の貼付剤
に残留する薬物を算出し，貼付剤に当初含有される薬物
との差を皮膚移行量とした。

それぞれの貼付剤を用いたときの皮膚移行量を表２に示
す。

（以下余白） 表２ 表２から，本発明の貼付剤は，同一面積，同一投与量で
ある場合に．比較例の各貼付剤に比べ，薬物の皮膚移行
量が極めて大きいことがわかる。

（発明の効果） 本発明によれば，このように．エストラジオールおよび
／またはそのエステルを含有し．該薬物の皮膚透過性が
高く，小面積であっても充分な量の薬物が供給され得る
経皮吸収製剤が提供される。

さらに，該薬物は．長時間にわたり所定量ずつ放出され
るという優れた効果も認められる。テープ製剤において
は使用されている粘着基剤は皮膚刺激性がなく発赤など
の皮膚傷害も回避される。本発明の製剤は．エス・トラ
ジオールの徐放製剤として広く利用され得る。

４　　゛　　の　　　なｉ′日 第１図は，貼付剤に含まれる薬物の皮膚透過性を試験す
るための拡散セルを示す斜視図，第２図は．本発明およ
び他の貼付剤に含まれるエストラジオールの皮膚透過性
を示すグラフである．以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、薬物および該薬物の吸収促進剤を基剤中に含有する
   経皮吸収製剤であって、 該薬物がエストラジオールおよび／またはそのエステル
   であり、そして、該経皮吸収促進剤が乳酸である、 経皮吸収製剤。 ２、前記乳酸が、０．１〜３０重量％の割合で含有され
   る請求項１に記載の経皮吸収製剤。 ３、さらに他の経皮吸収促進剤として、炭素数１０〜１
   ８の高級脂肪酸と炭素数１〜２０のアルコールとから得
   られる高級脂肪酸エステルが含有される請求項１に記載
   の経皮吸収製剤。 ４、経皮吸収促進剤の総量が、前記基剤１００重量部に
   対して１〜１００重量部の割合である請求項３に記載の
   経皮吸収製剤。 ５、支持体の片面に前記薬物および前記吸収促進剤を含
   有する粘着剤層が設けられたテープ製剤である請求項１
   に記載の経皮吸収製剤。 ６、前記粘着剤層の粘着基剤がアクリル系粘着剤である
   請求項５に記載の経皮吸収製剤。 ７、前記アクリル系粘着剤が、炭素数４〜１８のアルキ
   ル基を有する（メタ）アクリル酸アルキルエステルの（
   共）重合体および／または炭素数４〜１８のアルキル基
   を有する（メタ）アクリル酸アルキルエステルと他の官
   能性モノマーとの共重合体であり、該粘着剤中に（メタ
   ）アクリル酸アルキルエステル（共）重合体が５０重量
   ％以上の割合で含有される請求項６に記載の経皮吸収製
   剤。