KR970007900B1 - 경피 약제 - Google Patents

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히로시 구로다
무쓰미 후꾸다
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Abstract

요약없음.

Description

경피 약제
제1도는 테이프형태의 다양한 경피 약제에 함유된 활성성분의 피부침투성 시험에 사용된 확산 셀의 투시도이고,
제2도 내지 제7도는 본 발명의 약제와 다른 약제에서의 에스트라디올의 경피 침투 속도를 나타낸 그래프이다.
* 도면의 주요부분에 대한 부호의 설명
1 : 수용관,2 : 공급관,
4 : 피부시료,10 : 확산셀,
11 : 시료관,12 : 교반기,
21 : 구멍,31,32 : O링.
본 발명은 에스트라디올 및/또는 이의 에스테르를 활성성분으로서 함유하고 경피흡수에 의해 상기한 활성 성분을 투여할 수 있는 테이프 형태의 경피 약제에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 활성성분이 피부를 통해 방출과 이행이 모두 우수하고, 혈중 활성 성분의 농도를 안정하게 유지시킬 수 있는 테이프 형태의 경피 약제에 관한 것이다.
에스트라디올 및 이의 에스테르는 갱년기 장애 및 월경 이상과 같은 부인과 장애의 약물학적 치료에 유효한 여성 호르몬으로서 알려져 있다. 그러나, 간장대사 속도가 빠르기 때문에, 이러한 약물을 경구 투여하게 되면 간에 심한 부담을 주게되고 이로 인해 대사는 약물의 생체이용률을 크게 감소시킨다.
따라서 이러한 형태의 약물은 통상 주사로 투여한다. 그러나, 주사는 약물 혈중농도를 일시적으로 상승되게는 하나, 이 농도가 장시간에 걸쳐 유지되지 않으므로, 연속적인 투여가 필요하게 된다. 이 때문에 서방출 약제를 사용하는 것이 바람직하며, 이러한 예로서 경피 투여형 제제가 이러한 목적에 적합한 것으로 고려되고 있다. 그러나, 피부는 체내에 이물질이 침입하는 것을 방해하는 기능을 갖고 있기 때문에, 일반적으로 경피 경로에 의해 적절한 양의 약물을 투여하는 것을 곤란하다. 이러한 어려움을 해소시키기 위해 테이프형태의 경피 약제 면적을 확대시키거나 경피흡수를 촉진하는 각종 물질을 약제에 함유시키고 있으나, 그러나 약제의 약물방출능은 만족할만하지 않다.
에스트라디올 또는 이의 에스테르를 더욱 효과적으로 경피 투여시키기 위해, 다층으로 된 약제가 일본국 공개 특허공보 제57-154122호에 제안되어 있다. 이 제제는 활성 성분을 함유하는 층이 연속적으로 겹쳐진 지지체, 확산막 및 압력 감응성 점착제층으로 되어 있다. 활성 성분을 함유한 층은 히드록시프로필 셀룰로스등과 에탄올과의 겔화에 의해 형성된 겔에 분산한 에스트라디올을 함유하는 약물겔로 이루어져 있다. 활성 성분은 에탄올과 함께 확산막과 압력 감응성 점착제 층을 침투하여 피부를 통해 흡수된다.
에탄올은 대략 100-300mcg/시간 cm2의 속도로 피부에 침투함으로 에탄올에 용해된 활성성분의 경피 흡수는 향상된다.
따라서, 활성성분의 방출은 사용된 에탄올의 양을 조정함으로써 조절할 수 있다. 그러나, 이 형태의 약제는 다층으로 하기 때문에, 이 약제의 제조 공정이 복잡하며, 더욱이 첩제의 두께로 인하여 피부에 부착시 불쾌감을 유발한다. 또한 사용된 에탄올의 휘발성 때문에 약제를 저장하는 동안 또는 부착후 활성 성분의 방출능이 변화되어 방출능이 약제 부착후 시간이 지남에 따라 감소된다. 또한 에탄올이 피부를 자극하므로, 그러한 약제를 부착하면 홍반과 같은 피부병 증상이 유발하기 쉽다. 또한 조절막으로서 작용하는 확산막이 개재되어 있기 때문에 에탄올과 활성 성분의 방출이 불충분하게 되므로 충분한 약물학적 효과를 얻기 위해서는 약제의 면적을 비교적 크게 할 필요가 있다.
일본국 공개 특허공보 제61-155321호에 경피약제가 기술되어 있는데, 여기서는 에스트라디올을 함유하는 점착제층을 지지체상에 형성시키고, 점착제층내의 점착성 기재의 주성분은 고무, 점착성 수지물질 및 물에서 평윤하는 갈락토만난과 같은 폴리머이다. 이 형태의 약제는 상기한 다층 약제와 같이 벌키형이 아니므로 소정기간에 걸쳐 활성성분을 비교적 안정하게 이행시킬 수 있다. 그러나, 이 약제의 전반적인 약물방출 용량은 적합하다고 할 수 없다.
상기한 선행기술이 지니고 있는 단점과 부족한 점을 해소시킨, 본 발명의 경피약제는 활성 성분 불침투성인 유연성 지지체와 이 유연성 지지체상에 형성된 점착제층으로 이루어지고, 점착제층은 점착성기재와 상용성인 활성 성분으로 이루어지고, 여기에서 점착성 기재는 45 내지 80몰% 농도의 2-에틸헥실 아크릴레이트와 20 내지 50몰% 농도의 N-비닐-2-피롤리돈을 함유한 코폴리머로 구성되며, 활성성분은 상기한 점착성 기재 및 활성성분 총량의 6 내지 25중량%의 농도를 함유된 에스트라디올 및/또는 이의 에스테르인 약제이다.
바람직한 실시태양에 있어서, 코폴리머는 55 내지 70몰% 농도의 2-에틸 아크릴레이트와 30 내지 45몰% 농도의 N-비닐-2-피롤리돈을 함유한다.
바람직한 실시태양에 있어서, 점착제층은 경피흡수 촉진제를 함유한다.
바람직한 실시태양에 있어서, 촉진제는 탄소수 10 내지 18의 고급 지방산과 탄소수 1 내지 20의 알콜로부터 수득한 고급지방산의 에스테르를 포함한다.
바람직한 실시태양에 있어서, 촉진제는 적어도 하나의 아미드 결합을 함유한 화합물을 포함한다.
바람직한 실시태양에 있어서, 촉진제는 락트산과 탄소수 1 내지 20의 알콜로부터 수득한 락트산의 에스테르를 포함한다.
바람직한 실시태양에 있어서, 촉진제는 락트산 및/또는 이의 염을 포함한다.
바람직한 실시태양에 있어서, 촉진제는 탄소수 2 내지 10의 디카복실산 및/또는 이의 염을 포함한다.
바람직한 실시태양에 있어서, 디카복실산은 퓨마르산이다.
바람직한 실시태양에 있어서, 촉진제는 시트르산 및/또는 이의 염을 포함한다.
바람직한 실시태양에 있어서, 촉진제는 O-알킬-(폴리옥시에틸)포스페이트 및/또는 이의 염을 포함한다.
따라서, 본 발명에 의해 (1) 활성 성분의 피부침투성이 높아서 첩제 면적이 작은 경우에는 충분한 용량을 이행시킬 수 있는, 에스트라디올 및/또는 이의 에스테르를 활성성분으로서 함유하는 테이프형태의 경피 약제를 제공하는 것; (2) 상기한 우수한 특성을 지니며 피부에 자극을 주지 않는 테이프형태의 경피 약제를 제공하는 것; (3) 제조공정이 간편한 단순한 구조의 테이프 형태의 경피 약제를 제공하는 것과, 그리고 (4) 조성에 변화가 없이 저장동안 규정된 품질을 그대로 유지하는 테이프 형태의 약제를 제공하는 여러 목적을 달성할 수 있다.
본 발명의 많은 목적과 장점에 대해 이 기술분야에 통상의 지식을 가진 사람은 첨부된 도면을 참조함으로써 더욱 자명하게 잘 이해할 수 있을 것이다.
본 발명의 약제에 사용된 점착제층의 점착성 기재의 주성분은 2-에틸헥실 아크릴레이트(EHA) 및 N-비닐-2-피롤리돈(VP)을 폴리머성분으로서 함유하는 코폴리머이다. 이 코폴리머중 EHA의 함량은 45 내지 80몰%, 바람직하기는 55 내지 70몰%인 반면, VP의 함량은 20 내지 55몰%, 바람직하기는 30 내지 45몰%이다. EHA의 비율이 과다하고, VP의 비율이 부적절하게 낮으면, 에스트라디올 및/또는 이의 에스테르의 용해도가 감소한다. 이와 반대로, VP의 비율이 과다하고 EHA의 비율이 부적절하게 낮으면, 점착성이 감소하여 이 약제는 피부에 단단하게 부착할 수 없다. 각종 용도에 따라, 2-에틸헥실 아크릴레이트가 아닌 아크릴레이트 및/또는 메타크릴레이트를 코폴리머의 성분중에 포함시킬 수도 있다.
이들(메트)아크릴레이트는 바람직하기는 탄소원자 6 내지 16을 함유하는 것으로서, 이들의 예를 들면 프로필(메트)아크릴레이트, 부틸(메트)아크릴레이트, 헥실(메트)아크릴레이트,, 2-에틸부틸(메트)아크릴레이트, 헵틸(메트)아크릴레이트, 옥틸(메트)아크릴레이트, 노닐(메트)아크릴레이트, 데실(메트)아크릴레이트, 및 라우릴(메트)아크릴레이트이다. (메트)아크릴레이트의 함량은 35몰% 이하, 더욱 바람직하기는 15몰%이어야 한다. (메트)아크릴레이트의 비율이 과다하면 고농도의 에스트라디올 또는 이의 에스테르가 용해된 상태로 점착제층에 존재할 수 없게 된다. 코폴리머의 내부 응접성을 증가시키기 위해, 다작용성 모노머를 코폴리머의 모노머 성분 총량의 0.005 내지 0.5중량% 비율로 함유시키는 것이 바람직하다. 이용가능한 다작용성 모노머는 디(메트)아크릴레이트, 트리(메트)아크릴레이트 및 테트라(메트)아크릴레이트이며, 예를들면 헥사메틸 렌글리콜 디메타크릴레이트, 트리메틸올프로판 트리아크릴레이트 등이 있다.
본 발명의 경피 약제내의 활성 성분은 에스트라디올 및/또는 이의 에스테르이다. 에스트라디올의 에스테르는 벤조에이트, 발러레이트, 시피오네이트 및 프로피오네이트 등이다. 하기에 기술하는 점착제층의 총중량(예를들면 점착성 기재, 활성 성분 및 필요한 경우 경피흡수 촉진제등의 총중량)의 경우, 활성성분의 비율은 6 내지 25중량%, 바람직하기는 8 내지 20중량%, 더욱 바람직하기는 10 내지 14중량%이어야 한다. 이 비율이 부적절하게 낮으면, 활성 성분의 효과는 불충분하며, 과다하면 활성성분은 점착성 기재내에서 결정화하여 적합하게 방출되지 않는다.
경피 흡수 촉진제는 필요에 따라 점착성 기재에 첨가할 수도 있다. 경피흡수 촉진제로서는 다음 그룹의 화합물에서 선택된 적어도 1종의 화합물, 즉 적어도 하나의 아미드 결합을 함유한 화합물, 락트산의 에스텔, 락트산, 락트산의 염, 디카복실산, 디카복실산의 염, 시트르산, 시트르산의 염, O-알킬(폴리옥시에틸)포스페이트 및 고급 지방산의 에스테르가 특히 유용하다.
상기한 화합물중 본 발명에서 사용할 수 있는 적어도 하나의 아미드 결합을 함유하는 화합물은 N-아실사르코신, 지방산 에탄올 아미드등이다. 상기 N-아실사르코신의 아실 그룹내의 탄소수는 바람직한 6 내지 18이다. 예를들면 N-라우로일사르코신이 본 목적에 적합하다. 모노-또는 디에탄올 아미드를 상기한 지방산 에탄올 아미드로서 사용할 수 있다.
이들 화합물의 알킬렌-옥사이드 부가체를 사용할 수도 있다.
상기한 지방산 에탄올 아미드의 지방산 성분은 바람직하기는 탄소수 12 내지 16을 함유해야 한다. 적어도 하나의 아미드 결합을 함유하는 화합물은 N-(2-히드록시에틸)라우르아미드, N-(2-히드록시에틸)팔미트아미드, N,N-디(2-히드록시에틸)미리스트아미드, N,N-디(2-히드록시에틸)라우르아미드와, N,N-디(2-히드록시에틸)미리스트아미드의 혼합물, 코코넛 오일 지방산 모노에탄올 아미드, N-(폴리옥시에틸렌에탄올)라우르아미드, 코코넛 오일 지방산 모노에탄올 아미드의 폴리옥시에틸렌 부가체, N,N-디(2-히드록시에틸)라우르아미드, 코코넛 오일 지방산 디에탄올 아미드, N,N-디(폴리옥시에틸렌에탄올)라우르아미드 및 코코넛 오일 지방산 디에탄올 아미드의 폴리옥시에틸렌 부가체이다. 상기한 폴리옥시에틸렌 부가체내의 폴리옥시에틸렌의 적절한 몰수는 1 내지 40이다. 여기에서, 몰수 1은 모노에탄올 아미드의 경우, 알킬렌 옥사이드 1분자, 디에탄올 아미드의 경우, 알킬렌 옥사이드 2분자를 에탄올 아미드 각 분자에대해 첨가하는 것을 의미한다. 아미드 결합을 가진 이들 화합물은 상기한 점착성 기재 100중량부당 30중량부 이하, 바람직하기는 0.05 내지 30중량부를 첨가해야 한다.
상기한 경피 흡수 촉진제중 락트산 에스테르는 락트산과 탄소수 1 내지 20의 알콜로부터 얻는다. 이러한 에스테르는 미리스틸 락테이트, 세틸 락테이트 등이다.
락트산 에스테르는 상기한 점착성 기재 100중량부당 30중량부이하, 바람직하기는 0.5 내지 30중량부, 더욱 바람직하기는 1 내지 10중량부로 첨가한다.
이용가능한 락트산 염은 예를들면 나트륨 락테이트, 칼륨 락테이트, 칼슘 락테이트 등이다. 락트산 및/또는 락트산 염은 상기한 점착성 기재 100중량부당 30중량부 이하, 바람직하기는 0.1 내지 30중량부, 더욱 바람직하기는 3 내지 7중량부로 첨가한다.
경피 흡수 촉진제로서 사용할 수 있는 디카복실산은 탄소수가 2 내지 10이어야 한다. 이들 디카복실산의 염도 동등하게 사용할 수 있다. 디카복실산은 옥살산, 말톤산, 퓨마르산, 말레산, 타타르산, 말산, 석신산, 글루타르산, 아디프산, 프탈산, 이소프탈산 및 테레프탈산 등이 포함된다. 이용가능한 이들 산의 염은 나트륨, 칼륨, 마그네슘 칼슘 및 알루미늄 염 등이 포함된다. 퓨마르산 및/또는 이의 염이 특히 적합하다. 디카복실산 및/또는 이의 염은 상기한 점착성 기재 100중량부당 30중량부 이하, 바람직하기는 0.1 내지 30중량부, 더욱 바람직하기는 3 내지 7중량부로 첨가한다.
경피 흡수 촉진제로서 사용할 수 있는 O-알킬(폴리옥시에틸)포스페이트는 에틸렌 옥사이드를 알콜에 첨가하여 얻는, 폴리옥시에틸렌 알킬에스테르를 인산을 사용하여 에스테르화 시킴으로써 얻는다. 첨가하는 에틸렌 옥사이드의 양은 알콜분자당 2 내지 10분자 이어야 한다. 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르의 알킬 그룹(예, 상기한 알콜의 알킬그룹)내의 적절한 탄소원자 수는 1 내지 20이다. 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 도데실, 라우릴, 스테아릴, 팔미틸, 미리스틸, 이소프로필, 세틸, t-부틸 등이 포함된다. O-라우릴(테트라옥시에틸)포스페이트 및/또는 이의 염이 특히 적합하다. 이용가능한 이들 화합물의 염은 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘염등이다.
상기한 O-알킬(폴리옥시에틸)포스페이트(이들 염을 포함하여)는 점착성 기재 총중량 기준으로 30중량% 이하, 바람직하기는 0.1 내지 30중량%, 더욱 바람직하기는 1 내지 20중량%로 첨가한다.
경피 흡수 촉진제로서 사용할 수 있는 고급지방산 에스테르는 탄소수 10 내지 18의 고급지방산과 탄소수 1 내지 20의 알콜로부터 수득된다. 경피 흡수 촉진효과는 이 화합물을 상기에서 언급한 여러 경피흡수 촉진제 적어도 1종을 혼합하여 사용하는 경우에 특히 향상된다. 본 목적을 위해 이용가능한 고급지방산 에스테르는 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트 등이며, 이중 이소프로필 미리스테이트가 특히 바람직하다. 고급 지방산 에스테르는 상기한 점착성 기재 100중량부당 80중량부이하, 바람직하기는 1 내지 80중량부로 첨가한다.
이들 흡수촉진제의 양이 지나치게 많으면, 흡수 촉진제는 점착성 가재내에 용해된 상태로 존재할 수 없으므로 점착성이 떨어지게 된다.
본 약제의 지지체로서 약물 불침투성인, 의약의 첩제에 통상적으로 사용되는 지지체 형태가 본 발명에서 사용될 수 있다.
이들 지지체로서 이용가능한 원재료는 셀룰로스 아세테이트, 에틸 셀룰로스, 폴리에틸렌 테레프타레이트, 비닐 아세테이트-비닐 클로라이드 코폴리머, 나일론, 에틸렌-비닐 아세테이트 코폴리머, 가소화된 폴리비닐 클로라이드, 폴리우레탄, 폴리에틸렌, 폴리비닐리덴 클로라이드 및 알루미늄 등이 포함된다. 이들 재료는 단층시트(필름) 또는 두층이상의 라미네이트 형태로 사용할 수 있다.
본 발명의 경피약제는 상기한 지지체의 표면상에 점착제층을 형성시킴으로써 얻어지며, 상기한 점착제층은 점착성 기재와 에스트라디올 및/또는 이의 에스테르와, 필요에 따라 경피 흡수 촉진제 및/또는 다른 첨가제로된 혼합물로 이루어진 것이다. 상기한 점착제 층을 형성시키는데 있어서 용매 도포법, 열용융 도포법 등을 포함하여 각종 도포법이 사용될 수 있는데, 이들중 용매 도포법이 본 목적에 특히 적합하다. 용매 도포법에 의해 점착제 층을 형성시키기 위해서는, 예를 들면, 점착성 기재를 적합한 용매로 희석하고, 그후 상기한 활성 성분과, 필요에 따라 흡수 촉진제 및/또는 다른 첨가제를 가하고 이들 성분들을 균일하게 혼합한 다음, 생성된 용매를 지지체에 도포하고 건조한다. 이와 달리, 지지체의 표면에 용액을 직접 도포하지 않고, 용액을 먼저 실리콘 수지로 미리 도포한 방출 페이퍼에 도포하고, 그후 건조한 다음 도포된 방출 페이퍼를 지지체상에 고착시킨다. 점착제 층의 두께는 규정된 것은 아니나, 통상적 두께는 30 내지 200μm이다.
본 발명에서 사용되는 점착성 기재는 에스트라디올 및/또는 이의 에스테르를 고농도로 용해시킬 수 있다. 단위면적당 그리고 단위시간당 방출되는 활성 성분의 양 뿐만아니라 피부를 거쳐 피하조직으로의 활성 성분의 이행속도가 매우 높다.
또한 약제를 피부에 적용할 경우, 조절이 우수하게 된다.
즉 약제에 함유된 활성 성분은 장시간에 결쳐 소정 속도로 방출된다. 따라서, 에스트라디올을 투여하기 위한 종래 형태의 약제에 비교하여 본 발명의 약제는 주어진 면적에서 유효 용량이 더 크거나, 또는 본 발명의 약제는 더 적은 면적으로 종래 형태에서와 동일한 약물 투여효과를 제공할 수 있다.
경피 흡수 촉진제가 점착제 층내에 함유될 경우, 피하 영역으로의 약물의 이행속도는 아주 높아진다.(예, 약물방출이 더욱 향상된다). 이것은 점착제 층과 피부조직간의 활성 성분의 확산 계수의 변화 또는 활성 성분의 확산속도의 변화를 유발하는, 상기한 흡착 촉진제에 의한 점착성기재 또는 피부의 물리적 특성의 변화에 기인한다. 따라서, 흡착촉진제를 가함으로써 적은 면적으로 장시간동안 활성성분의 혈중농도를 높게 유지할 수 있는 테이프 형태의 경피약제가 얻어진다. 이와 대조적으로 약물 용해성 낮은 종래의 점착성 기재를 사용할 경우, 활성 성분의 육안 가시 가능한 결정이 점착제 층내에서 성장하여 약제가 제조된 경우, 약물이 과포화상태로 존재하는 경우에도 활성성분의 결정의 성장이 저장중에 발생된다.
약물이 결정화할 경우, 용해된 활성성분의 확산도 방해를 받게되고 따라서, 활성성분의 방출속도 및 총량은 감소하게 된다. 더욱이, 약물은 규정된 속도로 방출되지 않으며, 방출속도는 약제를 피부에 적용한 후 시간의 경과에 따라 감소한다.
본 발명에서 사용되는 활성기재물질은 친수성이 높고, (메트)아크릴산과 같은 산성 모노머를 함유하므로, 본 약제에 의해 유발된 피부자극이 크게 감소된다. 이 밖에도, 상술한 바와 같이, 활성 성분의 적절한 투여량을 작은 면적으로 얻을 수 있기 때문에, 피부자극에 특히 민감한 경우에도 홍반을 피할수 있다. 또한 요구되는 약제의 면적이 작기 때문에 부착 조건이 간편하고 약제의 적용에 의해 유발되는 불쾌한 감촉이 감소된다. 점착제층의 구조가 단층이고 간편하기 때문에, 약제의 제조가 간편하고 약제를 매우 얇은 형태로 제조할 수 있다. 또한 본 발명의 약제는 상기한 선행기술에서 지적된 바와 같이, 종래 형태의 약제에 함유되는 에탄올과 같은 휘발성 성분이 함유되지 않으므로, 본 발명의 약제의 조성이 저장동안 변화되지 않으며 약제의 규정된 품질도 장기간동안 그대로 유지할 수 있다.
(실시예)
본 발명을 다음 실시예에 따라 설명한다.
실시예 1
먼저, 2-에틸헥실 아크릴레이트(EHA) 302.0g(65몰%), 비닐피롤리돈(VP) 98.0g(35몰%) 및 헥사메틸렌글리콜 디메타크릴레이트 40.0mg(모노머의 전체 중량 기준으로 0.01중량%)을 분리 플라스크내에 넣고, 에틸아세테이트 70.6g을 첨가시켜 모노머 농도 85중량%인 용액을 수득한다. 이어서, 이 용액을 질소분위기중에 60℃로 가열시키고 라우로일 퍼옥사이드(중합개시제로서) 및 에틸아세테이트를 소량 첨가시키고, 32시간 동안 중합반응을 행하여 고체함량 35%를 함유하는 폴리머의 에틸 아세테이트 용액(예를 들면 점착성 물질)을 수득한다. 17β-에스트라디올의 테트라히드로퓨란 용액을 상기에서 수득한 폴리머 용액에 첨가시켜 고형분(예를 들면, 폴리머와 에스테라디올의 총중량)이 22중량%이 되게하고, 고체내의 에스트라디올의 농도가 10.5중량%되도록 한다. 이 성분을 용해기내에서 균일하게 혼합시킨다.
또한 유사한 방법으로 제조하여 에스트라디올의 농도가 각기 12중량% 및 15중량% 되도록 용액을 추가로 제조한다.
이들 용액 각각을 각기 실리콘 이형제로 처리한 폴리에틸렌 테레프탈레이트(PET)필름으로 이루어진 두께 38μm의 방출 페이퍼상에 도포시켜 건조시킨 후 각 도포물 두께가 40μm되도록 한다. 이들 각 도포물을 건조시킨 후 건조된 도포물상에 두께 38μm의 PET 필름지지체를 적용하여 소망하는 경피 약제를 수득한다. 이 실시예 및 하기에 기술할 실시예 2 내지 14 및 비교예 1 내지 3에서 수득된 경피제제의 점착층을 형성하는 성분을 표 1에 나타내었다.
실시예 2
EHA 215.2g(45몰%), VP129.7g(45몰%), 데실메타크릴레이트 55.1g(10몰%) 및 트리메틸올프판트리아크릴레이트 40.0mg(모노머의 전체중량기준으로 0.01중량%)을 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 폴리머 용액(예를 들면, 점착성 물질의 용액)을 수득한다. 상기한 폴리머 용액을 실시예 1에서 수득한 폴리머 용액 대신에 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법을 반복한다.
실시예 3
실시예 1에서 수득한 폴리머 용액(예를 들면, 점착성 물질의 용액)에 17β-에스트라디올 및 이소프로필미리스테이트를 첨가시켜 용액중의 고형분(예를 들면, 상기한 성분 및 폴리머의 총합)이 25중량% 되도록 하고, 전체 고형분내에 17β-에스트라디올분이 10.5중량% 및 이소프로필 미리스테이트분이 5.0중량% 되도록 한다. 이 혼합물을 용해기내에서 균일하게 교반시키고, 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여 경피약제를 수득한다.
실시예 4
실시예 1에서 수득된 폴리머 용액(예를 들면, 점착성 물질의 용액)에 17β-에스트라디올, N-라우로일사르코신 및 이소프로필 미리스테이트를 첨가하여 상기 용액(예를 들면, 상기한 성분 및 폴리머의 총합)중의 고형분이 2.5중량%되도록 하고, 전체 고형분내에 17β-에스트라디올분이 10.5중량%, N-라우로일사르코신분이 3.0중량% 및 이소프로필 미리스테이트분이 3.0중량% 되도록 한다. 이 혼합물을 용해기내에서 균일하게 교반하고, 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여 경피약제를 수득한다.
실시예 5
실시예 1에서 수득된 폴리머 용액에 17β-에스트라디올 및 미리스틸 락테이트를 첨가시켜 용액(예를 들면, 상기한 성분 및 폴리머의 총합)중의 고형분이 22중량%되게하고, 전체 고형분내에서 17β-에스트라디올분이 10.5중량% 및 미리스틸 락테이트분이 5.0중량%되게 한다. 이 혼합물을 용해기내에서 균일하게 교반하고, 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여 경피 약제를 수득한다.
실시예 6
실시예 1에서 수득된 폴리머 용액(예를 들면, 점착성 물질의 용액)에, 17β-에스트라디올 및 미리스틸 락테이트 및 이소프로필 미리스테이트를 첨가시켜 용액(예를 들면, 상기한 성분 및 폴리머의 총합)중의 고형분이 22중량%되게 하고, 전체 고형분내에서 17β-에스트라디올 분이 10.5중량%, 미리스틸 락테이트분이 3.0중량% 및 이소프로필 미리스테이트분이 5.0중량%되게 한다. 이 혼합물을 용해기내에서 균일하게 교반하고, 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여 경피 약제를 수득한다.
실시예 7
실시예 1에서 수득된 폴리머 용액(예를 들면, 점척성 물질의 용액)에 17β-에스트라디올 및 락트산을 첨가시켜 용액(예를 들면, 상기한 성분 및 폴리머의 총합)중의 고형분이 22중량%되게 하고, 전체 고형분내에 17β-에스트라디올분이 10.5중량% 및 락트산분이 5.0중량%되게 한다. 이 혼합물을 용해기내에서 균일하게 교반하고, 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여 경피 약제를 수득한다.
실시예 8
실시예 1에서 수득된 폴리머 용액(예를 들면, 점착성 물질의 용액)에, 17β-에스트라디올, 락트산 및 이소프로필 미리스테이트를 첨가시켜 용액(예를 들면, 상기한 성분 및 폴리머의 총합)중의 고형분이 25중량%되게 하고, 전체 고형분내에 17β-에스트라디올분이 10.5중량%, 락트산분이 5.0중량% 및 이소프로필 미리스테이트분이 50중량%되게 한다.
이 혼합물을 용해기내에서 균일하게 교반하고, 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여 경피 약제를 수득한다.
실시예 9
실시예 1에서 수득된 폴리머 용액(예를 들면, 점착성 물질의 용액)에, 17β-에스트라디올 및 퓨마르산을 첨가시켜 용액(예를 들면, 상기한 성분 및 폴리머의 총합)중의 고형분이 22중량%되게 하고, 전체 고형분내에 17β-에스트라디올분이 10.5중량% 및 퓨마르산 분이 5.0중량% 되게 한다.
이 혼합물을 용해기내에서 균일하게 교반하고, 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여 경피 약제를 수득한다.
실시예 10
실시예 1에서 수득된 폴리머 용액(예를 들면, 점착성 물질의 용액)에 17β-에스트라디올, 퓨마르산 및 이소프로필 미리스테이트를 첨가시켜 용액(예를 들면, 상기한 성분 및 폴리머의 총합)중의 고형분이 25중량% 되게 하고, 전체 고형분내에 17β-에스트라디올분이 10.5중량%, 퓨마르산 5.0중량% 및 이소프로필 미리스테이트분이 5.0중량%되게 한다. 이 혼합물을 용해기내에서 균일하게 교반하고, 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여 경피 약제를 수득한다.
실시예 11
실시예 1에서 수득된 폴리머 용액(예를 들면, 점착성 물질의 용액)에, 17β-에스트라디올 및 시트르산을 첨가시켜 용액(예를 들면, 상기한 성분 및 폴리머의 총합)중의 고형분이 22중량% 되게 하고, 전체 고형분내에 17β-에스트라디올분이 10.5중량% 및 시트르산분이 5.0중량% 되게 한다.
이 혼합물을 용해기내에서 균일하게 교반하고, 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여 경피 약제를 수득한다.
실시예 12
실시예 1에서 수득된 폴리머 용액(예를 들면, 점착성 물질의 용액)에 17β-에스트라디올, 시트르산 및 이소프로필 미리스테이트를 첨가시켜 용액(예를 들면, 상기한 성분 및 폴리머의 총합)중의 고형분이 22중량% 되게 하고, 전체 고형분내에 17β-에스트라디올분이 10.5중량%, 시트르산분이 5.0중량% 및 이소프로필 미리스테이트분이 5.0중량% 되게 한다. 이 혼합물을 용해기내에서 균일하게 교반하고, 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여 경피 약제를 수득한다.
실시예 13
실시예 1에서 수득된 폴리머 용액(예를 들면, 점착성 물질의 용액)에 17β-에스트라디올 및 O-라우릴(테트라옥시에틸)인산나트륨을 첨가시켜 용액(예를 들면, 상기한 성분 및 폴리머의 총합)중의 고형분이 22중량% 되게 하고, 전체 고형분내에 17β-에스트라디올분이 10.5중량% 및 O-라우릴(테트라옥시에틸)인산나트륨 분이 5.0중량% 되게 한다.
이 혼합물을 용해기내에서 균일하게 교반하고, 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여 경피 약제를 수득한다.
실시예 14
실시예 1에서 수득된 폴리머 용액(예를 들면, 점착성 물질의 용액)에 17β-에스트라디올, O-라우릴(테트라옥시에틸)인산나트륨 및 이소프로필 미리스테이트를 첨가시켜 용액(예를 들면, 상기한 성분 및 폴리머의 총합)중의 고형분이 22중량%되게 하고, 전체 고형분내에 17β-에스트라디올분이 10.5중량%, O-라우릴(테트라옥시에틸)인산나트륨 분이 5.0중량% 및 이소프로필 미리스테이트 분이 5.0중량%되게 한다. 이 혼합물을 용해기내에서 균일하게 교반하고, 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여 경피 약제를 수득한다.
비교예 1
EHA 188.7g(35몰%) 및 VP 211.3g(65몰%)를 사용하여 폴리머를 실시예 1과 동일한 방법으로 제조한 후 4개의 경피약제를 , 제제중의 17β-에스트라디올분을 각기 16, 18, 20 및 22중량%로 조정한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 제조한다.
비교예 2
EHA 377.5g(85몰%) 및 VP 40.1g(15몰%)를 사용하여, 폴리머를 실시예 1과 동일한 방법으로 제조한 후, 4개의 경피 약제를, 제제중의 17β-에스트라디올분을 각기 4, 6, 8 및 10.5중량%로 조정한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 제조한다.
비교예 3
EHA 306.4g(80몰%), 2-에틸헥실메타크릴레이트(EHMA) 41.2g(10몰%), 도데실 메타크릴레이트 52.4g(10몰%) 및 1,6-헥산글리콜 디메타크릴레이트 80mg(0.02몰%)를 사용하여, 중합을 실시예 1과 동일한 방법으로 수행한다.
이와 같이 수득된 폴리머를 사용하여, 4종류의 경피약제를 고형분중의 에스트라디올 분이 각기 0.1, 0.3, 0.3, 4.0 및 10.5중량%로 되도록 조정시켜 수득된다.
[표 1]
Figure kpo00001
Figure kpo00002
*) 점착성 기재를 기준으로 한 중량 %
실험예 1
상기한 실시예 1과 2 및 비교예 1 내지 3에서 수득된 경피약제를 사용하여, 제제의 점착층내에 17β-에스트라디올의 포화 용해성을 평가한다.
포화 용해성의 측정은 다음 방법으로 실시한다. 제제의 방출 페이퍼 부분을 부착시키고, 부착된 방출 페이퍼를 지지체의 표면에 부착시킨 후, 제제를 알루미늄 적층 필름으로 제조된 백내에 넣고, 이를 실온에서 한달동안 저장한 후, 포화용해성을 200×배율의 광학현미경으로 결정성장을 관찰함으로써 평가한다.
상기한 실시예 1과 2 및 비교예 1 내지 3에서 수득된 경피약제를 사용하여, 제제의 점착성을 평가한다.
점착성은 제제를 제조한 직후 실온에서 JIS-20237에 의해 상술된 점착테이프 및 점착시스에 대한 시험방법에 따라 볼텍값(ball tack value)을 측정함으로써 평가한다.
이들 시험 결과를 표 2에 나타낸다. 결정성장을 나타내는 컬럼에 있어서, "O" 결정성장이 관찰되지 않은 것을 나타내고, "△"은 결정성장이 불명료한 것을 나타내며, "×"는 결정성장이 명확히 관찰된 것을 나타낸다. 점착특성을 나타내는 컬럼에 있어서, "O"은 양호한 점착특성을 나타내는 반면에 "×"는 바람직하지 못한 점착특성을 나타낸다.
[표 2]
Figure kpo00003
표 2는 본 발명의 경피 약제가 장기간 동안 용해된 상태로 상대적으로 에스트라디올의 고농도를 유지할 수 있어, 우수한 점착성을 갖는 것을 나타낸다. 대조적으로, 점착 기재중 높은 비율의 VP를 함유하는 비교예 1의 경피 약제는 바람직하지 못한 점착성을 갖는다. 한편, 점착기재중 높은 비율의 EHA(및 낮은 비율의 VP)를 함유하는 비교예 2의 제제 및 아크릴레이트 모노머만으로부터 합성된 점착성 기재를 사용한 비교예 3의 제제는 바람직하지 못한 에스트라디올 용해성을 갖는다.
실험예 2
17β-에스트라디올 함량 10.5중량%를 갖는 실시예 1 내지 14 및 비교예 2와 3에서 수득된 제제를 이 실험에 사용한다. 이들 각 제제의 17β-에스트라디올 함량은 4mg/10cm2이었다. 비교예 4로서, 시판중인 에스트라디올 제제, 에스트라덤 0.05(스위스 Ciba Geigy사 제품; 일본국 특허공개 공보 제57-154122호에 개시된 제제와 동일한 구조를 가짐)를 사용한다.
상기한 본 발명의 실시예 및 비교예(전술한 에스트라덤 포함)에서 수득된 경피약제(후자의 밀봉된 알루미늄 패케이지를 개방한 후)를 30일동안 공기에 노출시켜 저장한다. 이 저장 기간의 마지막에, 17β-에스트라디올의 결정을 배율 200×의 광학 현미경으로 관찰한다. 그 결과를 표 3에 나타낸다.
[표 3]
Figure kpo00004
다음으로, 이들 제제를 사용하여, 활성 성분에 의해 피부침투 정도를 평가한다. 제1도에 나타낸 구조를 갖는 활산 셀(10)을 제공한다. 이 확산 셀(10)은 베이스를 갖는 원통형의 수용관(1) 및 구멍(21)이 뚫린 베이스를 갖는 원통형의 공급관(2)을 갖는다. 공급관(2)은 수용관(1) 위에 놓여 있고 2개의 관은 밀폐되고 한쌍의 O-링(31) 및 (32)의 수단에 의해 집중되게 함께 고정되어 있다. 공급관(1)은 관의 측면으로부터 측면으로 돌출된 시료관(11)을 갖는다. 시험중에 사용된 피부 시료(4)는 O-링(31) 및 (32)사이에 끼워져 있고, 공급관(2)의 구멍(21)을 완전히 커버한다.
털을 깍은 생쥐(수컷, 6주생)의 목뼈를 탈골시켜, 피부를 분리하고, 피하를 제거하여 적절히 5cm×5cm크기의 피부 표본을 수득한다. 전술한 제제중 하나(10cm2)를 표본에 적용하고, 이를 전술한 확산 셀내의 2개의 O-링(31)과 (32) 사이에 놓는다. 수용관(1)을 하기에 기술된 수용기 용액으로 채우고, 이 수용기 용액을 교반기(12)로 교반시킨다.
수용기 용액의 제조 :
NaH2PO45×10-4M, Na2HPO42×10-4M, NaCl 1.5×10-1M 및 증류수중의 젠타마이신 10ppm으로 이루어진 완충용액을 수산화나트륨 용액으로 pH 7.2로 조정하고, 수용기 용액을 폴리에틸렌 글리콜 농도가 20중량%가 되도록 폴리에틸렌 글리콜 400을 첨가시켜 수득한다.
확산셀(10)을 37℃로 유지된 항은기에 놓고, 수용기 용액의 정제수 1ml를 소정의 횟수에서 시료관(11)을 통해 샘플링하고, 이 샘플용액을 신선한 수용기 용액 1ml로 치환한다. 수용기 용액의 각 샘플의 투입농도를 측정하고, 침투된 투여량을 계산한다. 이 시험을 각 형태의 제제 3종류에 대해 실시하고, 이와 같이 수득된 3값들의 평균을 계산한다. 이들 결과를 제2도 내지 7도에 나타낸다.
제2도 내지 7도는 본 발명의 경피 제제가 17β-에스트라디올의 경피 침투율이 각 비교예 보다도 우수한 것을 나타낸다. 더구나, 본 발명의 제제는 용접 밀폐등과 같은 특수한 조건이 없이도 저장 기간동안 이들의 우수한 특성을 유지할 수 있다.
실험예 3
실험예 2에서 사용된 것과 같은 동일한 형태의 경피 제제(10cm2)를 3사람(건강한 남자)의 팔에 적용하여, 72시간후에 분리시키고 회수한다. 회수된 제제를 메탄올 추출하고, 17β-에스트라디올의 농도를 고성능 액체 크로마토그래피로 측정한다. 비교예 4의 경우, 분리시킨 후 제제를 메탄올 추출전에 소편으로 절단한다. 분리후 제제의 잔류투여량을 측정된 에스트라디올 농도로부터 계산하고, 측정된 양과 제제의 처음 에스트라디올 함량 사이의 차를 경피적으로 이행된 에스타라디올의 양으로서 간주한다. 각 제제에 대해 경피적으로 이행된 에스트라디올의 양을 표 4에 나타낸다.
[표 4]
Figure kpo00005
Figure kpo00006
표 4는 주어진 영역 및 주어진 시간동안, 본 발명의 제제로부터 경피적으로 이행된 투여량이 비교예에서의 상응하는 양보다 훨씬 크다는 것을 나타낸다.
본 발명은 당해기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게는 본 발명의 다양한 변형에 대해 자명한 것이며 그리고 본 발명의 범위 및 사상을 이탈함이 없이 이들 변형을 용이하게 실시할 수 있다는 것을 주지해야 한다. 따라서, 여기에 첨부된 특허청구의 범위는 본 명세서에 기재된 바와 같이 상세한 설명에 한정시키려는 것이 아니라, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진자가 본 발명의 균등물로서 취급할 수 있는 모든 특징으로 위시하여, 본 발명에 내재하는 특허가능한 신규의 모든 특징을 포괄하여 설정한 것이다.

Claims (11)

  1. 활성 성분 불침투성인 유연성 지지체와 상기 유연성 지지체상에 형성된 점착제층으로 이루어지고, 점착제층은 점착성 기재와 이 점착성 기재와 상용성인 활성 성분으로 이루어지며, 여기에서 점착성 기재는 45 내지 80몰% 농도의 2-에틸헥실 아크릴레이트와 20 내지 55몰% 농도의 N-비닐-2-피롤리돈을 함유하는 코폴리머로 구성되고, 활성성분은 점착성 기재와 활성성분 총량의 6 내지 25중량의 농도로 함유되는 에스트라디올 및/또는 이의 에스테르인 경피약제.
  2. 제1항에 있어서, 코폴리머는 55 내지 70몰% 농도의 2-에틸헥실 아크릴레이트와 30 내지 45몰% 농도의 N-비닐-2-피롤리돈을 함유하는 약제.
  3. 제1항에 있어서, 점착제층은 경피 흡수 척진제를 함유하는 약제.
  4. 제3항에 있어서, 촉진제가 탄소수 10 내지 18의 고급 지방산과 탄소수 1 내지 20의 알콜로부터 얻는 고급 지방산의 에스테르를 포함하는 약제.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서, 촉진제가 적어도 하나의 아미드 결합을 함유하는 화합물을 포함하는 약제.
  6. 제3항 또는 제4항에 있어서, 촉진제가 락트산과 탄소수 1 내지 20의 알콜로부터 얻는 락트산의 에스테르를 포함하는 약제.
  7. 제3항 또는 제4항에 있어서, 촉진제가 락트산 및/또는 이의 염을 포함하는 약제.
  8. 제3항 또는 제4항에 있어서, 촉진제가 탄소수 2 내지 10의 디카복실산 및/또는 이의 염을 포함하는 약제.
  9. 제8항에 있어서, 디카복실산이 퓨마르산인 약제.
  10. 제3항 또는 제4항에 있어서, 촉진제가 시트르산 및/또는 이의 염을 포함하는 약제.
  11. 제3항 또는 제4항에 있어서, 촉진제가 O-알킬-(폴리옥시에틸)포스페이트 및/또는 이의 염을 포함하는 약제.
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