JP2550441B2 - 皮膚透過性促進組成物 - Google Patents

皮膚透過性促進組成物

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Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、一般的には薬学的に活性な薬剤の経皮投与
法に関し、より詳細には、かかる薬剤の皮膚透過性を促
進する方法および組成物に関する。
背景 皮膚を通して薬物を送達することには多くの利点があ
る。すなわち、この送達手段は、まず第一に、快適で便
利な非侵襲性の薬物投与手段である。経口治療の場合に
は吸収と代謝の速度が色々変化するが、これが回避さ
れ、その他の不便さ、例えば胃腸の刺激などが同様にな
くなる。また経皮薬物送達によって、特定の薬物の血中
濃度について高度の制御を行うことができる。
皮膚は、構造が複雑で比較的厚い膜である。外界から
無傷の皮膚の中にまた皮膚を通って移動する分子は、ま
ず第一に表皮角質層とその表面上にあるいずれの物質へ
も浸透しなければならない。次に前記分子は生きている
表皮、乳頭真皮および毛細血管壁に浸透して血液流もし
くはリンパ通路に入らなければならない。そのように吸
収されるには、分子は各種の組織への浸透に対する違っ
た抵抗に打ち勝たなければならない。したがって、皮膚
膜の透過は複雑な現象である。しかし局所用組成物もし
くは経皮投与薬物の吸収に対する主な障壁となるのは表
皮角質層の細胞である。表皮角質層は、身体のほとんど
を覆う、厚みが約10〜15ミクロンの緻密で高度に角化し
た細胞の薄い層である。この角質層は、その細胞内が高
度に角化され、その細胞が緻密に充填されているため、
ほとんどの場合、薬物の浸透に対して実質的に透過でき
ない障壁を形成している。
皮膚透過性を増大させるため、特に表皮角質層の透過
性を増大するため（すなわち、経皮投与される薬物の、
皮膚を通過する浸透性を促進するため）には、皮膚は、
薬物を塗布する前に、浸透性促進薬剤（penetration en
hancing agent）〔または本願ではしばしば“透過性促
進剤（permeation onhancer）”と呼ぶ〕で予備処理さ
れ得る。あるいは、薬物と透過性促進剤は同時に送達さ
れることが好ましい。
本発明は、薬学的に活性な薬剤が皮膚に浸透するのを
促進する新規な組成物に関し、好ましい実施態様に於け
る組成物は、ジエチレングリコールモノエチルエーテル
（Gattefosse社）からトランスキュトール（Transcuto
l）の商標で入手できる。しばしば本願では“TC"と呼
ぶ）と、少なくとも１種の長鎖のエステル例えばラウリ
ン酸のエステルとの組合わせで構成されており、ラウリ
ン酸のエステルとしては、グリセロールモノラウレート
（“GML"）、プロピレングリコールモノラウレート
（“PGML"）、プロピレングリコールジラウレート（“P
GDL"）、メチルラウレート（“ML"）、エチルラウレー
ト（“EL"）などが挙げられる。驚くべきことには、こ
の発明の発明者は、この組合わせが、トランスキュトー
ルもしくはラウリン酸エステルだけの場合より、薬学的
に活性な薬剤が皮膚を浸透するのを促進するのに有効で
あるのを見出したのである。この新規な促進組成物は、
ステロイド薬剤の経皮投与に対して特に有効である。
ステロイド薬剤の経皮投与、皮膚透過性促進剤として
のトランスキュトールの使用、および組合わせ形の促進
組成物に関する多数の特許と刊行物が入手できるが、出
願人は、本願に開示し特許を請求している“組合わせ”
促進組成物またはかような促進組成物をステロイド薬剤
とともに使用することに関するいかなる技術も知らな
い。
従来技術の説明 皮膚透過性促進剤：皮膚の透過性を促進する各種の化
合物が当該技術分野で知られている。例えば、米国特許
第4,006,218号、同第3,551,554号および同第3,472,931
号にはそれぞれ、薬学的に活性な薬剤の表皮角質層を通
しての吸収を促進するのに、ジメチルスルホキシド（DM
SO）、ジメチルホルムアミド（DMF）およびN,N−ジメチ
ルアセトアミド（DMA）を使用することが記載されてい
る。皮膚の透過性を促進するのに使用されている他の化
合物としては、デシルメチルスルホキシド（C10MSO）；
先に引用したトランスキュトール；ポリエチレングリコ
ールモノラウレート（PEGML;例えば米国特許第4,568,34
3号参照）；グリセロールモノラウレート（米国特許第
4,746,515号）；プロピレングリコールモノラウレート
（1986年12月22日に出願された米国特許出願第945,356
号由来の欧州特許出願第87402945.7号で、欧州特許公告
第272,987号として発行された特許参照。この特許は本
願と共通の譲渡がなされている）；エタノール（例えば
米国特許第4,379,454号参照）；ユーカリプトール（米
国特許第4,440,777号）；レシチン（米国特許第4,783,4
50号）;1−置換アザシクルヘプタン−２−オン類、特に
１−ｎ−ドデシルシクルアザシクロヘプタン−２−オン
（米国、カリフォルニア州、アービン,Nelson Research
＆Development Co.社から登録商標Azoneで入手できる；
米国特許第3,989,816号、同第4,316,893号、同第4,405,
616号および同第4,557,934号参照）；リノール酸のよう
な脂肪酸と組合わせたプロピレングリコール（欧州特許
公告第261429号）;N−（ヒドロキシエチル）ピロリドン
と組合せたメチルラウレートまたはオレイン酸のような
“細胞エンベロープ不規則化”化合物（“cell envelop
e disordering compound"）（米国特許第4,537,776号）
またはC3−C4ジオール類（米国特許第4,552,872号、欧
州特許出願公開第043738号）がある。米国特許第4,764,
379号はエタノールとグリセロールモノラウレートの二
成分系促進組成物を開示している。
ステロイド薬剤の経皮投与：米国特許第4,379,454
号、同第4,460,372号、同第4,559,222号、同第4,568,34
3号（透過性促進剤としてのPEGMLの使用について先に引
用した）および欧州特許第285563号はエストロゲン類の
経皮投与に関するものであり、一方米国特許第4,435,18
0号は、プロゲステロンを経皮投与するシステムを記載
する一実施例（第７蘭の実施例IV）を提供している。プ
ロゲステロンとエストラジオールエステル類の同時投与
は、米国特許第4,788,062号に記載されている。PCT公開
WO88/01496号と欧州特許公告第275716号はともに、エス
トロゲンとプロゲストゲンの両方を含有する組成物の経
皮投与を記載している。さらに、欧州特許公告第235090
号は、エチニルエストラジオール／ノルエチンドロンア
セテート組成物の経皮投与に関するもので、一方欧州特
許公告第279982号には、エチニルエストラジオールとレ
ボノルゲストレルの同時投与に用いる経皮送達システム
が記載されている。また、透過性促進剤としてのGMLの
使用が記載されている先に引用した米国特許第4,746,51
5号は、ステロイド薬剤の経皮投与にも関連している。
米国特許第4,704,282号は、プロゲステロン、テストス
テロンおよびヒドロコルチゾンの投与に用いる経皮薬物
送達システムに関連している。ステロイド薬剤の投与に
有用であると述べられている経皮薬物送達装置に関する
他の特許には次の米国特許が挙げられる。すなわち米国
特許第3,598,122号、同第3,598,123号、同第3,731,683
号、同第3,797,494号、同第3,854,480号、同第3,923,93
9号、同第3,926,188号、同第3,964,482号、および同第
4,717,568号である。
発明の開示 したがって、本発明の目的は、ジエチレングリコール
モノエチルエーテルとジエチレングリコールモノメチル
エーテルからなる群から選択されるエーテルである第一
成分と、式〔CH3(CH2)mCOO〕nR（式中、ｍは８〜16の整
数で好ましくは８〜12、最も好ましくは10、ｎは１また
は２で好ましくは１、およびＲは低級アルキル(C1-C3)
残基であり１つまたは２つのヒドロキシル基で置換され
ているかもしくは置換されていない）で表されるエステ
ルである第二成分を含有する皮膚透過性促進組成物を提
供することである。
本発明の他の目的は、選択された薬学的に活性な薬剤
と組合わせた上記の促進組成物を含有する。皮膚を通し
て薬学的に活性な薬剤を送達するのに有用な組成物を提
供するにある。
本発明のさらに他の目的は、薬学的に活性な薬剤がス
テロイド薬剤である上記組成物を提供することである。
本発明のさらに別の目的は、上記組成物を使用する方
法および経皮送達システムを提供することである。
本発明のその他の目的、利点および新規な特徴は、一
部分は以下に述べられ、一部分は、当業者にとって、下
記の事項をしらべれば明らかになり、または本発明を実
施することによって習得できる。
本発明の１つの局面として、以下の（ａ）及び（ｂ）
を含有する薬学的に活性な薬剤を皮膚を通して送達する
のに有用な組成物を提供することがある。すなわち （ａ）治療上有効な量の少なくとも１種の薬学的に活性
な薬剤；および （ｂ）ジエチレングリコールモノエチルエーテルとジエ
チレングリコールモノメチルエーテルとからなる群から
選択されるエーテル成分と、式〔CH3(CH2)mCOO〕nR（式
中、ｍは８〜16の整数であり、ｎは１または２、および
Ｒは１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されている
かまたは置換されていない低級アルキル(C1-C3)残基）
で表されるエステル成分を含有する透過性促進組成物
の、少なくとも１種の薬学的に活性な薬剤が皮膚を通し
て透過するのを促進するのに有効な量の透過性促進組成
物とからなる。
本発明は他の局面として、薬学的に活性な薬剤の皮膚
浸透を促進するのに有用な方法が提供されるが、それに
は、治療上有効な量の薬学的に活性な薬剤に加えて、ジ
エチレングリコールモノエチルエーテルとジエチレング
リコールモノメチルエーテルとからなる群から選択され
るエーテル成分と、式〔CH3(CH2)mCOO〕nR（式中ｍ、ｎ
およびＲは上記定義と同一）で表されるエステル成分と
を含有する透過性促進組成物を皮膚に塗布することが含
まれる。
また本発明のさらに他の局面として以下のシステムが
提供される。すなわち、薬学的に活性な薬剤を経皮投与
するのに有用なシステムであって、 （ａ）薬学的に活性な薬剤のソース； （ｂ）ジエチレングリコールモノエチルエーテルとジエ
チレングリコールモノメチルエーテルとからなる群から
選択されるエーテル成分と、式〔CH3(CH2)mCOO〕nR（式
中、ｍ、ｎおよびＲは上記定義と同一）で表されるエス
テル成分とを含有する透過性促進組成物のソース；およ
び （ｃ）薬剤と促進組成物を皮膚に送達する関係にシステ
ムを保持する手段、 を含有するシステムが含まれる。
図面の簡単な説明 第１図は、実施例６で得られた、組成物の最適化の結
果をグラフに表したものである。
発明を実施する方法 本願で用いられる“浸透性促進”もしくは“透過性促
進”という用語は、薬学的に活性な薬剤の皮膚透過性を
増大させることを意味し、すなわち薬物が皮膚を透過し
て血液流中に入る速度を増大させることを意味する。こ
のような促進剤を使用し、特に本発明の促進組成物を使
用して行われる促進された透過性は、本願の実施例に記
載した拡散セル装置を用いて、動物またはヒトの皮膚を
通過する薬物の拡散速度を測定することによって観察す
ることができる。
出願人は、“経皮”送達という用語が、経皮（transd
ermal）〔または“皮膚を通して”（“percutaneou
s"）〕投与と経粘膜投与の両方を包含し、すなわち、薬
物を、皮膚または粘膜組織を通過させて血液流中に入れ
ることによる送達を意味すると考えている。
本願で用いられる“担体”または“賦形剤”という用
語は、薬物の経皮投与に適切な担体物質を意味し、当該
技術分野で公知の上記物質、例えば、液体、ゲル、溶
剤、液体希釈剤、可溶化剤などを包含しており、これら
は非毒性でかつ組成物の他の成分を損なうしかたでは組
成物の他の成分と相互に反応しない。本願で用いられる
適切な担体の例には、水、鉱油、シリコーン、液糖類、
ワックス類、石油ゼリー、および他の各種の油類とポリ
マー物質が含まれる。その上、本発明の促進組成物の成
分の１つまたは両方が担体として作用し得る。
本願で用いる“薬学的に活性な薬剤”または“薬物”
という用語は、所望の全身的作用を誘発する。経皮また
は経粘膜投与に適切ないずれの化学物質または化合物を
意味する。このような物質には、皮膚を含む身体の表面
と膜を通して通常送達される広範囲の化合物が含まれ
る。一般にこの物質としては次のものがある。すなわ
ち、抗生物質と抗ウイルス剤のような抗感染薬；鎮痛薬
およびその組合わせ；食欲抑制薬；抗寄生虫薬；抗関節
炎薬；抗喘息薬；抗痙攣薬；抗うつ薬；抗糖尿病薬、止
瀉薬；抗ヒスタミン薬；抗炎症薬；抗頭痛製剤；抗嘔吐
薬；抗悪性腫瘍薬；抗パーキンソン症薬；抗そう痒薬；
抗精神病薬；解熱薬；鎮痙薬；抗コリン作動薬；交感神
経興奮薬；キサンチン誘導体；ピンドロールと抗不整脈
薬のようなカルシウムチャネル遮断薬とβ−遮断薬を含
む心臓血管製剤；血圧降下薬；利尿薬；一般的な冠状血
管拡張薬、末梢血管拡張薬および大脳血管拡張薬を含む
血管拡張薬；中枢神経系刺激薬；充血緩和剤を含むせき
と風邪用製剤；エストラジオールと、コルチコステロイ
ド類を含む他のステロイド類のようなホルモン類；催眠
薬類；免疫抑制薬；筋弛緩薬；副交感神経抑制薬；精神
興奮薬；鎮静薬；およびトランキライザーである。
ステロイド薬は、本発明の促進組成物とともに用いる
のに好ましい種類の薬物である。本願発明に有用なステ
ロイド薬の例には次のようなものがある。すなわち、ノ
ルエチンドロン、ノルエチンドロンアセテート、デソゲ
ストレル、３−ケトデソゲストレル、ゲスタデンおよび
レボノルゲストレルのようなプロゲストゲン類；エスト
ラジオールとそのエステル類例えばエストラジオールの
パレレート、シプリオネート、デカノエートおよびアセ
テートならびにエチニルエストラジオールのようなエス
トロゲン類；コルチゾン、ヒドロコルチゾン、フルオシ
ノロンアセトニドのようなコルチコステロイド類；およ
びテストステロンである。特に好ましい実施態様におい
て、本発明の組成物は、１つ以上のエストロゲン類およ
び１つ以上のプロゲストゲン類を含有している。
薬学的に活性な薬剤の“治療上有効な”量という用語
は、非毒性であるが所望の治療効果を与えるのに充分な
量の化合物を意味する。本願で用いられる透過性促進剤
の“有効”量という用語は、皮膚透過性を所望どおりに
増大させる量を意味し、同様に、所望の、浸透の深さ、
投与速度および送達された薬物の量を意味する 好ましい実施態様において、本発明の促進組成物は、
第一に、ジエチレングリコールのモノエチルエーテルま
たはモノメチルエーテルであるエーテル成分と、第二
に、式〔CH3(CH2)mCOO〕nR（式中、ｍ、ｎおよびＲは前
記定義と同一）で表されるエステル成分を含有し、促進
組成物中のエーテル成分対エステル成分の好ましい比率
（v/v）は、約90:10〜約10:90の範囲内にあり、より好
ましくは約90:10〜約40:60の範囲内にある。この比率
は、促進組成物を最初に処方する場合のエーテル成分と
エステル成分の相対量を示す。好ましい比率は、促進組
成物を、軟膏またはゲルなどの中に入れて皮膚に直接塗
布するか否か、または、経皮薬物送達装置の１つ以上の
層の中に混合されているか否かによって変わる。好まし
い比率はまた、促進組成物用に選択される特定の成分に
よって変動する。
式〔CH3(CH2)mCOO〕nR（式中、ｍ、ｎおよびＲは前記
定義と同一）で表されるエステル成分は、１つまたは２
つのヒドロキシル基で置換されているかもしくは置換さ
れていない中央の低級アルキル(C1-C3)部分に結合し
た。１つまたは２つの好ましくは１つの、10〜18の炭素
鎖（すなわちｍは８〜16）を含んでいる。したがって、
このエステル成分は、１つまたは２つのカプリン酸、ラ
ウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸またはステアリ
ン酸の残基をもっている。好ましい実施態様において、
このエステル成分は、低級アルキル(C1-C3)ラウレート
（すなわち、ｍが10でｎが１）であり、特に好ましいの
は“PGML"の場合である。“PGML"として市販されている
物質は、代表的に、プロピレングリコールモノラウレー
ト自体、プロピレングリコールジラウレート、およびプ
ロピレングリコールまたはメチルラウレートまたはこの
両者の混合物であるこは、当業者には明らかなことであ
る。したがって、本願に用いられている用語“PGML"ま
たは“プロピレングリコールモノラウレート”は、純粋
な化合物と、代表的に商業的に入手できる混合物との両
方を含めたものである。したがって本発明には、代表的
に、市販のPGML中に存在する化合物の混合物と、純粋の
プロピレングリコールモノラウレート自体の両方が含ま
れている。
このエステル成分に加えて、先に述べたように本発明
の促進組成物は、ジエチレングリコールモノエチルエー
テルまたはジエチレングリコールモノメチルエーテル、
またはその両者も含有しており、モノエチルエーテルす
なわちトランスキュトールを含有しているものが好まし
い。エーテル成分とエステル成分は、本願ではしばしば
“第一成分”および“第二成分”と呼んでいるが、この
組成物はモノエチルエーテルとモノメチルエーテルの両
者を含有していてもよく、さらに１種よりも多くのエス
テル成分を含有していてもよいことは当業者には明らか
なことであろう。
以下の実施例で立証するように、エーテルとエステル
の成分を組合わせると、一般にいずれかの種類の成分単
独で使用するのに比べて、選択された薬物の皮膚流出が
増大する（しかし、特定の薬物の皮膚を通してのフラッ
クスは投与するのに選択される単一もしくは複数の薬
物、必要に応じて使用される経皮送達装置の構造、およ
び薬物含有組成物に混合される賦形剤によって変動する
ことに留意しなければならない）。ある薬物に対して
は、成分の１つまたは両者は、その上に可溶化剤もしく
は賦形剤として作用し得る。
本発明の組成物はさらに、１つ以上の選択された担体
もしくは賦形剤と、皮膚科用の軟膏とローション剤に通
常用いられる各種の薬剤と成分を含有している。例えば
香料、不透明化剤、保存剤、抗酸化剤、ゲル化剤、香
料、濃稠化剤、安定剤、界面活性剤、皮膚緩和薬、着色
剤などがある。
これらの組成物中の成分の相対量は大きく変わり得
る。例えば、組成物中に存在する単一もしくは複数の薬
物の量は、治療すべき疾患、薬物の性質と活性、所望の
作用、起こりうる副作用、薬物が目的とする標的に到達
する性能と速度および患者と医師の特定の知識の中に存
在する他の因子に含まれている各種の因子によってきま
る。この組成物中に存在する促進剤の量も同様に多くの
因子によってきまるが、例えば所望の皮膚浸透の深さ、
特定の促進剤の強度、選択された単一もしくは複数の薬
物などによってきまる。
本発明の組成物の送達法はまた変わり得るが、所望の
期間、薬物の所望の血中レベルを与えるのに充分な時
間、皮膚または他の組織の所定の表面に、選択した組成
物を塗布することを包含する。その方法は、軟膏、ゲル
剤、クリーム剤などのような組成物を直接塗布する方
法、または、例えば、米国特許第3,742,951号、同第3,7
97,494号または第4,568,343号および本願と同様に譲渡
されている先に引用した米国特許出願第945,356号に教
示されている薬物送達装置を使用する方法を包含し得
る。
経皮送達システムは、上記促進組成物を利用して製作
され、薬物を徐々に持続的に送達する。特定の薬物を送
達するための標的皮膚流出は、賦形剤の組成と量を調節
し、該組成物が皮膚に投与される表面の領域を調節する
ことによって達成することができる。
本願発明で用いる好ましい経皮薬物送達システムに
は、１つ以上の薬物／透過性促進剤の保留部材、裏打ち
層、および経皮薬物送達の当業者ならば容易に分かる任
意の１つ以上の追加の層が含まれている。
薬物／透過性促進剤の保留部材は代表的に、ゴムまた
は他のポリマー材料を含有するマトリックスの形態であ
る。ポリマー材料としては例えば天然ゴム、合成ゴムな
ど、例えば、ポリブチレン、ポリイソブチレン、ポリブ
タジエン、ポリエチレン、スチレン−ブタジエンコポリ
マー、ポリイソプレン、ポリウレタン、コポリエステル
類、エチレン／アクリルコポリマー類、ポリエーテルア
ミド類、シリコン類とそのコポリマー、ブタジエン／ア
クリロニトリルコポリマー類、エチレンビニルアセテー
ト、ゲル化または濃稠化した鉱油、石油ゼリー、および
濃稠化剤として働く各種の水性ゲルと新水性ポリマーが
ある。このマトリックスは、例えば先に引用した米国特
許第4,568,343号に記載されている適切な接着剤を用い
て皮膚に貼付する。時には、このマトリックスはそれ自
体、接着性物質で構成されていてもよい。
薬物の保留層は、選択された薬学的に活性な薬剤と上
記促進組成物を含有するように製造される。好ましい実
施態様において、薬物保留層は、約15重量％までの薬物
（例えば好ましい避妊パッチにおける、５重量％のエス
トロゲン、10重量％のプロゲストゲン）、５〜40重量％
の促進組成物（例えば80:20v/vのトランキュトール/PGM
L混合物）、および感圧接着剤用粘着付与剤として働く
４重量％までのシリコーン油または鉱油を含有してい
る。上記混合物の保留部材として役立つ感圧接着剤は、
代表的にポリイソブチレン、シリコーンまたはアクリレ
ート接着剤である。この保留層は、選択された薬物を、
飽和以下、飽和、または過剰に含有した状態で製造して
もよい。
裏打ち膜は、閉鎖性または非閉鎖性であるが、柔軟
で、伸縮性のポリマーフィルムのものが好ましく、例え
ばポリエーテルウレタン、ポリエステルウレタン、ポリ
アミドまたは他の類縁コポリマー製である。裏打ち膜と
して選択される原料と厚みは、経皮システムが少なくと
も７日間使用できる優れた耐久性を有するものが好まし
い。
本発明を、その好ましい特定の実施態様について述べ
てきたが、上記説明と以下に述べる実施例は例示を目的
とするものでこの発明の範囲を限定するものではないこ
とは理解されるべきである。この発明の範囲に含まれる
その他の局面、利点および変形は、この発明が属する当
業者にとって明らかであろう。
実施例１ 各種の比率のトランスキュトールとメチルラウレート
を用いてエストラジオールの皮膚浸透性を比較するため
に、in vitroフランツ・フロースルーセル（Franz flow
fhrough cell）を使用した。ヒトの死体の皮膚片を２
つのハーフセル（half cell）の間に取付けクランプで
固定した。200μ１の飽和エストラジオール溶液（表１
に示す各種の比率のトランスキュトールとメチルラウレ
ートで調製）をドナー室に入れて試験を開始した。レシ
ーバー室を、0.1％ゲンタマイシンの蒸留脱イオン水溶
液で満たして温度を32℃に保持した。試料を予めきめた
時間間隔で採取してHPLCで検定した。エストラジオール
のレシーバー室内累積量対時間の勾配からフラックスを
計算した。結果を表１にまとめた。トランスキュトール
を、各種の比率でメチルラウレートと組み合わせて使用
した場合、皮膚フラックスが増加することが観察され
た。トランスキュトールまたはメチルラウレートをそれ
ぞれ単独で用いたときの皮膚フラックスが0.36と0.35μ
g/cm2/hrであったのに比べて、最大のフラックス（0.71
μg/cm2/hr）がトランスキュトール：メチルラウレート
の比率が80:20の場合に得られた。
実施例２ 市販のPGML（Gattefosse社から入手、この“PGML"の
大体の組成は、測定した結果、プロピレングリコールモ
ノラウレートが約50重量％、プロピレングリコールジラ
ウレートが40〜45重量％、およびプロピレングリコール
が５〜10重量％であった）に対して各種の比率のトラン
スキュトールを用いて、エストラジオールの皮膚浸透性
を比較するために、in vitroフランツ・フロースルーセ
ルを使用した。ヒトの死体の皮膚片を２つのハーフセル
の間に取付けクランプで固定した。200μ１の飽和エス
トラジオール溶液（表２に示す各種の比率のトランスキ
ュトールとプロピレングリコールモノラウレートで調
製）をドナー室に入れて試験を開始した。レシーバー室
を、0.1％ゲンタマイシンの蒸留脱イオン水溶液で満た
して温度を32℃に保持した。試料を予め決めた時間間隔
で採取しHPLCで検定した。エストラジオールのレシーバ
ー室内累積量対時間の勾配からフラックスを計算した。
結果を表２にまとめた。トランスキュトールを各種の比
率でプロピレングリコールモノラウレートと組合わせて
用いた場合、皮膚フラックスが２〜３倍に増加してい
る。トランスキュトール対PGMLの比率を約80:20（v/v）
にした場合、フラックスは最大値0.69μg/cm2/hrに到達
した。これに対して、プロピレングリコールモノラウレ
ートとトランスキュトールをそれぞれ単独で用いたとき
に得られたフラックスは0.37と0.21μg/cm2/hrであっ
た。
実施例３ 各種比率のトランスキュトールとメチルラウレートを
含有する賦形剤中でのノルエチンドロン、ノルエチンド
ロンアセテートおよびレボノルゲステロールの浸透性を
比較するために、in vitroフランツ・フロースルーセル
を使用した。ヒト死体の皮膚片を２つのハーフセルの間
に取付けてクランプで固定した。200μ１の飽和プロゲ
ストゲン溶液（表３に示す各種比率のトランスキュトー
ルとメチルラウレートを含有する溶液を調製）をドナー
室に入れ、試験を開始した。レシーバー室を0.1％ゲン
タマイシンの蒸留脱イオン水溶液で満たして温度を32℃
に保持した。試料を予め決めた時間間隔で採取しHPLCで
検定した。プロゲストゲン類のレシーバー室内累積量対
時間の勾配からフラックスを計算した。
各種比率のトランスキュトールとメチルラウレートを
有する賦形剤からの、ノルエチンドロン、ノルエチンド
ロンアセテートおよびレボノルゲステロールの皮膚フラ
ックスを表３にまとめた。トランスキュトールをメチル
ラウレートと組合わせた場合にフラックスが増大するの
と同じ傾向が、上記３種のプロゲストゲンに観察され
た。トランスキュトール対メチルラウレートの比率を約
80:20（v/v）とした場合にやはり最大フラックスが認め
られた。得られた最大フラックス値は、ノルエチンドロ
ン、ノルエチンドロンアセテートおよびレボノルゲステ
ロールそれぞれについて1.55、1.71および0.25μg/cm2/
hrであった。これに比べて、トランスキュトールだけを
用いた場合のノルエチンドロン、ノルエチンドロンアセ
テートおよびレボノルゲステロールのフラックスは、そ
れぞれ0.26、0.63および0.09μg/cm2/hrであった。また
メチルラウレート単独使用の場合はそれぞれフラックス
が0.60、1.03および0.12μg/cm2/hrであった（60:40の
配合の場合は80:20配合の場合よりフラックスが僅かに
低かったが、メチルラウレートもしくはトランスキュト
ール単独の場合より高かった）。
実施例４ 各種の量のトランスキュトールとプロピレングリコー
ルモノラウレートを含有する賦形剤中でのノルエチンド
ロン、ノルエチンドロンアセテートおよびレボノルゲス
テロールの浸透性を比較するために、in vitroフランツ
・フロースルーセルを使用した。ヒト死体の皮膚片を２
つのハーフセルの間に取り付けてクランプで固定した。
200μ１の飽和プロゲストゲン溶液（表４に示す各種比
率のトランスキュトールとプロピレングリコールモノラ
ウレートを含有）をドナー室に入れて試験を開始した。
レシーバー室を0.1％ゲンタマイシンの蒸留脱イオン水
溶液で満たして温度を32℃に保持した。試料を予め決め
た時間間隔で採取しHPLCで検定した。プロゲストゲン類
のレシーバー室内累積量対時間の勾配からフラックスを
計算した。
各種比率のトランスキュトールとPGMLからの、ノルエ
チンドロン、ノルエチンドロンアセテートおよびレボノ
ルゲステロールの皮膚フラックスを表４にまとめた。ト
ランスキュトールをPGMLと組み合わせて使うと皮膚フラ
ックスが増大するという同じ傾向が、３種のプロゲスト
ゲン全てに観察された。ノルエチンドロンの最大フラッ
クスは0.79μg/cm2/hrであったが、これはトランスキュ
トールをプロピレングリコールモノラウレートと80:20
（v/v）の比率で組合わせたときに観察された。これに
比較してトランスキュトールとPGMLを単独で用いた場合
はそれぞれ0.17と0.31であった。ノルエチンドロンアセ
テートの最大フラックスは、トランスキュトールをPGML
と80:20および60:40（v/v）の比率で用いたときに得ら
れ、1.31〜1.33μg/cm2/hrであったが、一方トランスキ
ュトールとPGMLを単独で用いたときはそれぞれ0.26と0.
39であった。同様にレボノルゲステロールのフラックス
は、トランスキュトールをPGMLと組み合わせて使用した
ときに0.06〜0.09μg/cm2/hrの範囲であったが、最大フ
ラックスは、トランスキュトール:PGML比が40:60（v/
v）のときに観察された。これに対して、トランスキュ
トールとPGMLを単独に用いた場合のレボノルゲステロー
ルのフラックスはそれぞれ0.02と0.06であった。
実施例５ 一連のノルエチンドロンアセテート送達システムを以
下の方法で作製した。２％のノルエチンドロンアセテー
ト（NA）を、各種比率のTCおよびPGMLと混合し、10分間
音波処理を行った。適当量の薬物−促進剤混合物を、シ
リコーン接着剤ポリマー（Dow Corningシリコーン♯267
5）のフレオン溶液（50重量％）に添加して一夜回転さ
せた。この薬物−促進剤−ポリマー混合物を次いでポリ
エステルフィルム（♯1022剥離ライナー）上に、8milナ
イフを用いて流延した。ポリマー系内の溶剤を75℃のオ
ーブン中に15分間いれて蒸発させた。得られたポリマー
フィルムに別のポリエステルフィルム（♯1022）を積層
した。
フランツのフロー・スルーセルを、in vitro皮膚フラ
ックス試験に使用した。剥離ライナーを外し、作製した
ポリマー系をヒト死体の皮膚の表皮角質層上に積層し、
２つのハーフセルの間に取り付けてクランプで固定し
た。レシーバー室を、0.1％ゲンチマイシンの蒸留脱イ
オン水溶液で満たした。温度を32℃に保持した。試料を
３日間８時間毎に採取してHPLCで検定した。レシーバー
室内のノルエチンドロンアセテートの累積量対時間の勾
配からフラックスを計算した。上記ポリマー系中でのノ
ルエチンドロンアセテートの皮膚フラックスの計算結果
を表５に示した。ノルエチンドロンアセテートの、ポリ
マー系からのフラックスは、トランスキュトールをPGML
と組み合わせて用いた場合、トランスキュトールを単独
で用いた場合に比べ増大した。また、ノルエチンドロン
アセテートのフラックスもまた促進剤量を増やすことに
よって増大させることができる。トランスキュトール/P
GML（80:20、v/v）のポリマー系への添加量を５％から2
0％にするとフラックスが0.17μg/cm2/hrから0.75μg/c
m2/hrまで増大した。またその混合物のポリマー系への
添加量を５％から20％にするとフラックスが0.29μg/cm
2/hrから0.45μg/cm2/hrまで増大した。
実施例６ トランスキュトール/PGML比の最適化：この試験は、
マトリックスの処方段階で計画した。この試験は、エス
トラジオールとTC/PGMLを、TC:PGMLの比率を変えて分散
させたマトリックス接触接着剤としてDow Corningシリ
コーンポリマー♯2675を用いて行った。試験した処方を
表６に示す。
試験方法：全体のin vitro皮膚試験法は上記実施例に記
載したのと同様である。
皮膚透過条件：温度、32℃；サンプリング時間、7hr、1
7hr、24hr、48hr、ｎ＝4;静的垂直フランツセルを使用
した。
皮膚の調製：皮膚片を新しく切り取って（美容外科手
術）Kligmanの方法で調製した。
検定方法：レセプター室内のエストラジオールを、アセ
トニトリル/TEAP緩衝液、pH3を用い、210mmにてHPLCで
検定した。
データ分析法：エストラジオールの皮膚フラックスを、
透過したE2の全量を、全試験期間で割算することによっ
て計算した。
マトリックス：試験したマトリックスは、手による流延
／溶剤の乾燥／手による積層で行う一般的な方法で作製
した。マトリックスは全て、８〜10日間平衡化させた
後、スキン透過試験を開始した。
試験結果と考案：各種のマトリックスを用いて得られた
E2皮膚フラックス値を第１図に示す。E2フラックスは、
試験した各種マトリックスについて0.06〜0.2μg/cm2/h
rの範囲内であった。一般に、20％添加の方が14％添加
よりも高いフラックス値を示した。14％と20％の２つの
E2添加量では、TC/PGMLの比率が減少するに連れて、E2
フラックスが著しく増加した。14％の添加量ではTC/PGM
L比40:60で最高フラックスが得られたが、20％添加量で
はTC/PGML比60:40で最高フラックスが得られた。
この試験によって、薬物／促進組成物をポリマー媒体
内に分散させる場合、TC/PGML比を最適化しなければな
らないと結論することができる。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/57 Ａ６１Ｋ 31/57 47/14 47/14 Ｅ

Claims (12)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】以下の（ａ）および（ｂ）を含有する薬学
    的に活性な薬剤を皮膚を通して送達するのに有用な組成
    物： （ａ）治療上有効な量の少なくとも１種の薬学的に活性
    な薬剤；および （ｂ）ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエ
    チレングリコールモノメチルエーテルおよびその混合物
    からなる群から選択されるエーテル成分と、式〔CH3(CH
    2)mCOO〕nR（式中、ｍは８〜16の範囲の整数、ｎは１ま
    たは２、およびＲは１つまたは２つのヒドロキシル基で
    置換されているかまたは置換されていない低級アルキル
    (C1-C3)残基）で表わされるエステル成分とを含有する
    透過性促進組成物の、該少なくとも１種の薬学的に活性
    な薬剤が皮膚を通って透過するのを促進するのに有効な
    量の透過性促進組成物。
  2. 【請求項２】ｎが10である請求項１に記載の組成物。
  3. 【請求項３】エーテル成分がジエチレングリコールモノ
    エチルエーテルである請求項１または２に記載の組成
    物。
  4. 【請求項４】エーテル成分がジエチレングリコールモノ
    エチルエーテルであり、エステル成分が、プロピレング
    リコールモノラウレートか、またはプロピレングリコー
    ルジラウレートを組合わせたプロピレングリコールモノ
    ラウレートである請求項１に記載の組成物。
  5. 【請求項５】前記少なくとも１種の薬学的に活性な薬剤
    がステロイドである請求項１に記載の組成物。
  6. 【請求項６】前記少なくとも１種の薬学的に活性な薬剤
    が、プロゲストゲン、エストロゲン、またはその混合物
    を含有する請求項１に記載の組成物。
  7. 【請求項７】前記プロゲストゲンがノルエチンドロンま
    たはノルエチンドロンアセテートであり、前記エストロ
    ゲンがエストラジオールである請求項６に記載の組成
    物。
  8. 【請求項８】以下の（ａ），（ｂ）および（ｃ）を含有
    する少なくとも１種の薬学的に活性な薬剤を経皮投与す
    るシステム： （ａ）少なくとも１種の薬学上活性な薬剤のソース； （ｂ）ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエ
    チレングリコールモノメチルエーテル、およびその混合
    物からなる群から選択されるエーテル成分と、式〔CH
    3(CH2)mCOO〕nR（式中、ｍは８〜16の整数、ｎは１また
    は２、およびＲは１つもしくは２つのヒドロキシル基で
    置換されているかまたは置換されていない低級アルキル
    (C1-C3)残基）で表されるエステル成分とを含有する透
    過性促進組成物のソース；および （ｃ）薬剤と促進組成物を皮膚に送達する関係にシステ
    ムを保持する手段。
  9. 【請求項９】ｎが10である請求項８に記載のシステム。
  10. 【請求項１０】前記エーテル成分がジエチレングリコー
    ルモノエチルエーテルであり、前記エステル成分が、プ
    ロピレングリコールモノラウレートか、またはプロピレ
    ングリコールジラウレートを組み合わせたプロピレング
    リコールモノラウレートである請求項８に記載のシステ
    ム。
  11. 【請求項１１】前記少なくとも１種の薬学的に活性な薬
    剤がステロイドである請求項９に記載のシステム。
  12. 【請求項１２】以下を含有する、少なくとも１種の薬剤
    を患者に投与する経皮送達システム： ポリマー接着性マトリックスを含有する薬物保留部材； 柔軟なポリマーフィルムを含有する、該保留部材に積層
    された裏打ち層；および 該保留部材内に含まれる、選択された薬学的に活性な薬
    剤、および、ジエチレングリコールモノエチルエーテ
    ル、ジエチレングリコールモノメチルエーテルおよびそ
    の混合物からなる群から選択されるエーテル成分と、式
    〔CH3(CH2)mCOO〕nR（式中、ｍは８〜16の範囲の整数、
    ｎは１または２、およびＲは１つまたは２つのヒドロキ
    シル基で置換されているかまたは置換されていない低級
    アルキル(C1-C3)残基）で表わされるエステル成分とを
    含有する促進組成物。
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