KR100215027B1 - 스테로이드계 약물의 경피흡수투여용 조성물 및 이를 포함하는 경피흡수투여용 제형 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 경피흡수될 스테로이드계 약물, 디에틸렌글리콜 에테르 및 소르비탄 에스테르를 포함하는 경피흡수촉진제, 및 점착성 기질을 포함하는 경피흡수투여용 조성물, 및 이를 포함하는 경피흡수투여용 제형에 관한 것이다.
경피흡수촉진제의 두성분 디에틸렌글리콜 에테르 및 소르비탄 에스테르는 상승적으로 작용하여 스테로이드계 약물의 피부를 통한 흡수를 현저히 촉진하는 상승효과를 가져올 뿐만 아니라 조성물내에서 약물의 결정형성을 억제하여 단일 기질형 경피흡수투여용 제형에서도 지속적으로 균일한 약물흡수속도를 보장하는 예기치 않은 효과를 가져온다.

Description

스테로이드계 약물의 경피흡수투여용 조성물 및 이를 포함하는 경피흡수투여용 제형{COMPOSITION FOR TRANSDERMAL ADMINISTRATION OF STEROID DRUGS AND FORMULATION CONTAINING SAME}
본 발명은 경피흡수될 스테로이드계 약물, 디에틸렌글리콜 에테르 및 소르비탄 에스테르를 포함하는 경피흡수촉진제 및 점착성 기질을 포함하는 경피흡수투여용 조성물, 및 경피흡수투여용 제형에 관한 것이다.
피부를 통한 약물의 전달방법은 경구투여에 의해 쉽게 흡수되지 않는 약물의 대체 투여경로로써 편리한 방법이다. 이 방법을 사용하면 경구 투여시 일어나는 흡수와 대사의 여러 단계를 피할 수 있고, 그 결과 약물의 생체내 이용률(bioavailability)이 높아져 대사물에 의한 부작용 없이 낮은 투여 용량과 적은 투여 빈도로도 원하는 약물 치료 효과를 얻을 수 있다. 또한 약제학적 농도를 일정하게 유지함으로써 약제학적 효과도 높일 수 있다.
피부 각질층의 세포들은 고도로 케라틴(keratin)화되어 있어 약물이 체내에 침투하는데에 있어서 실질적인 장벽으로 작용하고 있다. 따라서 이를 개선하여 약물의 피부 흡수를 증가시키기 위해 많은 흡수 촉진제를 사용하여 왔다. 예를 들어 미합중국 특허 제 4,006,218 호, 제 3,551,554 호, 제 4,568,343 호, 4,746,515 호, 제 4,379,454 호, 제 4,906,463 호, 제 4,440,777 호, 4,783,450 호 및 5,212,199 호에는 각각 피부흡수 촉진제로 디메틸설폭사이드(DMSO), 디메틸포름아미드, 폴리에틸렌글리콜 모노라우레이트, 글리세롤 모노라우레이트, 에탄올, 프로필렌글리콜 모노라우레이트, 유칼립톨, 레시틴, 소르비탄 에스테르가 개시되어 있다. 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르는 나프록센, 니트로글리세린, 페닐부타존, 프라제팜 등의 국소도포 제형에서 용해 보조제로 사용되어 왔으나, 문헌(Touitou, E.,et al., International Journal of Pharmaceutics, 70,159-166(1991))과 문헌(Watkinson, A.,et al., ibid, 74,229-236(1991))에서는 각각 테오필린과 프로스타글란딘 E2의 경피투여에서 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르가 약물의 피부흡수 촉진효과를 나타낸다고 밝혔다. 또한, 두가지 물질로 구성된 피부흡수 촉진제로써 유럽 특허공고 제 261429 호에서는 리놀레인산과 프로필렌글리콜이 개시되어 있고, 미합중국 특허 제 4,537,776 호, 제 4,764,379 호 및 제 4,973,468 호에는 각각 N-(히드록시에틸)피롤리딘과 메틸 라우레이트, 에탄올과 글리세롤 모노라우레이트, 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르와 프로필렌글리콜 모노라우레이트가 개시되어 있다.
경피투여 제형은 크게 저장형, 단순 기질형 및 적층형으로 구분되는데, 특히 단순 기질형 경피흡수 제형은 약물이 압력민감형 접착제의 기질층에 분산되어 있는 형태로써 미합중국 특허 제 4,314,577 호, 제 4,438,139 호 및 제 4,839,174 호 등에 개시된 바 있다. 이 제형은 낮은 생산단가로 간편하게 제조할 수 있으나, 약물 방출속도가 시간의 제곱근에 반비례하므로 방출속도가 초기에는 높지만 시간이 경과함에 따라 급격히 감소되는 단점이 있다. 또한 체내에 원하는 치료량을 투여하기 위해서는 약물이 과포화된 상태가 바람직한데, 이 경우 열역학적으로 불안정해지며 과포화된 약물은 결정을 형성하려는 경향이 있어, 결과적으로 약물의 피부 흡수율이 감소하게 된다. 즉, 약물의 결정생성 억제기작은 경피흡수 제형의 효율과 질을 향상시킬 수 있는 매우 중요한 요소가 된다. 이에 문헌(Ma, X.,et al,. ibid, 142,115-119(1996))에서는 결정 생성의 억제제로써 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈 비닐아세테이트 공중합체 등을 제시한 바 있다.
본 발명자들은 단순 기질형 경피투여 제형의 단점인 약물방출 속도의 저하를 개선하고, 피부 흡수율이 지속적으로 유지되는 제형을 개발하고자 계속 연구진행한 결과, 단독 사용시 피부 흡수율이 낮거나, 또는 결정을 형성하여 약물의 방출속도를 저하시키는 약물 흡수 촉진제들을 두가지 이상 혼합하여 사용함으로써 우수한 피부 흡수율을 가질 뿐만 아니라, 결정생성을 억제하여 시간이 지나도 약물 방출속도가 유지되는 경피투여 제형을 개발하여 본 발명의 완성에 이르게 되었다.
본 발명에서 흡수 촉진제로 사용된 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르와 소르비탄 모노라우레이트는 각각 개별적으로 사용된 선행기술은 있으나, 본 발명과 같이 이들을 결합하여 사용된 바가 없다.
본 발명의 목적은 피부에서 경피흡수율을 증진시키고, 결정생성을 억제하여 지속적으로 균일한 약물흡수속도를 보장하는 스테로이드계 약물의 경피흡수투여용 조성물 및 이를 포함하는 경피흡수투여용 제형을 제공하는 것이다.
도 1은 본 발명의 단순 기질형 경피흡수투여용 제형의 구조를 도식화한 단면도이다.
도 2는 흡수 촉진제의 조성에 따른 에스트라디올의 피부 흡수량 누적치를 나타낸 그래프이다.
도 3은 흡수 촉진제의 조성에 따른 초산 노르에치스테론의 피부 흡수량 누적치를 나타낸 그래프이다.
도 4는 흡수 촉진제의 조성에 따른 사람사체 피부에서의 초산 노르에치스테론의 피부 흡수량 누적치를 나타낸 그래프이다.
도 5는 소르비탄 모노라우레이트와 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르의 함량변화에 따른 사람 사체 피부에서의 초산 노르에치스테론의 피부 흡수량 누적치를 나타낸 그래프이다.
상기 목적에 따라, 본 발명에서는 경피흡수될 스테로이드계 약물, 디에틸렌글리콜 에테르 및 소르비탄 에스테르를 1:2 내지 2:1의 비율로 포함하는 경피흡수촉진제 및 점착성 기질을 포함하는 경피흡수투여용 조성물을 제공하고, 또한 경피흡수될 스테로이드계 약물에 불투과성인 보호층, 보호층의 상면에 상기 경피흡수투여용 조성물을 포함하는 점착성 기질층 및 점착성 기질층의 상면에 박리층을 포함하는 경피흡수투여용 제형을 제공한다.
이하 본 발명을 좀더 상세하게 설명한다.
본 발명의 경피흡수투여용 제형은 도 1에서 보듯이, 기본적으로 보호층, 경피투여 점착성 기질층 및 경피투여 시스템을 외부환경으로부터 보호하고, 사용시에는 쉽게 제거가 가능한 박리층으로 이루어져 있다. 또한, 피부 접착성을 좋게 하기 위해 보조 점착층이 부가될 수 있다.
본 발명에 따른 제형의 주된 구성부위인 점착성 기질층은 점착성 고분자인 폴리아크릴레이트계 접착제에 약물의 흡수 촉진제로서 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르 또는 디에틸렌글리콜 모노메틸에테르인 디에틸렌글리콜 에테르 성분과 소르비탄 모노라우레이트 또는 소르비탄 모노올레이트인 소르비탄 에스테르를 일정비율로 약물과 함께 미분산시킴으로써 구성된다. 폴리아크릴레이트계 접착제로는 에틸-, 부틸-, 2-에틸헥실 아크릴레이트 등이 포함된다. 상기 흡수 촉진제로 사용되는 디에틸렌글리콜 에테르 성분과 소르비탄 에스테르를 혼합하여 사용할 경우, 바람직하게는 1:4 내지 4:1, 더욱 바람직하게는 1:2 내지 2:1로 혼합하여 사용할 경우, 흡수 촉진효과가 더욱 향상될 수 있다. 또한 점착층은 디에틸렌글리콜 에테르 성분과 소르비탄 에스테르는 각각 2.5 내지 15 중량% 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명의 경피흡수투여용 조성물에 사용될 수 있는 대표적인 약물은 에스트로겐, 프로게스토겐, 안드로겐 또는 이들의 혼합물이다. 에스트로겐으로는 에스트라디올, 에티닐 에스트라디올 또는 에스트라디올 에스테르를 들 수 있고, 프로게스토겐으로는 노르에치스테론, 초산 노르에치스테론, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 데소게스트렐, 게스타텐 또는 레보노르게스트렐을 들 수 있으며, 에스트로겐과 프로게스토겐의 혼합사용시, 점착성 기질층을 100 중량%로 하여 에스트로겐은 0.05 내지 5.0 중량%, 프로게스토겐은 1.0 내지 10 중량%, 흡수 촉진제는 5 내지 30 중량%, 그리고 잔량은 점착성 기질인 접착제로 구성되는 것이 바람직하다.
안드로겐으로는 테스토스테론, 테스토스테론 프로피오네이트, 테스토스테론 에난테이트, 테스토스테론 시피오네이트, 메틸테스토스테론 또는 디히드로에피안드로스테론을 들 수 있고, 이 때 점착성 기질층을 100 중량%로 하여 안드로겐은 0.5 내지 30 중량%, 흡수 촉진제는 5 내지 30 중량%, 그리고 잔량은 점착성 기질인 접착제로 구성되는 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물에는 방향제, 보존제, 항산화제, 안정화제, 색소 등의 부형제가 포함될 수 있다.
이상의 본 발명에 따른 경피흡수투여용 제형의 특징을 요약해 보면 다음과 같다. 첫째, 본 발명의 경피흡수투여용 제형은 단순 기질형으로써 제조가 간편할 뿐만 아니라 피부 흡수율이 지속적이고, 적어도 1일 동안 지속성을 갖는 0차의 피부 흡수율을 나타내며, 둘째, 2종 이상 흡수 촉진제의 병용 사용으로 흡수 촉진효과와 함께 결정 생성을 억제하는 효과가 있고, 세째, 약물 함량과 흡수 촉진제의 함량을 조절함으로써 피부 흡수율을 쉽게 조정할 수 있어 사람에 따라 적합한 투여용량을 선택할 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 좀더 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들 만으로 제한되는 것은 아니다.
비 교 실 시 예 1
에스트라디올(ED) 0.6 중량%, 초산 노르에치스테론(NETA) 3.0 중량%와 하기 표 1과 같은 조성을 갖는 흡수 촉진제를 점착성 고분자 물질인 폴리아크릴레이트계 접착제 듀로탁 87-2074에 첨가하고 약물이 점착성 고분자 용액 중에 용해되거나 골고루 혼합될 때까지 충분히 교반하였다. 불투과성 보호층인 스카치팩 1109 위에 상기 혼합용액을 부어 기질층을 코팅한 후 60℃에서 시작하여 120℃까지 단계적으로 온도를 올리면서 연속적으로 건조시켰다. 이 때 습식 코팅두께는 1000㎛로 하였다. 코팅된 점착성 기질층은 1 시간 동안 공기건조시킨 후 그 위에 탈착층을 적층시켜 상온에서 보관하였다.
이와 같이 제조된 제형의 피부흡수 실험을 위해 발리아-치엔(Valia-Chien) 확산셀에 6 주령의 무모마우스(hairless mouse) 암컷으로부터 적출한 피부를 각질층이 셀 바깥을 향하도록 부착하고, 이 피부 위에 상기에서 건조한 패취를 부착한 후 셀 고정기의 나사로 고정시켰다. 셀에 폴리에틸렌글리콜 400을 40% 함유하는 생리식염수 용액을 일정량 채우고 교반시켰다. 정해진 시간에 일정량(100㎕)의 샘플을 채취하여 고속 액체 크로마토그래프로 정량한 후 피부 흡수 촉진제 간의 피부 흡수 촉진효과를 비교하는 실험을 각 제형 별로 3번씩 실시하여 그 결과를 하기 표 1과 도 2 및 도 3에 나타내었다.
흡수 촉진제의 조성에 따른 피부 흡수 촉진효과 비교
제형번호 ED(중량%) NETA(중량%) 흡수 촉진제(중량%) SPR(ED) SPR(NETA)
1-1 0.6 3.0 - 0.12±0.02 0.43±0.09
1-2 0.6 3.0 아존 10 0.10±0.01 0.64±0.08
1-3 0.6 3.0 트리카프릴린 10 0.16±0.05 0.49±0.10
1-4 0.6 3.0 소르비탄 모노라우레이트 10 1.02±0.05 1.87±0.17
1-5 0.6 3.0 스쿠알렌 10 0.19±0.03 1.98±0.48
1-6 0.6 3.0 데칸올 10 0.11±0.01 0.45±0.05
SPR: 피부 흡수율(평균 ± 표준편차(㎍/㎠/hr))
도 2는 흡수 촉진제의 조성에 따른 에스트라디올이 피부 흡수량 누적치를 나타낸 그래프이고, 도 3은 흡수 촉진제의 조성에 따른 초산 노르에치스테론의 피부 흡수량 누적치를 나타낸 그래프이다.
이상에서 보듯이, 본 발명의 제형은 스쿠알렌과 소르비탄 모노라우레이트를 흡수 촉진제로 사용할 때 효과가 가장 큼을 알 수 있다. 그러나 흡수 촉진제를 단독으로 사용한 모든 제형에서는 결정이 생성되었다.
비 교 실 시 예 2
초산 노르에치스테론(NETA) 4 중량%와 하기 표 2와 같은 조성을 갖는 흡수 촉진제 및 점착성 고분자 물질인 폴리아크릴레이트계 접착제 듀로탁 87-2074를 총 100 중량%가 되도록 혼합한 후 비교 실시예 1과 동일한 방법으로 사람 사체 피부에 부착하고 흡수 촉진제 간의 피부흡수 촉진효과를 비교하는 실험을 각 제형별로 3번씩 실시하여 그 결과를 하기 표 2 및 도 4에 나타내었다.
흡수 촉진제의 조성에 따른 사람 사체 피부에서의 피부 흡수 촉진효과 비교
제형번호 NETA(중량%) 흡수 촉진제(중량%) SPR
2-1 4.0 - 0.18±0.03
2-2 4.0 소르비탄 모노라우레이트 15 0.72±0.09
2-3 4.0 스쿠알렌 15 0.43±0.03
2-4 4.0 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르 15 0.52±0.04
도 4는 흡수 촉진제의 조성에 따른 사람 사체 피부에서 초산 노르에치스테론의 피부 흡수량 누적치를 나타낸 그래프이다.
이상에서 보듯이, 사람 사체 피부에서는 흡수 촉진제로서 소르비탄 모노라우레이트, 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르, 스쿠알렌을 사용한 제형은 피부 흡수 촉진효과를 나타내며, 비교 실시예 1의 무모마우스 피부에 비해 낮은 피부 흡수율을 나타냄을 알 수 있다. 또한 비교 실시예 1에서와 마찬가지로 소르비탄 모노라우레이트 또는 스쿠알렌 만을 흡수 촉진제로 사용하였을 경우 제조한 제형에서 결정이 형성되는 문제점이 발생하였고, 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르를 사용한 경우는 결정이 생성되지 않았다.
실 시 예 1
에스트라디올(ED) 0.4 중량%, 초산 노르에치스테론(NETA) 2.7 중량%, 하기 표 3과 같은 조성을 갖는 흡수 촉진제와 점착성 고분자 물질인 폴리아크릴레이트계 접착제 듀로탁 87-2074를 총 100 중량%가 되도록 혼합한 후 비교 실시예 2와 동일한 방법으로 실험하여 소르비탄 모노라우레이트(SML)와 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르(TC)의 함량변화에 따른 사람 사체 피부에서 에스트라디올과 초산 노르에치스테론에 대한 피부 흡수 촉진효과를 비교하는 실험을 각 제형별로 3번씩 실시하였으며, 양성 대조군으로는 시판 중인 저장형 경피 흡수 제형인 시바가이기사의 에스트라제스트R(EG)를 사용하여 그 결과를 표 3에 나타내었다.
소르비탄 모노라우레이트와 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르의 함량변화에 따른 피부 흡수율 비교
제형번호 ED(중량%) NETA(중량%) SML(중량%) TC(중량%) SPR(ED) SPR(NETA)
3-1 0.4 2.7 - - 0.08±0.03 0.17±0.01
3-2 0.4 2.7 5 - 0.19±0.01 0.41±0.05
3-3 0.4 2.7 10 - 0.22±0.02 0.46±0.03
3-4 0.4 2.7 15 - 0.27±0.06 0.51±0.02
3-5 0.4 2.7 10 10 0.23±0.01 0.72±0.06
3-6 0.4 2.7 10 5 0.23±0.03 0.75±0.06
3-7 0.4 2.7 5 10 0.26±0.03 0.62±0.03
EG 0.15±0.04 0.45±0.09
도 5는 소르비탄 모노라우레이트와 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르의 함량변화에 따른 사람 사체 피부에서의 초산 노르에치스테론의 피부 흡수량 누적치를 나타낸 그래프이다.
이상에서 보듯이, 사람 사체 피부에서는 흡수 촉진제로서 소르비탄 모노라우레이트를 단독으로 사용한 경우 보다 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르와 1:1 또는 2:1로 혼합하여 사용하였을 때 초산 노르에치스테론의 피부 흡수율이 우수하였으며, 양성 대조군인 에스트라제스트R보다 우수한 피부 흡수율을 나타내었으며, 피부 흡수 양상은 0차의 흡수 속도에 보다 가까움을 알 수 있다. 또한, 소르비탄 모노라우레이트와 디에틸렌글리콜을 모노에틸에테르를 함께 사용한 3-5, 3-6 및 3-7의 제형에서는 결정 형성이 억제됨을 알 수 있었다.
실 시 예 2
테스토스테론 3.5 중량%에 하기 표 4와 같은 조성을 갖는 흡수 촉진제를 점착성 고분자 물질인 폴리아크릴레이트계 접착제 듀로탁 87-2074에 첨가하여 혼합한 후 비교 실시예 2와 동일한 방법으로 각각의 흡수 촉진제의 조성에 따른 피부 흡수 촉진 효과를 비교하는 실험을 각 제형별로 3번씩 실시하여 그 결과를 표 4에 나타내었다.
여러 흡수 촉진제의 조성에 따른 피부 흡수 촉진효과
흡수 촉진제 피부 흡수율(㎍/㎠/hr)
대조군 0.70±0.32
SML 20% 3.07±1.22
PGML 20 중량% 2.21±0.04
TC 20 중량% 2.03±0.25
TC 10 중량%, SML 10 중량% 3.57±0.77
PGML: 프로필렌글리콜 모노라우레이트
이상에서 보듯이, 경피흡수촉진제로서 소르비탄 모노라우레이트와 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르를 병용 사용하는 경우 소르비탄 모노라우레이트를 단독 사용할 때보다 동등 또는 그 이상의 피부 흡수율을, 디에틸렌 글리콜 모노에틸에테르를 단독 사용할 때보다 우수한 피부 흡수율을 나타냄을 알 수 있다.
경피흡수될 스테로이드계 약물, 디에틸렌글리콜 에테르 및 소르비탄 에스테르를 포함하는 경피흡수촉진제, 및 점착성 기질을 포함하는 경피흡수투여용 조성물, 및 이를 포함하는 경피흡수투여용 제형은 단순 기질형으로써 제조가 간편할 뿐만 아니라 피부 흡수율이 지속적이고, 적어도 1일 동안 지속성을 갖는 0차의 피부 흡수율을 나타내며, 2종 이상의 흡수 촉진제를 병용 사용함으로써 흡수 촉진효과 및 결정 생성을 억제하는 효과가 있고, 약물 함량과 흡수 촉진제의 함량을 조절함으로써 피부 흡수율을 쉽게 조정할 수 있어 사람에 따라 적합한 투여용량을 선택할 수 있다.

Claims (14)

  1. 스테로이드계 약물 0.5 내지 30 중량%, 디에틸렌글리콜 에테르 및 소르비탄 에스테르가 1:4 내지 4:1의 비율로 혼합된 경피흡수촉진제 5 내지 30 중량%, 및 폴리아크릴레이트계 점착성 기질 잔량을 포함하는 경피흡수투여용 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    디에틸렌글리콜 에테르 및 소르비탄 에스테르를 1:2 내지 2:1의 혼합비율로 포함하는 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    디에틸렌글리콜 에테르가 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르, 디에틸렌글리콜 모노메틸에테르 또는 이들의 혼합물인 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    소르비탄 에스테르가 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노올레이트 또는 이들의 혼합물인 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    스테로이드계 약물이 에스트로겐, 프로게스토겐, 안드로겐 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    에스트로겐이 에스트라디올인 조성물.
  7. 제 5 항에 있어서,
    프로게스토겐이 노르에치스테론 또는 초산 노르에치스테론인 조성물.
  8. 제 5 항에 있어서,
    안드로겐이 테스토스테론인 조성물.
  9. 제 5 항에 있어서,
    에스트로겐 0.05 내지 5.0 중량%, 프로게스토겐 1.0 내지 10 중량%, 경피흡수촉진제 5 내지 30 중량% 및 잔량의 점착성 기질을 포함하는 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    에스트로겐 0.1 내지 1.0 중량% 및 프로게스토겐 1.5 내지 5.0 중량%를 포함하는 조성물.
  11. 제 8 항에 있어서,
    테스토스테론 0.5 내지 30 중량%, 경피흡수촉진제 5 내지 30 중량% 및 잔량의 점착성 기질을 포함하는 조성물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    테스토스테론 2 내지 8 중량% 및 경피흡수촉진제 5 내지 25 중량%를 포함하는 조성물.
  13. 경피흡수될 스테로이드계 약물에 불투과성인 보호층, 보호층의 상면에 제 1 항, 제 2 항 내지 제 8 항 및 제 9 항 내지 제 12 항중의 어느 한 항의 경피흡수투여용 조성물을 포함하는 점착성 기질층 및 점착성 기질층의 상면에 박리층을 포함하는 경피흡수투여용 제형.
  14. 제 13 항에 있어서,
    보호층의 하면에 보조 점착층을 추가로 포함하는 제형.
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