WO2004054544A1 - Composition pharmaceutique pour administration transdermique ou transmuqueuse comprenant un progestatif et un oestrogene, son procede de preparation et ses utilisations - Google Patents

Composition pharmaceutique pour administration transdermique ou transmuqueuse comprenant un progestatif et un oestrogene, son procede de preparation et ses utilisations Download PDF

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estrogen
acid
percentages
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Valérie MASINI-ETEVE
Brigitte Taravella
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Besins International Belgique
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Definitions

  • the present invention relates to a new pharmaceutical composition intended to be administered transdermally or transmucosally and comprising at least one progestogen and / or at least one estrogen. It also relates to a process for preparing this
  • progestogen is intended to mean any steroid endowed with affinities for the progesterone receptors and capable of more or less completely reproducing the biological effects of
  • Progestins therefore include progesterone as well as synthetic progestins.
  • the latter can be classified into three groups (unofficial classification) according to their biological activities (and their
  • the order of classification therefore accounts for their structural distance from physiological progesterone.
  • the first group includes molecules close to progesterone or synthetic progestins 1 (PSI)
  • the second group includes 17 ⁇ -hydroxy-progesterone derivatives or synthetic progestins 2 (PS2) (pregnanes), for example cyproterone acetate, medroxyprogesterone acetate.
  • PS2 synthetic progestins 2
  • the third group includes synthetic norsteroids or progestins 3 (PS3), (foreshore or norandrostane). They are derivatives of 19-nortestosterone, for example norethindrone. These molecules have a particularly powerful peripheral gestational activity (this is the group of synthetic progestins which has the most pronounced endometrial action) and also have an androgenic effect. From these nor-androstanes or foreshore are derived the gonane-type molecules having a C18 methyl group and a C13 ethyl group. Examples that may be mentioned include norgestimate (a precursor of levonorgestrel), desogestrel (3-keto desogestrel) and gestodene. These chemical modifications increase the endometrial power and decrease the intrinsic androgenic activity of the molecule.
  • PS3 synthetic norsteroids or progestins 3
  • a progestin is a compound capable, by definition, of maintaining gestation and promoting the implantation of the egg. This biological role is mainly reflected by a modification of the vaginal mucosa (scaling), the endometrium (secretory modification and predecidualization after estrogen impregnation) and the endocervical glandular epithelium (reduction in mucus production and thickening thereof. ). Progestins also have a central action by regulating the secretion of gonadotropins through the hypothalamic LH-RH system.
  • estrogens Like progestins, estrogens also have peripheral physiological (proliferative action on the vaginal and uterine mucosa) and central effects. Estrogens also have marked metabolic effects on the bone (building and maintaining bone mass) and on lipids.
  • Natural estrogens in the strict sense of the term, are only represented by estradiol, more correctly called 17- ⁇ -estradiol, equine conjugated estrogens, estrone, estriol and phytoestrogens.
  • Semi-natural estrogens are derivatives of the previous ones (ester-type derivatives for example), which have in common the fact that they can be metabolized, at least partially, into natural estrogens.
  • semi-natural estrogens one can quote for example the estradiol valerate.
  • Artificial estrogens are steroids derived from the estran nucleus of 17- ⁇ -estradiol. The most commonly used artificial estrogen in Estroprogestative preparations is ethinyl estradiol. It has an ethinyl radical in position 17 ⁇ on estradiol (17 ⁇ -ethinyl-17 ⁇ -estradiol).
  • Perimenopause is a period of hormonal anarchy, sometimes with a return to normal ovarian function. It evolves in two phases: the first is characterized by a luteal insufficiency and an absolute or relative hyperestrogenism; the second by the appearance of increasingly long and frequent periods of hypoestrogenism. The boundaries between these two phases are not clear. Hormonal status and symptomatology may vary and alternate over time.
  • Menopause is the period that most often follows perimenopause (it can also occur suddenly without a transition period). It is characterized by the definitive nature of amenorrhea and by the absence of estrogenic secretion.
  • perimenopause and menopause correspond respectively to a progressive or definitive deprivation of progesterone.
  • progestogen-effect Insufficient progesterone secretion in a woman results in a loss of its biological effects: progestogen-effect, anti-androgenic effect
  • estrogen-progestogen replacement treatments have many advantages on the regularization of the cycle, the disappearance of the discomfort linked to relative hyperestrogenia, even the contraceptive effect.
  • a pharmaceutical composition based on an estrogen-progestogen combination has two important actions.
  • the progestogen acts to block ovarian function, which is very disturbed in perimenopausal women and to prevent the development of hyperplasia and endometrial cancer linked to estrogen therapy.
  • Estrogen helps limit the disorders typically associated with menopause (hot flashes and other symptoms already mentioned above).
  • the oral estrogen-progestogen treatment therefore presents significant side effects and risks. It should be avoided in particular for the treatment of women with a particular risk factor (changes in the lipidogram, high blood pressure, diabetes, embologenic heart disease, thromboembolic accident, etc.).
  • estroprogestative combination administered orally can be circumvented by the development of formulations intended for administration by transdermal or transmucosal route.
  • advantages of percutaneous or transmucosal administration are: on the hormonal level, obtaining an estradiol / estrone plasma ratio closer to the physiological ratio (greater than 1); metabolically, the changes induced by oral estrogens remain very small.
  • the Applicant Company has devoted many years of research in the field of hormone therapy, more particularly with regard to formulations intended for transdermal administration.
  • a pharmaceutical composition for transdermal application in the form of an estradiol-based gel, sold under the brand OESTROGEL®.
  • This pharmaceutical composition has moreover been the subject of a filing and the grant of a patent FR 2 518 879.
  • Transdermal or transmucosal formulations although overcoming several disadvantages of oral forms (easier application, better compliance by patients, elimination of the metabolism problem by the liver, continuous release over time), can however raise problems with passage. active substances through the skin. Indeed, and as explained in particular in international application WO 98/18417, a large number of active substances are not compatible with this mode of administration since they cannot cross the skin barrier at a speed and at a sufficient concentration to guarantee and maintain a therapeutic plasma concentration.
  • the transdermal or transmucosal formulations can include one or more promoters of percutaneous absorption.
  • the Applicant Company continued and completed its research in order to develop an estroprogestative formulation for transdermal or transmucosal application.
  • the Applicant Company has thus developed a pharmaceutical composition based on at least one progestogen and / or at least one estrogen which allows sufficient passage of the two active substances, or one of them, through the skin barrier to achieve a therapeutically effective plasma level.
  • the present invention therefore relates to a pharmaceutical composition intended to be administered transdermally or transmucosally, and comprising:
  • percutaneous absorption promoter is understood to mean any molecule favoring the diffusion of an active principle through the skin or of the mucosa in a reversible manner, and any solubilizer promoting the sharing of the active principle between the vehicle and the stratum corneum of the epidermis or mucosa.
  • Hydroxy acids are widely used in the composition of cosmetic products. They are mainly used in dermatology for the treatment of acne and skin aging
  • Hydroxy acids are divided into two groups: alpha-hydroxy acids such as lactic acid, glycolic acid, malic acid, citric acid, mandelic acid, alpha-hydroxybutyric acid, alphahydroxyoctanoic acid , pyruvic acid, ethylglycolic acid, and beta-hydroxy acids such as salicylic acid.
  • hydroxy acid or “acid hydroxycarboxylic” means any molecule of R-CHOH-COOH type comprising inter alia a hydroxycarboxylic function (CHOH-COOH), that is to say, an alcohol function hydroxy ( ⁇ HOH) covalently linked to a carboxylic function (COOH).
  • the hydroxy acid can contain several "hydroxy” functions and several "carboxylic” functions.
  • the hydroxy acid according to the invention comprises one or two hydroxy groups.
  • the percutaneous absorption promoter included in the pharmaceutical composition according to the invention is a hydroxy acid.
  • This hydroxy acid will be selected for its properties which will allow optimal penetration through the skin or the mucosa by the active substances present in the pharmaceutical composition according to the invention.
  • the hydroxy acid is either an alpha-hydroxy acid or a beta-hydroxy acid, or a mixture of alpha-hydroxy acids and / or beta-hydroxy acids.
  • the hydroxy acid is selected from the group consisting of lactic acid, glycolic acid, malic acid, citric acid, isocitric acid, mandelic acid, benzylic acid, glyceric acid, tartronic acid, alpha-hydroxybutyric acid, alphahydroxyoctanoic acid, pyruvic acid, ethylglycolic acid, salicylic acid, beta-hydroxybutyric acid, aleuritic acid and acid tropic as well as their mixtures, and more preferably still in the group consisting of lactic acid, glycolic acid, ethylglycolic acid as well as their mixtures.
  • a hydroxide is characterized by its pKa.
  • the hydroxy acids can have several pKa. Alpha-hydroxy acids, for example, are strong acids and all have weak pKa. For example, mandelic acid has a pKa of 3.41 (at room temperature) and glycolic acid, stronger than mandelic acid, has a pKa of 3.83 (at room temperature).
  • the hydroxy acid included in the pharmaceutical composition according to the invention preferably has all of its acid functions in the form of pharmaceutically acceptable salts.
  • the salts will preferably be salts of Li, K, Na, Mg, Ba, Sr, Al, Fe, La, Ce, Mn and / or Zn.
  • the salts do not contain heavy metals.
  • the pharmaceutical composition according to the invention may also comprise other promoters of percutaneous absorption in combination with the hydroxy acids.
  • the progestogen (s) used in the pharmaceutical composition according to the invention can be selected from the group consisting of natural progestins, progestins of type 1, 2 or 3.
  • the progestins according to the invention will be type 3 (PS3) (foreshore or nor-androstanes), more preferably of the gonan type, and more preferably still norgestimate, desogestrel, 3-ketodedogestrel or gestodene as well as their mixtures.
  • the estrogen (s) used in the pharmaceutical composition according to the invention can advantageously be selected from the group consisting of natural estrogens: 17- ⁇ estradiol, estrone, equine conjugated estrogens, estriol, phytoestrogens; by semi-natural estrogens: estradiol valerate; or by synthetic estrogens: ethinyl estradiol, preferably being 17- ⁇ estradiol.
  • the content of progestogen (s) will be between 0.01% and 5%, preferably between 0.02% and 3%, and even more preferably between 0 , 03 and 1%, these percentages being expressed by weight relative to 100g of pharmaceutical composition.
  • the content of estrogen (s) will be between 0.01% and 5%, preferably between 0.02% and 3%, and more preferably still between 0.03% and 2%, these percentages being expressed by weight relative to 100g of pharmaceutical composition.
  • the content of percutaneous absorption promoter (s) in the pharmaceutical composition according to the present invention will advantageously be between 0.1% and 20%, preferably between 0.2% and 10%, and even more preferably between 0.5 % and 5%, these percentages being expressed by weight relative to 100g of pharmaceutical composition.
  • the pharmaceutical composition according to the invention can be in different dosage forms. For example, in the form of a gel, solution, cream, lotion, spray, ointment, aerosol, patch, capsule , a suppository.
  • the pharmaceutical composition according to the invention is in the form of a gel.
  • the pharmaceutical composition according to the invention can, in certain cases, also comprise at least one non-aqueous vehicle.
  • the nonaqueous vehicle must be able to dissolve the progestin (s) and estrogen (s) and the absorption promoter. It will be chosen from compounds with a low boiling point, ie below 100 ° C. at atmospheric pressure, so that it can quickly evaporate on contact with the skin.
  • Such vehicles can be selected from volatile compounds such as ethanol, isopropanol or ethyl acetate; preferably ethanol and / or isopropanol.
  • ethanol represents a preferred vehicle according to the invention since it contributes effectively to the transcutaneous passage of the active ingredient by s' evaporating quickly on contact with the skin.
  • the content of the non-aqueous vehicle is between 10% and 90%, preferably between 20% and 80%, and even more preferably between 40% and 70%, these percentages being expressed by weight relative to 100g of composition. pharmaceutical.
  • the pharmaceutical composition according to the invention can also comprise an aqueous vehicle.
  • the aqueous vehicle makes it possible to dissolve the hydrophilic molecules contained in the formulation and also promotes the diffusion of the lipophilic molecules of the formulation towards the stratum corneum. It can also play the role of pH regulator.
  • the aqueous vehicle can be selected from alkalizing or basic buffer solutions such as a phosphate buffer solution (dibasic or monobasic sodium phosphate for example), a citrate buffer solution
  • alkalizing or basic buffer solutions such as a phosphate buffer solution (dibasic or monobasic sodium phosphate for example), a citrate buffer solution
  • aqueous vehicle at a content of between 1% and 80%, preferably between 10% and 70%, and more preferably still between 20% and 60%, these percentages being expressed by weight relative to 100g of pharmaceutical composition.
  • the pharmaceutical composition according to the invention can also contain a co-solvent agent such as polyols or polyglycols such as for example glycerol (or glycerin), propylene glycol or polyethylene glycol
  • a co-solvent agent such as polyols or polyglycols such as for example glycerol (or glycerin), propylene glycol or polyethylene glycol
  • the agent solvent increases the solubility of the active substances.
  • the pharmaceutical composition according to the invention can, in certain cases, also comprise a gelling agent.
  • a gelling agent preferably between 0.5% and 10% and more preferably still. between 0.3% and 5%, these percentages being expressed by weight per 100g of pharmaceutical composition.
  • the gelling agent is preferably selected from the group consisting of carbomers, cellulose derivatives, poloxamers and poloxamines.
  • Carbomers or polyacrylic acids such as carbopol 980 or 940 NF, 981 or 941 NF, 1382 or 1382 NF, 5984, 2984 or 934 NF, Pemulen TRI NF or TR2 NF, Ultrez, Synthalen CR, ect .
  • cellulose derivatives such as ethylcellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose (HPMC), carboxymethyl cellulose (CMC), etc; poloxamers or polyethylene polypropylene copolymers such as Lutrol F grade 68 or 127, poloxamines or other gelling agents such as chitosan, dextran, pectins, natural gums alone or in combination can be used in the pharmaceutical composition according to the invention.
  • gelling agents make it possible to increase the viscosity of the formulations according to the invention but can also play the role of solubilizing agent.
  • Hydroxypropylcellulose, Carbopol® 980 and Lutrol® are particularly preferred in the context of the present invention.
  • gelling agent will be made according to the pH of the composition defined according to the invention and the desired viscosity.
  • the pharmaceutical composition according to the invention in the presence of certain types of gelling agents, and in particular non-pre-neutralized acrylic polymers, it may contain a neutralizing agent.
  • the neutralizing / gelling ratio is between 10/1 and 0.1 / 1, preferably between 7/1 and 0.5 / 1, and even more preferably between 4/1 and 1/1.
  • This neutralizing agent is chosen in such a way that it forms salts which are soluble in the vehicle in the presence of the polymer.
  • the neutralizing agent is also chosen so as to allow optimum swelling of the polymer chains to be achieved during the neutralization of the fillers and the formation of polymer salts.
  • triethanolamine is preferably used as a neutralizing agent in the presence of
  • Carbopol® 980 It also makes it possible to achieve an optimal viscosity in the pharmaceutical composition according to the invention.
  • neutralizing agents such as sodium hydroxide, ammonium hydroxide, hydroxide. potassium, arginine, aminomethyl propanol, tromethamine can be used in the pharmaceutical composition according to the invention.
  • the neutralizing agent is chosen by depending on the type of gelling agent used, in a manner known to those skilled in the art.
  • the pH of the pharmaceutical composition according to the invention will be between 2 and 9, and preferably between 3 and 7, and even more preferably between 3 and 6.
  • the invention also relates to a process for preparing the pharmaceutical composition according to the invention. This process includes the following successive steps:
  • Dissolution of the progestogen (s) and / or estrogen (s) is carried out with stirring in a mixture of non-aqueous vehicle and absorption promoter;
  • aqueous vehicle such as water or a buffer solution
  • a co-solvent such as propylene glycol
  • a gelling agent such as hydroxypropylcellulose, carbopol or lutrol
  • a neutralizing agent such as triethanolamine is added to the mixture, with stirring.
  • the invention also relates to the use of the pharmaceutical composition according to the invention for the preparation of a medicament for transdermal application. or transmucosa for the treatment of a physiological condition linked to an estroprogestative deficit.
  • Examples of such physiological conditions include: - cycle disorders or disturbances in menstrual regularity, premenstrual syndrome, mastodynia, functional ovarian cysts, - Mittelschmertz syndrome, dysmenorrhea.
  • the invention will be better understood using the non-limiting examples described below.
  • Phosphate buffer solution pH 6.0 Mix 63.2 ml of a disodium phosphate solution R at 71.5 g / 1 with 36.8 ml of a citric acid solution R at 21 g / 1.
  • ketodesogestrel (Gideon Richter, Hungary) according to the invention is carried out as follows: For a batch of 70 kg containing 0.06% of desogestrel and 0.12% of estradiol, we proceed as follows:
  • 30,674 g of purified water are added under vacuum of 800 mbar and mixed with a scraper at 40 rpm.
  • 3500 g of lactic acid are added from above and the mixture is mixed for 10 minutes, turbine at 2000 rpm, scraper at 40 rpm.
  • the mixer is placed under vacuum at 120 mbar for 2 to 3 minutes. Then, the vacuum is stopped and then stirred for 20 minutes with the scraper at 40 rpm.
  • 38,374 g of purified water are added under vacuum of 800 mbar and mixed with a scraper at 40 rpm.
  • 3500 g of lactic acid are added from above and the mixture is mixed for 10 minutes, turbine at 2000 rpm, scraper at 40 rpm.
  • the mixer is placed under vacuum at 120 mbar for 2 to 3 minutes. Then, the vacuum is stopped and then stirred for 20 minutes with the scraper at 40 rpm.
  • Percutaneous absorption in vi tro was studied quantitatively on biopsies of dermatomated human ventral skin, placed in a static diffusion cell called Franz of 1.77 cm 2 , which allows to put in contact with the dermis a survival liquid in which will be dosed the substance absorbed through the skin.
  • the survival fluid consists of a 9 g / L sodium chloride solution supplemented with 15 g / L albumin serum.
  • the cells are placed under the ambient atmosphere and thermostatically controlled at 37 ° C. lO ⁇ l of preparation is applied to the entire surface of the epidermis circumscribed by the glass cylinder.
  • samples of the survival liquid are taken at times 2h, 4h, 6h, 8h and 24h. For each time, the survival fluid withdrawn is replaced by new fluid.
  • Estradiol Diosynth, The Netherlands
  • estradiol found in the epidermis and the dermis are not modified by the various treatments, overall they represent between 22% and 26% of the dose deposited.
  • This lactic acid promoter effect is a function of the concentration of the latter.
  • glycolic acid hydroxyacetic
  • the addition of 5% glycolic acid (hydroxyacetic) in a hydroalcoholic solution at 40% absolute ethanol increases the percutaneous absorption compared to the control: 17.73% ⁇ 2.96% against 6.96% ⁇ 2, 95% for the witness.
  • This effect is not due to the drop in pH of the formulation brought about by the presence of glycolic acid: indeed, a control hydroalcoholic solution whose pH of the aqueous phase has been brought down to 2.40 does not lead to a change in absorption.
  • the effects of glycolic acid are a function of the concentration of the latter in the formulation.
  • Ethylglycolic acid at 5% also significantly increases the cumulative absorption at 24 hours of estradiol -comparatively-at.-Control " . (8.90% .—. + .., .. 2S% .. against 5 , 26% ⁇ 1.26%).

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Abstract

La présente invention concerne une composition pharmaceutique destinée a être administrée par voie transdermique ou transmuqueuse, comprenant au moins un progestatif, et/ou au moins un cestrogène, au moins un promoteur d'absorption percutanée qui est un hydroxyacide ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.

Description

COMPOSITION PHARMACEUTIQUE POUR ADMINISTRATION TRANSDERMIQUE OU TRANSMUQUESE COMPRENANT UN PROGESTATIF ET UN OESTROGENE, SON PROCEDE DE PREPARATION ET SES UTILISATIONS
5 La présente invention a pour objet une nouvelle composition pharmaceutique destinée à être administrée par voie transdermique ou transmuqueuse et comprenant au moins un progestatif et/ou au moins un œstrogène. Elle a également pour objet un procédé de préparation de cette
10 composition pharmaceutique ainsi que ses utilisations.
Dans le contexte de la présente invention, on entend par « progestatif » tout stéroïde doué d'affinités pour les récepteurs à la progestérone et capable de reproduire de façon plus ou moins complète les effets biologiques de
15 la progestérone.
Les progestatifs comprennent donc la progestérone ainsi que les progestatifs de synthèse. Ces derniers peuvent se classer en trois groupes (classification non officielle) selon leurs activités biologiques (et leur
20 structure, celle-ci déterminant celles-là) ; l'ordre de classement rend donc compte de leur éloignement structural par rapport à la progestérone physiologique.
Le premier groupe comprend les molécules proches de la progestérone ou les progestatifs de synthèse 1 (PSI)
25 (pregnanes) , par exemple, l'isomère de progestérone
(rétroprogestérone) , le Medrogestérone, les dérivés de la norprogestérone (démégestone ou pro égestone) . Ces molécules ont une activité, extra-gestative périphérique pratiquement semblable à la progestérone et n' ont pas
30 d'effet androgénique.
Le second groupe comprend les dérivés de la 17α- hydroxy-progestérone ou progestatifs de synthèse 2 (PS2) (pregnanes) , par exemple l'acétate de cyprotérone, l'acétate de médroxyprogestérone. Ces molécules ont une activité gestative périphérique plus puissante et plus intense que celle de la progestérone et ont en plus parfois un effet anti-androgénique.
Le troisième groupe comprend les norstéroides ou progestatifs de synthèse 3 (PS3), (estranes ou nor- androstanes) . Ce sont des dérivés de la 19- nortestostérone, par exemple la noréthindrone. Ces molécules ont une activité gestative périphérique particulièrement puissante (il s'agit du groupe de progestatifs de synthèse qui a l'action endométriale la plus prononcée) et ont également un effet androgenique. De ces nor-androstanes ou estranes dérivent les molécules de type gonane présentant un groupe méthyle en C18 et un groupe éthyle en C13. On peut citer comme exemples le norgestimate (précurseur du levonorgestrel) , le désogestrel (3-céto désogestrel) et le gestodène. Ces modifications chimiques augmentent le pouvoir endométrial et diminuent l'activité androgenique intrinsèque de la molécule.
Un progestatif est un composé capable, par définition, de maintenir la gestation et de favoriser l'implantation de l'œuf. Ce rôle biologique se traduit essentiellement par une modification de la muqueuse vaginale (desquamation), de l'endomètre (modification sécrétoire et prédécidualisation après imprégnation oestrogénique) et de l'épithélium glandulaire endocervical (diminution de la production de glaire et épaississement de celle-ci) . Les progestatifs présentent également une action centrale en régulant la sécrétion des gonadotrophines par l'intermédiaire du système LH-RH hypothalamique .
Les seuls effets physiologiques que toutes les substances progestatives ont en commun sont les effets périphériques sur l'endomètre et les effets centraux.
L'effet sur la gestation est réel pour la progestérone et très inconstant avec les progestatifs de synthèse. Tout comme les progestatifs, les oestrogènes présentent également des effets physiologiques périphériques (action proliférative sur les muqueuses vaginale et utérine) et centraux. Les oestrogènes présentent aussi des effets métaboliques marqués sur l'os (constitution et maintien de la masse osseuse) et sur les lipides.
Parmi les oestrogènes on distingue les oestrogènes naturels, semi-naturels et artificiels.
Les oestrogènes naturels, au sens strict du terme, sont seulement représentés par l'estradiol, plus correctement nommé le 17-β-estradiol, les oestrogènes conjugués équins, l'estrone, l'estriol et les phytoestrogènes .
Les oestrogènes semi-naturels sont des dérivés des précédents (dérivés de type ester par exemple) , qui ont en commun de pouvoir être métabolisés, au moins partiellement, en oestrogènes naturels. Parmi les oestrogènes semi-naturels on peut citer par exemple le valérate d'estradiol. Les oestrogènes artificiels sont des stéroïdes dérivés du noyau estrane du 17-β-estradiol . L'œstrogène artificiel le plus couramment utilisé dans les préparations oestro-progestatives est l'éthinyl- estradiol. Il présente un radical éthinyle en position 17α sur l'estradiol (17 α-éthinyl-17 β-estradiol) .
Au cours de la ménopause ou de la périménopause, la femme subit une défaillance ovarienne qui entraîne, en outre, la perte de la fonction de reproduction, des troubles qui sont liés à la carence hormonale et qui surviennent à court, moyen ou long terme.
La périménopause est une période d' anarchie hormonale, avec parfois un retour à une fonction ovarienne normale. Elle évolue en deux phases : la première est caractérisée par une insuffisance lutéale et une hyperoestrogénie absolue ou relative ; la seconde par l'apparition de périodes de plus en plus longues et fréquentes d' hypoestrogénie. Les frontières entre ces deux phases ne sont pas nettes. Etat hormonal et symptomatologie peuvent varier et alterner dans le temps.
La ménopause est la période qui succède le plus souvent à la périménopause (elle peut aussi survenir brusquement sans période de transition) . Elle est caractérisée par le caractère définitif de l'aménorrhée et par l'absence de sécrétion oestrogénique.
Sur le plan physiologique, la périménopause et la ménopause correspondent respectivement à une privation progressive ou bien définitive en progestérone.
L'insuffisance de la sécrétion de la progestérone chez une femme a pour conséquence une perte de ses effets biologiques : effet- progestatif, effet anti-androgène
(action sur l'appareil pilosébacé et sur la peau) et effet anti-œstrogène. Ce dernier effet se traduit par une hyperoestrogénie. Ces modifications de l'activité ovarienne (en progestérone et en estradiol) peuvent conduire à des gênes fonctionnelles et des manifestations cliniques diverses, en particulier:
- syndromes prémenstruels,
- irrégularités menstruelles par disovulation ou anovulation,
- mastopathies bénignes,
- bouffées de chaleur,
- troubles de l'appareil génito-urinaire,
- difficultés psychogènes de type anxieux ou dépressif, prise de poids, etc.
Sur le plan thérapeutique, les traitements substitutifs oestroprogestatifs présentent de nombreux avantages sur la régularisation du cycle, la disparition de l' inconfort lié à l' hyperestrogenie relative, voire l'effet contraceptif.
Une composition pharmaceutique à base d'une association oestro-progestative a deux actions importantes. Le progestatif a pour action de bloquer la fonction ovarienne, très perturbée chez la femme périménopausée et de prévenir le développement de l' hyperplasie et du cancer de l'endomètre liés à l' estrogénothérapie. L'œstrogène permet de limiter les troubles typiquement associés avec l'état de ménopause (bouffées de chaleur et autres symptômes déjà mentionnés ci-dessus) .
Il existe déjà des formulations oestroprogestatives destinées à être administrées par voie orale. Cependant,
"aussi b±en -pour —les progestatifs -- -que pour ---i-e-s oestrogènes, la voie orale présente de nombreux inconvénients liés principalement à leur forte métabolisation hépatique (premier passage hépatique) . Ainsi, par exemple, l'administration orale d' éthinyl- estradiol, l'oestrogène le plus fréquemment utilisé dans les traitements oestroprogestatifs, est suivie d'un premier passage hépatique, facteur d'induction enzymatique dont les conséquences le plus couramment observées sont les effets sur le métabolisme lipidique (augmentation du HDL cholestérol, diminution du LDL cholestérol, augmentation des triglycérides) , une augmentation de la synthèse de l' angiotensinogène, et une perturbation de certains facteurs de la coagulation. De même, l'administration per os d'oestrogènes conduit à l'apparition d'un pic plasmatique précoce et élevé avec un rapport estradiol/estrone circulant très inférieur à 1, contrairement à la situation physiologique, et ce, quel que soit le composé administré.
Le traitement oestroprogestatif per os présente donc des effets secondaires et des risques importants. Il est à proscrire notamment pour le traitement de femmes comportant un facteur de risque particulier (modifications du lipidogramme, hypertension artérielle, diabète, cardiopathie emboligène, accident thromboembolique,... etc. ) .
Les effets nocifs d'une association oestroprogestative administrée oralement peuvent être contournés par le développement de formulations destinées à une administration par voie transdermique ou transmuqueuse. En effet, les avantages de l' administratio.n percutanée ou transmuqueuse sont : sur le plan hormonal, l'obtention d'un rapport plasmatique estradiol/estrone plus proche du rapport physiologique (supérieur à 1) ; sur le plan métabolique, les modifications induites par les oestrogènes oraux restent de très faible amplitude.
Il existe ainsi des « patch » et autres formulations transdermiques à base d'une association oestroprogestative. A cet égard on peut citer les brevets et demandes de brevet suivants : US 5 788 984, WO 92/07590, WO 95/17896, WO 97/39743, WO 98/18417, WO 02/11768, EP 0 811 381, et FR 2 814 074.
La Société Demanderesse a consacré de nombreuses années de recherche dans le domaine de l' hormonotherapie, plus particulièrement en ce qui concerne les formulations destinées à une administration transdermique. Ainsi, elle a déjà développé une composition pharmaceutique pour application transdermique sous la forme d'un gel à base d' oestradiol, vendu sous la marque OESTROGEL®. Cette composition pharmaceutique a d'ailleurs fait l'objet d'un dépôt, et d'une délivrance de brevet FR 2 518 879.
Les formulations transdermiques ou transmuqueuses, bien que palliant plusieurs inconvénients des formes orales (application plus facile, meilleure observance par les patients, élimination du problème de métabolisme par le foie, libération continue dans le temps) , peuvent cependant soulever des problèmes au niveau du passage des substances actives à travers la peau. En effet, et comme il est expliqué notamment dans la demande internationale WO 98/18417, un grand nombre de substances actives ne sont pas compatibles avec ce mode d'administration puisqu'elles ne peuvent pas traverser la barrière cutanée à une vitesse et à une concentration suffisantes pour garantir et maintenir une concentration plasmatique thérapeutique. Afin de faciliter le passage des substances actives à travers la peau, les formulations transdermiques ou transmuqueuses peuvent inclure un ou plusieurs promoteurs d'absorption percutanée. La demande internationale WO 92/07590 explique cependant qu'il n'est aucunement possible de prévoir le comportement d'une substance active en ce qui concerne son passage à travers la barrière transdermique, que ceci est encore plus difficile lorsqu'il s'agit d'une combinaison de substances actives, et de surcroît qu'un promoteur d'absorption percutanée qui est efficace vis-à- vis d'une substance active donnée ne l'est pas forcément avec une autre substance active.
La Société Demanderesse a poursuivi et complété ses recherches afin de mettre au point une formulation oestroprogestative pour une application transdermique ou transmuqueuse .
La Société Demanderesse a ainsi mis au point une composition pharmaceutique à base d'au moins un progestatif et/ou d'au moins un oestrogène qui permet un passage suffisant des deux substances actives, soit de l'une d'entre elles, à travers la barrière cutanée pour obtenir un taux plasmatique efficace sur le plan thérapeutique . La présente invention concerne donc une composition pharmaceutique destinée à être administrée par voie transdermique ou transmuqueuse, et comprenant :
- au moins un progestatif, et/ou
- au moins un œstrogène, - au moins un promoteur d'absorption percutanée sélectionné parmi les hydroxyacides ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables. On entend par « promoteur d'absorption percutanée », toute molécule favorisant la diffusion d'un principe actif à travers la peau ou de la muqueuse de façon réversible, et tout solubilisant favorisant le partage du principe actif entre le véhicule et la couche cornée de l'épiderme ou la muqueuse.
Les hydroxyacides sont largement utilisés dans la composition de produits cosmétiques. Ils sont essentiellement utilisés en dermatologie pour le traitement de l'acné et du vieillissement de la peau
(traitement anti-âge). Le mécanisme d'absorption des hydroxyacides sur la peau est encore inconnu à ce jour.
Van Scott et al. ont suggéré que les alpha-hydroxyacides réduisent la cohésion des cellules de la couche cornée en modifiant les liaisons ioniques (J Am Acad Dermatol. 1984 11 :867-879) .
Les hydroxyacides se divisent en deux groupes : les alpha-hydroxyacides tels que l'acide lactique, l'acide glycolique, l'acide malique, l'acide citrique, l'acide mandélique, l'acide alpha-hydroxybutyrique, l'acide alphahydroxyoctanoique, l'acide pyruvique, l'acide éthylglycolique, et les béta-hydroxyacides tel que l'acide salicylique.
Dans le contexte de la présente invention, on entend par « hydroxyacide » ou « hydroxycarboxylique acide », toute molécule de type R-CHOH-COOH comportant entre autres une fonction hydroxycarboxylique (CHOH-COOH) , c'est à dire, une fonction alcool hydroxy (ÇHOH) liée de façon covalente à une fonction carboxylique (COOH) . L' hydroxyacide peut contenir plusieurs fonctions « hydroxy » et plusieurs fonctions « carboxylique ». De préférence, l' hydroxyacide selon l'invention comporte un ou deux groupes hydroxy.
Avantageusement, le promoteur d'absorption percutané compris dans la composition pharmaceutique selon l'invention est un hydroxyacide. Cet hydroxyacide sera sélectionné pour ses propriétés qui permettront une pénétration optimale à travers la peau ou la muqueuse par les substances actives présentes dans la composition pharmaceutique selon l'invention. D'une façon préférentielle, l' hydroxyacide est soit un alpha-hydroxyacide, soit un béta-hydroxyacide, ou un mélange d' alpha-hydroxyacides et/ou beta-hydroxyacides . De préférence, l' hydroxyacide est sélectionné dans le groupe constitué par l'acide lactique, l'acide glycolique, l'acide malique, l'acide citrique, l'acide isocitrique, l'acide mandélique, l'acide benzylique, l'acide glycérique, l'acide tartronique, l'acide alpha- hydroxybutyrique, l'acide alphahydroxyoctanoique, l'acide pyruvique, l'acide éthylglycolique, l'acide salicylique, l'acide béta-hydroxybutyrique, l'acide aleuritique et l'acide tropique ainsi que leurs mélanges, et plus préférentiellement encore dans le groupe constitué par l'acide lactique, l'acide glycolique, l'acide éthylglycolique ainsi que leurs mélanges. Un hydroxyde est caractérisé par son pKa. Le pKa est la force relative de l'acide et correspond à sa capacité à se dissocier en protons (H+) dans l'eau (Ka=[H+]x[A~ .] / [HA] ) . ; .[H+] est la concentration en cation ; [A-] est la concentration en anions ; [HA] est la concentration en hydroxyacide non dissocié) . Selon le nombre de fonctions carboxyliques qu'ils contiennent, les hydroxyacides peuvent présentés plusieurs pKa. Les alpha-hydroxyacides, par exemple, sont des acides forts et présentent tous des pKa faibles. Par exemple l'acide mandélique a un pKa de 3.41 (à température ambiante) et l'acide glycolique, plus fort que l'acide mandélique, a un pKa de 3.83 (à température ambiante) .
L' hydroxyacide compris dans la composition pharmaceutique selon l'invention présente de préférence toutes ses fonctions acides sous forme de sels pharmaceutiquement acceptables. Les sels seront de préférence des sels de Li, K, Na, Mg, Ba, Sr, Al, Fe, La, Ce, Mn et/ou Zn. D'une façon préférentielle, les sels ne comportent pas de métaux lourds.
La demande de brevet internationale WO 95/17896 précitée décrit des acides monocarboxylés ayant de 8 à 14 atomes de carbone en tant que promoteurs d' absorption percutanée. Elle indique même que l'utilisation des acides monocarboxylés ayant 7 atomes de carbone ou moins, est fortement déconseillée au motif que ces derniers sont trop acides pour être administrés au corps humain. Cependant, et de façon surprenante et inattendue, la Société Demanderesse a pu constater que, contrairement à ce qui a été enseigné dans l'art antérieur, les hydroxyacides, et notamment les alpha-hydroxyacides, tels que les acides lactique, glycolique et éthylglycolique, et autres pouvaient être très efficaces en tant que promoteurs d'absorption percutanée dans les formulations transdermiques ou transmuqueuses, sans même poser de problèmes d'irritation de la surface d'application.
La composition pharmaceutique selon l'invention peut également comprendre d'autres promoteurs d'absorption percutanée en combinaison avec les hydroxyacides. Avantageusement, le ou les progestatifs mis en œuvre dans la composition pharmaceutique selon l'invention peuvent êtres sélectionnés dans le groupe constitué par les progestatifs naturels, les progestatifs de type 1, 2 ou 3. De préférence, les progestatifs selon l'invention seront de type 3 (PS3) (estranes ou nor-androstanes) , plus préférentiellement de type gonane, et plus préférentiellement encore le norgestimate, le désogestrel, le 3-cétodédogestrel ou le gestodène ainsi que leurs mélanges.
Le ou les oestrogènes mis en œuvre dans la composition pharmaceutique selon l'invention peuvent avantageusement êtres sélectionnés dans le groupe constitué par les oestrogènes naturels : le 17-β oestradiol, l'oestrone, les oestrogènes conjugués équins, l'estriol, les phytoestrogènes; par les oestrogènes semi- naturels : le valérate d' oestradiol ; ou bien par les oestrogènes synthétiques : l' éthinyl-estradiol, étant de préférence, le 17-β estradiol. Selon un mode de réalisation particulier de la composition pharmaceutique selon l'invention, la teneur en progestatif (s) sera comprise entre 0,01 % et 5 %, de préférence entre 0,02 % et 3 %, et plus préférentiellement encore entre 0,03 et 1 %, ces pourcentages étant exprimés en poids par rapport à 100g de composition pharmaceutique.
Selon un autre mode de réalisation particulier de la composi-t-ion pharmaceutique _s_elon l'invention, la teneur en oestrogène (s) sera comprise entre 0,01 % et 5 %, de préférence entre 0,02 % et 3 %, et plus préférentiellement encore entre 0,03 % et 2 %, ces pourcentages étant exprimés en poids par rapport à 100g de composition pharmaceutique.
La teneur en promoteur (s) d'absorption percutanée dans la composition pharmaceutique selon la présente invention sera avantageusement comprise entre 0,1 % et 20 %, de préférence entre 0,2 % et 10 %, et plus préférentiellement encore entre 0,5 % et 5 %, ces pourcentages étant exprimés en poids par rapport à 100g de composition pharmaceutique. La composition pharmaceutique selon l'invention peut se présenter sous différentes formes galéniques. Par exemple, sous la forme d'un gel, d'une solution, d'une crème, d'une lotion, d'un spray, d'une pommade, d'un aérosol, d'un patch, d'une gélule, d'un suppositoire. De préférence, la composition pharmaceutique selon l'invention se présente sous la forme d'un gel.
La composition pharmaceutique selon l'invention peut, dans certains cas, également comprendre au moins un véhicule non aqueux. Le véhicule non aqueux doit être capable de dissoudre le (s) progestatif (s) et le (s) œstrogène (s) ainsi que le promoteur d'absorption. On le choisira parmi des composés de faible point d' ébullition, à savoir inférieur à 100°C à pression atmosphérique, de façon qu'il puisse rapidement s'évaporer au contact de la peau. De tels véhicules peuvent être sélectionnés parmi des composés volatils tels que l'éthanol, l' isopropanol ou l'acétate d'éthyle ; de préférence l'éthanol et/ou 1' isopropanol . Toutefois, l'éthanol représente un véhicule préféré selon l'invention puisqu'il contribue avec efficacité au passage transcutané du principe actif en s' évaporant rapidement au contact avec la peau. De façon avantageuse la teneur du véhicule non aqueux est comprise entre 10 % et 90%, de préférence entre 20 % et 80%, et plus préférentiellement encore entre 40% et 70%, ces pourcentages étant exprimés en poids par rapport à 100g de composition pharmaceutique.
La composition pharmaceutique selon l'invention peut également comprendre un véhicule aqueux. Le véhicule aqueux permet de solubiliser les molécules hydrophiles contenues dans la formulation et favorise également la diffusion des molécules lipophiles de la formulation vers la couche cornée. Il peut également jouer le rôle de régulateur de pH.
Le véhicule aqueux peut être sélectionné parmi les solutions tampons alcalinisantes ou basiques telles une solution tampon phosphate (phosphate de sodium dibasique ou monobasique par exemple) , une solution tampon citrate
(citrate de sodium ou citrate de potassium par exemple) ou peut être tout simplement de l'eau purifiée. Le véhicule aqueux à une teneur comprise entre 1 % et 80%, de préférence entre 10 % et 70%, et plus préférentiellement encore entre 20% et 60%, ces pourcentages étant exprimés en poids par rapport à 100g de composition pharmaceutique.
La composition pharmaceutique selon l'invention peut également contenir un agent co-solvant tel que les polyols ou polyglycols comme par exemple le glycérol (ou glycérine) , le propylèneglycol ou le polyéthylèneglycol
_pour une teneur comprise entre 0,5 % et 10 %, de préférence entre 3% et 20%, et plus préférablement entre 4% et 10%. Ces pourcentages étant exprimés en poids par apport à 100 g de composition pharmaceutique, l'agent co- solvant permet d'augmenter la solubilité des substances actives .
La composition pharmaceutique selon l'invention peut, dans certains cas, également comprendre un agent gélifiant. D'une manière avantageuse, et selon le type d'agent gélifiant mis en œuvre elle présente une teneur comprise entre 0,2 % et 30 % d'un agent gélifiant, de préférence entre 0,5 % et 10 % et plus préférentiellement encore entre 0,3 % et 5 %, ces pourcentages étant exprimés en poids pour 100g de composition pharmaceutique .
L'agent gélifiant est sélectionné de préférence dans le groupe constitué par les carbomères, les dérivés cellulosiques, les poloxamères et les poloxamines . Les carbomères ou acides polyacryliques tels que le carbopol 980 ou 940 NF, 981 ou 941 NF, 1382 ou 1382 NF, 5984, 2984 ou 934 NF, Pemulen TRI NF ou TR2 NF, Ultrez, le Synthalen CR, ect.; les dérivés cellulosiques tels que 1' éthylcellulose, l'hydroxypropyle cellulose, 1' hydroxyéthyle cellulose, l' hydroxypropylméthyle cellulose (HPMC) , la carboxyméthyle cellulose (CMC) , etc ; les poloxamères ou polyéthylène polypropylène copolymères tel que le Lutrol F grade 68 ou 127, les poloxamines ou d'autres agents gélifiants tels que le chitosan, le dextran, les pectines, les gommes naturelles seul ou en association peuvent être utilisés dans la composition pharmaceutique selon l'invention.
Ces agents gélifiants permettent d'augmenter la viscosité des formulations selon l'invention mais peuvent également jouer le rôle d'agent de solubilisation. L' hydroxypropylcellulose, le Carbopol® 980 et le Lutrol® sont particulièrement préférés dans le cadre de la présente invention.
Le choix de l'agent gélifiant sera réalisé en fonction du pH de la composition définie selon l'invention et de la viscosité recherchée.
Selon un autre mode avantageux de réalisation de la composition pharmaceutique selon l'invention, en présence de certains types de gélifiants, et notamment les polymères acryliques non pré-neutralisés, elle peut contenir un agent neutralisant. Le rapport neutralisant/gélifiant est compris entre 10/1 et 0,1/1, de préférence entre 7/1 et 0,5/1, et plus préférentiellement encore entre 4/1 et 1/1. Cet agent neutralisant est choisi de telle manière qu'il forme en présence du polymère des sels qui soient solubles dans le véhicule.
L'agent neutralisant est également choisi de façon à permettre d' atteindre un gonflement optimal des chaînes de polymère lors de la neutralisation des charges et de la formation de sels de polymères.
Selon l'invention, la triéthanolamine est utilisée de préférence comme agent neutralisant en présence de
Carbopol® 980. Elle permet également d'atteindre une viscosité optimale dans la composition pharmaceutique selon l'invention.
D'autres agents neutralisants comme l'hydroxyde de sodium, .l'hydroxyde d'ammonium, l' hydroxyde. de potassium, l'arginine, l' aminométhyle de propanol, la trométhamine peuvent être utilisés dans la composition pharmaceutique selon l'invention. L'agent neutralisant est choisi en fonction du type de gélifiant utilisé, d'une manière connue par l'homme du métier.
De préférence, le pH de la composition pharmaceutique selon l'invention sera compris entre 2 et 9, et préférentiellement entre 3 et 7, et plus préférentiellement encore entre 3 et 6.
L' invention concerne également un procédé de préparation de la composition pharmaceutique selon 1' invention. Ce procédé comporte les étapes successives suivantes :
" On réalise, sous agitation, une dissolution de la ou des progestatif (s) et/ou œstrogène (s) dans un mélange de véhicule non aqueux et de promoteur d'absorption ;
" On ajoute, sous agitation, un véhicule aqueux tels que de l'eau ou une solution tampon au mélange obtenu ; " Eventuellement on ajoute un agent co-solvant tel que le propylèneglycol;
1 Eventuellement, on incorpore ensuite au mélange et sous agitation un agent gélifiant, tels que l' hydroxypropylcellulose, le carbopol ou le lutrol; " Eventuellement, on ajoute au mélange, sous agitation, un agent neutralisant tel que la triéthanolamine . -L' invention - concerne également l'utilisation- de la composition pharmaceutique selon l'invention pour la préparation d'un médicament pour application par voie transdermique ou transmuqueuse pour le traitement d'une condition physiologique liée à un déficit oestroprogestatif.
On peut citer comme exemples de telles conditions physiologiques : - les troubles du cycle ou perturbations de la régularité menstruelle, le syndrome prémenstruel, les mastodynies, les kystes ovariens fonctionnels, - le syndrome de Mittelschmertz, la dysménorrhée. L'invention sera mieux comprise à l'aide des exemples non-limitatifs décrits ci-dessous.
EXEMPLE 1 : COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES SELON L'INVENTION
Des gels ou solutions selon l'invention ayant les formulations suivantes ont été préparées par la Société
Demanderesse. Les quantités sont données pour 100 g de composition pharmaceutique :
FORMULATION A sous forme de gel :
Gestodène 0,06 g
17-β Oestradiol 0,12 g
Ethanol à 95% 40,00 g Carbopol 980 NF 0,50 g
Lutrol F127 10,00 g
Acide lactique 5,00 g
Triéthanolamine 1,50 g
Qsp eau purifiée 100,0g FORMULATION B sous forme de gel :
3 cétodésogestrel 0,06 g
17-β Oestradiol 0,12 g
Ethanol à 95% 40,00 g Hydroxypropylcellulose 1,50 g
Acide lactique 5,00 g
Qsp eau purifiée 100,0g
FORMULATION C sous forme de gel : 3 cétodésogestrel 0,06 g
17-β Oestradiol 0,12 g
Ethanol à 95% 40,00 g
Hydroxypropylcellulose 1,50 g
Acide glycolique 5,00 g Qsp eau purifiée 100,0g
FORMULATION D sous forme d'une solution:
Gestodène 0,06 g
17-β Oestradiol 0,06 g Ethanol à 95% 40,00 g
Acide éthylglycolique 5,00 g Qsp eau purifiée 100,0g
FORMULATION E sous forme d'une solution: 3 cétodésogestrel 0,06 g
17-β Oestradiol 0,06 g
Ethanol à 95% 40,00 g
Acide lactique 5,00 g
Propylè-neg-lyco-1--- " 5-,-00- g Qsp eau purifiée 100,0 g FORMULATION F sous forme de gel :
3 cétodésogestrel 0,06 g
Oestradiol 0,06 g
Ethanol à 95% 40,00 g Acide DL lactique 5,00 g
Hydroxypropylcellulose (Klucel HF) 1,5 g
Tampon phosphate Qsp 100,0 g
Solution tampon phosphate pH 6,0 Mélanger 63,2 ml d'une solution de phosphate disodique R à 71,5 g/1 avec 36,8 ml d'une solution d'acide citrique R à 21 g/1.
EXEMPLE 2 : PROCEDE DE PREPARATION D'UN GEL SELON L' INVENTION
La fabrication d'un gel à base d'estradiol
(Diosynth, Pays-Bas ou Schering, Allemagne) et de 3 cétodésogestrel (Gédéon Richter, Hongrie) selon l'invention se fait comme suit : Pour un lot de 70 Kg contenant 0,06% de désogestrel et 0,12% d'estradiol, on procède de la manière suivante :
Dans la cuve d'un mélangeur de type Koruma, on ajoute sous vide de 800 mbars, sans agitation, 49700 g d' ethanol à 95%. Puis, par le dessus de la cuve, on ajoute 42 g de désogestrel. Enfin, on ajoute, par le dessus de la cuve 84 g d'estradiol.
On mélange pendant 10 minutes, turbine à 2000 t/min, racleur à 40t/min, jusqu'à dissolution complète de l'estradiol et du désogestrel.
On ajoute 30674 g d'eau purifiée sous vide de 800 mbars et on mélange avec un racleur à 40 t/min. On ajoute, par le dessus 3500 g d'acide lactique et on mélange pendant 10 minutes, turbine à 2000 t/min, racleur à 40t/min.
On ajoute 1050 g d' hydroxypropylcellulose (Klucel HF) (Aqualon, France) sous vide à 800 mbars. On mélange à 2000 t/min. On arrête le vide. On mélange pendant 10 minutes, turbine à 2000 t/min, racleur à 40 t/min.
On met le mélangeur sous vide à 120 mbars pendant 2 à 3 minutes. Ensuite, on arrête le vide puis on agite pendant 20 minutes avec le racleur à 40 t/min.
EXEMPLE 3 : PROCEDE DE PREPARATION D'UNE SOLUTION SELON L' INVENTION
La fabrication d'une solution à base d'estradiol
(Diosynth, Pays-Bas) et de gestodene (Gédéon Richter,
Hongrie) selon l'invention se fait comme suit : Pour un lot de 70 Kg contenant 0,06% de gestodene et 0,12% d'estradiol, on procède de la manière suivante : Dans la cuve d'un mélangeur de type Koruma, on ajoute sous vide de 800 mbars sans agiter 49700 g d' ethanol à 95%. Puis, par le dessus de la cuve, on ajoute 42 g de gestodene. Enfin, on ajoute, par le dessus de la cuve 84 g d'estradiol. On mélange pendant 10 minutes, turbine à 2000 t/min, racleur à 40t/min, jusqu'à dissolution complète de l'estradiol et du gestodene.
On ajoute 38374 g d'eau purifiée sous vide de 800 mbars et on mélange avec un racleur à 40 t/min. On ajoute, par le dessus 3500 g d'acide lactique et on mélange pendant 10 minutes, turbine à 2000 t/min, racleur à 40t/min. On met le mélangeur sous vide à 120 mbars pendant 2 à 3 minutes. Ensuite, on arrête le vide puis on agite pendant 20 minutes avec le racleur à 40 t/min.
EXEMPLE 4 : PROCEDE DE PREPARATION D'UN GEL SELON L' INVENTION
1/ Préparation de la solution tampon pH
Solution tampon acétate pH 6,0
Dissoudre 100 g d'acétate d'ammonium R dans 300 ml d'eau et ajouter 4,1 ml d'acide acétique glacial R.
Ajuster le pH si nécessaire avec de l'ammonium R ou de l'acide acétique R et compléter à 500 ml avec de l'eau R.
Solution tampon phosphate pH 6,0 :
Mélanger 63,2 ml d'une solution de phosphate disodique R à 71,5 g/1 avec 36,8 ml d'une solution d'acide citrique R à 21 g/1.
2/ Introduction H de l'éthanol et l'acide lactique dans la solution tampon pH
- organe d'agitation = défloculeuse
- vitesse d'agitation = 400/500 rpm - durée d'agitation = 30 sec
3/ Homogénéisation de l'éthanol et l'acide lactique dans le tampon pH (solution A)
- organe d' agitation = défloculeuse - vitesse d'agitation = 450/500 rpm
- durée d'agitation = 5 min 4/ Introduction des principes actifs dans le solde d' ethanol
- organe d'agitation = défloculeuse
- vitesse d'agitation = 350 rpm - durée d'agitation = 1 min
5/ Homogénéisation des principes actifs dans le solde d' ethanol (solution B)
- organe d'agitation = défloculeuse - vitesse d'agitation = 350/450 rpm
- durée d'agitation = 5 min
6/ Introduction de la solution B dans la Solution A
- organe d'agitation = défloculeuse - vitesse d'agitation = 500 rpm
- durée d' agitation = 1 min
7/ Homogénéisation de la solution B dans la solution A (solution C) - organe d'agitation = défloculeuse
- vitesse d'agitation = 450/500 rpm
- durée d' agitation = 1 min
8/ Introduction de l' hydroxypropylcellulose (Klucel HF) dans la solution C
- organe d'agitation = émulseur
- vitesse d'agitation = 1000 rpm
- durée d'agitation = 5 min
9/ Homogénéisation de l' hydroxypropylcellulose (Klucel HF) dans la solution C
- organe d'agitation = émulseur - vitesse d'agitation = 1300/1800 rpm
- durée d'agitation = 180 min
EXEMPLE 5 : TESTS D'ABSORPTION PERCUTANEE IN VITRO D'UNE SOLUTION TRANSDERMIQUE SELON L'INVENTION
L'absorption percutanée de l'estradiol 3H et l'effet de différents hydroxyacides ont été étudiés en cellules de diffusion type Franz in vitro .
L'absorption percutanée in vi tro a été étudiée quantitativement sur des biopsies de peau ventrale humaine dermatomée, placées dans une cellule de diffusion statique dite de Franz de 1,77 cm2, qui permet de mettre au contact du derme un liquide de survie dans lequel sera dosé la substance absorbée à travers la peau. Le liquide de survie est constitué d'une solution de chlorure de sodium à 9 g/L additionnée de sérum albumine à 15 g/L. Les cellules sont placées sous l'atmosphère ambiante et thermostatées à 37 °C. lOμl de préparation est appliquée sur toute la surface de l'épiderme circonscrite par le cylindre de verre. Au cours de l'expérience des prélèvements du liquide de survie sont effectués aux temps 2h, 4h, 6h, 8h et 24h. Pour chaque temps, le liquide de survie prélevée est remplacé par du liquide neuf. L'estradiol (Diosynth, Pays-Bas) a été incorporé à 0,06% dans des solutions hydroalcooliques dont la teneur en ethanol absolu a varié entre 40% et 60% (p/p) en fonction _de la solubilité des substances étudiées.
Les études ont été réalisées en présence d'un témoin correspondant à une solution hydroalcoolique d'estradiol à 0,06% contenant 50% d'alcool absolu, par comparaison avec des solutions comprenant en outre l'acide lactique (Sigma, France), ou bien l'acide glycolique (Merck, France), ou bien l'acide éthylglycolique (Sigma, France) dans les proportions indiquées ci-après. Résultats : L'acide lactique à 5% en solution hydroalcoolique à 50 % d' ethanol est capable d'augmenter significativement l'absorption percutanée de l'estradiol à 24 heures comparativement au témoin (13,80% ± 6,78% contre 5,50% ± 1,76%) ainsi que les flux entre 8 et 24 heures. Les quantités d'estradiol retrouvées dans l'epiderme et le derme ne sont pas modifiées par les différents traitements, globalement elles représentent entre 22 % et 26% de la dose déposée. Cet effet promoteur de l'acide lactique est fonction de la concentration de ce dernier. L'addition d'acide glycolique (hydroxyacétique) à 5% dans une solution hydroalcoolique à 40% d' ethanol absolu augmente l'absorption percutanée comparativement au témoin : 17,73% ± 2,96% contre 6,96% ± 2,95% pour le témoin. Cet effet n'est pas du à la baisse de pH de la formulation entraînée par la présence de l'acide glycolique : en effet, une solution hydroalcoolique témoin dont le pH de la phase aqueuse a été ramené à 2,40 ne conduit pas à une modification de l'absorption. Les effets de l'acide glycolique sont fonction de la concentration de ce dernier dans la formulation.
L'acide éthylglycolique à 5% augmente également significativement l'absorption cumulée à 24 heures de l'estradiol -comparativement -au .-témoin". (8,90%.—.+.. ,..2S%.. contre 5,26% ± 1,26%) .

Claims

REVENDICATIONS
1. Composition pharmaceutique destinée à être administrée par voie transdermique ou transmuqueuse, se présentant sous la forme d'un gel ou d'une solution, et comprenant : au moins un progestatif, et/ou au moins un œstrogène, au moins un promoteur d' absorption percutanée qui est un hydroxyacide ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, et est sélectionné dans le groupe constitué par l'acide lactique, l'acide glycolique, l'acide éthylglycolique ainsi que leurs mélanges.
2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, dans laquelle le (s) progestatif (s) est (sont) sélectionné (s) dans le groupe constitué par les progestatifs naturels et les progestatifs de type 1, 2 ou 3, de préférence les progestatifs de type 3 et plus préférentiellement encore, parmi le norgestimate, le désogestrel, le 3-cétodésogestrel, le gestodene, ainsi que leurs mélanges.
3. Composition pharmaceutique selon l'une ou l'autre des revendications 1 et 2, dans laquelle le (s) œstrogène (s) est (sont) sélectionné (s) dans le groupe constitué par les oestrogènes naturels : le 17-β oestradiol, l'oestrone, les oestrogènes conjugués équins, l'estriol, les phytoestrogènes; par les oestrogènes semi- naturels : le valérate d' oestradiol ; ou bien par les oestrogènes synthétiques : l' éthinyl-estradiol, étant de préférence, le 17-β estradiol.
4. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans laquelle la teneur en progestatif (s) est comprise entre 0,01% et 5%, de préférence entre 0,02% et 3%, et plus préférentiellement encore entre 0,03% et 2%, ces pourcentages étant exprimés en poids par rapport à 100g de composition pharmaceutique.
5. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications l à 4, dans laquelle la teneur en oestrogène (s) est comprise entre 0,01% et 5%, de préférence entre 0,02% et 3%, et plus préférentiellement encore entre 0,03% et 1%, ces pourcentages étant exprimés en poids par rapport à 100g de composition pharmaceutique .
6. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans laquelle la teneur en promoteur (s) d'absorption percutanée est comprise entre 0,1% et 20%, de préférence entre 0,2% et 10%, et plus préférentiellement encore entre 0,5% et 5%, ces pourcentages étant exprimés en poids par rapport à 100g de composition pharmaceutique.
7. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, comprenant au moins un véhicule non aqueux, sélectionné de- préférence parmi des composés volatils tels que l'éthanol, l' isopropanol ou l'acétate d'éthyle, étant de préférence l'éthanol et/ou 1' isopropanol, et plus préférentiellement encore étant 1' ethanol .
8. Composition pharmaceutique selon la revendication 7, dans., laquelle la teneur en véhicule non aqueux est comprise entre 10% et 90%, de préférence entre 20% et 80%, et plus préférentiellement encore entre 40% et 70%, ces pourcentages étant exprimés en poids par rapport à 100g de composition pharmaceutique.
9. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 comprenant au moins un véhicule aqueux sélectionné dans le groupe constitué par les solutions tampons alcalinisantes ou basiques telles une solution tampon phosphate telle que le phosphate de sodium dibasique ou monobasique, une solution tampon citrate telle que le citrate de sodium ou citrate de potassium, ou l'eau purifiée.
10. Composition pharmaceutique selon la revendication 9, dans laquelle la teneur en véhicule aqueux est comprise entre 1 % et 80%, de préférence entre 10 % et 70%, et plus préférentiellement encore entre 20% et 60%, ces pourcentages étant exprimés en poids par rapport à 100g de composition pharmaceutique.
11. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 comprenant au moins un agent co-solvant tel que les polyols ou polyglycols comme par exemple le glycérol (ou glycérine) , le propylèneglycol ou le polyéthylèneglycol .
12. Composition selon la revendication 11 dans laquelle la teneur en co-solvant est comprise entre 0,5% et 10%, de préférence entre 3% et 20%, et plus préférablement entre 4% et 10%, ces pourcentages étant exprimés en poids par rapport à 100 g de composition pharmaceutique.
13. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, comprenant au moins un -agent gélifiant, sélectionné de . préférence dans le groupe constitué par les carbomères, les dérivés cellulosiques, les poloxamères, les poloxamines.
14. Composition pharmaceutique selon la revendication 13, dans laquelle la teneur en gélifiant est comprise entre 0,2% et 30%, de préférence entre 0,5% et 10%, et plus préférentiellement encore entre 0,3% et 5%, ces pourcentages étant exprimés en poids par rapport à 100g de composition pharmaceutique.
15. Composition pharmaceutique selon l'une ou l'autre des revendications 13 et 14, comprenant au moins un agent neutralisant.
16. Composition pharmaceutique selon la revendication 15, dans laquelle le rapport neutralisant/gélifiant est compris entre 10/1 et 0,1/1, de préférence entre 7/1 et 0,5/1, et plus préférentiellement encore entre 4/1 et 1/1.
17. Composition pharmaceutique selon l'une ou l'autre des revendications 15 et 16, dans laquelle l'agent ou les agents neutralisant (s) est (sont) sélectionnée (s) dans le groupe constitué par la triéthanolamine, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde d'ammonium, l'hydroxyde de potassium, l'arginine, 1' aminométhyle de propanol, et la trométhamin .
18. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 17, présentant un pH compris entre 2 et 9, de. préférence entre 3 et 7 et plus préférentiellement encore entre 3 et 6.
19. Procédé de préparation de la composition pharmaceutique se présentant sous la forme d'un gel selon l'une quelconque des revendications 1 à 18, comprenant les étapes successives suivantes :
" .On réalise, sous agitation, une dissolution de la ou des progestatif (s) et/ou œstrogène (s) dans un mélange de véhicule non aqueux et de promoteur d' absorption ; " On ajoute, sous agitation, le véhicule aqueux tels que de l'eau ou une solution tampon au mélange obtenu ; " Eventuellement on ajoute un agent co-solvant tel que le propylèneglycol;
" On incorpore ensuite au mélange et sous agitation un agent gélifiant; " Eventuellement, on ajoute au mélange, sous agitation, un agent neutralisant.
20. Utilisation d'une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 18 ou préparé selon la revendication 19, pour la préparation d'un médicament pour application par voie transdermique ou transmuqueuse pour le traitement d'une condition physiologique liée à un déficit oestroprogestatif.
21. Utilisation selon la revendication 20, dans laquelle la condition physiologique est sélectionnée dans le groupe constitué par : les troubles du cycle ou perturbations de la régularité menstruelle,
- le syndrome prémenstruel,
- les mastodynies,
- les kystes ovariens fonctionnels,
- le syndrome de Mittelschmertz, - la dysménorrhée.
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