TWI564029B - 睪固酮調配物 - Google Patents

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Description

睪固酮調配物 發明領域
本發明位於經皮睪固酮調配物領域中。
發明背景
活性劑穿過皮膚或黏膜之系統投遞(Systemic delivery)為方便、無痛、非侵入性且規避關聯於「首過效應」(first pass effect)之問題等。此種經皮藥物投遞典型地限制於低分子量藥物及具有能夠滲透角質層之特定親油/親水平衡的藥物者。
經皮藥物投遞系統使皮膚的屏障性質之化學改質能夠允許其等有效與高效地滲透。已知的經皮投遞系統缺點係為，舉例而言，滲透所需的時間長度、頻繁的給藥療程(dosing regimen)、及經皮投遞足夠療效的活性劑數量所需的經皮組成物的體積大小。歸因於例如對此一大的劑量體積之需要，該經皮施用之組成物不可避免地係維持在該被處理的皮膚區域上達很長一段時間，從而曝露該經皮投遞的活性劑至一降解過程，且亦曝露該被處理主體之周圍環境(例如服裝、配偶……等等)至該活性劑。
睪固酮係為一雄激素、合成代謝的類固醇，主要在雄性睪丸及女性卵巢中分泌，而很少數量由腎上腺分泌。在雄性，睪固酮在雄性生殖組織諸如睪丸與前列腺之發育，以及促進第二性徵諸如增加肌肉、骨骼質量與頭髮的生長 上扮演關鍵的角色。在女性，睪固酮在陰毛與腋毛之發育、性慾、骨質密度、肌肉張力與活力中扮演一角色。在雄性與女性兩者中，睪固酮對健康與幸福感，以及預防骨質疏鬆症皆為必需的。
用於治療例如性腺低能症(hypogonadism)的經皮睪固酮調配物已知之例子係為FORTESTA®(TOSTRAN®/TOSTREX®/ITNOGEN®)(ProStrakan Group plc)，一2%的睪固酮凝膠其含有乙醇、丙醇、丙二醇、卡波姆(carbomer)、三乙醇胺、純化水、丁基羥基甲苯與油酸者；TESTIM®(Auxilium Pharmaceuticals)，一1%睪固酮凝膠其含有十五內酯(pentadecalactone)、丙烯酸酯、卡波姆、甘油、聚乙二醇(PEG)、丙二醇、乙醇、三木甲胺(tromethamine)與水者；及ANDROGEL®(TESTOGEL®)，一1%睪固酮凝膠其含有乙醇、肉荳蔻酸異丙酯、卡波姆、氫氧化鈉與水者。
US 7,198,801揭露用於經皮或經黏膜投藥活性劑，諸如睪固酮，之調配物，該者含有一烷醇、一多元醇、及一二乙二醇單烷基醚。在US 7,198,801中所揭露之該等調配物據報導係為本質上無味及無刺激性的，由於在該等調配物中缺乏長鏈脂肪醇、長鏈脂肪酸、及長鏈脂肪酸酯的結果。
在所有時候，做為任意技術產品，後面之調配物亦不是沒有自己的缺點，且可以進一步在其上改良。對一經皮調配物其在一經控制方式中投遞有效療效數量之睪固酮至需要其之主體係還有一需要的，此種調配物具有高的皮膚耐受性、有效且經調控的皮膚吸收，使得每天劑量具有一 較低的體積，從而縮短投藥療程。
發明概要
本發明提供一經皮或經黏膜調配物，其包含：-2%wt之睪固酮，及-一滲透增強系統，包含：C2至C4烷醇、多元醇及二乙二醇之單烷基醚，其中該調配物本質上係無長鏈脂肪醇、長鏈脂肪酸及長鏈脂肪酸酯。
本發明之該調配物提供經控制的睪固酮血漿濃度，且進一步使較低的投藥體積及因此較短的治療投藥療程成為可能。由本發明之一調配物實現的此種經控制血漿濃度，其提供睪固酮至一主體被調控的經皮或經黏膜投遞，在其中睪固酮之血漿波峰係降低或最小化，從而避免已知調配物之缺點與副作用。
在一觀點本發明提供一經皮或經黏膜調配物其包含：2% wt之睪固酮、C2至C4之烷醇、多元醇及二乙二醇之單烷基醚，其中該調配物本質上係無長鏈脂肪酸醇、長鏈脂肪酸與長鏈脂肪酸酯。
在另一觀點本發明提供一經皮或經黏膜調配物其包含：2%wt之睪固酮、44.0%wt之乙醇、20.0%wt之丙二醇及5.0%wt之二乙二醇單乙基醚，其中該調配物本質上係無長鏈脂肪醇、長鏈脂肪酸與長鏈脂肪酸酯。
在進一步觀點，本發明提供一經皮或經黏膜調配物其 包含：2%wt之睪固酮、44.0%wt之乙醇、20.0%wt之丙二醇、5.0%wt之二乙二醇單乙基醚、1.20%wt之卡波姆、0.35%wt之三乙醇胺、0.06%wt之乙二胺四乙酸二鈉與水(適量)，其中該調配物本質上係無長鏈脂肪醇、長鏈脂肪酸與長鏈脂肪酸酯。
在進一步觀點，本發明提供一經皮或經黏膜調配物其由2%wt之睪固酮、44.0%wt之乙醇、20.0%wt之丙二醇、5.0%wt之二乙二醇單乙基醚、1.20%wt之卡波姆、0.35%wt之三乙醇胺、0.06%wt之乙二胺四乙酸二鈉與水(適量)組成者。
另外，本發明係有關投藥睪固酮至需要其之一哺乳動物的方法，該方法包含經皮投藥本發明之一調配物至該哺乳動物的皮膚或黏膜。
本發明進一步有關用於治療關聯於內源性睪固酮製造降低的疾病或失調的方法，該方法包含經皮投藥本發明之一調配物至一哺乳動物的皮膚或黏膜。
在其之另一觀點，本發明提供一種治療關聯於在一雄性主體中內源性睪固酮製造降低的疾病或失調的方法，該方法包含經皮投藥一調配物至一雄性主體的皮膚或黏膜，該調配物包含：1-2%wt之睪固酮、C2至C4之烷醇、20.0%wt之丙二醇及二乙二醇之單烷基醚，其中該調配物本質上係無長鏈脂肪醇、長鏈脂肪酸及長鏈脂肪酸酯。
在其之另一觀點，本發明提供一種治療關聯於在一雄性主體中內源性睪固酮製造降低的疾病或失調的方法，該 方法包含經皮投藥一調配物至一雄性主體的皮膚或黏膜，該調配物包含：1-2%wt之睪固酮、C2至C4之烷醇、20.0%wt之丙二醇及二乙二醇之單烷基醚、膠凝劑、中和劑、螯合劑及溶劑，其中該調配物本質上係無長鏈脂肪醇、長鏈脂肪酸及長鏈脂肪酸酯。
在其之另一觀點，本發明提供一種治療關聯於在一雄性主體中內源性睪固酮製造降低的疾病或失調的方法，該方法包含經皮投藥一調配物至一雄性主體的皮膚或黏膜，該調配物包含：1-2%wt之睪固酮、44%wt之乙醇、20.0%wt之丙二醇、5%wt之二乙二醇單乙基醚、1.2%wt之卡波姆、0.35%wt之三乙醇胺、0.06%wt之乙二胺四乙酸二鈉與水(適量)，其中該調配物本質上係無長鏈脂肪醇、長鏈脂肪酸與長鏈脂肪酸酯。
在其之另一觀點，本發明提供一種治療關聯於在一雄性主體中內源性睪固酮製造降低的疾病或失調的方法，該方法包含經皮投藥一調配物至一雄性主體的皮膚或黏膜，該調配物係由1-2%wt之睪固酮、44%wt之乙醇、20.0%wt之丙二醇、5%wt之二乙二醇單乙基醚、1.2%wt之卡波姆、0.35%wt之三乙醇胺、0.06%wt之乙二胺四乙酸二鈉與水所組成。
在另一觀點，本發明提供本發明之一經皮或經黏膜調配物，用於在治療關聯於內源性睪固酮製造降低的疾病或失調中使用。
本發明之該調配物據顯示係提供經控制的睪固酮血漿 濃度。本發明之該調配物進一步展示有益的每天一次投藥體積，由於該投藥時間係受益地縮短，該主體皮膚上遺留之未吸收的睪固酮數量係最小化，該睪固酮對環境之曝露係最小化的且該睪固酮對降解過程之曝露係最小化的。相應地，本發明之調配物據顯示係藉由一方便、臨床有效、容易使用且簡化的給藥療程投遞治療數量之睪固酮。
圖式簡單說明
為了了解本發明並領會它可能如何在實際中實行，僅做為非限制性例子之該等實施例現今將藉由參照至該等伴隨圖式而說明，在其中，第1圖顯示製備本發明之一睪固酮凝膠調配物之流程圖。
第2A-2B圖顯示累積滲透量變曲線(絕對動力學量變曲線，於μg/cm2，第2A圖)與睪固酮之藥物通量(drug flux)(於μg/cm2h，第2B圖)(見範例2)。
第3A-3B圖顯示在體外研究#1中睪固酮調配物累積的滲透量變曲線(絕對動力學量變曲線，於μg/cm2，第3A圖)與藥物通量(於μg/cm2h，第3B圖)(見範例3)。
第4A-4B圖顯示在體外研究#2中睪固酮調配物累積的滲透量變曲線(絕對動力學量變曲線，於μg/cm2，第4A圖)與藥物通量(於μg/cm2h，第4B圖)(見範例3)。
第5A-5B圖顯示在體外研究#3中睪固酮調配物累積的滲透量變曲線(絕對動力學量變曲線，於μg/cm2，第5A圖)與藥物通量(於μg/cm2h，第5B圖)(見範例3)。
第6A-6B圖顯示在體外研究#4中睪固酮調配物累積的滲透量變曲線(絕對動力學量變曲線，於μg/cm2，第6A圖)與藥物通量(於μg/cm2h，第6B圖)(見範例3)。
第7A-7B圖顯示在體外研究#5中睪固酮調配物累積的滲透量變曲線(絕對動力學量變曲線，於μg/cm2，第7A圖)與藥物通量(於μg/cm2h，第7B圖)(見範例3)。
第8A-8B圖顯示在體外研究#6中睪固酮調配物累積的滲透量變曲線(絕對動力學量變曲線，於μg/cm2，第8A圖)與藥物通量(於μg/cm2h，第8B圖)(見範例3)。
第9圖顯示在範例4中測試之睪固酮調配物累積的滲透量變曲線(絕對動力學量變曲線，於μg/cm2)。
第10圖顯示在範例4中測試之睪固酮調配物的藥物通量(於μg/cm2h)。
第11圖顯示在範例5中測試之睪固酮調配物累積的滲透量變曲線(絕對動力學量變曲線，於μg/cm2)。
第12圖顯示每一調配物在一治療期間之最後給藥(第7天)之後24h期間2%wt之睪固酮調配物相較於一1%wt睪固酮調配物的體內睪固酮血漿濃度(見範例6)。
第13圖係為具有相似的睪固酮血漿濃度之一2%wt睪固酮調配物相較於一1%wt睪固酮調配物者的體積量之一展示(左方：5.4克的1%睪固酮凝膠，被視為療效相當於10克的ANDROGEL；右方：3.7克的2%睪固酮凝膠，亦被視為療效相當於10克的ANDROGEL)(見範例7)。
較佳實施例之詳細說明
在其之一觀點，本發明提供一經皮或經黏膜調配物，該者包含2%wt之睪固酮與一滲透增強系統其包含C2至C4之烷醇、多元醇及二乙二醇單烷基醚，其中該調配物本質上係無長鏈脂肪醇、長鏈脂肪酸與長鏈脂肪酸酯。
其應為注意的是，存在於本發明之一調配物中之該等成份，除了睪固酮之外，其等之類型與數量之選擇係基於數個因素，除了其他之外，包括：睪固酮從本發明之一調配物滲透皮膚的潛力、製造難易、本發明之一調配物該等各種成份之間的相容性及本發明之一調配物的安定性。其係另外注意的是，如於此所界定之該滲透增強系統之成份係以足以提供睪固酮通過皮膚或黏膜表面的滲透增強之一數量存在。
除非另有明文規定，該術語“包含”在本申請案之上下文中係使用以指示進一步的成員可能可選地存在，除了明確提到的該等成員外。然而，其係預期為本發明之一特定實施例的是，該術語「包含」涵蓋沒有進一步成員存在之可能性。換言之，為了此實施例之目的，「包含」係理解為具有「組成」的含義。
下面之詳細說明揭露本發明個別特徵之具體及/或較佳變異。本發明亦預期那些藉由合併兩個或更多針對本發明之兩個或更多特徵所描述之具體及/或較佳變異而產生的實施例等為特別較佳實施例。
除非另有明文規定，在本申請案中所有相對數量之表 示係於重量/重量基礎上作出。由一專業術語描繪之一成份的相對數量係意欲意指由該專業術語所涵蓋之所有具體變異或成員的總數量。假若由一專業術語所界定的某些成分係於某些相對數量中具體存在，且假若此成份係進一步描繪為由該專業術語所涵蓋之所有具體變異或成員，其係意欲的是沒有其他由該專業術語所涵蓋的其他變異或成員係額外地存在，藉由此，由該專業術語所涵蓋之成份的總相對數量超過該具體的相對數量，更佳地，在此種情況下，完全沒有由該專業術語所涵蓋的其他變異或成員存在。
當意指一調配物包含「2%wt睪固酮」時，此種調配物應理解為允許一藥學上可接受的睪固酮偏差%wt。在此發明之上下文中，一藥學上可接受的偏差範圍從1.9%w睪固酮至2.1%wt睪固酮。
該等術語「經皮調配物」或「經黏膜調配物」應理解為含括本發明之一調配物其能夠投遞睪固酮至投藥該調配物之一哺乳動物，該者係藉由經由皮膚或黏膜組織(或膜)滲透該睪固酮，該調配物係局部地施用並進入該哺乳動物之血流。
如於此所使用，「經皮投遞」應理解為含括經皮、穿皮與經黏膜投藥，意即藉由經由皮膚或黏膜組織將一藥物通過/滲透進入血流而投遞。
如於此交替使用之該術語「皮膚」或「皮膚組織」或「皮膚膜(skin membrane)」應理解為含括任何皮膚膜(dermal membrane)(包括皮膚膜之任何表皮或真皮層)，包括 任何有毛或無毛的皮膚膜(cutaneous membrane)。
如於此交替使用之該術語「黏膜(mucosa)」或「黏膜組織」或「黏液膜(mucosal membrane)」應理解為含括哺乳動物上任何濕性的解剖膜或表面，該等解剖膜或表面可以不經吞嚥而被滲透，諸如口腔、頰腔、耳殼、陰道、直腸、鼻腔或眼表面。
如於此所使用，該術語「局部」或「局部地」係意指將本發明之一調配物與一哺乳動物上的表面區域直接接觸的，該表面區域包括皮膚膜或黏膜的任何部分。
如於此所使用，該術語「哺乳動物」應理解為含括任何哺乳動物。在一實施例中，該哺乳動物係為一人類哺乳動物。在另一實施例中，該哺乳動物係為一雄性人類。在還另一實施例中，該哺乳動物係為一雌性人類。
當意指睪固酮時，其應理解為意指雄激素類固醇性荷爾蒙17-β-羥基雄烯酮(17-β-hydroxyandrostenone)，該者亦命名為(8R,9S,10R,13S,14S,17S)-17-羥基-10,13-二甲基-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環戊(a)菲基-3-酮(CAS登錄號58-22-0)。
其他可以在本發明之一經皮或經黏膜調配物中使用之雄激素範例包括，但不限於，任何睪固酮酯類(諸如睪固酮庚酸酯(enanthate)、丙酸酯、環戊丙酸酯、苯乙酸酯、乙酸酯、異丁酸酯、丁環甲酸酯(buciclate)、庚酸酯(heptanoate)、桂酸酯(decanoate)、十一酸酯、癸酸酯(caprate)與異癸酸酯(isocaprate esters)、4-二氫睪固酮，及任何藥學上可接受的 睪固酮衍生物，諸如，舉例而言，甲基睪固酮、睪內酯酮、羥甲烯龍(oxymetholone)與氟每特隆(fluoxymesterone)。這些雄激素可能單獨使用，或在其等二或更多個之組合中使用。
如於此上文所指出，本發明之調配物本質上係無長鏈脂肪醇、長鏈脂肪酸與長鏈脂肪酸酯。此種長鏈脂肪醇、長鏈脂肪酸與長鏈脂肪酸酯之刪除提供一調配物其不具有一股難聞的氣味、刺激性及/或油膩的質感，該者係由包括一或多個此種化合物之調配物所造成的，導致較高的病人依從性。
如於此所使用，「長鏈脂肪醇、長鏈脂肪酸與長鏈脂肪酸酯」應理解為含括脂肪醇與脂肪酸，該等者具有一分枝或線性的碳體其具有8或更多碳原子者，並含括其等之酯類，意即脂肪酸酯其具有一分枝或線性酸部分體者，其中該分枝或線性酸部分體具有8或更多個碳原子，或脂肪酸酯其具有一分枝或線性的醇部分體者，其中該分枝或線性醇部分體具有8或更多個碳原子。
如於此所使用，「本質上無長鏈脂肪醇、長鏈脂肪酸與長鏈脂肪酸酯」應理解為意謂包含總數量少於約0.1%wt的脂肪醇、脂肪酸及/或脂肪酯。
本發明因此提供一經皮或經黏膜調配物其包含2%wt之睪固酮、C2至C4之烷醇、多元醇及二乙二醇之單烷基醚，其中該調配物本質上係無長鏈脂肪酸醇、長鏈脂肪酸與長鏈脂肪酸酯。
在一實施例中，本發明之一經皮或經黏膜調配物進一步包含一膠凝劑、一中和劑、一螯合劑及一溶劑，或其等之任意組合中至少一者。
舉例而言，在一實施例中，本發明之一經皮或經黏膜調配物包含2% wt之睪固酮、C2至C4之烷醇、多元醇、二乙二醇之單烷基醚與膠凝劑。在另一實施例中，本發明之一經皮或經黏膜調配物包含2%wt之睪固酮、C2至C4之烷醇、多元醇、二乙二醇之單烷基醚、膠凝劑與中和劑。在一進一步實施例中，本發明之一經皮或經黏膜調配物包含2%wt之睪固酮、C2至C4之烷醇、多元醇、二乙二醇之單烷基醚、膠凝劑、中和劑與螯合劑。在還另一實施例中，本發明之一經皮或經黏膜調配物包含2%wt之睪固酮、C2至C4之烷醇、多元醇、二乙二醇之單烷基醚、膠凝劑、中和劑、螯合劑與溶劑。
其係設想的是，本發明之一調配物包含介於約5-50%wt之一數量的C2-C4烷醇(例如約5、10、15、20、25、30、35、40、45、50%wt)，介於約1-30%wt之一數量的多元醇(例如約1、2、3、4、5、10、15、20、25、30%wt)，介於約0.2-25%wt之一數量的二乙二醇單烷基醚(例如約0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、7.0、8.0、9.0、10.0、15、20、25%wt)，介於約0.05-4%wt之一數量的膠凝劑(例如約0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4%wt)，介於約0.05-1%wt之一數量的中和劑(例如 約0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1%wt)，及介於約0.001-5.0%wt之一數量的螯合劑(例如約0.001、0.002、0.003、0.004、0.005、0.006、0.007、0.008、0.009、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4、4.5、5.0%wt)。
如於此所使用，一「滲透增強系統」應理解為包含C2至C4之烷醇、多元醇與二乙二醇之單烷基醚，該等者一起定性及/或定量地增強本發明之一調配物的睪固酮經由投藥以該調配物之哺乳動物的皮膚或黏膜的吸收及/或滲透(相較於沒有該滲透增強系統經皮投遞睪固酮時)。
如於此所使用，該術語「C2至C4烷醇」應理解為含括一或多個以羥基(-OH)取代的C2至C4烷烴。
在一實施例中，由本發明之一調配物利用的烷醇係為選自由乙醇、異丙醇與正丙醇所組成之該群組之一或多者。在另一實施例中，該烷醇係為乙醇。在一進一步實施例中，該烷醇係為在本發明之調配物中以約44.0%wt之一數量存在之乙醇。
在一些實施例中，一烷醇(諸如，舉例而言，乙醇)亦由本發明之一調配物利用做為在本發明調配物中該睪固酮之主要溶劑。該烷醇之數量至少應足以完全溶解該睪固酮。 此外，諸如乙醇之烷醇，係知悉為有效的皮膚滲透增強劑，該者藉由提取極性角質層脂質，且必然地，提高對許多藥物物質的分配(partitioning)而作用。然而，如於此下文所展 示(見範例1)，本發明之發明者發現的是，為了增強本發明之一調配物的滲透，該烷醇(例如乙醇)可能在本發明之調配物中以高達50%wt之一數量存在，且在一特定實施例中以高達44%wt之一數量。
在一些實施例中，本發明之一調配物包含烷醇其在與水之水醇混合物中者。
如於此所使用，在本發明之上下文中該術語「多元醇」應理解為含括一或多個C2至C6之烷烴或C2至C6之烯烴，該者係以二或多個羥基取代。
在一些實施例中，在本發明之調配物所包含之一多元醇係為選自由乙二醇、丙二醇、丁二醇及己二醇組所組成之該群組之一或多者。在一實施例中，在本發明之調配物所包含之一多元醇係為丙二醇。在另一實施例中，本發明之一調配物包含約20.0%wt之一數量的丙二醇。
如於此所使用，該術語「二乙二醇之單烷基醚」應理解為含括一或多個以C1至C6烷基醚取代的二乙二醇。
在一實施例中，在本發明之調配物所包含的二乙二醇單烷基醚係為二乙二醇單乙基醚(DGME)與二乙二醇單甲基醚之一或二者。在另一實施例中，本發明之一調配物包含二乙二醇單乙基醚。在還另一實施例中，本發明之一調配物包含約5.0%wt之一數量的二乙二醇單乙基醚。
如於此所使用，該術語「膠凝劑」應理解為含括能夠改變一調配物之黏度的任何藥劑。在本發明之調配物中使用之一膠凝劑可以為一或多個選自於下列之群組者，包 括：卡波姆、羧基伸乙基(carboxyethylene)或聚丙烯酸，諸如卡波姆或carbopol 980NF(CARBOPOLTM 980 NF)或940 NF、981或941 NF、1382或1342 NF、5984或934 NF、ETD 2020、2050、934P NF、971P NF、974P NF、Ultrez 10 NF、Pemulen TR-1 NF或TR-2 NF及Noveon AA-1 USP；纖維素衍生物，諸如乙基纖維素(EC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、乙基羥乙基纖維素(EHEC)、羧甲基纖維素(CMC)、羥丙基纖維素(HPC)、(Klucel不同等級)，羥乙基纖維素(HEC)(Natrosol等級)、HPMCP55及Methocel等級；天然膠，諸如阿拉伯膠、黃原膠、瓜爾膠及海藻膠；聚乙烯咯啶酮(polyvinylpyrrolidone)衍生物，諸如Kollidon等級；聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，諸如Lutrol F等級68與127；幾丁聚醣(chitosan)、聚乙烯醇、果膠及veegum等級。一三級胺，諸如三乙醇胺或搓羅胺(trolamine)，可以被包括以增稠並中和該系統。
在一實施例中，在本發明之調配物中所包含的該膠凝劑係為卡波姆。卡波姆係有關於具有一高分子量的丙烯酸均聚物類，該者係以任何數種多元醇烯丙基醚交聯的。卡波姆之非限制性範例係為卡波姆940、卡波姆973、卡波姆980NF及卡波姆C981 NF(其中該數字意指該聚合物鏈的平均分子量)。在一特別實施例中，在本發明之調配物中所包含的該膠凝劑係為波姆C980NF。在還另一實施例中，在本發明之調配物中所包含的該膠凝劑係為1.20%wt之一數量的卡波姆C980NF。
如於此所使用，該術語「中和劑」應理解為含括一或多個能夠中和本發明調配物之酸性或鹼性成份的藥劑者，以為了實現一穩定與均勻的調配物。中和劑之非限制範例包括：二乙胺、二異丙胺、三元胺諸如三乙醇胺或三木甲胺、四羥丙基乙二胺、及鹼諸如KOH或NaOH溶液。舉例而言，含有卡波姆聚合物之氫醇性凝膠之中和可以使用不同的鹼而完成。該卡波姆聚合物之鹽類在該溶劑系統必須為可膨脹的，否則其將會沈澱且將無增稠效果發生。三乙醇胺可以在高達50%酒精之氫醇性凝膠中使用。
在一實施例中，在本發明之一調配物中所包含之中和劑係為三乙醇胺(互換地亦命名為搓羅胺)。在另一實施例中，在本發明之一調配物中所包含之中和劑係為約0.35%wt之一數量的三乙醇胺。此三乙醇胺濃度(0.35%wt)在本發明之調配物中提供了介於約5.6至約6.8之一pH值水平。
如於此所使用，該術語「螯合劑」應理解為含括一或多個藥劑其複合並隔離殘留的微量游離多價陽離子，該游離多價陽離子易受影響以造成該凝膠基質的物理降解(從而造成黏度之損失與該調配物之分解)。螯合劑提供本發明調配物改良的物理安定性與堅固性。
在一實施例中，在本發明之一調配物中所包含之一螯合劑係為乙二胺四乙酸二鈉。在進一步實施例中，在本發明之一調配物中所包含之一螯合劑係為約0.06%wt之一數量的乙二胺四乙酸二鈉。
如於此所使用，該術語「溶劑」可能含括任何適合在 本發明之一經皮或經黏膜調配物中使用的溶劑類型，且可能相同於或不同於本發明之調配物的任何其他成份，如於此上文詳細說明者。
在一實施例中，在本發明之一調配物中所包含之一溶劑係為水。
本發明進一步提供一經皮或經黏膜調配物，其包含：2%wt之睪固酮、44.0%wt之乙醇、20.0%wt之丙二醇及5.0%wt之二乙二醇單乙基醚，其中該調配物本質上係無長鏈脂肪醇、長鏈脂肪酸與長鏈脂肪酸酯。
本發明具體地提供一經皮或經黏膜調配物，其包含：2%wt之睪固酮、44.0%wt之乙醇、20.0%wt之丙二醇、5.0%wt之二乙二醇單乙基醚、1.20%wt之卡波姆、0.35%wt之三乙醇胺、0.06%wt之乙二胺四乙酸二鈉與水(適量)，其中該調配物本質上係無長鏈脂肪醇、長鏈脂肪酸與長鏈脂肪酸酯。
本發明進一步提供一經皮或經黏膜調配物其由2%wt之睪固酮、44.0%wt之乙醇、20.0%wt之丙二醇、5.0%wt之二乙二醇單乙基醚、1.20%wt之卡波姆、0.35%wt之三乙醇胺、0.06%wt之乙二胺四乙酸二鈉與水(適量)組成者。
在一具體實施例中，該卡波姆係為卡波姆C980 NF。在另一具體實施例中，卡波姆C980NF係以約1.20%wt之一數量存在於本發明之一調配物中。
本發明因此提供一先進的經皮滲透增強系統，該者包含揮發性溶劑(例如乙醇)與非揮發性共溶劑(例如丙二醇及例如二乙二醇單乙基醚)之一組合，該滲透增強系統係嵌入 在丙烯酸聚合物之水性凝膠基質中。
在一些實施例中，本發明之一調配物進一步包含緩衝劑、保濕劑、濕潤劑、介面活性劑、抗氧化劑、軟化劑(emollient)或緩衝液中至少一者。
在其他一些實施例中，本發明之一調配物係於凝膠、乳液、乳霜、噴霧、氣溶膠(aerosol)、軟膏、乳化液、懸浮液、微脂體系統、噴漆(lacquer)、貼劑、繃帶、口錠、晶片、舌下錠、栓劑、陰道劑型或閉塞性敷料(occlusive dressing)之形式中。在一特別實施例中，該調配物係為一凝膠。。
在其他實施例中，本發明之一調配物係於下列至少一形式中：一清澈的(無形)調配物、一可水洗調配物、一接觸涼爽(cool-to-the-touch)之調配物、一快速乾燥調配物、一可塗抹調配物與一非油膩之調配物。
在一些實施例中，該調配物係於一凝膠形式中。在其他實施例中，該調配物係於一清澈無形的凝膠形式中。
在一些實施例中，本發明之一調配物係直接施用至皮膚，舉例而言，藉由一凝膠、一軟膏或一乳霜，或間接地經由一貼劑、一繃帶或其他閉塞性敷料。
本發明之一經皮調配物可能局部地施用至任何身體部位，諸如至該胸部、大腿、腹部、肩部、上臂、軀幹上部、背、頸、腳、手、腋下或陰囊。在一實施例中，本發明之一調配物係施用至腹部。在另一實施例中，本發明之一調配物係每天施用至腹部一次。在另一實施例中，本發明之一調配物係施用至上臂。在另一實施例中，本發明之一調 配物係每天施用至上臂一次。
在一實施例中，在該凝膠形式中之一調配物係施用至從約100cm2至高達約1500cm2之一皮膚區域，藉由此，睪固酮係施用例如每平方釐米之皮膚約50微克。當交替施用時，施用可能至身體的替換區域。此在皮膚重複曝露至該調配物之成份的任何敏感性緩和中可能為有利的。
本發明之一調配物可能每天施用一次，或每天多次的，取決於患者的情況。
在一些實施例中，本發明之一調配物係適於用於根據日程安排之經皮或經黏膜投藥(給藥療程)，該者具有一週期其選自每天給藥一至五次、每週給藥一次或每週給藥兩次。
在一些實施例中，該調配物係適於用於每天經皮或經黏膜投藥一次。在其他實施例中，該調配物係適於用於每天一次經皮或經黏膜投藥至需要其之一哺乳動物的腹部(或其等之一部分)。在還一其他實施例中，該調配物係適於用於每天一次經皮或經黏膜投藥至需要其之一哺乳動物的上臂(或其等之一部分)。
本發明進一步提供一種用於投藥睪固酮至需要其之哺乳動物之方法，該方法包含經皮投藥本發明之一調配物至一哺乳動物之皮膚或黏膜。其係設想的是，該投藥係用於治療關聯於內源性睪固酮製造降低之疾病或失調。
在另一觀點，本發明提供一種治療關聯於內源性睪固酮製造降低之疾病或失調的方法，該方法包含經皮投藥本發明之一調配物至一哺乳動物之皮膚或黏膜。
在其等之另一觀點中，本發明提供一種用於治療關聯於雄性主體中內源性睪固酮製造降低之疾病或失調的方法，該方法包含經皮投藥一調配物至一雄性主體之皮膚或黏膜，該調配物包含：1-2%wt之睪固酮、C2至C4之烷醇、20.0%wt之丙二醇及二乙二醇之單烷基醚，其中該調配物本質上係無長鏈脂肪醇、長鏈脂肪酸與長鏈脂肪酸酯。
在一進一步觀點中，本發明提供一種治療關聯於雄性主體中內源性睪固酮製造降低之疾病或失調的方法，該方法包含經皮投藥一調配物至一雄性主體之皮膚或黏膜，該調配物包含：1-2%wt之睪固酮、C2至C4之烷醇、20.0%wt之丙二醇、二乙二醇之單烷基醚、膠凝劑、中和劑、螯合劑與溶劑，其中該調配物本質上係無長鏈脂肪醇、長鏈脂肪酸與長鏈脂肪酸酯。
在一具體實施例中，本發明提供治療關聯於雄性主體中內源性睪固酮製造降低之疾病或失調的方法，該方法包含經皮投藥一調配物至一雄性主體之皮膚或黏膜，該調配物包含1-2%wt之睪固酮、44%wt之乙醇、20.0%wt之丙二醇、5%wt二乙二醇單乙基醚、1.20%wt之卡波姆、0.35%wt之三乙醇胺、0.06%wt之乙二胺四乙酸二鈉與水(適量)，其中該調配物本質上係無長鏈脂肪醇、長鏈脂肪酸與長鏈脂肪酸酯。
在一具體實施例中，本發明提供治療關聯於雄性主體中內源性睪固酮製造降低之疾病或失調的方法，該方法包含經皮投藥一調配物至一雄性主體之皮膚或黏膜，該調配 物由1-2%wt之睪固酮、44%wt之乙醇、20.0%wt之丙二醇、5%wt二乙二醇單乙基醚、1.20%wt之卡波姆、0.35%wt之三乙醇胺、0.06%wt之乙二胺四乙酸二鈉與水(適量)所組成者。
在另一觀點中，本發明提供本發明之一經皮或經黏膜調配物，用於治療關聯於內源性睪固酮製造降低之疾病及失調。
在本發明之上下文中，「關聯於內源性睪固酮製造降低之疾病與失調」應理解為含括任何疾病或失調其係直接或間接地相關於一哺乳動物主體其中該睪固酮之內源性製造不是降低就是本質上不存在或終止的情況。
在本發明之一實施例中，關聯於內源性睪固酮製造降低的疾病與失調係有關於荷爾蒙失調，諸如，舉例而言，性腺低能症，雌性性失調，性機能減退失調及腎上腺機能不足。
在一些實施例中，投藥本發明之一調配物減少了該被治療、關聯於內源性睪固酮製造降低之疾病或失調的至少一個臨床症狀的頻率，諸如熱潮紅、盜汗、性慾減退、骨質疏鬆症……等等。
對於雄性人類，關聯於內源性睪固酮製造降低之疾病與失調可能會導致血清睪固酮濃度小於一濃度其選自於從500 ng/dL、300ng/dL、100ng/dL、50ng/dL及10ng/dL。此種情況包括，但不限於原發性性腺低能症(原發性睾丸衰竭)及繼發性性腺低能症。
原發性性腺低能症之主要原因包括：睾丸異常、柯林菲特氏症(Klinefelter syndrome)、性染色體X與Y之一先天性異常、隱睾症、血色病(hemochromatosis)、血液中高水平之鐵、睾丸損傷，疝氣手術前、癌症治療及正常老化。
繼發性類型雄性性腺低能症之主要原因包括：連接大腦、控制荷爾蒙製造之腦下垂體中的缺陷、睾丸功能損害(有時係由從該腦下垂體至睾丸的化學訊息中的缺陷所造成的)、發炎性疾病及某些藥物之使用(諸如，舉例而言，藥物其用於治療精神失調及胃食道逆流疾病者)，及老化。
額外的「關聯於內源性睪固酮製造降低之疾病與失調」係為睪固酮不足、不孕、陽痿、性慾減退、疲倦、能量損失、心情抑鬱、第二性徵的退化、肌肉無力及骨質疏鬆症。
在一實施例中，關聯於內源性睪固酮製造降低之該疾病或失調係為性腺低能症。
在一些實施例中，本發明之一調配物係投藥至一雄性哺乳動物以為了提供該哺乳動物約50mg/天之一療效有效的睪固酮劑量，從而提供一雄性主體具有範圍從至少約300至約1000ng/dL之睪固酮游離血清濃度。
除了上文之外，本發明之一調配物可能，在一些實施例中被投藥至需要其之一雌性中。
在一些實施例中，以本發明之一調配物進行治療之一雌性可能在生育年齡或更大，在該者中雄激素製造已被中斷，不是因為自然停經、手術程序、放射、化學卵巢切除或摘除，就是因為早發性卵巢衰竭。此外，在雌性主體中 內源性睪固酮之下降可能歸因於抑制腎上腺雄激素分泌之情況等(意即，急性壓力、神經性厭食症、庫欣氏症候群(Cushing's syndrome)及腦下垂體腎功能不全(pituitary renal insufficiency)，歸因於可以減少卵巢雄激素分泌之情況等(意即，卵巢衰竭及使用藥物學劑量之葡萄糖皮質素)，及歸因於慢性患病，諸如肌肉萎縮疾病，如後天免疫缺乏症候群(AIDS)。
另外，在雌性主體中降低之睪固酮水平可能導致雌性性功能障礙(FSD)，引致臨床症狀諸如缺乏性衝動、性興奮或性愉悅、低能量、降低幸福感及骨質疏鬆症。所以，使用本發明之一調配物治療在雌性主體中FSD的一些結果可能包括下列一或多者：提高能量、提高幸福感、減少骨骼鈣的流失及提高性活動與慾望。
在停經前婦女，總血漿睪固酮濃度一般範圍從15-65 ng/dL(存停經前婦女中游離睪固酮係近乎1.5至7pg/ml)，且在該月經週期期間波動，以雄激素濃度之波峰相應於血漿雌激素在該週期之排卵期前與黃體期。在通到停經後過渡之那些年，循環雄激素之水平開始下降，由於與年齡有關的卵巢與腎上腺分泌兩者降低的結果。有研究報告，在正常的停經前婦女，24小時平均血漿睪固酮水平在40歲時為其早年20歲時的一半。然而，其係已普遍接受的是，雄激素缺乏症之婦女具有小於25ng/dL的總血漿睪固酮水平(小於50歲)或少於20ng/dL(大於或等於50歲)，而卵巢切除的婦女可以具有小於10ng/dL之總血漿睪固酮濃度。
在一些實施例中，本發明之一調配物係投藥至一雌性，以為了提供其每天約1mg至約3mg之療效有效的睪固酮劑量。在一些實施例中，本發明之一調配物提供一雌性主體總血清睪固酮濃度從至少約15至約55ng/dL，或從約2至約7pg/mL之一游離血清睪固酮濃度。
在本發明之方法的一些實施例中，本發明之一調配物係與其他治療組合投藥，諸如，但不限於，雌激素替代療法(ERT)，或任何其他藥物或非醫藥處理。此種其他療法之投藥可能先於投藥本發明之一調配物之前投藥，繼投藥本發明之一調配物之後，或同時與本發明之一調配物投藥，或任何其他由一醫療服務提供者所囑咐的治療日程表。
在一進一步觀點，本發明提供一套組，該者包含至少一容器其包含本發明之一調配物，且包含其之使用仿單。
在一些實施例中，本發明之一套組包含一容器其適於用於配給一業已決定測量數量之該調配物。
範例
本發明係進一步於下列該等範例中說明，該等範例係非意欲用任何形式限制本發明之發明範圍如申請專利範圍。
範例1：製備1%wt與2%wt之睪固酮凝膠調配物
該1%wt與2%wt之睪固酮調配物係藉由在該技藝中所知悉的方法製備，如第1圖中所示意顯示的。該製備係於控制環境中在連續真空與在氮氣充填(nitrogen blanketing)之下伴隨溫度控制至一不銹鋼行星式混合器(planetary mixer) 中實行。
表1展示了一10-kg批量的1%wt睪固酮凝膠調配物之製備。表2展示了一10-kg批量的2%wt睪固酮凝膠調配物之製備。
於此下文所有實驗係使用如範例1中所描述般實質製備之該等調配物執行的。
A.體外範例 一般實驗計畫及測量
所有體外實驗中係使用鑲嵌在一標準弗朗茨-類型垂直擴散室(Hanson Research Inc.)上之新鮮皮膚片(豬耳朵、人類皮膚)執行。
藥物裝載係近乎5.6mg凝膠/cm2(如OECD guidance no.28,Paris,December 2000)，除非另有指明。
貫穿該皮膚滲透研究期間(24小時)，溫度係維持在35℃。
24小時累積的滲透藥物數量(μg/cm2)係藉由高壓液相色層分析技術而測定。
範例2：酒精濃度在睪固酮滲透上之效果
下文表1提供該等調配物其使用於評估烷醇量在本發明之一睪固酮調配物滲透上之效果。
第2A-2B圖顯示累積的滲透量變曲線(絕對動力量變曲線，第2A圖)與睪固酮之藥物通量(第2B圖)。這些結果暗示的是，在近乎50%wt以上其係不需要提高乙醇濃度，超出該量之外，提高乙醇濃度不會引致皮膚滲透之增強。此外， 高於約50% w/w之乙醇量可能會造成嚴重的副作用，諸如皮膚過敏(皮膚乾燥、發紅及瘙癢)，尤其是該局部施用係為慢性之事例，例如每天一次達數月至數年。
範例3：滲透增強系統之效果
在本發明之調配物所包含之該滲透增強系統之不同濃度的成份(包含乙醇、丙二醇與DGME)係測試以優化睪固酮經由皮膚之最大吸收。下文表4與5列舉該等測試之調配物。這些調配物係與產品ANDROGEL®所觀察到之吸收比較。
體外皮膚滲透研究#1-6係於第3至8圖中顯示，且亦於下文表5與表6中總結：
體外研究#1之該等結果(第3A-3B圖及表5與6)顯示的是，在1%睪固酮強度下(表4，批量3)，該調配物之滲透增強系統使睪固酮的皮膚滲透能夠高於ANDROGEL®(表4，批量1)之皮膚滲透2.4倍。加倍睪固酮強度(從1%wt至2%表4，批量4)，導致睪固酮皮膚滲透進一步提高2.3倍。
體外研究#2之該等結果(第4A-4B圖及表5與6)顯示的是，使用如於此上文所界定之一滲透增強系統(表4，批量2與4)提供改良的皮膚滲透結果，當相較於ANDROGEL®(表4，批量1)時。加倍睪固酮強度從1%wt至2%及減低烷醇濃度(從批量2中47.5%wt至批量3中44%wt)提供增強的滲透結果。
體外實驗#3-6之該等結果(第5-8圖及表5與6)顯示的是，使用如於此上文所界定之一滲透增強系統(表4，批量3)提供改良的皮膚滲透結果，當相較於ANDROGEL®(批量1)時。加倍睪固酮強度(從批量3中1%wt至批量4中2%)提供增強的即時睪固酮通量結果(表6及第5B、6B、7B及8B)。
範例4：劑量體積在睪固酮滲透上之效果
下面該等調配物係針對體外睪固酮滲透測試：睪固酮凝膠1%，每細胞施用10mg凝膠(0.1mg睪固酮)。
睪固酮凝膠1%，每細胞施用20mg凝膠(0.2mg睪固酮)。
睪固酮凝膠2%，每細胞施用10mg凝膠(0.2mg睪固酮)。
所有調配物含有下列額外的成份：44.0%wt之乙醇、20.0%wt之丙二醇、5.0%wt之二乙二醇單乙基醚、1.20%wt之卡波姆C980 NF、0.35%wt之三乙醇胺、0.06%wt之乙二胺四乙酸二鈉與水(適量)。
每一測試調配物係於4重複中測試(4種不同的皮膚捐贈者)。總體而言，12個皮膚樣本係使用的。每一樣本之厚度係以測微計測量。該等樣本必然地鑲嵌於垂直玻璃弗朗茨擴散室上，該者具有約7.5mL之一接受者分隔室、3.0mL之一捐贈者分隔室及1.77cm2之一擴散面積。
pH7.4之磷酸鹽緩衝生理食鹽水(PBS)伴隨額外2%w/v之oleth-20，意即聚氧乙二醇之油醇醚(VOLPOTM 20或BRIJTM 98，現今之BRIJTM O20)，係使用作為接受者溶液，在整個研究期間維持在35℃，並於600RPM下攪拌。該研究係使用一Microette®自動進樣器執行。在該皮膚樣品與該接受者溶液預培養2小時，且由蒸發測定法完整評估之後，約10mg(5.65mg/cm2)或20mg(11.3mg/cm2)的測試調配物係以塑料注射器推桿尖端施用，並和緩地散開於該擴散表面之上。該藥物係允許在一非閉塞情況下於24小時期間擴散。接受者溶液樣本(1.2mL)係於9小時、14小時、19小時與24小時移除的(在0.8mL接受者分隔室啟動注給後)。該等樣品係於2mL HPLC琥珀色玻璃瓶收集，其中該玻璃瓶係以血清塞螺旋蓋預密封並以10μL之10%三氟乙酸(TFA)之一溶液預先填充的。該等樣品係轉移至Eppendorf微量離心管，並 於13500 RPM(SIGMA 2-16 P離心機)離心10min。每一上清液(0.9mL)係轉移到2mL的HPLC琥珀色玻璃瓶中。該等樣品之分析係藉由HPLC執行。
第9圖顯示的是，當每單位面積保持相同的凝膠裝載時(5.6mg/cm2)，該2%之樣本相較於該1%之樣品提供了較優的睪固酮皮膚滲透：(i)該2%樣品之24小時睪固酮滲透的絕對累積數量係1.6倍較高的(3.227μg/cm2對2.06μg/cm2)；(ii)該2%樣品之最大睪固酮即時通量係1.7倍較高的(0.209 μg/cm2對0.123μg/cm2)；(iii)該2%樣品於24小時之睪固酮即時通量係1.9倍較高的(0.130μg/cm2對0.070μg/cm2)；第9圖進一步顯示的是，加倍每cm2施用的1%T凝膠數量從約5.6mg/cm2至約11.2mg/cm2，意即當加倍每cm2施用之睪固酮數量從約56μg/cm2至約112μg/cm2時，睪固酮在24小時後滲透的絕對累積數量係幾乎為三倍(6.11μg/cm2對2.06μg/cm2)。
第10圖顯示的是，當裝載10mg之2%樣品施用於1.77cm2(2%睪固酮/5.6mg/cm2)之上時，該睪固酮最大滲透通量係於19小時後獲得，而當裝載20mg之1%樣品施用於1.77cm2(1%睪固酮/11.2mg/cm2)之上時，該睪固酮最大滲透通量係於14小時後獲得。此係更令人吃驚的，因為第10圖亦顯示的是，提高該1%樣本之睪固酮裝載從5.6μg/cm2至11.2μg/cm2不會影響該最大即時通量發生的時間(14小時)。
範例5：丙二醇濃度在睪固酮滲透上之效果
下列調配物係針對體外睪固酮滲透測試的：1%睪固酮凝膠，含有15%wt之丙二醇。
1%睪固酮凝膠，含有20%wt之丙二醇。
2%睪固酮凝膠，含有15%wt之丙二醇。
2%睪固酮凝膠，含有20%wt之丙二醇。
所有調配物含有下列額外的成份：44.0%wt之乙醇、20.0%wt之丙二醇、5.0%wt之二乙二醇單乙基醚、1.20%wt之卡波姆C980 NF、0.35%wt之三乙醇胺、0.06%wt之乙二胺四乙酸二鈉與水(適量)。
每一測試調配物係於3重複中測試(3種不同的皮膚捐贈者)。總體而言，12個皮膚樣本係使用的。該測試實驗計畫係相同於在範例4中所描述者。
第11圖顯示的是，在24小時後經由皮膚之累積睪固酮投遞以含有15%wt丙二醇之1%睪固酮凝膠係為1.225μg/cm2，對含有20%wt丙二醇之1%睪固酮凝膠係為0.743 μg/cm2。
第11圖最令人驚訝的是，相反於那些，提高丙二醇濃度從15% wt至20%，分別在該2%wt睪固酮凝膠中導致24小時後經由皮膚累積的睪固酮投遞意想不到的提高：1.877μg/cm2對2.371 μg/cm2分別地。
B.體內範例 範例6：人類雄性中睪固酮經皮調配物之體內研究
實質上如範例1中所描述般生產之該睪固酮凝膠調配 物係如下列在體內評估的。該體內研究之目標係為測定包含1%及2%睪固酮之該經皮睪固酮凝膠調配物在單一及重複經皮投藥至健康雄性計重複給藥7天之後的相對生物可用度、藥動學量變曲線，並評估其安全性與耐受性，相較於TESTOGEL/ANDROGEL®(含1%睪固酮凝膠用於經皮施用，由Laboratories Besins International所製造)。
十個(10)健康雄性主體係納入該研究中，年齡在18-45歲。該研究包括三個隨機處理期，每一者7天伴隨中間6-9天清洗期，如下列：-治療期間A：一主體係投藥以該1%wt之睪固酮凝膠，-治療期間B：相同的主體係投藥以該2%wt睪固酮凝膠，-治療期間C：相同的主體係投藥以ANDROGEL®。
在納入該研究之前，所有主體進行一般體檢，包括生命徵象、12-導程心電圖、實驗室評估包括血液學、臨床化學(包括PSA)、體內平衡與尿液分析。為了確保該主體具有低量的內源性睪固酮，<1ng/mL，主體接受兩個劑量之GnRH促效劑DECAPEPTYL N®(3.75mg)，以為了抑制睪固酮之內源性製造。DECAPEPTYL N®(曲普瑞林(triptorelin)1個月庫存(depot)3.75mg)係以粉末及1mL用於懸浮之溶劑預填充之一注射器提供。DECAPEPTYL N®係懸浮於1mL中，給予3.75mg/mL之一濃度，其中1mL係注射至臀肌。DECAPEPTYL N®之第一劑量係於21天投藥且第二劑量係於28天後投藥，意即第一次治療期之第8天。
該等主體在每個治療期間之1與7天住院。此外，該等主體在第3至6天門診。在治療期間之間，其係有一6-9天之清洗期。一追蹤門診係於該最後治療期之14天後實行，以確保睪固酮水平已恢復到正常。LH係於每個治療期之第1天與第1至8天上測量，以為了檢測是否有任何主體在治療期間避開抑低調控。
5g的1%睪固酮凝膠之一劑量、2.5g的2%睪固酮凝膠或5g之ANDROGEL®之一劑量，在每個治療期係投藥至該腹部相同的1000cm2區域，在每個治療期期間每天一次達七天。該劑量係施用至該區域直至該凝膠完全地吸收。此施用位置在以衣服覆蓋之前係允許被乾燥的。
血液/血清樣本係如下列在每個治療期中收集：第1天：給藥前(0)(意即先於該第一劑量投藥之前)及其後在該第一劑量之後第2、4、6、8、12與16小時後。
第2-6天：僅有給藥前。
第7天7：給藥前，及在該最後劑量之後第2、4、6、8、12、16、24與48小時(第8天)後。
在血清樣本中之睪固酮濃度係使用知悉的方法量化，使用支持性液體萃取定量，使用具質譜檢測的超高效液相層析分析法(UPLC-MS/MS)。
該藥物動力學(PK)參數係使用非分隔室分析而估計。PK參數係墊基於第1天至第2天及從第7天至第8天之測量而計算。PK參數AUCτ與Cmax係使用ANOVA模型對該對數轉換值跨治療組間比較。PK參數比率係以90%信賴區間估 計。睪固酮與放射標記2H3睪固酮分析係使用UPLC-MS/MS系統施行的。
下文表7呈現1%wt與2%wt睪固酮凝膠調配物及ANDROGEL的體內睪固酮濃度結果之平均值與標準差(SD)。表8顯示了該兩個測試調配物與ANDROGEL之Cmax與AUCτ的結果。
該呈現之數據顯示的是，2%之調配物伴隨顯著較小的Cmax值在所有時間點提供更持久與經控制的血漿濃度。此外，該2%睪固酮凝膠藉由該獲得之SD判斷提供相對較低的變異。
第12圖顯示了在該抑低調控雄性中，該兩測試睪固酮凝膠調配物在最後投藥之後於平穩狀態下的每日血漿量變曲線，意即每個調配物在168小時至192小時(見表7)。在每天投藥2.5g之2%睪固酮凝膠(每天50mg睪固酮)計七天之後，睪固酮血漿濃度據顯示伴隨較小的波動係為更受控制的，較諸每天投藥5g的1%睪固酮凝膠(每天50mg睪固酮)者的睪固酮血漿濃度而言。
此外，對該2%wt睪固酮凝膠，峰值(Cmax)係被發現低於該1%wt睪固酮凝膠。對該2%wt睪固酮凝膠，該Cmax之體內變異較諸該1%wt睪固酮凝膠者係較不顯著的(31.0%之RSD對47.3%：見表8)，而該AUCτ之體內變異對兩種睪固酮凝膠強度係為類似的(約36%)。
因此，相較於投藥1%wt之睪固酮凝膠，投藥2%wt之睪固酮凝膠引致更受調控的睪固酮血漿濃度與較小的偏差。因此，2%wt之睪固酮凝膠提供一更平穩的療效效果，引致較諸1%wt睪固酮凝膠較少的副作用。
範例7
為了實現如以每天10克之1%ANDROGEL®劑量所實現的相等血漿濃度，約5.4克的1%睪固酮凝膠係為需要，或約3.7克之本發明2%wt睪固酮凝膠係為需要的。
第13圖展示當使用1%睪固酮凝膠時，相較於該2%wt睪固酮凝膠，被施用之經皮睪固酮調配物在體積數量中之差異。
上述數據顯示的是，對一給定的睪固酮每日劑量(例如50mg)，每日投藥2%wt之睪固酮凝膠提供優越的優勢，超過使用1%wt的睪固酮凝膠，因為前者導致較平滑的血漿量變曲線，連同一較低的調配物劑量與降低的給藥頻率，由此對需要其之該病人導致一改良的活性/安全。
本發明之該等調配物因此展示每天一次投藥體積之優勢。此種有利的投藥體積引致一縮短的投藥時間、遺留在一主體皮膚上未吸收睪固酮之數量的減低、睪固酮曝露的減低、及睪固酮至降解過程的曝露減低。相應地，本發明之調配物據顯示藉由一方便與簡化的給藥療程投遞治療數量的睪固酮。
範例8：一第二階段開放標籤、連續劑量遞增研究，以評估包含2%睪固酮的經皮睪固酮凝膠調配物之三個體積在性腺低能症雄性中的療效、藥物動力學與安全性
本研究之主要目標係為測定在性腺低能症雄性中以包含2%睪固酮(如在範例1中所描述般實質製造者)之經皮睪固酮凝膠調配物三個體積-1.25、2.50與3.75mL-每一者治療 10天後之總睪固酮的藥物動力學，並測定該治療是否恢復睪固酮至正常的雄性生理範圍(該者對總睪固酮係為約298至1,043 ng/Dl)。
包含2%睪固酮之經皮睪固酮凝膠調配物之三個體積-1.25、2.50及3.75mL-係分別相當於23、46與70mg的睪固酮，且相當於1.15、2.3與3.45克之凝膠。
本研究之次要藥物動力學目標係為測定包含2%睪固酮之經皮睪固酮凝膠調配物之2.50mL單一劑量的動力學，該者係施用至三個不同的位置：大腿、腹部與肩膀。
在本研究之第一部分，主體接受連續的單一2.50mL凝膠施用其施用至大腿內側、腹部及肩/上臂者。血漿樣本係於時間間隔(給藥前並於給藥後2、4、6、8、10、24 hr)至24 hr收集以用於藥物動力學分析。繼該前二單一劑量之後，其係有5-至7-天的清洗期，但在該第三劑量之後先於本研究之第二部分開始之前僅有一24-hr期間。
在本研究之第二部分，1.25mL之多重每日劑量係施用至該肩/上臂達10天，繼之以2.50mL達10天，繼之以3.75mL達10天，在劑量水平之間沒有清洗期。用於藥物動力學分析之樣本係於每個劑量水平之第10天收集的。對該藥物動力學量變曲線之每一者，血液樣本係於給藥前，並於給藥後2、4、6、8、10及24hr收集的。
二十個主體係進入並完成本研究之兩個部分。
四種分析物係測量：總睪固酮、游離睪固酮、二氫睪固酮(DHT)及性荷爾蒙結合球蛋白(SHBG)。對總睪固酮與 游離睪固酮及DHT，Cmax、Tmax、Cmin、Tmin、AUC0-24及Cave係使用非分隔室藥物動力學模型計算。對SHBG，Cave係計算的。
血清中總睪固酮係藉由具有串聯質譜檢測的高壓液相色層分析儀(LC/MS/MS)測定的。游離睪固酮百分比係藉由平衡透析測定，而血清中游離睪固酮濃度係使用該總睪固酮濃度與該游離睪固酮百分比計算。該睪固酮代謝物，DHT，之血清濃度係藉由LC/MS/MS測定。該SHBG之濃度係藉由一免疫放射量分析(IRMA)測定。
單一施用2.50mL至大腿、腹部及肩膀之該等結果係於表9中顯示的。
多重施用1.25、2.50及3.75mL之凝膠至肩膀達10天之該等結果係於表10中顯示。
注意：歸因於多個錯失的濃度值，對2.50mL多重施用，游離睪固酮之個別參數不能被計算的。在該表中對2.50mL之該等值係使用平均濃度計算的。
結論：
總睪固酮： 對該單一施用，大腿與腹部之結果係為相似的。對於肩部，該Cmax、AUC0-24及Cave之平均數、中位數及最高值係高於該大腿或腹部的相應值。對多重施用至該肩膀，Cmax、Cmin、AUC0-24及Cave之平均值、中位數、最小值及最高值隨著劑量提高而提高。施用位置與劑量在Cave 上之影響係有統計學意義(P<0.05)。
游離睪固酮：對於單一施用，游離睪固酮對大腿與腹部之結果係為相似。對於肩部，該Cmax、AUC0-24及Cave之平均數、中位數及最高值係高於該大腿或腹部的相應值。對多重施用，Cmax、Cmin、AUC0-24及Cave之平均值、中位數及最高值隨著劑量提高而提高。一些個別主體顯示隨著劑量清楚的提高，但其他主體沒有顯示劑量相關的提高。施用位置與劑量在Cave上之影響係有統計學意義(P<0.05)。
DHT：對於單一施用，Cmax、AUC0-24及Cave對大腿與肩膀係為相似的，而對腹部一明顯較低的值。然而，在Cave或AUC0-24上，其係無統計學顯著效果(p=0.218)。Cmin對所有三個位置係近乎相同的。該血漿濃度時間量變曲線顯示睪固酮吸收與代謝的證據。對單一施用，DHT之平均最小濃度係為該基線給藥前濃度，且該最大濃度係於一明顯較晚的時間。對多重施用，Cmax、Cmin、AUC0-24及Cave之平均值、中位數及最大值隨著劑量提高而提高。伴隨凝膠體積之提高，在Cave上之提高係有統計學意義(P<0.05)。
SHBG：對單一與多重施用，對所有位置與劑量，Cave之值係為相似的。施用位置或凝膠體積兩者在Cave上都無統計上的顯著效果(p=0.738及0.784，分別地)。
整體：該平均濃度與藥物動力學參數顯示劑量依存的睪固酮吸收，及後續代謝為DHT的證據。
第1圖顯示製備本發明之一睪固酮凝膠調配物之流程 圖。
第2A-2B圖顯示累積滲透量變曲線(絕對動力學量變曲線，於μg/cm2，第2A圖)與睪固酮之藥物通量(drug flux)(於μg/cm2h，第2B圖)(見範例2)。
第3A-3B圖顯示在體外研究#1中睪固酮調配物累積的滲透量變曲線(絕對動力學量變曲線，於μg/cm2，第3A圖)與藥物通量(於μg/cm2h，第3B圖)(見範例3)。
第4A-4B圖顯示在體外研究#2中睪固酮調配物累積的滲透量變曲線(絕對動力學量變曲線，於μg/cm2，第4A圖)與藥物通量(於μg/cm2h，第4B圖)(見範例3)。
第5A-5B圖顯示在體外研究#3中睪固酮調配物累積的滲透量變曲線(絕對動力學量變曲線，於μg/cm2，第5A圖)與藥物通量(於μg/cm2h，第5B圖)(見範例3)。
第6A-6B圖顯示在體外研究#4中睪固酮調配物累積的滲透量變曲線(絕對動力學量變曲線，於μg/cm2，第6A圖)與藥物通量(於μg/cm2h，第6B圖)(見範例3)。
第7A-7B圖顯示在體外研究#5中睪固酮調配物累積的滲透量變曲線(絕對動力學量變曲線，於μg/cm2，第7A圖)與藥物通量(於μg/cm2h，第7B圖)(見範例3)。
第8A-8B圖顯示在體外研究#6中睪固酮調配物累積的滲透量變曲線(絕對動力學量變曲線，於μg/cm2，第8A圖)與藥物通量(於μg/cm2h，第8B圖)(見範例3)。
第9圖顯示在範例4中測試之睪固酮調配物累積的滲透量變曲線(絕對動力學量變曲線，於μg/cm2)。
第10圖顯示在範例4中測試之睪固酮調配物的藥物通量(於μg/cm2h)。
第11圖顯示在範例5中測試之睪固酮調配物累積的滲透量變曲線(絕對動力學量變曲線，於μg/cm2)。
第12圖顯示每一調配物在一治療期間之最後給藥(第7天)之後24h期間2%wt之睪固酮調配物相較於一1%wt睪固酮調配物的體內睪固酮血漿濃度(見範例6)。
第13圖係為具有相似的睪固酮血漿濃度之一2%wt睪固酮調配物相較於一1%wt睪固酮調配物者的體積量之一展示(左方：5.4克的1%睪固酮凝膠，被視為療效相當於10克的ANDROGEL；右方：3.7克的2%睪固酮凝膠，亦被視為療效相當於10克的ANDROGEL)(見範例7)。

Claims (34)

  1. 一種經皮或經黏膜調配物，其包含：-2%wt之睪固酮，-C2至C4之烷醇，-多元醇，及-二乙二醇之單烷基醚，其中該調配物包含總數量少於0.1%wt之具有一含8或更多個碳原子之分枝或線性酸部分體、或具有一含8或更多個碳原子之分枝或線性醇部分體的脂肪醇、脂肪酸及脂肪酯。
  2. 如申請專利範圍第1項之調配物，其進一步包含下列至少一者：-膠凝劑，-中和劑，-螯合劑，及-溶劑，或其等任意之組合。
  3. 如申請專利範圍第2項之調配物，其中該烷醇係以介於5-50%wt之量存在，該多元醇係以介於1-30%wt之量存在，該二乙二醇之單烷基醚係以介於0.2-25%wt之量存在，該膠凝劑係以介於0.05-4%wt之量存在，該中和劑係以介於0.05-1%wt之量存在，且該螯合劑係以介於0.001-5.0%wt之量存在。
  4. 如申請專利範圍第1或2項之調配物，其中該烷醇係選自由乙醇、異丙醇及正丙醇所組成之群組之一或多者。
  5. 如申請專利範圍第4項之調配物，其中該烷醇係乙醇。
  6. 如申請專利範圍第5項之調配物，其中該乙醇係以44.0%wt之量存在。
  7. 如申請專利範圍第1或2項之調配物，其中該多元醇係為丙二醇。
  8. 如申請專利範圍第7項之調配物，其中該丙二醇係以20.0%wt之量存在。
  9. 如申請專利範圍第1或2項之調配物，其中係存在有二乙二醇單乙基醚與二乙二醇單甲基醚之一或兩者。
  10. 如申請專利範圍第9項之調配物，其中二乙二醇單乙基醚係以5.0%wt之量存在。
  11. 如申請專利範圍第2項之調配物，其中該膠凝劑係為卡波姆(carbomer)。
  12. 如申請專利範圍第11項之調配物，其中該卡波姆係為卡波姆C980NF。
  13. 如申請專利範圍第12項之調配物，其中該卡波姆C980NF係以1.20%wt之量存在。
  14. 如申請專利範圍第2項之調配物，其中該中和劑係為三乙醇胺。
  15. 如申請專利範圍第14項之調配物，其中該三乙醇胺係以0.35%wt之量存在。
  16. 如申請專利範圍第2項之調配物，其中該螯合劑係為乙二胺四乙酸二鈉。
  17. 如申請專利範圍第16項之調配物，其中該乙二胺四乙酸二鈉係以0.06%wt之量存在。
  18. 如申請專利範圍第2項之調配物，其中該溶劑係為水。
  19. 如申請專利範圍第1項之調配物，其包含2%wt之睪固酮、44.0%wt之乙醇、20.0%wt之丙二醇及5.0%wt之二乙二醇單乙基醚。
  20. 如申請專利範圍第1項之調配物，其包含2%wt之睪固酮、44.0%wt之乙醇、20.0%wt之丙二醇、5.0%wt之二乙二醇單乙基醚、1.20%wt之卡波姆、0.35%wt之三乙醇胺、0.06%wt之乙二胺四乙酸二鈉及水。
  21. 如申請專利範圍第1項之調配物，其由2%wt之睪固酮、44.0%wt之乙醇、20.0%wt之丙二醇、5.0%wt之二乙二醇單乙基醚、1.20%wt之卡波姆、0.35%wt之三乙醇胺、0.06%wt之乙二胺四乙酸二鈉及水所組成。
  22. 如申請專利範圍第1項之調配物，其中該調配物係於凝膠、乳液、乳霜、噴霧、氣溶膠(aerosol)、軟膏、乳化液、懸浮液、微脂體系統、噴漆(lacquer)、貼劑、繃帶、口錠、舌下錠、栓劑、陰道劑型或閉塞性敷料(occlusive dressing)之形式中。
  23. 如申請專利範圍第22項之調配物，其係於凝膠形式中。
  24. 如申請專利範圍第1項之調配物，其中該調配物係適於用於根據日程安排經皮或經黏膜投藥，該日程安排具有一週期選自每天給藥一至五次、每週給藥一次或每週給藥兩次。
  25. 如申請專利範圍第24項之調配物，其係適於用於每天一次之經皮或經黏膜投藥。
  26. 如申請專利範圍第25項之調配物，其係適於用於每天一 次經皮或經黏膜投藥至需要其之一哺乳動物的腹部或上臂。
  27. 如申請專利範圍第1項之調配物，供使用作為一種用於經皮投藥至一哺乳動物之皮膚或黏膜的醫藥品。
  28. 如申請專利範圍第27項之調配物，其中該哺乳動物係一雄性哺乳動物。
  29. 如申請專利範圍第1項之調配物，其係用於治療一哺乳動物之關聯於內源性睪固酮製造降低之疾病或失調。
  30. 如申請專利範圍第29項之調配物，其中該哺乳動物係一雄性哺乳動物。
  31. 如申請專利範圍第29項之調配物，其中該關聯於內源性睪固酮製造降低之疾病或失調係為性腺低能症。
  32. 如申請專利範圍第27或29項之調配物，其中該調配物係供與其他治療組合而投藥。
  33. 一種套組，其包含至少一包含如申請專利範圍第1項之調配物的容器，且包含使用其之仿單。
  34. 如申請專利範圍第33項之套組，其中該容器係適於配給一業已決定測量數量之該調配物。
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