CN103327962A - 睾酮制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供改进的睾酮凝胶制剂。

Description

睾酮制剂
发明领域
本发明涉及透皮睾酮制剂的领域。
发明背景
活性剂穿过皮肤或粘膜的全身递送是方便、无痛、非侵入性的，并且防止与″首关效应″相关的问题发生。这样的透皮药物递送典型地局限于低分子量药物和能够穿透角质层的具有特定亲脂/亲水平衡的药物。
透皮药物递送系统能够对皮肤的阻挡性进行化学修饰从而有效且经济地允许其穿透。已知的透皮递送系统的缺点是例如穿透所需的时间长度、频繁的用药方案以及透皮递送足够治疗量的活性剂所需的透皮组合物的体积大小。由于例如需要这样的大剂量体积，所以透皮施用的组合物不可避免地长时间保持在所治疗皮肤区域上，由此使要被透皮递送的活性剂暴露于降解过程并且还使受治受试者的紧邻环境(例如衣服、配偶等)暴露于该活性剂。
睾酮是一种雄激素、促蛋白合成甾类，其主要分泌于雄性(男性，male)的睾丸和雌性(女性，female)的卵巢，并且由肾上腺分泌显著更少的量。在男性中，睾酮在雄性生殖组织如睾丸和前列腺的形成中起重要作用，以及促进第二性征如增加的肌肉、骨量和毛发生长。在女性中，睾酮在阴毛和腋毛的形成、性欲、骨密度，肌张力和活力中起作用。睾酮对于健康和幸福以及防止雄性和雌性的骨质疏松是必需的。
已知的用于治疗例如性腺机能减退症的透皮睾酮制剂的实例有
Figure BDA00003558851500011
(Pro Strakan Groupplc)，一种含有乙醇、丙醇、丙二醇、卡波姆、三乙醇胺、净化水、丁基羟基甲苯和油酸的2％睾酮凝胶剂，
Figure BDA00003558851500012
(Auxilium Pharmaceuticals)，一种含有十五酸内酯、丙烯酸酯、卡波姆、甘油、聚乙二醇(PEG)、丙二醇、乙醇、缓血酸胺和水的1％睾酮凝胶剂，以及
Figure BDA00003558851500013
Figure BDA00003558851500021
一种含有乙醇、肉豆蔻酸异丙酯、卡波姆、氢氧化钠和水的1％睾酮凝胶剂。
US7,198,801公开了用于透皮或透粘膜给药活性剂如睾酮的制剂，所述制剂含有链烷醇、多元醇和二甘醇的单烷基醚。据报道，在US7,198,801中公开的制剂由于在制剂中缺少长链脂肪醇、长链脂肪酸和长链脂肪酯，所以基本上是无味且无刺激的。
作为不论何时的任何技术产品，后面的制剂也不是没有它们自身的缺点并且可以进一步加以改进。仍然需要以受控方式将治疗有效量的睾酮递送到需要其的受试者的透皮制剂，这样的制剂具有高的皮肤耐受性，有效且调控的皮肤吸收，能够使日剂量具有较小的体积并且因此具有较短的给药方案。
发明内容
本发明提供一种透皮或透粘膜制剂，所述透皮或透粘膜制剂包含：
-2重量％的睾酮，以及
-渗透增强系统，该系统包含：C2至C4链烷醇，多元醇，和二甘醇的单烷基醚，
其中所述制剂基本上不含有长链脂肪醇、长链脂肪酸和长链脂肪酯。
本发明的制剂提供受控的睾酮血浆水平，并且还能够实现较小的给药体积成为可能，并且因此实现较短治疗给药方案。利用本发明的制剂实现的这样的受控血浆水平提供睾酮向其中睾酮的血浆峰值降低或最小化的受试者的受控透皮或透粘膜递送，由此避免已知制剂的缺点和副作用。
在一方面，本发明提供一种透皮或透粘膜制剂，所述透皮或透粘膜制剂包含：2重量％的睾酮，C2至C4链烷醇，多元醇，以及二甘醇的单烷基醚，其中所述制剂基本上不含有长链脂肪醇、长链脂肪酸和长链脂肪酯。
在另一方面，本发明提供一种透皮或透粘膜制剂，所述透皮或透粘膜制剂包含：2重量％的睾酮，44.0重量％的乙醇，20.0重量％的丙二醇，以及5.0重量％的二甘醇单乙醚，其中所述制剂基本上不含有长链脂肪醇、长链脂肪酸和长链脂肪酯。
在另一方面，本发明提供一种透皮或透粘膜制剂，所述透皮或透粘膜制剂包含：2重量％的睾酮，44.0重量％的乙醇，20.0重量％的丙二醇，5.0重量％的二甘醇单乙醚，1.20重量％卡波姆，0.35重量％三乙醇胺，0.06重量％乙二胺四乙酸二钠以及水(足量)，其中所述制剂基本上不含有长链脂肪醇、长链脂肪酸和长链脂肪酯。
在另一方面，本发明提供一种透皮或透粘膜制剂，所述透皮或透粘膜制剂由以下各项组成：2重量％的睾酮，44.0重量％的乙醇，20.0重量％的丙二醇，5.0重量％的二甘醇单乙醚，1.20重量％卡波姆，0.35重量％三乙醇胺，0.06重量％乙二胺四乙酸二钠以及水(足量)。
此外，本发明涉及一种用于将睾酮给药至需要其的哺乳动物的方法，所述方法包括将本发明的制剂透皮给药至所述哺乳动物的皮肤或粘膜。
本发明还涉及一种治疗与减少的内源性睾酮产生相关的疾病或病症的方法，所述方法包括将本发明的制剂透皮给药至哺乳动物的皮肤或粘膜。
在其另一方面，本发明提供一种治疗雄性受试者的与减少的内源性睾酮产生相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向雄性受试者的皮肤或粘膜透皮给药以下制剂，所述制剂包含：1-2重量％的睾酮，C2至C4链烷醇，20.0重量％的丙二醇，以及二甘醇的单烷基醚，其中所述制剂基本上不含有长链脂肪醇、长链脂肪酸和长链脂肪酯。
在其另一方面，本发明提供一种治疗雄性受试者的与减少的内源性睾酮产生相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向雄性受试者的皮肤或粘膜透皮给药以下制剂，所述制剂包含：1-2重量％的睾酮，C2至C4链烷醇，20.0重量％的丙二醇，二甘醇的单烷基醚，胶凝剂，中和剂，螯合剂，以及溶剂，其中所述制剂基本上不含有长链脂肪醇、长链脂肪酸和长链脂肪酯。
在其另一方面，本发明提供一种治疗雄性受试者的与减少的内源性睾酮产生相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向雄性受试者的皮肤或粘膜透皮给药以下制剂，所述制剂包含：1-2重量％的睾酮，44重量％乙醇，20.0重量％的丙二醇，5重量％的二甘醇的单乙醚，1.2重量％卡波姆，0.35重量％三乙醇胺，0.06重量％乙二胺四乙酸二钠以及水(足量)，其中所述制剂基本上不含有长链脂肪醇、长链脂肪酸和长链脂肪酯。
在其另一方面，本发明提供一种治疗雄性受试者的与减少的内源性睾酮产生相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向雄性受试者的皮肤或粘膜透皮给药以下制剂，所述制剂由以下各项组成：1-2重量％的睾酮，44重量％乙醇，20.0重量％的丙二醇，5重量％二甘醇的单乙醚，1.2重量％卡波姆，0.35重量％三乙醇胺，0.06重量％乙二胺四乙酸二钠以及水。
在另一方面，本发明提供本发明的透皮或透粘膜制剂在治疗与减少的内源性睾酮产生相关的疾病或病症中的用途。
本发明的制剂表明提供受控的睾酮血浆水平。本发明的制剂还证实作为其给药时间被有利地缩短的结果的有利每日一次地给药体积，留在受试者皮肤上的未吸收的睾酮的量被最小化，环境向睾酮的暴露被最小化，并且睾酮向降解过程的暴露被最小化。因此，表明本发明的制剂通过方便、临床有效、使用者友好且简化的用药方案递送治疗量的睾酮。
附图说明
为了理解本发明并且了解本发明如何可以在实际中实现，现在将通过仅是非限制性实施例，并参考附图描述实施方案，其中：
图1显示制备本发明的睾酮凝胶制剂的流程图。
图2A-2B显示睾酮的累积渗透曲线(profile)(绝对动力学曲线，以μg/cm2表示，图2A)和药物通量(以μg/cm2h表示，图2B)(见实施例2)。
图3A-3B显示体外研究#1中的睾酮制剂的累积渗透曲线(绝对动力学曲线，以μg/cm2表示，图3A)和药物通量(以μg/cm2h表示，图3B)(见实施例3)。
图4A-4B显示体外研究#2中的睾酮制剂的累积渗透曲线(绝对动力学曲线，以μg/cm2表示，图4A)和药物通量(以μg/cm2h表示，图4B)(见实施例3)。
图5A-5B显示体外研究#3中的睾酮制剂的累积渗透曲线(绝对动力学曲线，以μg/cm2表示，图5A)和药物通量(以μg/cm2h表示，图5B)(见实施例3)。
图6A-6B显示体外研究#4中的睾酮制剂的累积渗透曲线(绝对动力学曲线，以μg/cm2表示，图6A)和药物通量(以μg/cm2h表示，图6B)(见实施例3)。
图7A-7B显示体外研究#5中的睾酮制剂的累积渗透曲线(绝对动力学曲线，以μg/cm2表示，图7A)和药物通量(以μg/cm2h表示，图7B)(见实施例3)。
图8A-8B显示体外研究#6中的睾酮制剂的累积渗透曲线(绝对动力学曲线，以μg/cm2表示，图8A)和药物通量(以μg/cm2h表示，图8B)(见实施例3)。
图9显示在实施例4中测试的睾酮制剂的累积渗透曲线(绝对动力学曲线，以μg/cm2表示)。
图10显示在实施例4中测试的睾酮制剂的药物通量(以μg/cm2h表示)。
图11显示在实施例5中测试的睾酮制剂的累积渗透曲线(绝对动力学曲线，以μg/cm2表示)。
图12显示在每种制剂在治疗期中的最后一次用药(第7天)后的24小时时间内，与1重量％睾酮制剂相比，2重量％睾酮制剂的体内睾酮血浆水平(见实施例6)。
图13显示与具有类似睾酮血浆水平的1重量％睾酮制剂相比，2重量％睾酮制剂的体积量(左：5.4克的睾酮1％凝胶剂，被认为在治疗上相当于10克ANDROGEL；右：3.7克的睾酮2％凝胶剂，也被认为在治疗上相当于10克ANDROGEL)(见实施例7)。
具体实施方式
在其一个方面中，本发明提供一种透皮或透粘膜制剂，其包含2重量％的睾酮和渗透增强系统，所述渗透增强系统包含C2至C4链烷醇、多元醇和二甘醇的单烷基醚，其中所述制剂基本上不含有长链脂肪醇、长链脂肪酸和长链脂肪酯。
应当注意，对除睾酮外的存在于本发明制剂中的组分的种类和量的选择是基于若干因素，包括，尤其是：来自本发明制剂的睾酮的皮肤渗透的潜力，容易制备，本发明制剂的各种组分之间的相容性，以及本发明制剂的稳定性。还要注意，如本文中所定义的渗透增强系统的组分以足以提供睾酮穿过皮肤或粘膜表面的透过增强的量存在。
除非另外清楚地指明，术语“包含(包括)”在本申请内容中用来表明除了明确提及的成员之外，另外的成员可以任选地存在。然而，作为本发明的一个具体实施方案，还考虑了术语“包含(包括)”涵盖没有其他成员存在的可能性。换言之，用于此实施方案的目的，“包含(包括)”被理解为具有“由……组成”的含义。
以下详细描述公开了本发明个体特征的具体和/或优选变型。本发明还作为尤其优选的实施方案考虑那些实施方案，其通过组合对于本发明的两个以上特征所描述的具体和/或优选变型中的两个以上而产生。
除非另外清楚地指明，在本申请中所有相对量的表示都是基于重量/重量作出的。由通称表征的组分的相对量的表示意在指由所述通称所涵盖的所有具体变体或成员的总量。如果由通称所限定的某一组分被指定以某一相对量存在，并且如果该组分被进一步表征为是由该通称所涵盖的具体变体或成员，则意图是此外不存在由该通称所涵盖的其他变体或成员，以致由该通称所涵盖的组分的总的相对量超出所指定的相对量，更优选地，在这样的情况中，根本不存在由该通称所涵盖的其他变体或成员。
当提及包含″2重量％睾酮″的制剂时，这样的制剂应被理解为允许在睾酮的该重量％方面的药学上可接受的变化。在本发明的内容中，药学上可接受的变化范围是1.9重量％睾酮至2.1重量％睾酮。
术语″透皮制剂″或″透粘膜制剂″应被理解为涵盖通过使睾酮穿过皮肤或粘膜组织(或膜)，能够将睾酮递送到用所述制剂给药的哺乳动物的本发明的制剂，所述制剂局部施用并且进入所述哺乳动物的血流。
如本文中使用的，″透皮递送″应被理解为涵盖透皮、经皮和透粘膜给药，即通过使药物穿过/透过皮肤或粘膜组织而进入血流的递送。
如本文中使用的，术语″皮肤″或″皮肤组织″或″皮肤膜″应被理解为涵盖任何皮肤膜(包括皮肤膜的任何表皮或真皮层)，包括任何有毛或无毛的皮肤膜。
如本文中使用的，术语″粘膜″或″粘膜组织″或″粘膜″应被理解为涵盖哺乳动物上在没有吞咽下可以被透过的任何湿润的解剖学膜或表面，如口面、颊面、耳廓面、阴道面、直肠面、鼻面或眼面。
如本文中使用的，术语″局部的″或″局部地″指本发明的制剂与哺乳动物上的表面区域(包括皮肤膜或粘膜的任何部分)的直接接触。
如本文中使用的，术语″哺乳动物″应被理解为涵盖任何哺乳动物。在一个实施方案中，哺乳动物是人类哺乳动物。在另一个实施方案中，哺乳动物是男人。在另一个实施方案中，哺乳动物是女人。
当提及睾酮时，其应被理解为是指雄激素甾类激素17-β-羟基雄烯酮，其也被称为(8R，9S，10R，13S，14S，17S)-17-羟基-10，13-二甲基-1，2，6，7，8，9，11，12，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮(CAS登记号58-22-0)。
可以用于本发明的透皮或透粘膜制剂的其他雄激素的实例包括，但不限于，睾酮的任何酯(如睾酮庚酸酯、丙酸酯、环戊烷丙酸酯、苯乙酸酯、乙酸酯、异丁酸酯、丁环甲酸酯(buciclate)、庚酸酯、癸酸酯、十一酸酯、癸酸酯和异癸酸酯)，4-二氢睾酮，以及睾酮的任何药用衍生物如例如甲基睾酮、睾内酯、羟甲烯龙(oxymetholone)和氟甲睾酮(fluoxymesterone)。这些雄激素可以单独使用或以其两种以上的组合使用。
如上所述的，本发明的制剂基本上不含有长链脂肪醇、长链脂肪酸和长链脂肪酯。这样的对长链脂肪醇、长链脂肪酸和长链脂肪酯的去除提供这样的制剂，该制剂没有由包含一种以上这样的化合物的配方所引起的令人不悦的气味、刺激和/或油腻性，从而导致更大的患者依从。
如本文中使用的，″长链脂肪醇、长链脂肪酸和长链脂肪酯″应被理解为涵盖具有8个以上碳原子的具有支链或直链碳主体(carbon body)的脂肪醇和脂肪酸，以及它们的酯，即，具有8个以上碳原子的具有支链或直链酸部分或具有8个以上碳原子的具有支链或直链醇部分的脂肪酯。
如本文中使用的，″基本上不含有长链脂肪醇、长链脂肪酸和长链脂肪酯″应被理解为是指包含的脂肪醇、脂肪酸和/或脂肪酯的总量少于约0.1重量％。
因此本发明提供一种透皮或透粘膜制剂，其包含2重量％的睾酮，C2至C4链烷醇，多元醇和二甘醇的单烷基醚，其中所述制剂基本上不含有长链脂肪醇、长链脂肪酸和长链脂肪酯。
在一个实施方案中，本发明的透皮或透粘膜制剂还包含胶凝剂、中和剂、螯合剂和溶剂中的至少一种或它们的任意组合。
例如，在一个实施方案中，本发明的透皮或透粘膜制剂包含2重量％的睾酮、C2至C4链烷醇、多元醇、二甘醇的单烷基醚以及胶凝剂。在另一个实施方案中，本发明的透皮或透粘膜制剂包含2重量％的睾酮、C2至C4链烷醇、多元醇、二甘醇的单烷基醚、胶凝剂以及中和剂。在另一个实施方案中，本发明的透皮或透粘膜制剂包含2重量％的睾酮、C2至C4链烷醇、多元醇、二甘醇的单烷基醚、胶凝剂、中和剂以及螯合剂。在另一个实施方案中，本发明的透皮或透粘膜制剂包含2重量％的睾酮、C2至C4链烷醇、多元醇、二甘醇的单烷基醚、胶凝剂、中和剂、螯合剂以及溶剂。
设想了，本发明的制剂包含的C2-C4链烷醇的量为约5-50重量％(例如约5、10、15、20、25、30、35、40、45、50重量％)，多元醇的量为约1-30重量％(例如约1、2、3、4、5、10、15、20、25、30重量％)，二甘醇的单烷基醚的量为约0.2-25重量％(例如约0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、7.0、8.0、9.0、10.0、15、20、25重量％)，胶凝剂的量为约0.05-4重量％(例如约0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4重量％)，中和剂的量为约0.05-1重量％(例如约0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1重量％)以及螯合剂的量为约0.001-5.0重量％(例如约0.001、0.002、0.003、0.004、0.005、0.006、0.007、0.008、0.009、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4、4.5、5.0重量％)。
如本文中使用的，″渗透增强系统″应被理解为包含C2至C4链烷醇、多元醇和二甘醇的单烷基醚，它们一起定性地和/或定量地增强本发明制剂的睾酮通过被给药所述制剂的哺乳动物的皮肤或粘膜的吸收和/或渗透(与在没有所述渗透增强系统的情况下睾酮的透皮递送相比)。
如本文中使用的，术语″C2至C4链烷醇″应被理解为涵盖一种或多种被羟基(-OH)取代的C2至C4烷烃。
在一个实施方案中，由本发明制剂利用的链烷醇是选自由以下各项组成的组中的一种或多种：乙醇、异丙醇和正丙醇。在另一个实施方案中，所述链烷醇是乙醇。在另一个实施方案中，所述链烷醇是以约44.0重量％的量存在于本发明的制剂中的乙醇。
在一些实施方案中，链烷醇(如例如乙醇)还由本发明制剂用作用于本发明制剂中的睾酮的主要溶剂。链烷醇的量应足以至少使睾酮完全溶解。此外，已知链烷醇如乙醇是有效的皮肤渗透增强剂，其通过萃取极性角质层脂质起作用，并且因此增加对于大量药物物质的分配(partitioning)。然而，如本文以下所证实的(见实施例1)，本发明的发明人发现，为了增强本发明制剂的渗透，所述链烷醇(例如乙醇)可以以多至50重量％的量存在于本发明的制剂中，并且在特定的实施方案中，以多至44重量％的量存在于本发明的制剂中。
在一些实施方案中，本发明的制剂包含在与水的水醇混合物中的链烷醇。
在本发明的内容中，如本文中使用的，术语″多元醇″应被理解为涵盖一种或多种被两个以上羟基取代的C2至C6烷烃或C2至C6烯烃。
在一些实施方案中，包含在本发明制剂中的多元醇是选自由以下各项组成的组中的一种或多种：乙二醇、丙二醇、丁二醇和己二醇。在一个实施方案中，包含在本发明制剂中的多元醇是丙二醇。在另一个实施方案中，本发明的制剂包含的丙二醇的量为约20.0重量％。
如本文中使用的，术语″二甘醇的单烷基醚″应被理解为涵盖一种或多种被C1至C6烷基醚取代的二甘醇。
在一个实施方案中，包含在本发明制剂中的二甘醇的单烷基醚是二甘醇单乙醚(DGME)和二甘醇单甲醚中的一种或两种。在另一个实施方案，本发明的制剂包含二甘醇单乙醚。在另一个实施方案中，本发明的制剂包含的二甘醇单乙醚的量为约5.0重量％。
如本文中使用的，术语″胶凝剂″应被理解为涵盖能够改变制剂粘度的任何试剂。在本发明制剂中使用的胶凝剂可以是选自包括以下各项的组中的一种或多种：卡波姆、丙烯酸或聚丙烯酸如卡波姆或卡波普(carbopol)980NF(CARBOPOLTM980NF)或940NF、981或941NF、1382或1342NF、5984或934NF、ETD2020、2050、934P NF、971P NF、974P NF、Ultrez10NF、Pemulen TR-1NF或TR-2NF和Noveon AA-1USP、纤维素衍生物如乙基纤维素(EC)、羟丙甲纤维素(HPMC)、乙基羟乙基纤维素(EHEC)、羧甲基纤维素(CMC)、羟丙基纤维素(HPC)(Klucel不同等级)、羟乙基纤维素(HEC)(Natrosol级)、HPMCP55、以及Methocel级、天然树胶如阿拉伯树胶、黄原胶、瓜尔胶、以及海藻酸酯(盐)、聚乙烯吡咯烷酮衍生物如Kollidon级、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物如Lutrol F级68和127、脱乙酰壳多糖、聚乙烯醇、果胶、以及硅酸镁铝(veegum)级。可以包括叔胺，如三乙醇胺或三乙醇胺，以增稠和中和该系统。
在一个实施方案中，包含在本发明制剂中的胶凝剂是卡波姆。卡波姆涉及一类具有高分子量的丙烯酸的均聚物，其用多种多元醇烯丙醚中的任一种交联。卡波姆的非限制性实例有卡波姆940、卡波姆973、卡波姆980NF以及卡波姆C981NF(其中数字指示聚合物链的平均分子量)。在特定的实施方案中，包含在本发明制剂中的胶凝剂是卡波姆C980NF。在另一个实施方案中，包含在本发明制剂中的胶凝剂是其量为1.20重量％的卡波姆C980NF。
如本文中使用的，术语″中和剂″应被理解为涵盖能够中和本发明制剂中的酸性或碱性组分以便获得稳定且均质的制剂的一种或多种试剂。中和剂的非限制性实例包括：二乙胺，二异丙胺，叔胺如三乙醇胺或缓血酸胺，四羟基丙基乙二胺，以及碱如KOH或NaOH溶液。例如，含有卡波姆聚合物的水醇凝胶的中和可以使用不同的碱来实现。卡波姆聚合物的盐必须是在溶剂系统中可溶胀的，否则它将沉淀并且将不发生增稠作用。三乙醇胺可以与多至50％醇一起用于水醇凝胶中。
在一个实施方案中，包含在本发明制剂中的中和剂是三乙醇胺(triethanolamine)(可互换地，其也被称为三乙醇胺(trolamine))。在另一个实施方案中，包含在本发明制剂中的中和剂是其量为约0.35重量％的三乙醇胺。在本发明制剂中的三乙醇胺的这个浓度(0.35重量％)提供在约5.6至约6.8之间的pH水平。
如本文中使用的，术语″螯合剂″应被理解为涵盖一种或多种这样的试剂，其络合并隔离残余的易于导致凝胶基质的物理降解(由此导致丧失粘性和制剂分解)的痕量的游离多价阳离子。螯合剂提供本发明制剂的改进的物理稳定性和鲁棒性(robustness)。
在一个实施方案中，包含在本发明制剂中的螯合剂是乙二胺四乙酸二钠。在另外的实施方案中，包含在本发明制剂中的螯合剂是其量为约0.06重量％的乙二胺四乙酸二钠。
如本文中使用的，术语″溶剂″可以涵盖适用于本发明的透皮或透粘膜制剂的任何类型的溶剂，并且可以与本发明制剂中的任何其他组分(如本文以上所详述的)相同或不同。
在一个实施方案中，包含在本发明制剂中的溶剂是水。
本发明还提供一种透皮或透粘膜制剂，其包含：2重量％的睾酮，44.0重量％的乙醇，20.0重量％的丙二醇，以及5.0重量％的二甘醇单乙醚，其中所述制剂基本上不含有长链脂肪醇、长链脂肪酸和长链脂肪酯。
本发明具体地提供一种透皮或透粘膜制剂，其包含：2重量％的睾酮，44.0重量％的乙醇，20.0重量％的丙二醇，5.0重量％的二甘醇单乙醚，1.20重量％的卡波姆，0.35重量％的三乙醇胺，0.06重量％的乙二胺四乙酸二钠以及水(足量)，其中所述制剂基本上不含有长链脂肪醇、长链脂肪酸和长链脂肪酯。
本发明还提供一种透皮或透粘膜制剂，其由以下各项组成：2重量％的睾酮，44.0重量％的乙醇，20.0重量％的丙二醇，5.0重量％的二甘醇单乙醚，1.20重量％的卡波姆，0.35重量％的三乙醇胺，0.06重量％的乙二胺四乙酸二钠以及水(足量)。
在一个具体的实施方案中，卡波姆是卡波姆C980NF。在另一个具体实施方案中，卡波姆C980NF以1.20重量％的量存在于本发明的制剂中。
本发明因此提供一种高级的透皮渗透增强系统，其包含被包埋在丙烯酸聚合物的水性凝胶基质中的挥发性溶剂(例如乙醇)和非挥发性助溶剂(例如丙二醇和例如二甘醇单乙醚)的组合。
在一些实施方案中，本发明的制剂还包含缓冲剂、润湿剂(moisturizingagent)、保湿剂(humectant)、表面活性剂、抗氧化剂、软化剂或缓冲剂中的至少一种。
在一些另外的实施方案中，本发明的制剂为以下形式：凝胶剂、洗剂、霜剂、喷雾剂、气溶胶、软膏剂、乳剂、混悬剂、脂质体系统、漆、贴剂、绷带、口含片剂、薄片、舌下片剂、栓剂、阴道剂型或封闭敷料(occlusivedressing)。在一个特别的实施方案中，制剂是凝胶剂。
在其他实施方案中，本发明的制剂为以下中的至少一种的形式：透明(不可见)的制剂，可水洗制剂，有凉爽触感的(cool-to-the-touch)制剂，快干制剂，可铺展制剂和非油腻制剂(non-greasy formulation)。
在一些实施方案中所述制剂为凝胶剂的形式。在其他实施方案中，所述制剂为透明不可见的凝胶剂的形式。
在一些实施方案中，本发明的制剂通过例如凝胶剂、软膏剂或霜剂直接施用到皮肤，或者通过贴剂、绷带或其他封闭敷料间接施用。
本发明的透皮制剂可以被局部地施用到任何身体部分，如施用到胸部、大腿、腹部、肩部、上臂，上躯干、背部、颈部、脚、手、腋窝或阴囊。在一个实施方案中，本发明的制剂被施用到腹部。在另一个实施方案，本发明的制剂被每天一次地施用到腹部。在另一个实施方案，本发明的制剂被施用到上臂。在另一个实施方案，本发明的制剂被每天一次地施用到上臂。
在一个实施方案中，凝胶剂形式的制剂被施用到从约100cm2直至约1500cm2的皮肤区域，以致睾酮以例如约50微克/平方厘米的皮肤施用。当施用更替时，可以施用到身体的备用区域。这在减轻皮肤对重复暴露于制剂的组分的任何敏感性方面可以是有利的。
本发明的制剂可以每天一次地施用，或每天多次地施用，这取决于患者的状况。
在一些实施方案中，本发明的制剂适于按照具有选自以下各项的周期性的时间表(用药方案)的透皮或透粘膜给药：每日一至五次地用药，每周一次地用药或两周一次地用药。
在一些实施方案中，所述制剂适于每日一次地透皮或透粘膜给药。在其他实施方案中，所述制剂适于每日一次地透皮或透粘膜给药至需要其的哺乳动物的腹部(或其部分)。在其他实施方案中，所述制剂适于每日一次地透皮或透粘膜给药至需要其的哺乳动物的上臂(或其部分)。
本发明还提供一种用于将睾酮给药至需要其的哺乳动物的方法，所述方法包括将本发明的制剂透皮给药至哺乳动物的皮肤或粘膜。设想了，该给药是用于治疗与减少的内源性睾酮产生相关的疾病和病症。
在另一方面，本发明提供一种治疗与减少的内源性睾酮产生相关的疾病或病症的方法，所述方法包括将本发明的制剂透皮给药至哺乳动物的皮肤或粘膜。
在其另一方面，本发明提供一种治疗雄性受试者的与减少的内源性睾酮产生相关的疾病或病症的方法，所述方法包括将以下制剂透皮给药至雄性受试者的皮肤或粘膜，所述制剂包含：1-2重量％的睾酮，C2至C4链烷醇，20.0重量％的丙二醇，以及二甘醇的单烷基醚，其中所述制剂基本上不含有长链脂肪醇、长链脂肪酸和长链脂肪酯。
在另一方面，本发明提供一种治疗雄性受试者的与减少的内源性睾酮产生相关的疾病或病症的方法，所述方法包括将以下制剂透皮给药至雄性受试者的皮肤或粘膜，所述制剂包含：1-2重量％的睾酮，C2至C4链烷醇，20.0重量％的丙二醇，二甘醇的单烷基醚，胶凝剂，中和剂，螯合剂以及溶剂，其中所述制剂基本上不含有长链脂肪醇、长链脂肪酸和长链脂肪酯。
在一个具体的实施方案中，本发明提供治疗雄性受试者的与减少的内源性睾酮产生相关的疾病或病症的方法，所述方法包括将以下制剂透皮给药至雄性受试者的皮肤或粘膜，所述制剂包含：1-2重量％的睾酮，44重量％乙醇，20.0重量％的丙二醇，5重量％的二甘醇的单乙醚，1.2重量％的卡波姆，0.35重量％的三乙醇胺，0.06重量％的乙二胺四乙酸二钠以及水(足量)，其中所述制剂基本上不含有长链脂肪醇、长链脂肪酸和长链脂肪酯。
在一个具体的实施方案中，本发明提供治疗雄性受试者的与减少的内源性睾酮产生相关的疾病或病症的方法，所述方法包括将以下制剂透皮给药至雄性受试者的皮肤或粘膜，所述制剂由以下各项组成：1-2重量％的睾酮，44重量％的乙醇，20.0重量％的丙二醇，5重量％的二甘醇的单乙醚，1.2重量％的卡波姆，0.35重量％的三乙醇胺，0.06重量％的乙二胺四乙酸二钠以及水(足量)。
在另一方面，本发明提供本发明的透皮或透粘膜制剂在治疗与减少的内源性睾酮产生相关的疾病或病症中的用途。
在本发明的内容中，“与减少的内源性睾酮产生相关的疾病和病症”应被理解为涵盖直接或间接涉及其中睾酮的内源性产生减少或基本上不存在或终止的哺乳动物受试者的状况的任何疾病或病症。
在本发明的一个实施方案中，与减少的内源性睾酮产生相关的疾病和病症涉及激素紊乱如例如性腺机能减退症、雌性性功能障碍、活动减退性功能障碍(hypoactive sexual disorder)，以及肾上腺功能减退(adrenalinsufficiency)。
在一些实施方案中，本发明制剂的给药降低所治疗的与减少的内源性睾酮产生相关的疾病或病症的临床症状中的至少一种如热潮红、盗汗、性欲降低、骨质疏松等的频率。
对于男性，与减少的内源性睾酮产生相关的疾病和病症会导致血清睾酮浓度低于选自以下的浓度：500ng/dL，300ng/dL，100ng/dL，50ng/dL和10ng/dL。这样的病症包括，但不限于原发性性腺机能减退症(原发性睾丸衰竭(primary testicular failure))和继发性性腺机能减退症。
原发性性腺机能减退症的主要病因包括：睾丸异常，克兰费尔特综合征(Klinefelter′s syndrome)，性染色体X和Y的先天性异常，未降的睾丸(undescended testicles)，血色素沉着病(hemochromatosis)，血液中的高水平铁，睾丸损伤，之前的疝气手术，癌症治疗和正常衰老。
继发性型雄性性腺机能减退症的主要病因包括：与大脑相连的控制激素产生的脑垂体中的缺陷，受损的睾丸功能(有时由从脑垂体到睾丸的化学信息中的缺陷导致)，炎性疾病，以及使用某些药物(如例如用于治疗精神障碍和胃食管反流病的药物)和衰老。
另外的“与减少的内源性睾酮产生相关的疾病和病症”是睾酮缺乏，不育，阳痿，降低的性欲，疲劳，能量损失，心情抑郁，第二性征退化，肌无力和骨质疏松症。
在一个实施方案中，所述与减少的内源性睾酮产生相关的疾病或病症是性腺机能减退症。
在一些实施方案中，将本发明的制剂给药至雄性哺乳动物，以便给所述哺乳动物提供约50mg/天的治疗有效剂量的睾酮，由此给雄性受试者提供至少约300至约1000ng/dL的睾酮的游离血清浓度。
除了上述之外，在一些实施方案中，本发明的制剂可以给药至需要其的雌性。
在一些实施方案中，经历利用本发明制剂进行治疗的雌性可以为分娩年龄或更大年龄，在这些雌性中，雄激素产生由于自然绝经、手术过程、辐射、化学卵巢切除或摘除，或卵巢功能早衰而中断。此外，雌性受试者中的内源性睾酮的下降可以归因于抑制肾上腺雄激素分泌的病症(即，急性应激，神经性厌食症，柯兴综合征(Cushing′s syndrome)，以及脑垂体肾功能不全(pituitary renal insufficiency))，可以降低卵巢雄激素分泌的病症(即，卵巢功能衰竭和使用药理学剂量的糖皮质激素类)，以及慢性疾病如肌肉消耗性疾病如获得性免疫缺陷综合征(AIDS)。
此外，雌性受试者中减少的睾酮水平可能导致雌性性功能障碍(FSD)，这导致临床症状如缺乏性冲动、唤起或愉悦，低能量，减少的幸福感和骨质疏松。因此，使用本发明的制剂来治疗雌性受试者的FSD的一些结果可以包括以下中的一项或多项：增加能量、增加幸福感、减少钙从骨头的流失，以及提高性活动和欲望。
在绝经前期的女性中，总血浆睾酮浓度通常为15-65ng/dL(绝经前期女性中的游离睾酮为约1.5至7pg/ml)并且在月经周期期间波动，其中雄激素浓度的峰值对应于处于该周期中的排卵期前和黄体期的血浆雌激素的峰值。在导致绝经后过渡的几年中，循环雄激素的水平作为与年龄相关的卵巢和肾上腺分泌减少的结果而开始下降。有研究报道，正常绝经前期女性在其40多岁时的24小时平均血浆睾酮水平是20岁出头的女性的一半。然而，通常已经被接受的是，雄激素缺乏的女性的总血浆睾酮水平低于25ng/dL(小于50岁)或低于20ng/dL(大于或等于50岁)，而被切除卵巢的女性的总血浆睾酮水平可以低于10ng/dL。
在一些实施方案中，将本发明的制剂给药至雌性以便为她提供约1mg至约3mg的每日治疗有效剂量的睾酮。在一些实施方案中，本发明的制剂为雌性受试者提供至少约15至约55ng/dL的总血清浓度的睾酮，或约2至约7pg/mL的游离血清浓度的睾酮。
在本发明方法的一些实施方案中，本发明的制剂联合另外的治疗，如，但不限于，雌激素替代疗法(ERT)，或任何其他药物或非医学治疗来进行给药。其他疗法的这样的给药可以在给药本发明的制剂之前、在给药本发明的制剂之后、或与本发明制剂的给药的同时、或由医护提供者规定的任何其他治疗时间安排进行给药。
在另一方面，本发明提供一种试剂盒，所述试剂盒包括至少一个包含本发明的制剂的容器，以及其使用说明书。
在一些实施方案中，本发明的试剂盒包括这样的容器，所述容器适于分配预定的测定量(measured amount)的所述制剂。
实施例
在以下实施例中进一步描述本发明，以下实施例不以任何方式限制所要求保护的发明的范围。
实施例1：睾酮凝胶制剂1重量％和2重量％的制备
通过本领域中已知的方法制备1重量％和2重量％睾酮制剂，如在图1中示意性显示的。所述制备在受控的环境中、在持续真空和氮气覆盖下、在温度控制下在不锈钢行星式混合器中进行。
表1显示1重量％睾酮凝胶制剂的10-kg批次制备。表2显示2重量％睾酮凝胶制剂的10-kg批次制备。
表1-睾酮凝胶1％的批量配方
Figure BDA00003558851500161
表2-睾酮凝胶2％的批量配方
Figure BDA00003558851500171
下文中的所有实验使用基本上如实施例1中描述制备的制剂进行。
A.体外实施例
一般方案和测量
所有体外实验都使用安装在标准Franz型垂直扩散池(Hanson ResearchInc.)上的新鲜皮肤片(猪耳、人皮肤)进行。
除非另外指明，药物加载为约5.6mg凝胶剂/cm2(按照OECD指导no.28，巴黎，2000年12月)。
在整个皮肤渗透研究期间(24小时)，将温度保持在35℃。
在24小时内累积的渗透药物量(μg/cm2)通过高压液相色谱技术确定。
实施例2：醇浓度对睾酮渗透的作用
以下表1提供用于评估链烷醇水平对本发明的睾酮制剂的渗透的作用的制剂。
表3-实施例1中使用的睾酮制剂
Figure BDA00003558851500172
图2A-2B显示睾酮的累积渗透曲线(绝对动力学曲线，图2A)和药物通量(图2B)。这些结果表明不需要将乙醇浓度增加至高于约50重量％，超过该水平，增加乙醇浓度不会导致皮肤渗透增强。此外，高于约50％w/w的乙醇水平可能引起严重的副作用如皮肤致敏(皮肤干燥、发红和发痒)，尤其在其中局部施用是慢性的，例如每日一次达数月至数年的情况中。
实施例3：渗透增强系统的作用
为了睾酮穿过皮肤的优化的最大吸收，对包含在本发明制剂中的渗透增强系统(包含乙醇、丙二醇和DGME)的组分的不同浓度进行测试。下表4和5列出了测试的制剂。将这些制剂与对产品所观察到的吸收进行比较。
表4-制剂组分(结果显示在图3-8中，分别对于研究#1-6)
体外皮肤渗透研究#1-6显示在图3至8中并且还概述在下表5和6中：
表5-在24小时后累积的渗透睾酮[％]
表6-最大睾酮即时通量[mg/cm 2 h]
Figure BDA00003558851500191
体外研究#1的结果(图3A-3B以及表5和6)显示，在1％睾酮强度(表4，批次3)下，所述制剂的渗透增强系统能够实现的睾酮的皮肤穿透比
Figure BDA00003558851500192
(表4，批次1)的皮肤渗透高2.4倍。增倍的睾酮强度(从1重量％至2％，表4，批次4)导致睾酮的皮肤渗透进一步增大2.3倍。
体外研究#2的结果(图4A-4B以及表5和6)显示，与
Figure BDA00003558851500193
(表4，批次1)相比，使用如本文以上定义的渗透增强系统(表4，批次2和4)提供改进的皮肤渗透结果。从1重量％至2重量％增倍的睾酮强度以及降低的链烷醇浓度(从批次2中的47.5重量％到批次3中的44重量％)提供增强的渗透结果。
体外研究#3-6的结果(图5-8以及表5和6)显示，与
Figure BDA00003558851500194
(批次1)相比，使用如本文以上定义的渗透增强系统(表4，批次3)提供改进的皮肤渗透结果。增倍的睾酮强度(从批次3中的1重量％至批次4中的2重量％)提供增强的即时睾酮通量结果(表6以及图5B、6B、7B和8B)。
实施例4：剂量体积对睾酮渗透的作用
对以下制剂测试体外睾酮渗透：
睾酮凝胶剂1％，每个池施用10mg凝胶剂(0.1mg睾酮)。
睾酮凝胶剂1％，每个池施用20mg凝胶剂(0.2mg睾酮)。
睾酮凝胶剂2％，每个池施用10mg凝胶剂(0.2mg睾酮)。
所有制剂都含有以下另外的组分：44.0重量％的乙醇，20.0重量％的丙二醇，5.0重量％的二甘醇单乙醚，1.20重量％的卡波姆C980NF，0.35重量％的三乙醇胺，0.06重量％的乙二胺四乙酸二钠和水(足量)。
每个测试制剂平行测定4次(4个不同的皮肤供体)。总共使用十二个皮肤样品。用测微计测量每个样品的厚度。随后将样品安装在垂直玻璃Franz扩散池上，所述扩散池具有约7.5mL的受体室、3.0mL的供体室和1.77cm2的扩散面积。
使用添加有2％w/v oleth-20，即聚氧乙二醇的油烯基醚(VOLPOTM20或BRIJTM98，现在的BRIJTM O20)的pH7.4的磷酸盐缓冲盐水(PBS)作为受体溶液，在整个研究期间保持在35℃，并且以600RPM搅拌。使用
Figure BDA00003558851500201
自动取样器进行研究。在皮肤样品与受体溶液预温育2小时，并且通过蒸发测定法进行完整性评估后，利用塑料注射器栓塞的尖头施加约10mg(5.65mg/cm2)或20mg(11.3mg/cm2)的测试制剂，并且轻轻地铺展在扩散表面上。在24小时期间，允许药物扩散在非封闭条件进行。在9小时、14小时、19小时和24小时(在0.8mL受体室启动后)后取出受体溶液样品(1.2mL)。将样品收集到2mL HPLC琥珀玻璃小瓶中，所述HPLC琥珀玻璃小瓶用隔膜波纹盖(septum crimp-caps)预密封并且预填充有10μL的三氟乙酸(TFA)10％溶液。然后将样品转移到Eppendorf微管中，并且在以13500RPM(SIGMA2-16P离心机)离心10分钟。将每个上清(0.9mL)转移到2mL HPLC琥珀玻璃小瓶中。通过HPLC进行样品的分析。
图9显示，当每单位面积保持相同的凝胶剂加载(5.6mg/cm2)时，与1％样品相比，2％样品提供优异的睾酮皮肤渗透：
(i)在2％样品下，24小时后渗透的睾酮的绝对累积量高1.6倍(3.227μg/cm2对2.06μg/cm2)；
(ii)在2％样品下，最大睾酮即时通量高1.7倍(0.209μg/cm2对0.123μg/cm2)；
(iii)在2％样品下，24小时时的睾酮即时通量高1.9倍(0.130μg/cm2对0.070μg/cm2)；
图9还显示，将每cm2施用的T凝胶剂1％的量从约5.6mg/cm2加倍至约11.2mg/cm2，即当将每cm2施用的睾酮的量从约56μg/cm2加倍至约112μg/cm2时，24小时后渗透的睾酮的绝对累积量几乎增至三倍(6.11μg/cm2对2.06μg/cm2)。
图10显示，当加载10mg的在1.77cm2上施用的2％样品(2％睾酮/5.6mg/cm2)时，在19小时后获得最大睾酮渗透通量，而当加载20mg的在1.77cm2上施用的1％样品(1％睾酮/11.2mg/cm2)时，在14小时后获得最大睾酮渗透通量。这是更加令人惊奇的，因为图10还显示，将1％样品的睾酮加载从5.6μg/cm2增加至11.2μg/cm2不影响出现最大即时通量的时间(14小时)。
实施例5：丙二醇浓度对睾酮渗透的作用
对以下制剂测试体外睾酮渗透：
睾酮凝胶剂1％，其含有15重量％丙二醇。
睾酮凝胶剂1％，其含有20重量％丙二醇。
睾酮凝胶剂2％，其含有15重量％丙二醇。
睾酮凝胶剂2％，其含有20重量％丙二醇。
所有制剂都含有以下另外的组分：44.0重量％的乙醇，20.0重量％的丙二醇，5.0重量％的二甘醇单乙醚，1.20重量％的卡波姆C980NF，0.35重量％的三乙醇胺，0.06重量％的乙二胺四乙酸二钠和水(足量)。
每个测试制剂平行测定3次(3个不同的皮肤供体)。总共使用十二个皮肤样品。测试方案与在实施例4中描述的相同。
图11显示，使用含15重量％丙二醇的1％睾酮凝胶剂，24小时后睾酮穿过皮肤的累积递送为1.225μg/cm2，而使用含20重量％丙二醇的1％睾酮为0.743μg/cm2。
图11最令人惊奇地显示，与之相反，在2重量％睾酮凝胶剂中，分别将丙二醇的浓度从15重量％增加至20％，导致24小时后睾酮穿过皮肤的累积递送的出乎意料的增加：分别为1.877μg/cm2对2.371μg/cm2。
B.体内实施例
实施例6：在男性中的睾酮透皮制剂的体内研究
对基本上如实施例1所述制备的睾酮凝胶制剂如下进行体内评估。体内研究的目的是，与TESTOGEL/
Figure BDA00003558851500211
(含有1％睾酮凝胶剂，用于透皮给药，由Laboratories Besins International生产)相比，在单次和重复透皮给药至健康男性达7天的重复用药后，确定包含1％和2％睾酮的透皮睾酮凝胶制剂的相对生物利用度、药动学曲线并评估其安全性和耐受性。
该研究包括十名(10)健康雄性受试者，年龄为18-45岁。该研究包括三个各7天的随机化治疗期，其间有6-9天的清洗期，为如下：
-治疗期A：受试者给药1重量％睾酮凝胶剂，
-治疗期B：相同受试者给药2重量％睾酮凝胶剂，
-治疗期C：相同受试者给药
在参与研究前，所有受试者经过一般的身体检查，包括生命特征，12导联ECG，以及实验室评估，包括血液病学、临床化学(包括PSA)、止血和尿液分析。为了确保受试者具有低水平＜1ng/mL的内源性睾酮，受试者接受两个剂量(3.75mg)的GnRH激动剂
Figure BDA00003558851500227
以抑制睾酮的内源性产生。
Figure BDA00003558851500228
(曲普瑞林(triptorelin)3.75mg1个月储存)作为用粉末和1mL的用于混悬的溶剂预填充的注射器提供。将
Figure BDA00003558851500224
混悬在1mL中，获得3.75mg/mL的浓度，其1mL注射到臀肌中。第一个剂量的
Figure BDA00003558851500229
在第21天给药，并且第二个剂量在28天后给药，即在第一个治疗期的第8天给药。
在每个治疗期中，受试者在第1天和第7天前来居住停留。此外，受试者在第3至6天前来流动出诊。在治疗期之间，有6-9天的清洗期。在最后一个治疗期后的14天进行随访以确保睾酮水平回到正常。在每个治疗期的前一天和第1-8天测量LH以检测任何受试者在治疗期间是否逃脱减量调节。
在每个治疗期中，每天一次，共计7天，将5g剂量的睾酮凝胶剂1％、2.5g剂量的睾酮凝胶剂2％或5g的
Figure BDA00003558851500226
给药至腹部的相同的1000cm2区域给药。将所述剂量施用至该区域，直至凝胶剂被完全吸收。在用衣服覆盖之前允许施用部位干燥。
在每个治疗期内，在以下时间收集血液/血清样品如下：
第1天：剂量前(pre-dose)(0)(即在给药第一个剂量前)，并且之后在第一个剂量后的2、4、6、8、12和16小时。
第2-6天：仅剂量前
第7天：剂量前，在最后一次给药后的2、4、6、8、12、16、24和48(第8天)小时。
使用已知方法，使用通过利用带有质谱检测的超高效液相色谱(UPLC-MS/MS)进行量化的支撑液-液萃取(supported liquid extraction)，来定量血清样品中的睾酮浓度。
使用非隔室分析来评估药动学(PK)参数。基于第1天至第2天以及第7天至第8天的测量结果来计算PK参数。在治疗组间对PK参数AUCτ和Cmax进行比较，其中使用用于对数转化值的ANOVA模型。以90％置信区间估算PK参数的比值。使用UPLC-MS/MS系统进行对睾酮和放射性标记的2H3-睾酮的分析。
下表7给出了1重量％和2重量％睾酮凝胶制剂和ANDROGEL的体内睾酮浓度结果的平均值和标准差(SD)。表8显示对于两种测试制剂和ANDROGEL的Cmax和AUCτ结果。
表7-1重量％和2重量％制剂以及
Figure BDA00003558851500231
的体内睾酮浓度(ng/dL)
Figure BDA00003558851500232
表8-最终剂量的PK值(s.s)
Figure BDA00003558851500241
给出的数据显示，在所有时间点，2％制剂提供更持续和受控的血浆水平，其中显著低于Cmax值。此外，通过获得的SD判断，2％睾酮凝胶剂提供较小的相对可变性。
图12显示在用每种制剂进行最后的给药后，即在168小时直至192小时(见表7)，对于测试的两种睾酮凝胶制剂，在减量调节的雄性中处于稳态的日血浆曲线。与每日给药5g的睾酮凝胶剂1％(每日50mg睾酮)后的睾酮血浆水平相比，每日给药2.5g的睾酮凝胶剂2％(每日50mg睾酮)达七天后的睾酮血浆水平显示是更受控的，具有更少的波动。
此外，发现2重量％睾酮凝胶剂的峰值(Cmax)比1重量％睾酮凝胶剂的峰值(Cmax)低。2重量％睾酮凝胶剂的Cmax体内可变性没有1重量％睾酮凝胶剂的Cmax体内可变性显著(RSD为31.0％对47.3％：见表8)，而两个睾酮凝胶剂强度的AUCτ的体内可变性相似(约36％)。
因此，与给药1重量％睾酮凝胶剂相比，给药2重量％睾酮凝胶剂导致更受调控的睾酮血浆水平，具有更少的变化。因此，与1重量％睾酮凝胶剂相比，2重量％睾酮凝胶剂提供更稳定的疗效，导致更少的副作用。
实施例7
为了获得与利用10克每日剂量的1％
Figure BDA00003558851500242
获得相当的血浆水平，需要约5.4克的本发明的1％睾酮凝胶剂或约3.7克的本发明的2重量％睾酮凝胶剂。
图13显示与2重量％睾酮凝胶剂相比，当使用1％睾酮凝胶剂时，要施用的透皮睾酮制剂的体积量的差异。
以上数据显示，对于给定的睾酮的每日剂量(例如50mg)，每日给药2重量％睾酮凝胶剂相对于使用1重量％睾酮凝胶剂提供更优异的优势，因为前者产生更平滑的血浆曲线以及较低的制剂剂量和减小的用药频率，因此导致对于需要其的患者的改进的活性/安全性分布。
因此本发明的制剂显示有利的每日一次的给药体积。这样的有利给药体积导致缩短的给药时间，留在受试者皮肤上的未被吸收睾酮的量减少，周围环境向睾酮的暴露减少，以及睾酮向降解过程的暴露减少。因此，本发明的制剂显示通过方便且简化的用药方案递送治疗量的睾酮。
实施例8：2期开放标签、连续剂量递增研究以评价三种体积的包含 2％睾酮的透皮睾酮凝胶制剂在性腺机能减退雄性中的效力、药动学和安 全性
该研究的主要目的是测定在性腺机能减退雄性中在用三种体积(1.25、2.50和3.75mL)的包含2％睾酮的透皮睾酮凝胶制剂(基本上如在实施例1中所述制备)中的每一种治疗10天后，总睾酮的药动学，以及测定所述治疗是否使睾酮恢复至正常雄性生理范围(对于总睾酮，其为约298至1,043ng/dL)。
三种体积(1.25、2.50和3.75mL)的包含2％睾酮的透皮睾酮凝胶制剂分别相当于23、46和70mg的睾酮并且相当于1.15、2.3和3.45克的凝胶剂。
该研究的次要药动学目的是测定施用到三个不同位置：大腿、腹部和肩部的2.50mL单剂量的包含2％睾酮的透皮睾酮凝胶制剂(基本上如在实施例1中所述制备)的动力学。
在研究的第一部分中，受试者接受施用到大腿内侧、腹部和肩部/上臂的2.50mL凝胶剂的连续单次施用。以一定间隔收集血浆样品(剂量前和剂量后2、4、6、8、10和24小时)达24小时以用于药动学分析。在最初的两个单剂量后，有5至7天的清洗期，但是在第三个剂量后在开始该研究的第二部分前仅有24小时的时间。
在该研究的第二部分中，多个1.25mL的日剂量施用到肩部/上臂达10天，之后施用2.50mL的日剂量达10天，之后施用3.75mL的日剂量达10天，在剂量水平之间没有清洗。在每个剂量水平的第10天收集用于药动学分析的样品。对于每个药动学曲线，在剂量前和剂量后2、4、6、8、10和24小时收集血液样品。
20名受试者参加并完成了研究的两部分。
测量四种分析物：总睾酮，游离睾酮，二氢睾酮(DHT)，以及性激素结合球蛋白(SHBG)。对于总睾酮和游离睾酮以及DHT，使用非隔室药动学模型来计算Cmax、Tmax、Cmin、Tmin、AUC0-24和Cave。对于SHBG，计算Cave。
通过具有串联质谱检测的高压液相色谱(LC/MS/MS)来测定血清中的总睾酮。通过平衡透析测定游离睾酮的百分比，并且使用总睾酮的浓度和游离睾酮的百分比来计算游离睾酮在血清中的浓度。通过LC/MS/MS测定睾酮代谢物DHT的血清浓度。通过放射免疫测定(IRMA)测定SHBG的浓度。
单次施用2.50mL至大腿、腹部和肩部的结果显示在表9中。
表9
Figure BDA00003558851500261
向肩部多次施用1.25、2.50和3.75mL凝胶剂达10天的结果显示在表10中。
表10
Figure BDA00003558851500271
注意：由于多次遗失浓度值，所以对于2.50mL多次施用，无法计算游离睾酮的单个参数。表中对于2.50mL的值是使用平均浓度计算的。
结论：
总睾酮：对于单次施用，大腿和腹部的结果相似。对于肩部，Cmax、AUC0-24和Cave的平均值、中值和最大值比大腿或腹部的相应值更高。对于多次施用到肩部，Cmax、Cmin、AUC0-24和Cave的平均值、中值、最小值和最大值随剂量增加而增大。施用部位和剂量对Cave的影响在统计上是显著的(p＜0.05)。
游离睾酮：对于单次施用，大腿和腹部的游离睾酮的结果相似。对于肩部，Cmax、AUC0-24和Cave的平均值、中值和最大值比大腿或腹部的相应值更高。对于多次施用，Cmax、Cmin、AUC0-24和Cave的平均值、中值和最大值随剂量增加而增大。一些单个受试者显示随剂量的明显增加，但是其他受试者不显示剂量相关的增加。施用部位和剂量对Cave的影响在统计上是显著的(p＜0.05)。
DHT：对于单次施用，大腿和肩部的Cmax、AUC0-24和Cave相似，而腹部的值明显较低。然而，对Cave或AUC0-24没有统计上显著的影响(p＝0.218)。三个位点的Cmin几乎相同。血浆浓度时间曲线显示睾酮吸收和代谢的证据。对于单次施用，DHT的平均最小浓度是基线剂量前浓度，而最大浓度是在明显更靠后的时间。对于多次施用，Cmax、Cmin、AUC0-24和Cave的平均值、中值和最大值随剂量增加而增大。Cave随凝胶剂体积增加的增大在统计上是显著的(p＜0.05)。
SHBG：对于单次和多次施用，所有部位和剂量的Cave值都相似。施用部位或凝胶剂体积对Cave都没有统计上显著的影响(p分别为0.738和0.784)。
总体：平均浓度和药动学参数显示睾酮的剂量依赖性吸收并随后向DHT代谢的证据。

Claims (38)

1.一种透皮或透粘膜制剂，所述透皮或透粘膜制剂包含：
-2重量％的睾酮，
-C2至C4链烷醇，
-多元醇，以及
-二甘醇的单烷基醚，
其中所述制剂基本上不含有长链脂肪醇、长链脂肪酸和长链脂肪酯。
2.根据权利要求1的透皮或透粘膜制剂，所述透皮或透粘膜制剂还包含以下各项中的至少一种：
-胶凝剂，
-中和剂，
-螯合剂，和
-溶剂
或它们的任意组合。
3.根据权利要求1或2的制剂，其中所述链烷醇以约5-50重量％的量存在，所述多元醇以约1-30重量％的量存在，所述渗透增强剂以约0.2-25重量％的量存在，所述胶凝剂以约0.05-4重量％的量存在，所述中和剂以约0.05-1重量％的量存在，并且所述螯合剂以约0.001-5.0重量％的量存在。
4.根据权利要求1或2的制剂，其中所述链烷醇选自由以下各项组成的组中的一种或多种：乙醇、异丙醇和正丙醇。
5.根据权利要求1或2的制剂，其中所述链烷醇是乙醇。
6.根据权利要求1或2的制剂，其中所述链烷醇是乙醇，其以约44.0重量％的量存在。
7.根据权利要求1或2的制剂，其中所述多元醇是丙二醇。
8.根据权利要求1或2的制剂，其中所述多元醇是丙二醇，其以约20.0重量％的量存在。
9.根据权利要求1或2的制剂，其中存在二甘醇单乙醚和二甘醇单甲醚中的一种或两种。
10.根据权利要求1或2的制剂，其中二甘醇单乙醚以5.0重量％的量存在。
11.根据权利要求2的制剂，其中所述胶凝剂是卡波姆。
12.根据权利要求2的制剂，其中所述胶凝剂是卡波姆，其以1.20重量％的量存在。
13.根据权利要求2的制剂，其中所述胶凝剂是卡波姆C980NF，其以1.20重量％的量存在。
14.根据权利要求2的制剂，其中所述中和剂是三乙醇胺。
15.根据权利要求2的制剂，其中所述中和剂是三乙醇胺，其以0.35重量％的量存在。
16.根据权利要求2的制剂，其中所述螯合剂是乙二胺四乙酸二钠。
17.根据权利要求2的制剂，其中所述螯合剂是乙二胺四乙酸二钠，其以0.06重量％的量存在。
18.根据权利要求2的制剂，其中所述溶剂是水。
19.一种透皮或透粘膜制剂，所述透皮或透粘膜制剂包含：2重量％的睾酮，44.0重量％的乙醇，20.0重量％的丙二醇，以及5.0重量％的二甘醇单乙醚，其中所述制剂基本上不含有长链脂肪醇、长链脂肪酸和长链脂肪酯。
20.一种透皮或透粘膜制剂，所述透皮或透粘膜制剂包含：2重量％的睾酮，44.0重量％的乙醇，20.0重量％的丙二醇，5.0重量％的二甘醇单乙醚，1.20重量％的卡波姆，0.35重量％的三乙醇胺，0.06重量％的乙二胺四乙酸二钠以及水，其中所述制剂基本上不含有长链脂肪醇、长链脂肪酸和长链脂肪酯。
21.一种透皮或透粘膜制剂，所述透皮或透粘膜制剂由以下各项组成：2重量％的睾酮，44.0重量％的乙醇，20.0重量％的丙二醇，5.0重量％的二甘醇单乙醚，1.20重量％的卡波姆，0.35重量％的三乙醇胺，0.06重量％的乙二胺四乙酸二钠以及水。
22.根据权利要求1至21中任一项的制剂，其中所述制剂为以下形式：凝胶剂、洗剂、霜剂、喷雾剂、气溶胶、软膏剂、乳剂、混悬剂、脂质体系统、漆、贴剂、绷带、口含片剂、舌下片剂、栓剂、阴道剂型或封闭敷料。
23.根据权利要求1至21中任一项的制剂，其中所述制剂为凝胶剂的形式。
24.根据权利要求1至21中任一项的制剂，其中所述制剂适于按照具有选自以下各项的周期性的时间表的透皮或透粘膜给药：每日一至五次地用药，每周一次地用药或两周一次地用药。
25.根据权利要求1至21中任一项的制剂，其中所述制剂适于每日一次地透皮或透粘膜给药。
26.根据权利要求1至21中任一项的制剂，其中所述制剂适于每日一次地透皮或透粘膜给药至需要其的哺乳动物的腹部。
27.根据权利要求1至21中任一项的制剂，其中所述制剂适于每日一次地透皮或透粘膜给药至需要其的哺乳动物的上臂。
28.一种用于将睾酮给药至需要其的哺乳动物的方法，所述方法包括将根据权利要求1至21中任一项的制剂透皮给药至哺乳动物的皮肤或粘膜。
29.一种治疗与减少的内源性睾酮产生相关的疾病或病症的方法，所述方法包括将根据权利要求1至21中任一项的制剂透皮给药至哺乳动物的皮肤或粘膜。
30.根据权利要求28或29的方法，其中所述哺乳动物是雄性哺乳动物。
31.一种治疗雄性受试者的与减少的内源性睾酮产生相关的疾病或病症的方法，所述方法包括将以下制剂透皮给药至雄性受试者的皮肤或粘膜，所述制剂包含：1-2重量％的睾酮，C2至C4链烷醇，20.0重量％的丙二醇，以及二甘醇的单烷基醚，其中所述制剂基本上不含有长链脂肪醇、长链脂肪酸和长链脂肪酯。
32.一种治疗雄性受试者的与减少的内源性睾酮产生相关的疾病或病症的方法，所述方法包括将以下制剂透皮给药至雄性受试者的皮肤或粘膜，所述制剂包含：1-2重量％的睾酮，C2至C4链烷醇，20.0重量％的丙二醇，二甘醇的单烷基醚，胶凝剂，中和剂，螯合剂以及溶剂，其中所述制剂基本上不含有长链脂肪醇、长链脂肪酸和长链脂肪酯。
33.一种治疗雄性受试者的与减少的内源性睾酮产生相关的疾病或病症的方法，所述方法包括将以下制剂透皮给药至雄性受试者的皮肤或粘膜，所述制剂包含1-2重量％的睾酮，44重量％的乙醇，20.0重量％的丙二醇，5重量％的二甘醇的单乙醚，1.20重量％的卡波姆，0.35重量％的三乙醇胺，0.06重量％的乙二胺四乙酸二钠以及水，其中所述制剂基本上不含有长链脂肪醇、长链脂肪酸和长链脂肪酯。
34.一种治疗雄性受试者的与减少的内源性睾酮产生相关的疾病或病症的方法，所述方法包括将以下制剂透皮给药至雄性受试者的皮肤或粘膜，所述制剂由以下各项组成：1-2重量％的睾酮，44重量％的乙醇，20.0重量％的丙二醇，5重量％的二甘醇的单乙醚，1.20重量％的卡波姆，0.35重量％的三乙醇胺，0.06重量％的乙二胺四乙酸二钠以及水。
35.根据权利要求28至34中任一项的方法，其中所述与减少的内源性睾酮产生相关的疾病或病症是性腺机能减退症。
36.根据权利要求28至34中任一项的方法，其中所述制剂联合另一种治疗进行给药。
37.一种试剂盒，所述试剂盒包括至少一个包含根据权利要求1至21中任一项的制剂的容器，及其使用说明书。
38.根据权利要求37的试剂盒，其中所述容器适于分配预定的测定量的所述制剂。
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