ES2586122T3 - Formulaciones de testosterona - Google Patents

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ES2586122T3 ES12700406.7T ES12700406T ES2586122T3 ES 2586122 T3 ES2586122 T3 ES 2586122T3 ES 12700406 T ES12700406 T ES 12700406T ES 2586122 T3 ES2586122 T3 ES 2586122T3
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Abstract

Una formulación transdérmica o transmucosa que comprende: - el 2% en peso de testosterona, - alcanol de C2 a C4, - polialcohol, y - éter monoalquílico de dietilenglicol, en donde dicha formulación comprende alcoholes grasos, ácidos grasos, y ésteres grasos que tienen una fracción ácida ramificada o lineal que tiene 8 o más átomos de carbono o que tienen una fracción alcohol ramificada o lineal que tiene 8 o más átomos de carbono en una cantidad total de menos del 0,1% en peso.

Description

Formulaciones de testosterona
5 Campo de la invención
El objeto de la invención está en el campo de formulaciones transdérmicas de testosterona.
Antecedentes de la invención
10 La administración sistémica de agentes activos a través de la piel o membrana mucosa es conveniente, indolora, no invasiva y evita problemas asociados con el “efecto de primer pase”. Tal administración transdérmica de fármacos típicamente está restringida a fármacos de bajo peso molecular y fármacos con equilibrio lipofílico/hidrofílico específico capaces de penetrar la capa córnea.
15 Los sistemas de administración transdérmica de fármacos permiten la modificación química de las propiedades barrera de la piel para permitir eficaz y efectivamente la penetración de la misma. Las desventajas conocidas de los sistemas de administración transdérmicos son, por ejemplo, la duración de tiempo necesaria para la penetración, pauta posológica frecuente, y el tamaño del volumen de una composición transdérmica necesario para administrar
20 por vía transdérmica una cantidad terapéutica suficiente del principio activo. Debido a, por ejemplo, la necesidad para tal volumen de dosis grande, la composición aplicada por vía transdérmica se mantiene inevitablemente en el área de la piel tratada durante un periodo de tiempo largo, exponiendo de esta manera el principio activo que se va a administrar por vía transdérmica a procesos de degradación y también exponiendo los alrededores cercanos (por ejemplo, ropa, cónyuges, etc.) del sujeto tratado al principio activo.
25 La testosterona es un andrógeno, esteroide anabólico que se secreta principalmente en los testículos de machos y los ovarios de hembras, y en cantidades mucho menores por las glándulas suprarrenales. En hombres, la testosterona desempeña un papel clave en el desarrollo de tejidos reproductivos masculinos tal como los testículos y la próstata, así como fomenta las características sexuales secundarias tal como músculo, masa ósea y crecimiento
30 de pelo aumentados. En mujeres, la testosterona desempeña un papel en el desarrollo del vello púbico y axilar, libido sexual, densidad ósea, tono muscular, y vitalidad. La testosterona es esencial para la salud y el bienestar, así como la prevención de osteoporosis tanto en machos como hembras.
Ejemplos de formulaciones transdérmicas de testosterona para el tratamiento de, por ejemplo, hipogonadismo son
35 FORTESTA® (TOSTRAN®/ TOSTREX®/ ITNOGEN®) (ProStrakan Group plc), un gel de testosterona al 2% que contiene etanol, propanol, propilenglicol, carbómero, trietanolamina, agua purificada, butilhidroxitolueno y ácido oleico, TESTIM® (Auxilium Pharmaceuticals), un gel de testosterona al 1% que contiene pentadecalactona, acrilato, carbómero, glicerina, polietilenglicol (PEG), propilenglicol, etanol, trometamina y agua, y ANDROGEL® (TESTOGEL®) un gel de testosterona al 1% que contiene etanol, miristatao de isopropilo, carbómero, hidróxido de
40 sodio y agua.
El documento US 7.198.801 y su miembro de familia de patentes documento WO 2004/080413 divulga formulaciones para la administración transdérmica o transmucosa de principios activos, tal como testosterona, que contienen un alcanol, un polialcohol, y un éter monoalquílico de dietilenglicol. Se describe que las formulaciones
45 divulgadas en el documento US 7.198.801 son sustancialmente inodoras y no irritantes como resultado de la ausencia de alcoholes grasos de cadena larga, ácidos grasos de cadena larga, y ésteres grasos de cadena larga en las formulaciones.
Como cualquier producto de tecnología en todos los tiempos, las últimas formulaciones no están libres de sus
50 propias desventajas y se pueden mejorar adicionalmente. Todavía hay una necesidad para una formulación transdérmica que administre cantidades terapéuticamente eficaces de testosterona de una manera controlada a sujetos en necesidad de ello, tal formulación que tiene alta tolerabilidad de la piel, absorción por la piel eficaz y regulada, que permita dosis diarias que tienen volúmenes menores y por tanto pautas de administración más cortas.
55 Compendio de la invención
La presente invención proporciona una formulación transdérmica o transmucosa que comprende:
-
el 2% en peso de testosterona, y
60 -un sistema potenciador de penetración que comprende: alcanol de C2 a C4, polialcohol y éter monoalquílico de dietilenglicol, en donde dicha formulación comprende alcoholes grasos, ácidos grasos, y ésteres grasos que tiene una fracción ácida ramificada o lineal que tiene 8 o más átomos de carbono o que tienen una fracción alcohol ramificada o lineal que tiene 8 o más átomos de carbono en una cantidad total de menos del 0,1% en peso.
Las formulaciones de la invención proporcionan niveles en plasma controlados de testosterona y además permiten un volumen de administración menor y, por tanto, pautas de administración más cortas de tratamiento. Tales niveles en plasma controlados alcanzados con una formulación de la invención proporcionan administración transdérmica o transmucosa regulada de testosterona a un sujeto en donde los picos plasmáticos de testosterona se reducen o minimizan, evitando de esta manera las desventajas y efectos secundarios de formulaciones conocidas.
En una forma de realización de la invención, la formulación transdérmica o transmucosa comprende: el 2% en peso de testosterona, el 44,0% en peso de etanol, el 20,0% en peso de propilenglicol, y el 5,0% en peso de éter monoetílico de dietilenglicol, en donde dicha formulación está sustancialmente libre de alcoholes grasos de cadena larga, ácidos grasos de cadena larga, y ésteres grasos de cadena larga.
En otra forma de realización de la invención, la formulación transdérmica o transmucosa comprende: el 2% en peso de testosterona, el 44,0% en peso de etanol, el 20,0% en peso de propilenglicol, el 5,0% en peso de éter monoetílico de dietilenglicol, el 1,20% en peso de carbómero, el 0,35% en peso de trietanolamina, el 0,06% de edetato disódico y agua (c.s.) en donde dicha formulación está sustancialmente libre de alcoholes grasos de cadena larga, ácidos grasos de cadena larga, y ésteres grasos de cadena larga.
En un aspecto adicional la invención proporciona una formulación transdérmica o transmucosa que consiste en el 2% en peso de testosterona, el 44,0% en peso de etanol, el 20,0% en peso de propilenglicol, el 5,0% en peso de éter monoetílico de dietilenglicol, el 1,20% en peso de carbómero, el 0,35% en peso de trietanolamina, el 0,06% de edetato disódico y agua (c.s.).
Además, la presente invención se refiere a dicha formulación para uso como un medicamento para administrar por vía transdérmica a una membrana de piel o mucosa de un mamífero.
La invención se refiere además a dicha formulación para uso en tratar una enfermedad o trastorno asociado con la producción de testosterona endógena reducida, en donde la formulación se administra por vía transdérmica a una membrana de piel o mucosa de un mamífero.
En una forma de realización dicha formulación es para uso en tratar una enfermedad o trastorno asociado con la producción de testosterona endógena reducida en un sujeto masculino, en donde la formulación se administra por vía transdérmica a una membrana de piel o mucosa de un sujeto masculino, en donde la formulación comprende: el 2% en peso de testosterona, alcanol de C2 a C4, el 20,0% en peso de propilenglicol, y éter monoalquílico de dietilenglicol, en donde dicha formulación está sustancialmente libre de alcoholes grasos de cadena larga, ácidos grasos de cadena larga, y ésteres grasos de cadena larga.
En una forma de realización dicha formulación es para uso en tratar una enfermedad o trastorno asociado con la producción de testosterona endógena reducida en un sujeto masculino, en donde la formulación se administra por vía transdérmica a una membrana de piel o mucosa de un sujeto masculino y la formulación comprende: el 2% en peso de testosterona, alcanol de C2 a C4, el 20,0% en peso de propilenglicol, éter monoalquílico de dietilenglicol, agente gelificante, agente neutralizante, agente quelante, y solvente, en donde dicha formulación está sustancialmente libre de alcoholes grasos de cadena larga, ácidos grasos de cadena larga, y ésteres grasos de cadena larga.
En una forma de realización dicha formulación es para uso en tratar una enfermedad o trastorno asociado con la producción de testosterona endógena reducida en un sujeto masculino, en donde la formulación se administra por vía transdérmica a una membrana de piel o mucosa de un sujeto masculino y la formulación comprende el 2% en peso de testosterona, el 44% en peso de etanol, el 20,0% en peso de propilenglicol, el 5% en peso de éter monoetílico de dietilenglicol, el 1,2% en peso de carbómero, el 0,35% en peso de trietanolamina, el 0,06% de edetato disódico y agua (c.s.) en donde dicha formulación está sustancialmente libre de alcoholes grasos de cadena larga, ácidos grasos de cadena larga, y ésteres grasos de cadena larga.
En una forma de realización dicha formulación es para uso en tratar una enfermedad o trastorno asociado con la producción de testosterona endógena reducida en un sujeto masculino, en donde la formulación se administra por vía transdérmica a una membrana de piel o mucosa de un sujeto masculino y la formulación consiste en el 2% en peso de testosterona, el 44% en peso de etanol, el 20,0% en peso de propilenglicol, el 5% en peso de éter monoetílico de dietilenglicol, el 1,2% en peso de carbómero, el 0,35% en peso de trietanolamina, el 0,06% de edetato disódico y agua.
En una forma de realización dicha formulación es para uso en tratar una enfermedad o trastorno asociado con la producción de testosterona endógena reducida.
Se mostró que las formulaciones de la invención proporcionan niveles en plasma de testosterona controlados. Las formulaciones de la invención demostraron además favorables volúmenes de administración una vez al día como resultado de lo cual el tiempo de administración se acortó beneficiosamente, la cantidad de testosterona no absorbida dejada en la piel de un sujeto se minimizó, la exposición de los alrededores a testosterona se minimizó y
la exposición de la testosterona a procesos de degradación se minimizó. Según esto, se mostró que las formulaciones de la invención administran cantidades terapéuticas de testosterona mediante una pauta posológica conveniente, clínicamente eficaz, fácil de usar y simplificada.
Breve descripción de las figuras
Para entender la invención y para ver cómo se puede llevar a cabo en la práctica, se describirán ahora formas de realización, a modo de ejemplo no limitante solo, con referencia a los dibujos acompañantes, en los que:
La figura 1 muestra un diagrama de flujo de la preparación de una formulación en gel de testosterona de la invención.
Las figuras 2A-2B muestran el perfil de penetración acumulada (perfil cinético absoluto, en µg/cm2, figura 2A) y el flujo de fármaco (en µg/cm2h, figura 2B) de testosterona (véase el ejemplo 2).
Las figuras 3A-3B muestran el perfil de penetración acumulada (perfil cinético absoluto, en µg/cm2, figura 3A) y el flujo de fármaco (en µg/cm2h, figura 3B) de formulaciones de testosterona en el estudio in vitro #1 (véase el ejemplo 3).
Las figuras 4A-4B muestran el perfil de penetración acumulada (perfil cinético absoluto, en µg/cm2, figura 4A) y el flujo de fármaco (en µg/cm2h, figura 4B) de formulaciones de testosterona en el estudio in vitro #2 (véase el ejemplo 3).
Las figuras 5A-5B muestran el perfil de penetración acumulada (perfil cinético absoluto, en µg/cm2, figura 5A) y el flujo de fármaco (en µg/cm2h, figura 5B) de formulaciones de testosterona en el estudio in vitro #3 (véase el ejemplo 3).
Las figuras 6A-6B muestran el perfil de penetración acumulada (perfil cinético absoluto, en µg/cm2, figura 6A) y el flujo de fármaco (en µg/cm2h, figura 6B) de formulaciones de testosterona en el estudio in vitro #4 (véase el ejemplo 3).
Las figuras 7A-7B muestran el perfil de penetración acumulada (perfil cinético absoluto, en µg/cm2, figura 7A) y el flujo de fármaco (en µg/cm2h, figura 7B) de formulaciones de testosterona en el estudio in vitro #5 (véase el ejemplo 3).
Las figuras 8A-8B muestran el perfil de penetración acumulada (perfil cinético absoluto, en µg/cm2, figura 8A) y el flujo de fármaco (en µg/cm2h, figura 8B) de formulaciones de testosterona en el estudio in vitro #6 (véase el ejemplo 3).
La figura 9 muestra el perfil de penetración acumulada de formulaciones de testosterona probadas (perfil cinético absoluto, en µg/cm2) en el ejemplo 4.
La figura 10 muestra el flujo de fármaco (en µg/cm2h) de formulaciones de testosterona probadas en el ejemplo 4.
La figura 11 muestra el perfil de penetración acumulada de formulaciones de testosterona probadas (perfil cinético absoluto, en µg/cm2) en el ejemplo 5.
La figura 12 muestra los niveles en plasma de testosterona in vivo de una formulación de testosterona al 2% en peso comparada con una formulación de testosterona al 1% durante un periodo de 24 horas después de la última dosis (día 7) de cada formulación en un periodo de tratamiento (véase el ejemplo 6).
La figura 13 es una demostración de la cantidad de volumen de una formulación de testosterona al 2% en peso comparada con una formulación de testosterona al 1% que tienen niveles en plasma de testosterona similares (izquierda: 5,4 gramos de gel de testosterona al 1%, juzgado terapéuticamente equivalente a 10 gramos de ANDROGEL; derecha: 3,7 gramos de un gel de testosterona al 2%, también juzgado terapéuticamente equivalente a 10 gramos de ANDROGEL) (véase el ejemplo 7).
Descripción detallada de formas de realización
En uno de sus aspectos, la invención proporciona una formulación transdérmica o transmucosa que comprende el 2% en peso de testosterona y un sistema potenciador de penetración que comprende alcanol de C2 a C4, polialcohol y éter monoalquílico de dietilenglicol, en donde dicha formulación comprende alcoholes grasos, ácidos grasos, y ésteres grasos que tienen una fracción ácida ramificada o lineal que tiene 8 o más átomos de carbono o que tienen una fracción alcohol ramificada o lineal que tiene 8 o más átomos de carbono en una cantidad total de menos del 0,1% en peso.
Se debe advertir que la selección de los tipos y cantidades de los componentes presentes en una formulación de la invención, diferentes de testosterona, se basó en varios factores incluyendo, entre otros: potencial para penetración en la piel de testosterona de una formulación de la invención, facilidad de fabricación, compatibilidad entre los varios componentes de una formulación de la invención, y estabilidad de una formulación de la invención. Se debe advertir además que los componentes del sistema potenciador de penetración como se define en el presente documento están presentes en una cantidad suficiente para proporcionar aumento de penetración de testosterona a través de superficies dérmicas o mucosas.
A menos que expresamente se especifique de otra manera, el término “comprender” se usa en el contexto de la presente solicitud para indicar que miembros adicionales pueden estar opcionalmente presentes además de los miembros explícitamente mencionados. Sin embargo, se contempla como una forma de realización específica de la presente invención que el término “comprender” abarque la posibilidad de que no haya más miembros adicionales presentes.
La siguiente descripción detallada divulga variantes específicas y/o preferidas de las características individuales de la invención. La presente invención también contempla como formas de realización particularmente preferidas esas formas de realización que se generan combinando dos o más de las variantes específicas y/o preferidas descritas para dos o más de las características de la presente invención.
A menos que se especifique expresamente de otra manera, todas las indicaciones de cantidades relativas en la presente solicitud se hacen en una base peso/peso. Se pretende que las indicaciones de cantidades relativas de un componente caracterizado por un término genérico se refieran a la cantidad total de todas las variantes o miembros específicos cubiertos por dicho término genérico. Si un cierto componente definido por un término genérico se especifica que está presente en una cierta candad relativa, y si este componente se caracteriza además que es una variante o miembro específico cubierto por el término genérico, se pretende que ninguna otra variante o miembro cubierto por el término genérico están presentes adicionalmente de modo que la cantidad relativa de componentes cubiertos por el término genérico supera la cantidad relativa especificada, más preferiblemente, en tal caso, ninguna otra variante o miembro cubiertos por el término genérico está presente en absoluto.
Cuando se hace referencia a una formulación que comprende “el 2% en peso de testosterona”, se debe entender que tal formulación permite una variación aceptable en el % en peso de testosterona. En el contexto de esta invención, una variación farmacéuticamente aceptable varía del 1,9% en peso de testosterona al 2,1% en peso de testosterona.
Se debe entender que los términos “formulación transdérmica” o “formulación transmucosa” abarcan una formulación de la invención capaz de administrar testosterona a un mamífero administrada con dicha formulación, penetrando la testosterona a través de la piel o tejido mucoso (o membrana), dicha formulación se aplica por vía tópica y entra en el torrente sanguíneo de dicho mamífero.
“Administración transdérmica” como se usa en el presente documento se debe entender que abarca administración transdérmica, percutánea y transmucosa, es decir, administración por paso/penetración de un fármaco a través de la piel o tejido mucoso en el torrente sanguíneo.
El término “piel” o “tejido de piel” o “membrana de piel” como se usan en el presente documento de forma intercambiable se debe entender que abarca cualquier membrana dérmica (incluyendo cualquier capa de la epidermis o dermis de una membrana de piel), incluyendo cualquier membrana cutánea pilosa o glabra.
El término “mucosa” o “tejido mucoso” o “membrana mucosa” como se usan en el presente documento de forma intercambiable se debe entender que abarca cualquier membrana o superficie anatómica húmeda en un mamífero que se puede penetrar sin tragar tal como superficies bucal, yugal, auricular, vaginal, rectal, nasal u oftálmica.
El término “tópico” o “por vía tópica” se usa en el presente documento refiriéndose al contacto directo de una formulación de la invención, con un área de superficie en un mamífero incluyendo cualquier parte de una membrana de la piel o membrana mucosa.
El término “mamífero” como se usa en el presente documento se debe entender que abarca cualquier mamífero. En una forma de realización, el mamífero es un mamífero humano. En otra forma de realización, el mamífero es un hombre. En aún otra forma de realización, el mamífero es una mujer.
Cuando se hace referencia a testosterona, se debe entender que se refiere a la hormona esteroidea andrógena 17β-hidroxiandrostenona también llamada (8R,9S,10R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-10,13-dimetil1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenantren-3-ona (Número de registro CAS 58-22-0).
Los ejemplos de otros andrógenos que se pueden usar en una formulación transdérmica o transmucosa de la invención incluyen, pero no están limitados a, cualquier éster de testosterona (tal como ésteres enantato, propionato, cipionato, fenilacetato, acetato, isobutirato, buciclato, heptanoato, decanoato, undecanoato, caprato e isocaprato de
testosterona), 4-dihidrotestosterona, y cualquier derivado farmacéuticamente aceptable de testosterona tal como, por ejemplo, metiltestosterona, testolactona, oximetolona y fluoximesterona. Estos andrógenos se pueden usar individualmente o en combinaciones de dos o más de los mismos.
La formulación de la invención está sustancialmente libre de alcoholes grasos de cadena larga, ácidos grasos de cadena larga, y ésteres grasos de cadena larga, como se define posteriormente. Tal omisión de alcoholes grasos de cadena larga, ácidos grasos de cadena larga, y ésteres grasos de cadena larga proporciona una formulación que tiene un olor desagradable, irritación y/o textura grasa causada por formulaciones que incluyen uno o más de tales compuestos, lo que resulta en una mayor conformidad del paciente.
“Alcoholes grasos de cadena larga, ácidos grasos de cadena larga, y ésteres grasos de cadena larga” como se usa en el presente documento se debe entender que abarca alcoholes grasos y ácidos grasos que tienen un cuerpo carbonado ramificado o lineal que tiene 8 o más átomos de carbono, y ésteres de los mismos, es decir, ésteres grasos que tienen una fracción ácida ramificada o lineal que tiene 8 o más átomos de carbono o que tienen una fracción alcohol ramificada o lineal que tiene 8 o más átomos de carbono.
“Sustancialmente libre de alcoholes grasos de cadena larga, ácidos grasos de cadena larga, y ésteres grasos de cadena larga” como se usa en el presente documento se debe entender que significa que comprende alcoholes grasos, ácidos grasos y/o ésteres grasos en una cantidad total de menos de aproximadamente el 0,1% en peso.
Por tanto, la invención proporciona una formulación transdérmica o transmucosa que comprende el 2% en peso de testosterona, alcanol de C2 a C4, polialcohol y éter monoalquílico de dietilenglicol, como se ha definido anteriormente, en donde dicha formulación está sustancialmente libre de alcoholes grasos de cadena larga, ácidos grasos de cadena larga, y ésteres grasos de cadena larga.
En una forma de realización una formulación transdérmica o transmucosa de la invención comprende además al menos una agente gelificante, un agente neutralizante, un agente quelante y un solvente o cualquier combinación de los mismos.
Por ejemplo, en una forma de realización una formulación transdérmica o transmucosa de la invención comprende el 2% en peso de testosterona, alcanol de C2 a C4, polialcohol, éter monoalquílico de dietilenglicol y agente gelificante. En otra forma de realización una formulación transdérmica o transmucosa de la invención comprende el 2% en peso de testosterona, alcanol de C2 a C4, polialcohol, éter monoalquílico de dietilenglicol, agente gelificante y agente neutralizante. En una forma de realización adicional, una formulación transdérmica o transmucosa de la invención comprende el 2% en peso de testosterona, alcanol de C2 a C4, polialcohol, éter monoalquílico de dietilenglicol, agente gelificante, agente neutralizante y agente quelante. En aún otra forma de realización, una formulación transdérmica o transmucosa de la invención comprende el 2% en peso de testosterona, alcanol de C2 a C4, polialcohol, éter monoalquílico de dietilenglicol, agente gelificante, agente neutralizante, agente quelante y solvente.
Se prevé que una formulación de la invención comprenda alcanol de C2 a C4 en una cantidad entre aproximadamente 5-50% en peso (por ejemplo, aproximadamente el 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50% en peso), polialcohol en una cantidad entre aproximadamente 1-30% en peso (por ejemplo, aproximadamente el 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30% en peso), éter monoalquílico de dietilenglicol en una cantidad de entre aproximadamente el 0,225% en peso (por ejemplo, aproximadamente el 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 2,0, 3,0, 4,0, 5,0, 6,0, 7,0, 8,0, 9,0, 10,0, 15, 20, 25% en peso), agente gelificante en una cantidad entre aproximadamente el 0,05-4% en peso (por ejemplo, aproximadamente el 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4% en peso), agente neutralizante en una cantidad entre aproximadamente el 0,05-1% en peso (por ejemplo, aproximadamente el 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1% en peso) y agente quelante en una cantidad entre aproximadamente el 0,001-5,0% en peso (por ejemplo, aproximadamente el 0,001, 0,002, 0,003, 0,004, 0,005, 0,006, 0,007, 0,008, 0,009, 0,01, 0,02, 0,03, 0,04, 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 3,5, 4, 4,5, 5,0% en peso).
Un “sistema potenciador de penetración” como se usa en el presente documento se debe entender que comprende alcanol de C2 a C4, polialcohol y éter monoalquílico de dietilenglicol, que juntos aumentan cualitativa y/o cuantitativamente la absorción y/o penetración de testosterona de una formulación de la invención a través de una membrana de piel o mucosa de un mamífero al que se administra dicha formulación (comparado con la administración transdérmica de testosterona sin dicho sistema potenciador de penetración).
El término “alcanol de C2 a C4” como se usa en el presente documento se debe entender que abarca uno o más alcanos de C2 a C4 sustituidos con un grupo hidroxi (-OH).
En una forma de realización, un alcanol utilizado por una formulación de la invención es uno o más seleccionados del grupo que consiste en etanol, isopropanol y n-propanol. En otra forma de realización dicho alcanol es etanol. En una forma de realización adicional, dicho alcanol es etanol presente en una cantidad de aproximadamente el 44,0% en peso en una formulación de la invención.
En algunas formas de realización también se utiliza un alcanol por una formulación de la invención (tal como, por ejemplo, etanol) como el solvente principal para la testosterona en una formulación de la invención. La cantidad del alcanol debe ser suficiente para al menos solubilizar totalmente la testosterona. Además, se sabe que los alcanoles, tal como etanol, son potenciadores de penetración en la piel eficaces que actúan extrayendo lípidos polares de la capa córnea y, consecuentemente, aumentan el reparto para numerosos fármacos. Sin embargo, como se demuestra en el presente documento posteriormente (véase el ejemplo 1), los inventores de la presente invención encontraron que, para potenciar la penetración de una formulación de la invención, dicho alcanol (por ejemplo, etanol) puede estar presente en una formulación de la invención en cantidades de hasta el 50% en peso, y en una forma de realización particular en una cantidad de hasta el 44% en peso.
En algunas formas de realización, una formulación de la invención comprende alcanol en una mezcla hidroalcohólica con agua.
En el contexto de la presente invención, el término “polialcohol” como se usa en el presente documento se debe entender que abarca uno o más de un alcano de C2 a C6 o un alqueno de C2 a C6 sustituido con dos o más grupos hidroxi.
En algunas formas de realización, un polialcohol comprendido en una formulación de la invención es uno o más seleccionado del grupo que consiste en etilenglicol, propilenglicol, butilenglicol, y hexilenglicol. En una forma de realización un polialcohol comprendido en una formulación de la invención es propilenglicol. En otra forma de realización una formulación de la invención comprende propilenglicol en una cantidad de aproximadamente el 20,0% en peso.
El término “éter monoalquílico de dietilenglicol” como se usa en el presente documento se debe entender que abarca uno o más dietilenglicoles sustituidos con un éter alquílico de C1 a C6.
En una forma de realización, el éter monoalquílico de dietilenglicol comprendido en una formulación de la invención es uno o ambos de éter monoetílico de dietilenglicol (DGME) y éter monometílico de dietilenglicol. En otra forma de realización, una formulación de la invención comprende éter monoetílico de dietilenglicol. En aún otra forma de realización, una formulación de la invención comprende éter monoetílico de dietilenglicol en una cantidad de aproximadamente el 5,0% en peso.
El término “agente gelificante” como se usa en el presente documento se debe entender que abarca cualquier agente capaz de alterar la viscosidad de una formulación. Un agente gelificante usado en una formulación de la invención puede ser uno o más seleccionados del grupo que incluye: carbómero, ácido carboxietileno o poliacrílico tal como carbómero o carbopol 980NF (CARBOPOLTM 980 NF) o 940 NF, 981 o 941 NF, 1382 o 1342 NF, 5984 o 934 NF, ETD 2020, 2050, 934P NF, 971P NF, 974P NF, Ultrez 10 NF, Pemulen TR-1 NF o TR-2 NF y Noveon AA-1 USP, derivados de celulosa tal como etilcelulosa (EC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), etilhidroxietilcelulosa (EHEC), carboximetilcelulosa (CMC), hidroxipropilcelulosa (HPC) (diferentes grados Klucel), hidroxietilcelulosa (HEC) (grados Natrosol), HPMCP 55, y grados Methocel, gomas naturales tal como gomas arábiga, xantana, guar, y alginatos, derivados de polivinilpirrolidona tal como grados Kollidon, copolímeros polioxietileno-polioxipropileno tal como grados Lutrol F 68 y 127, quitosano, alcoholes polivinílicos, pectinas, y grados veegum. Se puede incluir una amina terciaria, tal como trietanolamina o trolamina, para espesar y neutralizar el sistema.
En una forma de realización, el agente gelificante comprendido en una formulación de la invención es un carbómero. Carbómero se refiere a una clase de homopolímeros de ácido acrílico con un alto peso molecular, que están entrecruzados con cualquiera de varios éteres alílicos de polialcoholes. Los ejemplos no limitantes de carbómeros son carbómero 940, carbómero 973, carbómero 980NF y carbómero C981 NF (en donde la cifra indica el peso molecular medio de las cadenas de polímero). En una forma de realización particular, el agente gelificante comprendido en una formulación de la invención es carbómero C980NF. En aún otra forma de realización, el agente gelificante comprendido en una formulación de la invención es carbómero C980NF en una cantidad del 1,20% en peso.
El término “agente neutralizante” como se usa en el presente documento se debe entender que abarca uno o más agentes capaces de neutralizar un componente ácido o básico de una formulación de la invención para alcanzar una formulación estable y homogénea. Los ejemplos no limitantes de un agente neutralizante incluyen: dietilamina, diisopropilamina, una amina terciaria tal como trietanolamina o trometamina, tetrahidroxipropiletilendiamina, y álcalis tal como soluciones de KOH o NaOH. Por ejemplo, la neutralización de geles hidroalcohólicos que contienen polímero carbómero se puede lograr usando diferentes bases. La sal del polímero carbómero debe ser hinchable en el sistema solvente, de otra manera precipitará y no se producirá efecto espesante. Se puede usar trietanolamina en geles hidroalcohólicos con hasta el 50% de alcohol.
En una forma de realización, un agente neutralizante comprendido en una formulación de la invención es trietanolamina (también llamada trolamina intercambiablemente). En otra forma de realización, un agente neutralizante comprendido en la formulación de la invención es trietanolamina en una cantidad de aproximadamente
el 0,35% en peso. Esta concentración de trietanolamina (0,35% en peso) en una formulación de la invención proporciona un nivel de pH de entre aproximadamente 5,6 hasta aproximadamente 6,8.
El término “agente quelante” como se usa en el presente documento se debe entender que abarca uno o más agentes que forman complejos y segregan vestigios residuales de cationes multivalentes libres susceptibles de causar la degradación física de la matriz del gel (causando de esta manera pérdida de viscosidad y degradación de la formulación). Los agentes quelantes proporcionan estabilidad física mejorada y solidez a una formulación de la invención.
En una forma de realización, un agente quelante comprendido en una formulación de la invención es edetato disódico. En formas de realización adicionales, un agente quelante comprendido en una formulación de la invención es edetato disódico en una cantidad de aproximadamente el 0,06% en peso.
Como se usa en el presente documento el término “solvente” puede abarcar cualquier tipo de solvente adecuado para uso en una formulación transdérmica o transmucosa de la invención, y puede ser el mismo o diferente que cualquier otro componente de una formulación de la invención, como se ha detallado en el presente documento anteriormente.
En una forma de realización, un solvente comprendido en una formulación de la invención es agua.
En una forma de realización de la invención, la formulación transdérmica o transmucosa comprende: el 2% en peso de testosterona, el 44,0% en peso de etanol, el 20,0% en peso de propilenglicol, y el 5,0% en peso de éter monoetílico de dietilenglicol, en donde dicha formulación está sustancialmente libre de alcoholes grasos de cadena larga, ácidos grasos de cadena larga, y ésteres grasos de cadena larga.
En una forma de realización, la formulación transdérmica o transmucosa comprende: el 2% en peso de testosterona, el 44,0% en peso de etanol, el 20,0% en peso de propilenglicol, el 5,0% en peso de éter monoetílico de dietilenglicol, el 1,20% en peso de carbómero, el 0,35% en peso de trietanolamina, el 0,06% de edetato disódico y agua (c.s.) en donde dicha formulación está sustancialmente libre de alcoholes grasos de cadena larga, ácidos grasos de cadena larga, y ésteres grasos de cadena larga.
En otra forma de realización, una formulación transdérmica o transmucosa consiste en el 2% en peso de testosterona, el 44,0% en peso de etanol, el 20,0% en peso de propilenglicol, el 5,0% en peso de éter monoetílico de dietilenglicol, el 1,20% en peso de carbómero, el 0,35% en peso de trietanolamina, el 0,06% de edetato disódico y agua (c.s.).
En una forma de realización específica, el carbómero es carbómero C980 NF. En otra forma de realización específica el carbómero C980NF está presente en una cantidad del 1,20% en peso en una formulación de la invención.
Por tanto, la invención objeto proporciona un sistema potenciador de penetración transdérmico avanzado, que comprende una combinación de solvente volátil (por ejemplo, etanol) y cosolventes no volátiles (por ejemplo, propilenglicol y, por ejemplo, éter monoetílico de dietilenglicol), embebidos en una matriz de gel acuosa de polímero acrílico.
En algunas formas de realización una formulación de la invención comprende además al menos uno de un agente tamponante, agente hidratante, humectante, tensioactivo, antioxidante, emoliente, o tampón.
En algunas formas de realización, una formulación de la invención está en forma de un gel, loción, crema, espray, aerosol, pomada, emulsión, suspensión, sistema liposómico, laca, parche, venda, comprimido yugal, oblea, comprimido sublingual, supositorio, forma farmacéutica vaginal o vendaje oclusivo. En una forma de realización particular, la formulación es un gel.
En otras formas de realización, una formulación de la invención está en la forma de al menos uno de los siguientes: formulación transparente (invisible), una formulación lavable con agua, una formulación fría al tacto, una formulación de secado rápido, una formulación extensible y una formulación no grasa.
En algunas formas de realización dicha formulación está en la forma de un gel. En otras formas de realización, dicha formulación está en la forma de un gel invisible claro.
En algunas formas de realización, una formulación de la presente invención se aplica directamente a la piel mediante, por ejemplo, un gel, una pomada, o una crema, o indirectamente mediante un parche, venda u otro vendaje oclusivo.
Una formulación transdérmica de la invención se puede aplicar por vía tópica a cualquier parte del cuerpo, tal como el pecho, muslo, abdomen, hombro, brazo, torso superior, espalda, cuello, pies, manos, axila, o escroto. En una
forma de realización, una formulación de la invención se aplica al abdomen. En otra forma de realización, una formulación de la invención se aplica al abdomen una vez al día. En otra forma de realización, una formulación de la invención se aplica a la parte superior del brazo. En otra forma de realización, una formulación de la invención se aplica al brazo una vez al día.
En una forma de realización, una formulación en forma de un gel se aplica a un área de la piel desde aproximadamente 100 cm2 hasta aproximadamente 1500 cm2, de modo que la testosterona se aplica, por ejemplo, a aproximadamente 50 microgramos por centímetro cuadrado de piel. La aplicación puede ser alternar áreas del cuerpo según se alternan las aplicaciones. Esto puede ser ventajoso en aliviar cualquier sensibilidad de la piel a la exposición repetida a componentes de la formulación.
Una formulación de la invención se puede aplicar una vez al día, o múltiples veces al día dependiendo del estado del paciente.
En algunas formas de realización, una formulación de la invención se adapta para la administración transdérmica o transmucosa según un programa (pauta posológica) que tiene una periodicidad seleccionada desde una a cinco veces de dosificación diaria, dosificación una vez a la semana o dosificación bisemanal.
En algunas formas de realización, dicha formulación se adapta para la administración transdérmica o transmucosa una vez al día. En otras formas de realización, dicha formulación se adapta para una administración transdérmica o transmucosa una vez al día al abdomen (o una parte del mismo) de un mamífero en necesidad de ello. En aún otras formas de realización, dicha formulación se adapta para una administración transdérmica o transmucosa una vez al día al brazo (o una parte del mismo) de un mamífero en necesidad de ello.
La formulación de la presente invención se puede usar para administrar testosterona a un mamífero en necesidad de ello que comprende administrar por vía transdérmica a una membrana de la piel o mucosa de un mamífero una formulación de la invención. Se prevé que la administración sea para el tratamiento de enfermedades y trastornos asociados con la producción de testosterona endógena reducida.
La formulación de la invención se puede usar para tratar una enfermedad o trastorno asociado con la producción de testosterona endógena reducida, administrando por vía transdérmica a una membrana de la piel o mucosa de un mamífero una formulación de la invención.
La formulación de la invención se puede usar para tratar una enfermedad o trastorno asociado con la producción de testosterona endógena reducida en un sujeto masculino, administrando por vía transdérmica a una membrana de piel o mucosa de un sujeto masculino, una formulación de la invención que comprende: el 2% en peso de testosterona, alcanol de C2 a C4, el 20,0% en peso de propilenglicol, y éter monoalquílico de dietilenglicol, en donde dicha formulación está sustancialmente libre de alcoholes grasos de cadena larga, ácidos grasos de cadena larga, y ésteres grasos de cadena larga.
La formulación de la invención se puede usar para tratar una enfermedad o trastorno asociado con la producción de testosterona endógena reducida en un sujeto masculino, administrando por vía transdérmica a una membrana de piel o mucosa de un sujeto masculino una formulación de la invención que comprende: el 2% en peso de testosterona, alcanol de C2 a C4, el 20,0% en peso de propilenglicol, éter monoalquílico de dietilenglicol, agente gelificante, agente neutralizante, agente quelante y solvente, en donde dicha formulación está sustancialmente libre de alcoholes grasos de cadena larga, ácidos grasos de cadena larga, y ésteres grasos de cadena larga.
En una forma de realización específica, la formulación de la invención se puede usar para tratar una enfermedad o trastorno asociado con la producción de testosterona endógena reducida en un sujeto masculino, administrando por vía transdérmica a una membrana de piel o mucosa de un sujeto masculino una formulación de la invención que comprende el 2% en peso de testosterona, el 44% en peso de etanol, el 20,0% en peso de propilenglicol, el 5% en peso de éter monoetílico de dietilenglicol, el 1,2% en peso de carbómero, el 0,35% en peso de trietanolamina, el 0,06% de edetato disódico y agua (c.s.) en donde dicha formulación está sustancialmente libre de alcoholes grasos de cadena larga, ácidos grasos de cadena larga, y ésteres grasos de cadena larga.
En una forma de realización específica, la formulación de la invención se puede usar para tratar una enfermedad o trastorno asociado con la producción de testosterona endógena reducida en un sujeto masculino, administrando por vía transdérmica a una membrana de piel o mucosa de un sujeto masculino una formulación de la invención que consiste en el 2% en peso de testosterona, el 44% en peso de etanol, el 20,0% en peso de propilenglicol, el 5% en peso de éter monoetílico de dietilenglicol, el 1,2% en peso de carbómero, el 0,35% en peso de trietanolamina, el 0,06% de edetato disódico y agua (c.s.).
En otro aspecto, la invención proporciona la formulación transdérmica o transmucosa de la invención para uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con la producción de testosterona endógena reducida.
En el contexto de la invención “enfermedades y trastornos asociados con la producción de testosterona endógena reducida” se debe entender que abarca cualquier enfermedad o trastorno que está directa o indirectamente relacionado con un estado de un sujeto mamífero en donde la producción endógena de testosterona está reducida o sustancialmente no existente o terminada.
En una forma de realización de la invención, enfermedades y trastornos asociados con una producción de testosterona endógena reducida se refiere a trastornos hormonales tal como, por ejemplo, hipogonadismo, trastorno sexual femenino, trastorno sexual hipoactivo, e insuficiencia suprarrenal.
En algunas formas de realización, la administración de una formulación de la invención disminuye la frecuencia de al menos uno los síntomas clínicos de una enfermedad o trastorno asociado con la producción de testosterona endógena reducida que se trata tal como sofocos, sudores nocturnos, libido disminuida, osteoporosis, etcétera.
Para hombres, las enfermedades y trastornos asociados con una producción de testosterona endógena reducida pueden producir concentraciones de testosterona en suero de menos de una concentración seleccionada de 500 ng/dl, 300 ng/dl, 100 ng/dl, 50 ng/dl y 10 ng/dl. Tales afecciones incluyen, pero no están limitadas a hipogonadismo primario (insuficiencia testicular primaria) e hipogonadismo secundario.
Las causas principales del hipogonadismo primario incluyen: anomalía en los testículos, síndrome de Klinefelter, una anomalía congénita de los cromosomas sexuales X e Y, criptotorquidia, hemocromatosis, niveles altos de hierro en la sangre, lesión a los testículos, cirugía de hernia anterior, tratamiento de cáncer y envejecimiento normal.
Las causas principales del tipo secundario de hipogonadismo masculino incluyen: defectos en la hipófisis conectada al cerebro que controla la producción de hormonas, función testicular alterada (algunas veces causada por defectos en los mensajes químicos desde la hipófisis a los testículos), enfermedades inflamatorias, y el uso de ciertos fármacos (tal como, por ejemplo, fármacos para el tratamiento de trastornos psiquiátricos y enfermedad de reflujo gastroesofágico) y envejecimiento.
“Enfermedades y trastornos asociados con la producción de testosterona endógena reducida” adicionales son deficiencia en testosterona, infertilidad, impotencia, deseo sexual disminuido, fatiga, pérdida de energía, depresión del ánimo, regresión de las características sexuales secundarias, debilidad muscular y osteoporosis.
En una forma de realización, dicha enfermedad o trastorno asociado con la producción reducida de testosterona endógena es hipogonadismo.
En algunas formas de realización, una formulación de la invención se administra a un mamífero macho para proporcionar a dicho mamífero una dosis terapéuticamente eficaz de testosterona de aproximadamente 50 mg/día, proporcionando de esta manera a un sujeto masculino una concentración en suero libre de testosterona que varía desde al menos aproximadamente 300 hasta aproximadamente 1000 ng/dl.
Además de lo anterior, una formulación de la invención se puede, en algunas formas de realización, administrar a una hembra en necesidad de ello.
En algunas formas de realización, una mujer sometida a tratamiento con una formulación de la invención puede estar en edad de procrear o ser mayor, en la que la producción de andrógenos se ha interrumpido bien por la menopausia natural, procedimientos quirúrgicos, radiación, ablación o extirpación ovárica química, o insuficiencia ovárica prematura. Además, una disminución en la testosterona endógena en sujetos femeninos se puede atribuir a afecciones que suprimen la secreción de andrógenos suprarrenales (es decir, estrés agudo, anorexia nerviosa, síndrome de Cushing, e insuficiencia hipofisaria renal), afecciones que pueden disminuir la secreción de andrógenos ovárica (es decir, insuficiencia ovárica y el uso de dosis farmacológicas de glucocorticoides), y enfermedad crónica tal como enfermedades de atrofia muscular como el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
Además, los niveles reducidos de testosterona en sujetos femeninos pueden producir disfunción sexual femenina (DSF) resultante en síntomas clínicos tal como falta de impulso sexual, excitación o placer, baja energía, sensación reducida de bienestar y osteoporosis. Por tanto, algunos de los resultados de usar una formulación de la invención para tratar la DSF en sujetos femeninos pueden incluir uno o más de los siguientes: energía aumentada, sensación aumentada de bienestar, pérdida disminuida de calcio de los huesos, y actividad y deseo sexual aumentados.
En mujeres premenopaúsicas, las concentraciones de testosterona en plasma totales generalmente varían de 15-65 ng/dl (la testosterona libre en mujeres premenopaúsicas es aproximadamente de 1,5 a 7 pg/ml) y fluctúan durante el ciclo menstrual, con picos de concentración de andrógeno correspondientes a esos de estrógenos en plasma en las fases preovulatoria y luteínica del ciclo. En los años que llevan a la transición posmenopáusica, los niveles de andrógenos circulantes empiezan a disminuir como resultado de las reducciones relacionadas con la edad tanto de la secreción ovárica como suprarrenal. Hay artículos en estudios que los niveles de testosterona en plasma medios de 24 horas en mujeres premenopáusicas normales en la cuarentena son la mitad que los de las mujeres al inicio de la veintena. Sin embargo, se ha aceptado generalmente que las mujeres con deficiencia en andrógenos tienen
niveles de testosterona en plasma totales de menos de 25 ng/dl (menos de 50 años de edad) o menos de 20 ng/dl (mayor que o igual a 50 años de edad) mientras que las mujeres ovariectomizadas pueden tener niveles de testosterona en plasma totales de menos de 10 ng/dl.
En algunas formas de realización una formulación de la invención se administra a una mujer para proporcionarla una dosis terapéuticamente eficaz diaria de testosterona de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 3 mg. En algunas formas de realización una formulación de la invención proporciona a una mujer una concentración en suero total de testosterona desde al menos aproximadamente 15 hasta aproximadamente 55 ng/dl, o una concentración en suero libre de testosterona desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 7 pg/ml.
En algunas formas de realización de un método de la invención, una formulación de la invención se administra en combinación con otro tratamiento, tal como, pero no limitado a, terapia de reemplazo de estrógenos (TRE), o cualquier otro fármaco o tratamiento no médico. Tal administración de otras terapias se puede administrar antes de la administración de una formulación de la invención, posterior a la administración de una formulación de la invención o simultánea con la administración de una formulación de la invención, o cualquier otro tratamiento recetado por un profesional sanitario.
En un aspecto adicional la invención proporciona un kit que comprende al menos un envase que comprende una formulación de la invención, e instrucciones para el uso del mismo.
En algunas formas de realización, un kit de la invención comprende un envase que se adapta para suministrar una cantidad medida predeterminada de dicha formulación.
Ejemplos
La invención se describe además en los siguientes ejemplos, que no se pretende en modo alguno que limiten el ámbito de las invenciones como se reivindican.
Ejemplo 1: Preparación de formulaciones en gel de testosterona al 1% en peso y al 2% en peso
Se prepararon las formulaciones de testosterona al 1% en peso (comparativo) y 2% en peso (según la invención) por métodos conocidos en la técnica, como se muestra esquemáticamente en la figura 1. La preparación se llevó a cabo en entorno controlado con vacío continuo e inertización con nitrógeno con control de temperatura en un mezclador planetario de acero inoxidable.
La tabla 1 muestra una preparación en lote de 10 kg de una formulación en gel de testosterona al 1% en peso. La tabla 2 muestra una preparación en lote de 10 kg de una formulación en gel de testosterona al 2% en peso.
Tabla 1 – Fórmula en lote de gel de testosterona al 1% (comparativo)
Tamaño del lote: 10 kg Componente
Cantidad por lote Testosterona 100,0 g Etanol al 96% v/v (expresado como etanol, anhidro) 4400 g Propilenglicol2000 gÉter monoetílico de dietilenglicol 500 g Carbómero 980 120 g Trolamina 35 g Edetato disódico 6 g Agua purificada
hasta 10 kg
Tabla 2 – Fórmula en lote de gel de testosterona al 2% (según la invención)
Tamaño del lote: 10 kg Componente
Cantidad por lote Testosterona 200,0 g Etanol al 96% v/v (expresado como etanol, anhidro) 4400 g Propilenglicol2000 gÉter monoetílico de dietilenglicol 500 g Carbómero 980 120 g Trolamina 35 g Edetato disódico 6 g Agua purificada
hasta 10 kg
Todos los experimentos en el presente documento posteriormente se realizaron usando formulaciones preparadas esencialmente como se describe en el ejemplo 1.
A. Ejemplos in vitro Protocolo general y medidas
Todos los experimentos in vitro se realizaron usando trozos de piel recientes (oreja de cerdo, piel humana) montados en células de difusión vertical tipo Franz estándar (Hanson Research Inc.).
La carga de fármaco fue aproximadamente 5,6 mg de gel/cm2 (según la orientación de OCDE no. 28, Paris, Diciembre 2000), excepto que se indique de otra manera.
La temperatura se mantuvo a 35ºC a lo largo de la duración del estudio de penetración en la piel (24 horas).
Las cantidades de fármacos acumuladas penetradas durante 24 horas (µg/cm2) se determinaron por técnicas de cromatografía líquida de alta presión.
Ejemplo 2: Efecto de la concentración de alcohol en la penetración de testosterona
La tabla 1 a continuación proporciona las formulaciones usadas para evaluar el efecto de los niveles de alcanol en la penetración de una formulación de testosterona.
Tabla 3 – Formulaciones de testosterona usadas en el ejemplo 2 (comparativo)
Componente
Formulación 1 Formulación 2
Testosterona
1,00% en peso 1,00% en peso
Etanol, anhidro
53,0% en peso 69,0% en peso
Carbómero 980
1,20% en peso 1,20% en peso
Edetato disódico
0,06% en peso 0,06% en peso
Trolamina
0,35% en peso 0,35% en peso
Agua purificada
hasta el 100% en peso hasta el 100% en peso
Las figuras 2A-2B muestran el perfil de penetración acumulado (perfil cinético absoluto, figura 2A) y el flujo de fármaco (figura 2B) de testosterona. Estos resultados sugieren que no hay necesidad de aumentar la concentración de etanol por encima de aproximadamente el 50% en peso, un nivel más allá del cual la concentración creciente de etanol no produce aumento de la penetración en la piel. Además, niveles de etanol mayores de aproximadamente el 50% p/p puede causar efectos secundarios graves tal como sensibilización de la piel (sequedad de la piel, rojez, y picor), especialmente en casos donde la aplicación tópica es crónica, por ejemplo, una vez al día durante varios meses a varios años.
Ejemplo 3: Efecto del sistema potenciador de la penetración
Se probaron diferentes concentraciones de los componentes del sistema potenciador de penetración (que comprende etanol, propilenglicol y DGME) comprendido en formulaciones de la invención para absorción máxima optimizada de testosterona a través de la piel. Las tablas 4 y 5 a continuación enumeran las formulaciones probadas. Estas formulaciones se compararon con la absorción observada para el producto ANDROGEL®.
Tabla 4 – Componentes de formulación (resultados mostrados en las figuras 3-8, para estudios #1-6, respectivamente)
ANDROGEL® Gel de Gel de Gel de Componentes Lote 1 testosterona al 1% testosterona al 1% testosterona al 2% (comparativo) Lote 2 Lote 3 Lote 4 (según la(comparativo)
(comparativo)
invención)
Testosterona
1,00% en peso 1,00% en peso 1,00% en peso 2,00% en peso
Etanol, anhidro
67,0% en peso 47,5% en peso 44,0% en peso 44,0% en peso
Miristato de isopropilo
0,50% en peso - - -
DGME
- 5,00% en peso 5,00% en peso 5,00% en peso
Propilenglicol
- 20,0% en peso 20,0% en peso 20,0% en peso
Carbómero C980
0,90% en peso 1,20% en peso 1,20% en peso 1,20% en peso
Hidróxido de sodio
4,72% en peso - - -
Trolamina
- 0,35% en peso 0,35% en peso 0,35% en peso
Edetato disódico
- 0,06% en peso 0,06% en peso 0,06% en peso
Agua purificada
hasta el 100% en hasta el 100% en hasta el 100% en hasta el 100% en
peso
peso
peso
peso
Los estudios de penetración en la piel in vitro #1-6 se muestran en las figuras 3 a 8 y también se resumen en las tablas 5 y 6 a continuación:
Tabla 5 – Testosterona acumulada que ha penetrado [%] después de 24 horas Estudio # #1 #2 #3 #4
#5 #6
ANDROGEL®
1,67 1,11 1,40 1,31 1,00 2,17
Gel de testosterona al 1%
3,93 3,76 3,34 2,55 4,42 9,82
Gel de testosterona al 2%
4,56 4,07 5,06 3,37 3,65 8,21
Tabla 6 – Flujo instantáneo de testosterona máximo [mg/cm2h] Estudio # #1 #2 #3
#4 #5 #6
ANDROGEL®
N/A 0,04 (19H) 0,07 (19H) N/A N/A 0,07 (9H)
Gel de testosterona al 1%
0,13 (14H) 0,14 (14H) 0,15 (9H) 0,12 (14H) 0,17 (14H) 0,39 (9H)
Gel de testosterona al 2%
0,31 (14H) 0,28 (14H) 0,20 (14H) 0,22 (19H) 0,27 (14H) 0,67 (9H)
Los resultados del estudio in vitro #1 (figuras 3A-3B y tablas 5 y 6) muestran que a una potencia de testosterona del 1% (tabla 4, lote 3), el sistema potenciador de penetración de la formulación permitió una penetración de testosterona en la piel que es 2,4 veces mayor que la penetración de ANDROGEL® en la piel (tabla 4, lote 1). Duplicar la potencia de la testosterona (del 1% en peso al 2% en peso tabla 4, lote 4) produjo un aumento adicional de 2-3 veces de la penetración de la testosterona en la piel.
Los resultados del estudio in vitro #2 (figuras 4A-4B y tablas 5 y 6) muestran que el uso de un sistema potenciador de penetración (tabla 4, lotes 2 y 4), como se define en el presente documento anteriormente proporciona resultados de penetración en la piel mejorados comparados con ANDROGEL® (tabla 4, lote 1). Duplicar la potencia de la testosterona del 1% en peso al 2% en peso y disminuir la concentración del alcanol (del 47,5% en peso en el lote 2 al 44% en peso en el lote 3) produjo resultados de penetración mejorados.
Los resultados de los estudios in vitro #3-6 (figuras 5-8 y tablas 5 y 6) muestran que el uso de un sistema potenciador de penetración (tabla 4, lote 3), como se ha definido en el presente documento anteriormente proporciona resultados de penetración en la piel mejorados comparados con ANDROGEL® (lote 1). Duplicar la potencia de la testosterona (del 1% en peso en el lote 3 al 2% en peso en el lote 4) proporcionó resultados de flujo instantáneo de testosterona mejorados (tabla 6 y figuras 5B, 6B, 7B y 8B).
Ejemplo 4: Efecto del volumen de la dosis en la penetración de testosterona
Se probaron las siguientes formulaciones para penetración de testosterona in vitro:
Gel de testosterona al 1%, 10 mg de gel (0,1 mg de testosterona) aplicados por célula (comparativo). Gel de testosterona al 1%, 20 mg de gel (0,2 mg de testosterona) aplicados por célula (comparativo). Gel de testosterona al 2%, 10 mg de gel (0,2 mg de testosterona) aplicados por célula (según la invención).
Todas las formulaciones contenían los siguientes componentes adicionales: 44,0% en peso de etanol, 20,0% en peso de propilenglicol, 5,0% en peso de éter monoetílico de dietilenglicol, 1,20% en peso de carbómero C980 NF, 0,35% en peso de trietanolamina, 0,06% en peso de edetato disódico y agua (c.s.).
Cada formulación de prueba se probó en 4 replicados (4 donantes de piel diferentes). En total, se usaron doce muestras de piel. Se midió el espesor de cada muestra con un micrómetro. Las muestras se montaron consecuentemente en células de difusión de Franz de vidrio vertical con un compartimento receptor de aproximadamente 7,5 ml, un compartimento donante de 3,0 ml y un área de difusión de 1,77 cm2.
Se usó solución salina tamponada con fosfato (PBS) a pH 7,4 con la adición del 2% p/v de oleth-20, es decir, éter oleílico de polioxietilenglicol (VOLPO™ 20 o BRIJ™ 98, ahora BRIJ™ O20) como solución receptora, mantenida a 35ºC durante el estudio completo, y agitada a 600 RPM. El estudio se realizó usando un muestreador automático Microette®. Después de 2 horas de preincubación de las muestras de piel con la solución receptora, y evaluación de integridad por evaporimetría, se aplicaron aproximadamente 10 mg (5,65 mg/cm2) o 20 mg (11,3 mg/cm2) de la formulación probada con la punta de un émbolo de jeringa de plástico y se extendió suavemente sobre la superficie de difusión. Se permitió la difusión del fármaco en condiciones no oclusivas durante 24 horas. Se retiraron muestras de la solución receptora (1,2 ml) después de 9 horas, 14 horas, 19 horas, y 24 horas (después de sensibilizar el compartimento receptor con 0,8 ml). Las muestras se recogieron en viales de vidrio ámbar de HPLC de 2 ml presellados con cápsulas plegadas con tabique y llenos con 10 µl de una solución de ácido trifluoroacético (TFA) al 10%. A continuación, las muestras se transfirieron a microtubos Eppendorf, y se centrifugaron a 13500 RPM (centrífuga SIGMA 2-16 P) durante 10 minutos. Cada sobrenadante (0,9 ml) se transfirió a un vial de vidrio ámbar de HPLC de 2 ml. El análisis de las muestras se realizó por HPLC.
La figura 9 muestra que la muestra del 2% proporcionó penetración de testosterona en la piel superior comparado con la muestra del 1% cuando se mantiene la misma carga de gel por unidad de área (5,6 mg/cm2):
(i)
la cantidad acumulada absoluta de testosterona que ha penetrado después de 24 horas era 1,6 veces mayor (3,227 µg/cm2 frente a 2,06 µg/cm2) con la muestra del 2%;
(ii)
el flujo instantáneo de testosterona máximo fue 1,7 veces mayor (0,209 µg/cm2 frente a 0,123 µg/cm2) con la muestra del 2%;
(iii) el flujo instantáneo de testosterona a las 24 horas era 1,9 veces mayor (0,130 µg/cm2 frente a 0,070 µg/cm2) con la muestra del 2%;
La figura 9 muestra además que duplicar la cantidad del gel de T al 1% aplicado por cm2 desde aproximadamente 5,6 mg/cm2 hasta aproximadamente 11,2 mg/cm2, es decir, cuando se duplica la cantidad de testosterona aplicada por cm2 desde aproximadamente 56 µg/cm2 hasta aproximadamente 112 µg/cm2, la cantidad acumulada absoluta de testosterona que ha penetrado después de 24 horas se había casi triplicado (6,11 µg/cm2 frente a 2,06 µg/cm2).
La figura 10 muestra que el flujo de testosterona máximo de penetración cuando se cargan 10 mg de la muestra del 2% aplicada sobre 1,77 cm2 (testosterona al 2%/5,6 mg/cm2) se obtuvo después de 19 horas mientras que el flujo de testosterona máximo de penetración cuando se cargan 20 mg de la muestra del 1% aplicada sobre 1,77 cm2 (testosterona al 1%/11,2 mg/cm2) se obtuvo después de 14 horas. Esto fue de lo más sorprendente porque la figura 10 también muestra que aumentar la carga de testosterona de la muestra del 1% desde 5,6 µg/cm2 hasta 11,2 µg/cm2, no afectó el tiempo al que se produjo el flujo instantáneo máximo (14 horas).
Ejemplo 5: Efecto de la concentración de propilenglicol sobre la penetración de testosterona
Se probaron las siguientes formulaciones para penetración de testosterona in vitro:
Gel de testosterona al 1%, que contenía propilenglicol al 15% en peso (comparativo). Gel de testosterona al 1%, que contenía propilenglicol al 20% en peso (comparativo). Gel de testosterona al 2%, que contenía propilenglicol al 15% en peso (según la invención). Gel de testosterona al 2%, que contenía propilenglicol al 20% en peso (según la invención).
Todas las formulaciones contenían los siguientes componentes adicionales: 44,0% en peso de etanol, 20,0% en peso de propilenglicol, 5,0% en peso de éter monoetílico de dietilenglicol, 1,20% en peso de carbómero C980 NF, 0,35% en peso de trietanolamina, 0,06% en peso de edetato disódico y agua (c.s.).
Cada formulación de prueba se probó en 3 replicados (3 donantes de piel diferentes). En total, se usaron doce muestras de piel. El protocolo de ensayo era idéntico al descrito en el ejemplo 4.
La figura 11 muestra que la administración acumulada de testosterona a través de la piel después de 24 horas era 1,225 µg/cm2 con el gel de testosterona al 1% que contenía propilenglicol al 15% en peso frente a 0,743 µg/cm2 con el gel de testosterona al 1% que contenía propilenglicol al 20% en peso.
La figura 11 muestra más sorprendentemente que opuesto a ello, aumentar la concentración de propilenglicol desde el 15% en peso al 20% peso, respectivamente, en el gel de testosterona al 2% produjo un aumento inesperado de la administración acumulada de testosterona a través de la piel después de 24 horas: 1,877 µg/cm2 frente a 2,371 µg/cm2, respectivamente.
B. Ejemplos in vivo
Ejemplo 6: Estudio in vivo de formulaciones transdérmicas de testosterona en hombres
Las formulaciones en gel de testosterona producidas esencialmente como se describe en el ejemplo 1 se evaluaron in vivo como sigue. Los objetivos del estudio in vivo eran determinar la biodisponibilidad relativa, perfil farmacocinético y evaluar la seguridad y tolerabilidad de formulaciones en gel de testosterona transdérmicas que comprenden testosterona al 1% y el 2% después de administraciones transdérmicas únicas y repetidas a hombres sanos durante 7 días de dosis repetidas, comparado con TESTOGEL/ANDROGEL® (que contiene gel de testosterona al 1% para aplicación transdérmica, fabricado por Laboratories Besins International).
Se incluyeron diez (10) sujetos masculinos sanos en el estudio, de 18-45 años de edad. El estudio incluyó tres periodos de tratamiento aleatorizados de cada 7 días con un periodo de reposo farmacológico de 6-9 días entremedias, como sigue:
-
Periodo de tratamiento A: a un sujeto se le administró el gel de testosterona al 1% en peso (comparativo), -Periodo de tratamiento B: al mismo sujeto se le administró el gel de testosterona al 2% en peso (según la invención), -Periodo de tratamiento C: al mismo sujeto se le administró ANDROGEL® (comparativo).
Antes de la inclusión en el estudio, todos los sujetos se sometieron a examen físico general, incluyendo signos vitales, ECG de 12 derivaciones y evaluación de laboratorio incluyendo hematología, química clínica (incluyendo PSA), hemostasia y análisis de orina. Para asegurar que los sujetos tenían niveles bajos <1 ng/ml de testosterona endógena, los sujetos recibieron dos dosis (3,75 mg) del agonista de GnRH DECAPEPTYL N®, para suprimir la producción endógena de testosterona. DECAPEPTYL N® (triptorelina 3,75 mg depósito de 1 mes) se proporcionó como una jeringa rellena con polvo y 1 ml de solvente para suspensión. DECAPEPTYL N® se resuspendió en 1 ml, dando una concentración de 3,75 mg/ml del que se inyectó 1 ml en el músculo glúteo. La primera dosis de DECAPEPTYL N® se administró el día -21 y la segunda dosis se administró 28 días después, es decir, el día 8 del primer periodo de tratamiento.
Los sujetos llegaron para estancias residenciales los días 1 y 7 en cada periodo de tratamiento. Además, los sujetos llegaron para visitas ambulatorias los días 3 a 6. Entre periodos de tratamiento hubo un periodo de reposo farmacológico de 6-9 días. Se realizó una visita de seguimiento 14 días después del último periodo de tratamiento para asegurar que el nivel de testosterona había vuelto a normal. Se midió LH el día -1 y los días 1 a 8 en cada periodo de tratamiento para detectar si algún sujeto se había escapado de la regulación por descenso durante el tratamiento.
Se administraron una dosis de 5 g del gel de testosterona al 1%, una dosis de 2,5 g del gel de testosterona al 2% o 5 g de ANDROGEL® en cada periodo de tratamiento, a la misma área de 1000 cm2, del abdomen una vez al día durante 7 días durante cada periodo de tratamiento. La dosis se aplicó al área hasta que el gel se absorbió por completo. El sitio de aplicación se dejó secar antes de cubrir con ropa.
Se recogieron muestras de sangre/suero como sigue en cada periodo de tratamiento el:
Día 1: predosis (0) (es decir, antes de la administración de la primera dosis) y después de ello a las 2, 4, 6, 8, 12 y 16 horas después de la primera dosis. Días 2-6: Predosis solo, Día 7: predosis, 2,4,6,8,12,16, 24 y 48 (día 8) horas después de la última administración.
La concentración de testosterona en las muestras de suero se cuantificó usando métodos conocidos, usando extracción líquida soportada mediante cuantificación usando cromatografía líquida de ultrarresolución con detección por espectrometría de masas (UPLC-MS/MS).
Se estimaron los parámetros farmacocinéticos (PK) usando análisis no compartimental. Los parámetros PK se calcularon basados en medidas del día 1 al día 2, y del día 7 al día 8. los parámetros PK AUCτ y Cmax se compararon a través de los grupos de tratamiento usando un modelo ANOVA para los valores log-transformados. La proporción de los parámetros PK se estimó junto con límites de confianza al 90%. El análisis de testosterona y 2H3-testosterona radiomarcada se llevó a cabo usando un sistema de UPLC-MS/MS.
La tabla 7 a continuación presenta la media y desviación estándar (DE) de los resultados de concentración de testosterona in vivo de formulaciones de gel de testosterona al 1% en peso y al 2% en peso y de ANDROGEL. La tabla 8 muestra los resultados de Cmax y AUCτ para las dos formulaciones probadas y ANDROGEL.
Tabla 7 – Concentración de testosterona in vivo (ng/dl) para formulaciones del 1% en peso y el 2% en peso y ANDROGEL®
Día de tratamiento
Tiempo (h) Gel de testosterona al 1% (comparativo) Gel de testosterona al 2% (según la invención) ANDROGEL® (comparativo)
Media
DE Media DE Media DE
0 (predosis)
0h 42,66 40,13 34,04 27,54 32,41 24,22
0
2h 127,46 120,87 101,43 41,59 57,81 39,24
0
4h 527,20 338,79 313,10 112,32 86,18 40,21
0
6h 553,70 231,06 281,40 71,24 107,74 48,55
0
8h 391,70 175,98 199,20 34,05 104,67 61,09
0
12h 271,20 83,86 169,80 20,84 147,58 96,93
0
16h 213,00 48,65 152,90 27,85 139,78 46,63
Día 1
24h 184,80 54,96 157,70 59,02 155,55 40,47
Día 2 (Predosis)
48h 205,20 87,46 126,22 68,30 157,29 84,15
Día 3 (Predosis)
72h 168,37 67,96 149,22 81,85 152,80 68,61
Día 4 (Predosis)
96h 124,74 62,19 139,03 55,61 178,51 110,18
Día 5
120h 135,00 56,66 162,46 73,82 155,03 73,18
(Predosis)
Día 6 (Predosis)
144h 160,82 86,87 204,90 83,54 188,89 107,25
Día 6 + 2h
146 256,80 232,08 222,80 101,40 167,52 87,14
Día 6 + 4h
148 604,10 312,83 326,30 105,58 195,42 90,57
Día 6 + 6h
150 565,20 220,35 316,40 81,68 178,08 61,26
Día 6 + 8h
152 402,00 147,53 242,40 76,59 184,28 77,23
Día 6 + 12h
156 320,60 95,44 225,50 64,60 190,76 74,35
Día 6 + 16h
160 235,70 54,44 219,60 85,93 165,68 54,23
Día 7
168 199,90 60,35 189,20 61,53 207,00 58,75
Día 8
192 92,24 42,48 133,61 70,04 103,68 59,10
Tabla 8 – Valores PK de la dosis final (s.s.)
AUCτ (ng*h/dl)
DE DER Cmax (ng/dl) DE DER
Gel de testosterona al 1% (comparativo)
6691,38 2452,2 36,6% 602,3 284,7 47,3%
Gel de testosterona al 2% (según la invención)
4822,54 1757,4 36,4% 316,9 98,1 31,0%
ANDROGEL® (comparativo)
3631,05 1409,9 38,8% 231,1 93,5 40,4%
Los datos presentados muestran que la formulación del 2% proporciona niveles en plasma más sostenidos y controlados en todos los puntos temporales con valores de Cmax menores significativos. Además, el gel de testosterona al 2% proporciona menos variabilidad relativa juzgada por la DE obtenida.
La figura 12 muestra el perfil en plasma diario en estado estacionario en los hombres con regulación por descenso para las dos formulaciones en gel de testosterona probadas después de la última administración, es decir, de 168 horas hasta 192 horas (véase la tabla 7) con cada formulación. Se mostró que los niveles en plasma de testosterona después de la administración diaria de 2,5 g de gel de testosterona al 2% (50 mg de testosterona al día) durante siete días estaban más controlados con menos fluctuaciones que los niveles de testosterona en plasma después de la administración diaria de 5 g de gel de testosterona al 1% (50 mg de testosterona al día).
Además, se encontró que el valor pico (Cmax) era menor para el gel de testosterona al 2% en peso que para el gel de testosterona al 1% en peso. La variabilidad in vivo de Cmax era menos pronunciada para el gel de testosterona al 2% en peso que para el gel de testosterona al 1% en peso (DER del 31,0%, frente al 47,3%; véase la tabla 8), mientras que la variabilidad in vivo de AUCτ era similar para ambas potencias del gel de testosterona (aproximadamente el 36%).
Por tanto, la administración del gel de testosterona al 2% en peso produjo un nivel de testosterona en plasma más regulado con menos variaciones comparado con la administración del gel de testosterona al 1% en peso. Por tanto, el gel de testosterona al 2% en peso proporcionó un efecto terapéutico más estable que produce menos efectos secundarios que el gel de testosterona al 1% en peso.
Ejemplo 7
Para alcanzar unos niveles en plasma equivalentes a los alcanzados con una dosis diaria de 10 gramos de ANDROGEL® al 1%, se necesitaron aproximadamente 5,4 gramos del gel de testosterona al 1% o se necesitaron aproximadamente 3,7 gramos del gel de testosterona al 2% en peso de la invención.
La figura 13 demuestra la diferencia en la cantidad de volumen de la formulación de testosterona transdérmica que se va a aplicar cuando se usa el gel de testosterona al 1% comparado con el gel de testosterona al 2% en peso.
Los datos anteriores muestran que para una dosis diaria determinada de testosterona (por ejemplo, 50 mg), la administración diaria del gel de testosterona al 2% en peso proporciona ventajas superiores sobre el uso del de testosterona al 1% en peso, ya que el primero lleva a perfiles en plasma más suaves junto con una dosis de formulación menor y frecuencia de dosis reducida, por tanto, a un perfil de actividad/seguridad mejorado para el paciente en necesidad de ello.
Las formulaciones de la invención, por tanto, demuestran un volumen de administración una vez al día ventajoso. Tal volumen de administración ventajoso produce un tiempo de administración acortado, un descenso en la cantidad de testosterona que queda en la piel de un sujeto, una exposición disminuida de los alrededores a la testosterona, y una exposición disminuida de la testosterona a procesos de degradación. Según esto, se mostró que las formulaciones de la invención administran cantidades terapéuticas de testosterona mediante una pauta posológica conveniente y simplificada.
Ejemplo 8: Un estudio de aumento secuencial de dosis, abierto, de fase 2 para evaluar la eficacia, farmacocinética y seguridad de tres volúmenes de formulación de gel de testosterona transdérmico que comprende testosterona al 2% en machos hipogonádicos
Los objetivos principales del estudio eran determinar la farmacocinética de testosterona total después de 10 días de tratamiento con cada uno de tres volúmenes – 1,25, 2,50 y 3,75 ml – de formulación en gel de testosterona transdérmica que contiene testosterona al 2% en peso (producida esencialmente como se describe en el ejemplo 1) en machos hipogonádicos y determinar si los tratamientos restablecen la testosterona al intervalo fisiológico masculino normal (que es aproximadamente de 298 a 1.043 ng/dl para testosterona total).
Los tres volúmenes – 1,25, 2,50 y 3,75 ml – de formulación en gel de testosterona transdérmica que contiene testosterona al 2% en peso son respectivamente equivalentes a 23, 46 y 70 mg de testosterona y a 1,15, 2,3 y 3,45 gramos de gel.
5 Los objetivos farmacocinéticos secundarios del estudio eran determinar la cinética de una única dosis de 2,50 ml de formulación en gel de testosterona transdérmica que contiene testosterona al 2% en peso (producida esencialmente como se describe en el ejemplo 1) aplicada a tres localizaciones diferentes: muslo, abdomen y hombro.
En la primera parte del estudio, los sujetos recibieron aplicaciones únicas secuenciales de 2,5 ml de gel aplicado en
10 el muslo interno, abdomen y hombro/brazo. Se recogieron muestras de plasma a intervalos (predosis y a las 2, 4, 6, 8, 10 y 24 h tras la dosis) hasta 24 horas para el análisis farmacocinético. Después de las dos primeras dosis únicas, hubo periodos de reposo farmacológico de 5 a 7 días, pero solo un periodo de 24 horas después de la tercera dosis antes del inicio de la segunda parte del estudio.
15 En la segunda parte del estudio, se aplicaron múltiples dosis diarias de 1,25 ml al hombro/brazo durante 10 días, seguido por 2,50 ml durante 10 días, seguido por 3,75 ml durante 10 días, sin periodo de reposo farmacológico entre niveles de dosis. Se recogieron muestras para el análisis farmacocinético el 10º día de cada nivel de dosis. Para cada uno de los perfiles farmacocinéticos, se recogieron muestras de sangre predosis y a las 2, 4, 6, 8, 10, y 24 horas tras la dosis.
20 Veinte sujetos entraron y completaron ambas partes del estudio.
Se midieron cuatro analitos: testosterona total, testosterona libre, dihidrotestosterona (DHT), y globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG). Para testosterona total y libre y DHT, se calcularon Cmax, Tmax, Cmin, Tmin, AUC0-24 y Cmed
25 usando modelos farmacocinéticos no compartimentales. Para SHBG se calculó Cmed.
La testosterona total en suero se determinó por cromatografía líquida de alta presión con detección por espectrometría de masas en tándem (LC/MS/MS). El porcentaje de testosterona libre se determinó por diálisis en equilibrio, y la concentración de testosterona libre en el suero se calculó usando la concentración de testosterona
30 total y el porcentaje de testosterona libre. Las concentraciones en suero del metabolito testosterona, DHT se determinaron por LC/MS/MS. Las concentraciones de SHBG se determinaron por un ensayo inmunorradiométrico (IRMA).
Los resultados para las aplicaciones únicas de 2,50 ml al muslo, abdomen y hombro se muestran en la tabla 9.
35 Tabla 9
Parámetros farmacocinéticos para aplicaciones únicas Cmax Tmax (h) Cmin Tmin (h) AUC0-24 Cmed Media ± DE Mediana Media ± DE Mediana Media ± DE Media ± DE
Testosterona total (unidades de ng/dl para Cmax, Cmin, y Cmed, unidades de ng·h/dl para AUC0-24) Muslo 519 ± 171 24,0 304 ± 81 5,0 9.473 ± 2.306 395 ± 96 Abdomen 451 ± 157 9,0 268 ± 61 0 8.917 ± 2.925 372 ± 122 Hombro 926 ± 737 11,0 289 ± 71 0 13.368 ± 7.162 557 ± 298
Testosterona libre (unidades de pg/ml para Cmax, Cmin, y Cmed, unidades de pg·h/ml para AUC0-24) Muslo 101 ± 35 24,0 51,0 ± 20,4 3,0 1.738 ± 534 72,4 ± 22,2 Abdomen 96,4 ± 49,2 8,0 43,5 ± 14,4 5,0 1.639 ± 775 68,3 ± 32,3 Hombro 182 ± 137 7,0 49,6 ± 18,7 1,0 2.863 ± 1.734 119 ± 72
DHT (unidades de ng/dl para Cmax, Cmin, y Cmed, unidades de ng·h/dl para AUC0-24) Muslo 61,5 ± 28,2 10,0 22,9 ± 8,1 0 1.173 ± 589 48,9 ± 24,5 Abdomen 45,9 ± 19,1 8,0 22,8 ± 9,3 0 884 ± 407 36,9 ± 17,0 Hombro 76,3 ± 53,8 9,0 22,0 ± 7,9 0 1.262 ± 758 52,6 ± 31,6
SHBG (unidades de nM para Cmed) Muslo -----26,3 ± 9,7 Abdomen -----24,0 ± 8,5 Hombro -----25,3 ± 9,2
Los resultados para las múltiples aplicaciones durante 10 días de 1,25, 2,50 y 3,75 ml de gel al hombro se muestran en la tabla 10.
Tabla 10
Parámetros farmacocinéticos para múltiples aplicaciones Cmax Tmax (h) Cmin Tmin (h) AUC0-24 Cmed Media ± DE Mediana Media ± DE Mediana Media ± DE Media ± DE
Testosterona total (unidades de ng/dl para Cmax, Cmin, y Cmed, unidades de ng·h/dl para AUC0-24) 1,25 ml 586 ± 290 6,0 261 ± 83 8,0 9.229 ± 2.946 385 ± 123 2,50 ml 907 ± 784 5,0 289 ± 111 5,0 12.113 ± 6.309 505 ± 263 3,75 ml 1.258 ± 774 6,0 381 ± 174 7,0 17.633 ± 9.256 735 ± 386
Testosterona libre (unidades de pg/ml para Cmax, Cmin, y Cmed, unidades de pg·h/ml para AUC0-24) 1,25 ml 134 ± 90 6,0 49,4 ± 20,2 7,0 1.766 ± 781 73,6 ± 32,5 2,50 ml 203 70,8 2.342 97,6 3,75 ml 382 ± 342 6,0 86,4 ± 57,5 5,0 4.686 ± 3.575 195 ± 149
DHT (unidades de ng/dl para Cmax, Cmin, y Cmed, unidades de ng·h/dl para AUC0-24) 1,25 ml 64,4 ± 32,2 6,0 34,9 ± 15,2 9,0 1.063 ± 497 44,3 ± 19,9 2,50 ml 93,3 ± 51,9 4,0 41,7 ± 18,1 12,0 1.458 ± 727 60,7 ± 30,3 3,75 ml 120 ± 60 6,0 54,6 ± 24,6 6,0 1.974 ± 890 82,2 ± 37,1
SHBG (unidades de nM para Cmed) 1,25 ml -----22,9± 8,4 2,50 ml -----21,8± 7,8 3,75 ml -----23,6± 8,9
Nota: Debido a múltiples valores de concentración perdidos, los parámetros individuales para testosterona libre no se pudieron calcular para las aplicaciones múltiples de 2,50 ml. Los valores en la tabla para 2,50 ml se calcularon usando concentraciones medias.
Conclusiones:
Testosterona total: Para las aplicaciones únicas, los resultados para muslo y abdomen fueron similares. Para el hombro, los valores de la media, mediana y máximos para Cmax, AUC0-24 y Cmed eran mayores que los valores correspondientes para el muslo o abdomen. Para aplicaciones múltiples al hombro, los valores de la media, mediana y máximos para Cmax, Cmin, AUC0-24 y Cmed aumentaron al aumentar la dosis. Los efectos del sitio de aplicación y dosis en Cmed eran estadísticamente significativos (p < 0,05).
Testosterona libre: Para las aplicaciones únicas, los resultados para testosterona libre para muslo y abdomen fueron similares. Para el hombro, los valores de la media, mediana y máximos para Cmax, AUC0-24 y Cmed eran mayores que los valores correspondientes para el muslo o abdomen. Para aplicaciones múltiples, los valores de la media, mediana y máximos para Cmax, Cmin, AUC0-24 y Cmed aumentaron al aumentar la dosis. Algunos sujetos individuales mostraron aumentos claros con la dosis, pero otros sujetos no mostraron aumentos relacionados con la dosis. Los efectos del sitio de aplicación y dosis en Cmed eran estadísticamente significativos (p < 0,05).
DHT: Para las aplicaciones únicas, Cmax, AUC0-24 y Cmed eran similares para el muslo y hombro, con valores aparentemente menores para el abdomen. Sin embargo, no había efecto estadísticamente significativo (p = 0,218) sobre Cmed o AUC0-24. Cmin era casi idéntica para los tres sitios. Los perfiles de tiempo de la concentración en plasma mostraron evidencia de absorción y metabolismo de testosterona. Las concentraciones mínimas medias de DHT para aplicaciones únicas eran las concentraciones predosis basales y las concentraciones máximas estaban en un tiempo claramente posterior. Para las aplicaciones múltiples, los valores de la media, mediana y máximos para Cmax, Cmin, AUC0-24 y Cmed aumentaron al aumentar la dosis. Los aumentos en Cmed al aumentar el volumen de gel eran estadísticamente significativos (p < 0,05).
SHBG: Tanto para las aplicaciones únicas como múltiples, los valores Cmed fueron similares para todos los sitios y dosis. Ni el sitio de aplicación ni el volumen de gel tuvieron efecto estadísticamente sobre Cmed (p = 0,738 y 0,784, respectivamente).
Global: Las concentraciones medias y parámetros farmacocinéticos mostraron evidencia de absorción dependiente de la dosis con posterior metabolismo a DHT.
Testosterona libre: Para las aplicaciones únicas, los resultados para testosterona libre para muslo y abdomen fueron similares. Para el hombro, los valores de la media, mediana y máximos para Cmax, AUC0-24 y Cmed eran mayores que los valores correspondientes para el muslo o abdomen. Para aplicaciones múltiples, los valores de la media, mediana y máximos para Cmax, Cmin, AUC0-24 y Cmed aumentaron al aumentar la dosis. Algunos sujetos individuales mostraron aumentos claros con la dosis, pero otros sujetos no mostraron aumentos relacionados con la dosis. Los efectos del sitio de aplicación y dosis en Cmed eran estadísticamente significativos (p < 0,05).
DHT: Para las aplicaciones únicas, Cmax, AUC0-24 y Cmed eran similares para el muslo y hombro, con valores aparentemente menores para el abdomen. Sin embargo, no había efecto estadísticamente significativo (p = 0,218) sobre Cmed o AUC0-24. Cmin era casi idéntica para los tres sitios. Los perfiles de tiempo de la concentración en plasma mostraron evidencia de absorción y metabolismo de testosterona. Las concentraciones mínimas medias de DHT
para aplicaciones únicas eran las concentraciones predosis basales y las concentraciones máximas estaban en un tiempo claramente posterior. Para las aplicaciones múltiples, los valores de la media, mediana y máximos para Cmax, Cmin, AUC0-24 y Cmed aumentaron al aumentar la dosis. Los aumentos en Cmed al aumentar el volumen de gel eran estadísticamente significativos (p < 0,05).
5 SHBG: Tanto para las aplicaciones únicas como múltiples, los valores Cmed fueron similares para todos los sitios y dosis. Ni el sitio de aplicación ni el volumen de gel tuvieron efecto estadísticamente sobre Cmed (p = 0,738 y 0,784, respectivamente).
10 Total: Las concentraciones medias y parámetros farmacocinéticos mostraron evidencia de absorción dependiente de la dosis con posterior metabolismo a DHT.

Claims (19)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Una formulación transdérmica o transmucosa que comprende:
    5 -el 2% en peso de testosterona, -alcanol de C2 a C4, -polialcohol, y -éter monoalquílico de dietilenglicol,
    en donde dicha formulación comprende alcoholes grasos, ácidos grasos, y ésteres grasos que tienen una fracción ácida ramificada o lineal que tiene 8 o más átomos de carbono o que tienen una fracción alcohol ramificada o lineal que tiene 8 o más átomos de carbono en una cantidad total de menos del 0,1% en peso.
  2. 2. La formulación de la reivindicación 1, que comprende además al menos uno de:
    15 -agente gelificante, -agente neutralizante, -agente quelante, y -solvente
    o cualquier combinación de los mismos.
  3. 3. La formulación de la reivindicación 1 o 2, en donde el alcanol está presente en un cantidad entre el 5-50% en peso, el polialcohol está presente en una cantidad entre el 1-30% en peso, el potenciador de penetración está
    25 presente en una cantidad entre el 0,2-25% en peso, el agente gelificante está presente en una cantidad entre el 0,05-4% en peso, el agente neutralizante está presente en una cantidad entre el 0,05-1% en peso, y el agente quelante está presente en una cantidad entre el 0,001-5,0% en peso.
  4. 4.
    La formulación de la reivindicación 1 o 2, en donde el alcanol se selecciona de uno o más del grupo que consiste en etanol, isopropanol y n-propanol y es preferiblemente etanol, que está incluso más preferiblemente presente en una cantidad del 44,0% en peso.
  5. 5.
    La formulación de la reivindicación 1 o 2, en donde el polialcohol es propilenglicol, que está preferiblemente
    presente en una cantidad del 20,0% en peso. 35
  6. 6.
    La formulación de la reivindicación 1 o 2, en donde uno o ambos de éter monoetílico de dietilenglicol y éter monometílico de dietilenglicol están presentes.
  7. 7.
    La formulación de la reivindicación 1 o 2, en donde el éter monoetílico de dietilenglicol está presente en una cantidad del 5,0% en peso.
  8. 8.
    La formulación de la reivindicación 2, en donde el agente gelificante es carbómero, preferiblemente carbómero C980NF, carbómero o carbómero C980NF que está incluso más preferiblemente presente en una cantidad del 1,20% en peso.
  9. 9.
    La formulación de la reivindicación 2, en donde el agente neutralizante es trietanolamina, que está preferiblemente presente en una cantidad del 0,35% en peso.
  10. 10.
    La formulación de la reivindicación 2, en donde el agente quelante es edetato disódico, que está preferiblemente presente en una cantidad del 0,06% en peso.
  11. 11.
    La formulación de la reivindicación 2, en donde el solvente es agua.
  12. 12. La formulación de la reivindicación 1 que comprende bien: (1) el 2% en peso de testosterona, el 44,0% en 55 peso de etanol, el 20,0% en peso de propilenglicol, y el 5,0% en peso de éter monoetílico de dietilenglicol, o
    (2) el 2% en peso de testosterona, el 44,0% en peso de etanol, el 20,0% en peso de propilenglicol, el 5,0% en peso de éter monoetílico de dietilenglicol, el 1,20% en peso de carbómero, el 0,35% en peso de trietanolamina, el 0,06% en peso de edetato disódico y agua, o (3) consiste en el 2% en peso de testosterona, el 44,0% en peso de etanol, el 20,0% en peso de propilenglicol, el 5,0% en peso de éter monoetílico de dietilenglicol, el 1,20% en peso de carbómero, el 0,35% en peso de trietanolamina, el 0,06% en peso de edetato disódico y agua.
  13. 13. La formulación de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde dicha formulación está en la forma de un gel, loción, crema, espray, aerosol, pomada, emulsión, suspensión, sistema liposómico, laca, parche,
    65 venda, comprimido bucal, comprimido sublingual, supositorio, forma posológica vaginal o vendaje oclusivo, preferiblemente en la forma de un gel.
  14. 14. La formulación de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde dicha formulación se adapta para la administración transdérmica o transmucosa según un programa que tiene una periodicidad seleccionada de dosificación de una vez a cinco veces al día, dosificación una vez a la semana o dosificación bisemanal,
    5 preferiblemente adaptada para una administración transdérmica o transmucosa de una vez al día, incluso más preferiblemente adaptada para una administración transdérmica o transmucosa de una vez al día al abdomen
    o a la parte superior del brazo de un mamífero en necesidad de ello.
  15. 15. La formulación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para uso como un medicamento para la
    10 administración transdérmica a una membrana de piel o mucosa de un mamífero, preferiblemente un mamífero macho.
  16. 16. La formulación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para uso en tratar una enfermedad o trastorno de un mamífero asociado con la producción de testosterona endógena reducida, en donde la formulación se
    15 administra por vía transdérmica a una membrana de piel o mucosa de dicho mamífero y en donde dicho mamífero es preferiblemente un mamífero macho.
  17. 17. La formulación para uso en tratar una enfermedad o trastorno según la reivindicación 15 o 16, en donde dicha
    enfermedad o trastorno asociado con la producción de testosterona endógena reducida es hipogonadismo. 20
  18. 18.
    La formulación para uso según la reivindicación 15 o 16, en donde dicha formulación es para administración en combinación con otro tratamiento.
  19. 19.
    Un kit que comprende al menos un envase que comprende una formulación según cualquiera de las
    25 reivindicaciones 1 a 12, e instrucciones para el uso de la misma, en donde dicho envase está preferiblemente adaptado para suministrar una cantidad medida predeterminada de dicha formulación.
    FIGURAS
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