ES2641613T3 - Gel transdérmico de Nestorone®/Estradiol - Google Patents

Abstract

Un sistema transdérmico para el tratamiento anticonceptivo de mujeres, que comprende una formulación de portador que incluye al menos 3 mg de progestina que comprende 16-metileno-17a-acetoxi-19-norpregn-4-eno-3,20- diona, que es suficiente para proporcionar la absorción de una dosis diaria de al menos aproximadamente 300 μg de dicha progestina a dicha mujer, y al menos 1 mg de estradiol, que es suficiente para proporcionar la absorción de una dosis diaria de al menos aproximadamente 100 μg de dicho estradiol a dicha mujer, por lo que dicho sistema transdérmico bloquea eficazmente la ovulación en la mujer y se evita el desarrollo y la rotura folicular mientras se minimiza el sangrado irregular.

Description

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DESCRIPCION

Gel transdermico de Nestorone®/Estradiol Referencia cruzada a solicitudes relacionadas

Esta solicitud reivindica el beneficio de la fecha de presentacion de la solicitud provisional de patente de Estados Unidos n° 61/287514 presentada el 17 de diciembre de 2009.

Campo de la invencion

La presente invencion se refiere al uso de combinaciones especificas de progestinas y estrogenos en una composicion transdermica o transmucosal para ser usada en un metodo anticonceptivo para mujeres en sus anos reproductivos.

Antecedentes de la invencion

Las progestinas son progestagenos sinteticos usados lo mas frecuentemente la anticoncepcion hormonal (sola o con un estrogeno), asi como para evitar la hiperplasia endometrial a partir de estrogeno sin oposicion en una terapia de sustitucion de hormonas. Los estrogenos y, especialmente, el estrogeno natural 17p-estradiol (E2) por otra parte, son compuestos esteroides que funcionan principalmente como hormonas sexuales femeninas y se usan tambien en ciertos anticonceptivos orales y en la terapia de sustitucion de hormonas para mujeres post-menopausicas, asi como en una terapia de sustitucion de hormonas en diversos estados endocrinologicos.

La 16-metileno-17a-acetoxi-19-norpregn-4-eno-3,20-diona es una progestina (tambien identificada mediante la marca registrada NESTORONE® y citada en toda esta solicitud NES) que comprende un derivado de 19-nor- progesterona, con una estructura proxima a la progesterona de hormonas fisiologicas, que ha sido estudiada intensivamente en formas no orales, que incluyen implantes y anillos vaginales para anticoncepcion. Tiene fuertes propiedades antiovulatorias y progestacionales y no porta acciones androgenas, estrogenas o glucocorticoides a niveles terapeuticos (1). Dada su elevada potencia antiovulatoria cuando es proporcionada por via sistemica, se cree que solo niveles muy bajos de NES son necesarios para una eficacia anticonceptiva y, por tanto, puede ser usada en diversos sistemas de suministro no oral (2).

El estradiol (E2) es menos potente que es etinil-estradiol sobre la estimulacion de proteinas hepaticas dependientes de estrogenos como factores de coagulacion, y tiene la capacidad potencial de ser un estrogeno mas seguro cuando se combina con progestinas para la anticoncepcion. Ademas, se ha mostrado que el estradiol, cuando es administrado por via transdermica, induce un menor riesgo de acontecimientos tromboticos que el estradiol oral cuando es proporcionado a mujeres postmenopausicas (3).

Se ha sugerido que la NES debe ser administrada por via transdermica, sola o en combinacion con estrogenos como estradiol. En particular, en una publicacion de prensa de fecha 28 de noviembre de 2007, Antares Pharma y The Population Council anunciaron los resultados de un estudio de Fase 1 para un gel anticonceptivo que contiene Nestorone® y estradiol. La finalidad del ensayo era determinar la absorcion de Nestorone® y estradiol usando el sistema de gel transdermico Antares. La publicacion de prensa indica que los datos mostraron que se identifico una dosis combinada eficaz para suministrar de forma consistente Nestorone® y los niveles en suero coincidieron con los intervalos dianas que se esperaban para proporcionar una anticoncepcion eficaz. No se informo que se registraran acontecimientos adversos graves y la mayoria de los sujetos no experimentaron irritacion de piel.

Como para el propio sistema de gel de Antares, esto se describe, por ejemplo, en la patente de EE.UU. n° 7.470.433.

Sumario de la invencion

De acuerdo con la presente invencion, se ha descubierto un nuevo anticonceptivo que comprende un sistema transdermico para el tratamiento anticonceptivo de mujeres que comprende una formulacion de portador que incluye una cantidad de progestina que comprende 16-metileno-17a-acetoxi-19-norpregn-4-eno-3,20-diona suficiente para proporcionar la absorcion de una dosis diaria de al menos 300 pg de la progestina a la mujer y suficiente estradiol para proporcionar la absorcion de una dosis diaria de al menos aproximadamente 100 pg de estradiol a la mujer, por lo que el sistema transdermico bloquea eficazmente la ovulacion en la mujer y se evita el desarrollo y rotura folicular mientras se minimiza el sangrado irregular. Preferentemente, el sistema transdermico incluye al menos 3 mg de la 16-metileno-17a-acetoxi-19-norpregn-4-eno-3,20-diona y al menos 1 mg del estradiol, preferentemente de aproximadamente de 3 a 4,5 mg de progestina y de aproximadamente 1 a 1,5 mg del estradiol. Estos niveles de estas hormonas aplicadas a la piel dan lugar a una absorcion de 10% y, por tanto, corresponden a una dosis diaria de aproximadamente 300 a 450 pg de la progestina y aproximadamente 100 a 150 pg del estrogeno. Expresado de manera diferente, seria posible tambien igualar estos niveles de absorcion de estas hormonas a los

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correspondientes niveles en plasma en el paciente. A este respecto, las cantidades de estas hormonas necesarias para los dispositivos transdermicos o transmucosales de esta invencion daran lugar generalmente a niveles de plasma para la progestina (NES) de al menos aproximadamente 250 pmol/l y niveles en plasma para el estrogeno (estradiol) de al menos aproximadamente 300 pmol/l (100 p/ml).

En una realizacion del sistema transdermico de la presente invencion, el portador comprende un gel. Preferentemente, el gel proporciona una formulacion hidroalcoholica que incluye al menos un mejorador de la penetracion para los agentes activos en el sistema de gel.

De acuerdo con otra realizacion de la presente invencion, se describe un metodo para un tratamiento anticonceptivo de mujeres que comprende proporcionar unidades de dosificaciones diarias de una progestina que comprende 16- metileno-17a-acetoxi-19-norpregn-4-eno-3,20-diona y estradiol en forma de formulacion de portador que incluye una cantidad de progestina que comprende 16-metileno-17a-acetoxi-19-norpregn-4-eno-3,20-diona y estradiol en forma de formulacion de portador que incluye una cantidad de progestina suficiente para proporcionar una absorcion de una dosis diaria de al menos aproximadamente 300 pg de la progestina a la mujer y una cantidad del estradiol suficiente para proporcionar una absorcion de una dosis diaria de al menos aproximadamente 100 pg del estradiol a la mujer. En una realizacion, el metodo comprende proporcionar las unidades de dosificaciones diarias en la mujer secuencialmente a razon de una vez al dia durante un periodo de tres semanas, seguido de una semana sin tales unidades de dosificaciones diarias. De acuerdo con otra realizacion, el metodo comprende proporcionar las unidades de dosificaciones diarias a la mujer continuamente de manera diaria.

De acuerdo con otra realizacion del metodo de la presente invencion, el metodo incluye proporcionar al menos aproximadamente 3 mg y, preferentemente, de aproximadamente 3 a 4,5 mg de la 16-metileno-17a-acetoxi-19- norpregn-4-eno-3,20-diona y al menos aproximadamente 1 mg y, preferentemente, de aproximadamente 1 a 1,5 mg del estradiol.

De acuerdo con otra realizacion del metodo de la presente invencion, el tratamiento anticonceptivo comprende un tratamiento anticonceptivo transdermico. Preferentemente, las unidades de dosificaciones diarias estan en forma de gel transdermico.

De acuerdo con la presente invencion, se ha descubierto una combinacion especifica de NES y estradiol en forma de formulacion de gel transdermico. En toda esta memoria descriptiva, el uso del termino NES esta destinado a referirse a 16-metileno-17a-acetoxi-19-norpregn-4-eno-3,20-diona, pero esta destinado tambien a incluir derivados de este compuesto que tendrian una potencia similar o mayor. Estos incluyen, por ejemplo, 13-etil-nestorona y otros derivados de este tipo. La indicacion se dirige tambien al uso de estradiol. Esta hormona natural es importante debido a su elevado factor de seguridad, pero se ha aprecia que los estrogenos con una estructura similar al estradiol pueden ser utiles en relacion con esta invencion, aunque esta certeza no incluye etinil-estradiol, como se describe en la presente memoria descriptiva. El propio estradiol, sin embargo, es altamente preferido en relacion con esta invencion, particularmente debido a la seguridad que exhibe en terminos de trombosis venosa y similares.

De acuerdo con una realizacion de la presente invencion, se proporciona un sistema transdermico para un tratamiento anticonceptivo de mujeres que comprende una formulacion de portador que incluye la progestina NES en una cantidad suficiente para proporcionar una absorcion de una dosis diaria de al menos 300 pg de la NES y, preferentemente, de aproximadamente 300 a 450 pg de NES a la mujer, asi como una cantidad de estradiol suficiente para proporcionar la absorcion de una dosis diaria de al menos aproximadamente 100 pg del estradiol y, preferentemente, de aproximadamente 100 a 150 pg del estradiol a la mujer. En el caso de un sistema transdermico, se ha encontrado que estas cantidades de la progestina y el estradiol pueden ser proporcionadas al paciente para este tipo de sistema que comprende una formulacion de portador que incluye al menos 3 mg de NES y, preferentemente, de 3 a 4,5 mg de NES y al menos 1 mg de estradiol y, preferentemente, de 1 a 1,5 mg de estradiol, por lo que el sistema transdermico bloquea eficazmente la ovulacion en la mujer, y se evitan el desarrollo y la rotura folicular mientras se minimiza el sangrado irregular. En una realizacion preferida, el portador comprende un gel y, en particular, un gel hidroalcoholico y que incluye al menos un mejorador de la penetracion para los agentes activos en el sistema.

De acuerdo con esta invencion, la NES ha sido asi eficazmente administrada por via transdermica en una formulacion de gel en la que se absorbe rapidamente a traves de la piel, dando lugar a una absorcion en cantidades suficientes para bloquear la ovulacion y conseguir los otros resultados importantes de la presente invencion, sin muchos de los efectos secundarios potenciales de la tecnica anterior.

Los metodos hormonales disponibles estan basados en esteroides anticonceptivos sinteticos y, generalmente, incluyen etinil-estradiol (EE), que es un potente estrogeno sintetico. Estas combinaciones, tanto si se suministran por via oral como mediante la via transdermica, inducen cambios metabolicos relacionados con una accion estimuladora de la sintesis de proteinas hepaticas, como lipoproteinas de alta y baja densidad y factores de coagulacion. Estos ultimos cambios han sido sugeridos como un mecanismo posiblemente asociado al riesgo aumentado de tromboembolismo venoso (VTE) en usuarios de anticonceptivos orales (4, 5). Con las nuevas progestinas, de la

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tercera generacion (como norgestimato o etonogestrel), que son menos androgenas que las de la segunda generacion (como levonorgestrel) o las progestinas mas recientes (como drospirenona, trimegestona o NES) que no son en absoluto androgenas (6), el impacto del etinil-estradiol sobre el higado no es “opuesto” como con las progestinas mas androgenas. Por lo tanto, se encontraron niveles superiores de globulina de union a hormonas sexuales (SHBG) y lipoproteina de alta densidad (HDL) cuando se usaron anticonceptivos orales de tercera generacion, pero se considero que era un aspecto ventajoso en lo que se referia a los cambios de HDL (7). Sin embargo, los cambios se producen tambien con los factores de coagulacion que son dependientes de estrogenos y la variacion de algunos factores de coagulacion es mayor con estas combinaciones que con los anticonceptivos orales de segunda generacion. Aunque hasta ahora no se ha identificado un verdadero marcador sustitutivo de VTE, la diferencia observada en la incidencia de VTE en usuarios de anticonceptivos de tercera generacion en lugar de los de segunda generacion sugirio un impacto mayor y no controlado de EE sobre la regulacion de la hemostasis (811).

En estudios realizados en esteroides mas proximos a las hormonas fisiologicas progesterona y estradiol, se ha mostrado que el riesgo de VTE es inferior en usuarios de estradiol transdermico en comparacion con estradiol oral (3). El estradiol transdermico es un estrogeno mucho menos potente que el EE y su impacto sobre las proteinas hepaticas y factores de coagulacion es casi nulo (12).

Por lo tanto, el uso de progestinas potentes como NES, que tiene un perfil metabolico neutro, y estradiol, en lugar de etinil-estradiol, en formulaciones transdermicas, es extremadamente atractivo porque (1) mejora el perfil de seguridad de estos anticonceptivos y (s) suministra hormonas anticonceptivas que son proximas a las hormonas fisiologicas 17p-estradiol y progesterona.

El concepto subyacente en la presente invencion es basar el efecto anticonceptivo de la combinacion solamente en la progestina y usar una dosis pequena de estradiol como una terapia sustitutiva adyuvante. La NES es un agente antiovulatorio muy potente y se ha demostrado que bloquea la ovulacion en mas de un 95% de los sujetos cuando se usa a dosis que conducen a niveles en suero de 250 pmol/l. Con estos niveles, se suprime la maduracion folicular, pero no completamente, y se necesitara solamente una pequena dosis de E2 como tratamiento sustitutivo adyuvante para evitar los indicios hipoestrogenismo y para regular el patron de sangrado.

Los estudios preliminares a partir de una Fase II, descubrimiento de dosis, estudio cruzado para evaluar el efecto del suministro del gel transdermico NES/E2 en tres dosis diferentes: elevada (4,5 mg de NES/1,5 mg de E2), media (3,0 mg de NES/1,0 mg de E2) y baja (1,5 mg de NES/0,5 mg de E2) mostraron que, aunque todas estas tres dosis suprimieron la ovulacion, solamente las dosis de utilizaron al menos 3,0 mg de NES y al menos 1,0 mg de E2 no solo suprimieron adecuadamente la ovulacion, sino que previnieron tambien el crecimiento folicular en una proporcion elevada de sujetos. Por lo tanto, los niveles endogenos de E2 fueron bajos y la adicion de la dosis de 1 mg de E2 endogeno fue suficiente como una terapia sustitutiva adyuvante. De hecho, este nivel de dosificacion particular fue particularmente util debido a los niveles estables de E2 que alcanzaron el intervalo dirigido a diana de la fase folicular temprana en mujeres de edad fertil. Aunque el medio y las dosis elevadas de la formulacion de gel fueron capaces ambos de suprimir el crecimiento de la mayor parte de los foliculos mas alla de 10 a 15 mm, un tamano de foliculo observado durante las fases tempranas de su desarrollo, la adicion de la dosis exogena de 1 mg de E2 permitio que los niveles en suero alcanzaran un intervalo de fase folicular media (aproximadamente 130 pg/ml) mientras que la dosis elevada dio lugar a niveles muy superiores de estrogeno (aproximadamente 180 pg/ml). Ademas, las variaciones de los niveles en suero fueron mayores con la dosis elevada de E2, mientras que la dosis media proporciono tasas de suministro estables. Este suministro estable de los esteroides esta en contraste con los picos y puntos minimos habitualmente observados con la administracion oral del mismo estrogeno.

De acuerdo con una realizacion preferida de la presente invencion, estas dosis particularmente ventajosas de NES y E2 son aplicadas por via transdermica en forma de gel hidroalcoholico, preferentemente junto con al menos un mejorador de la penetracion y, lo mas particularmente, junto con una combinacion especifica de mejoradores de la penetracion. Este sistema ofrece la ventaja de ser facil de aplicar y ser cosmeticamente invisible, lo que se espera que proporcione un atractivo considerable a las mujeres. Ademas, esta invencion incluye el suministro simultaneo de mas de un agente activo a partir de la misma formulacion de gel. En este caso, el estradiol (E2), la forma que se produce de forma natural del estrogeno, es aplicado junto con la NES. De esta combinacion de NES y E2, que es proxima a las hormonas fisiologicas femeninas, y no son administradas por via oral, seria mas segura que la mayoria de los anticonceptivos hormonales que contienen etinil-estradiol (EE), la potente forma sintetica ampliamente usada del estrogeno. Simultaneamente, el E2 evitara los sintomas hipoestrogenos. Con la dosificacion apropiada de esta invencion, el E2 minimiza asi tambien el sangrado irregular que se produce a veces cuando las mujeres usan anticonceptivos solo de progestina y que puede ser una fuente importante de insatisfaccion/interrupcion.

Breve descripcion de los dibujos

La naturaleza de los detalles de la presente invencion se puede apreciar mas en detalle con referencia a la siguiente descripcion detallada, que se refiere a su vez a las figuras, como viene a continuacion:

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la figura 1 es una representacion grafica de la respuesta a la dosis para NES a diversos niveles de dosificacion por encima de 21 dfas de uso;

la figura 2 es una representacion grafica de la medida de niveles de suero para NES a diversos niveles de dosificacion en diferentes valores de tiempo en el ultimo dfa (dfa 21) del ciclo de tratamiento;

la figura 3 es una representacion grafica de los niveles de estradiol a diversos niveles de dosificacion sobre 21 dfas de uso;

la figura 4 es una representacion grafica de la medida de los niveles de suero de estradiol a diversos niveles de dosificacion para diferentes valores de tiempo en el dfa 21 del ciclo de tratamiento;

la figura 5 es una representacion grafica del porcentaje de ciclos ovulatorios a diversos niveles de dosificacion;

la figura 6 es una representacion grafica del porcentaje de ciclos de ovulacion a diferentes niveles de dosificacion en sujetos cumplidores;

la figura 7 es una representacion grafica del desarrollo folicular a diversos niveles de dosificaciones.

Descripcion detallada

El primer componente esencial de la formulacion anticonceptiva de la presente invencion es la progestina NES. La propia NES es un derivado de 19-nor-progesterona que ejerce una potente accion progestacional y antiovulatoria y que no porta acciones androgenas o estrogenas o glucocorticoides a niveles terapeuticos. La NES es 16-metileno- 17a-acetoxi-19-norpregn-4-eno-3,20-diona y es una potente progestina conocida cuando se proporciona por vfa parenteral. Sin embargo, la NES no es activa cuando es administrada por vfa oral.

El otro componente crftico de las composiciones de la presente invencion es estradiol. El propio estradiol (o 17p- estradiol) es una hormona sexual femenina y representa el estrogeno principal en seres humanos. Es usada para el tratamiento de los smtomas de la menopausia o como un sustitutivo de la deficiencia de estrogenos.

El uso del termino “transdermico” o “transdermica” de acuerdo con esta invencion esta previsto que se aplique a medios para la aplicacion de agentes activos y otras composiciones de farmacos a traves de la piel, incluyendo por medio de geles, cremas, lociones, pulverizaciones, parches y similares. En cada caso, sin embargo, la propia composicion transdermica debe incluir suficiente NES para proporcionar una absorcion de una dosis diaria de al menos aproximadamente 300 pg de NES al usuario y una absorcion de una dosis diaria de al menos aproximadamente 100 pg de estradiol al usuario y, lo mas particularmente, la relacion de los niveles de absorcion con respecto a la cantidad de NES respecto a la cantidad de estradiol debe ser de aproximadamente 3:1 en cada caso. Aunque la memoria descriptiva ha destacado el uso especffico de una formulacion de gel para los sistemas transdermicos de la presente invencion, los expertos en la tecnica apreciaran el hecho de que la formulacion de esta invencion puede estar tambien en forma de pulverizacion, unguento, aerosol, supositorio, forma de dosificacion vaginal, asf como un parche, comprimidos bucales y sublinguales u otros dispositivos transdermicos pasivos o activos para la absorcion a traves de la piel o la superficie mucosal. En cada uno de estos casos, como se ha mostrado en la presente memoria descriptiva, la aplicacion de las cantidades requeridas de NES y estradiol en las relaciones y cantidades suficientes para producir una absorcion de una dosis diaria de al menos 300 pg de la progestina y al menos aproximadamente 100 pg del estradiol son los factores crfticos en relacion con esta invencion. Los expertos en la tecnica, por tanto, seran capaces de producir facilmente una correspondiente pulverizacion, unguento, aerosol o similar empleando sistemas convencionales con los ingredientes activos especfficos de la presente invencion para los mismos. La presente invencion es aplicable tambien a sistemas transmucosales, en los que la composicion de portador que contiene los componentes de NES y estradiol es aplicada a la mucosa (ya sea vaginal o bucal), en este caso con el fin de obtener los niveles en plasma deseados de al menos aproximadamente 250 pmol/l de NES y al menos aproximadamente 300 pmol/l (100 p/l) de estradiol, y se requerira una cantidad diferente de estos ingredientes en un portador apropiado. Por tanto, se comprueba que para una aplicacion transmucosal, no serfa bien tolerado por la mucosa un portador que este basado en alcohol. Ademas, se necesitarfan cantidades muy inferiores de estas hormonas cuando la mucosa exhiba una absorcion mucho mayor. Por tanto, solamente se necesitarfan aproximadamente 200 a 300 pg de NES para obtener la absorcion necesaria y se requeriran solo aproximadamente 80 a 100 pg de estradiol. Estas cantidades pueden ser determinadas por un experto en la tecnica con el fin de proporcionar la absorcion y niveles de plasma necesarios de esta invencion.

Como se usa en la presente memoria descriptiva, el termino “DDU” se refiere a una “unidad de dosificacion diaria” en que la propia unidad de dosificacion diaria esta contenida en una formulacion transdermica.

Como se usa en la presente memoria descriptiva, la expresion “agente anticonceptivo” se refiere a medicamentos administrados con el fin de evitar o reducir la probabilidad de un embarazo.

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Los sistemas transdermicos de la presente mencion para el suministro de un agente anticonceptivo comprenden especificamente una formulacion de portador, preferentemente en forma de gel, que incluye al menos 3 mg de NES y al menos 1 mg de estradiol. De esta manera, se ha encontrado que este sistema transdermico puede ejercer una eficacia antiovulatoria asi como supresion folicular completa, nuevamente cuando es aplicada de una manera transdermica, y la inclusion de estradiol proporciona una terapia de estrogenos sustitutiva que coincide exactamente con los niveles foliculares medios de estradiol en el ciclo normal de mujeres fertiles no tratadas con una tasa de suministro estable. Por tanto, el sistema transdermico suprime la ovulacion y sustituye los niveles endogenos de estrogeno al intervalo de fase folicular media ideal.

A los niveles de DDU de esta invencion, la aplicacion de al menos 3 mg de NES, preferentemente entre 3 y 4,5 mg de NES, de una manera transdermica, y a una tasa de absorcion de aproximadamente 10%, da lugar a aproximadamente de 300 a 450 pg/dfa de NES, mientras que el uso de al menos 1 mg de estradiol y, preferentemente de 1 a 1,5 mg de estradiol a la misma tasa de absorcion da lugar a aproximadamente 100 a 150 pg/dfa de estradiol.

La aplicacion transdermica de esta composicion con la combinacion de NES y estradiol, como se indico anteriormente se realiza preferentemente en forma de gel. En particular, estos geles pueden ser formulaciones transparentes, lavables con agua, frias al tacto, de secado rapido, extensibles y/o no grasas. En particular, los componentes del gel incluyen principalmente un polialcohol, un alcanol de C2 a C4 y al menos un mejorador de la penetracion. El propio polialcohol es preferentemente propilenglicol, dipropilenglicol o sus mezclas. El polialcohol esta presente preferentemente en cantidades de 1 a 30% p del vehiculo global, preferentemente de 10 a 20% p del mismo. El alcanol de C2 a C4 es preferentemente un alcanol de C2 a C4 como etanol, isopropanol, n-propanol o sus mezclas y esta presente preferentemente en cantidades de aproximadamente 5 a 85% p, preferentemente de 30 a 60% p. El mejorador de la penetracion incluye un monoalquil-eter de dietilenglicol, para los fines de mejorar la penetracion del agente activo a traves de las superficies dermicas o mucosales. Este componente esta presente preferentemente en la composicion global en una cantidad de aproximadamente 1 a 15% p, preferentemente entre aproximadamente 2,5 y 7,5% p.

Las formulaciones de la presente invencion pueden incluir tambien un mejorador de la penetracion adicional, como se expone, por ejemplo, en la publicacion de Osborne y Henke en "Skin Permeation Enhancers Cited in the Technical Literature" publicada por la entidad Pharmaceutical Technology en noviembre de 1997, cuya descripcion se incorpora como referencia a la presente memoria descriptiva. En particular, la formulacion de la presente invencion incluye adicionalmente un alcohol graso, para los fines de mejorar la penetracion del agente activo incluso mas a traves de las superficies dermicas o mucosales. Este componente esta presente preferentemente en la composicion global en cantidades de aproximadamente 0,1 a 5% p, preferentemente entre 0,5 y 2,0% p. Lo mas preferentemente, los alcoholes grasos son alcohol miristilico y 1-tetradecanol.

La formulacion puede incluir adicionalmente un agente espesante o un agente gelificante presente en una cantidad suficiente para alterar la viscosidad de la formulacion. Un agente gelificante se puede seleccionar entre el grupo que incluye: carbomero, carboxietileno o poli(acido acrilico) como Carbopol 980 o 940 NF, 981 o 941 NF, 1382 o 1342 NF, 5984 o 934 NF, ETD 2020, 2050, 934P NF, 971P Nf, 974P NF, Noveon AA-1 USP; derivados de celulosa como etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), etilhidroxietilcelulosa (EHEC), carboximetilcelulosa (CMC), hidroxipropilcelulosa (HPC) (calidades diferentes de Klucel), hidroxietilcelulosa (HEC) (calidades de Natrosol), HPMCP 55, calidades de Methocel; gomas naturales como goma arabiga, de xantano o goma guar, alginatos; derivados de polivinilpirrolidona como los de calidades de Kollidon; copolimeros de polioxietileno-polioxipropileno como las calidades de Lutrol F 68, 127. Otros agentes gelificantes incluyen quitosano, poli(alcoholes vinilicos), pectinas, calidades Veegum. Puede ser incluida una amina terciaria como trietanolamina o trolamina, para espesar y neutralizar el sistema.

Un polimero o copolimero de acido acrilico, como un carbomero, actua como un formador de gelificante y facilita la liberacion de agente activo lipofilo y el mejorador de la penetracion. Preferentemente, el agente gelificante es de calidades Lutrol F y calidades Carbopol. El agente gelificante esta presente de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 30,0% p/p de la formulacion, dependiendo del tipo de polimero. Por ejemplo, el agente gelificante esta presente preferentemente en una cantidad entre aproximadamente 0,5% y 2% para poli(acidos acrilicos) y entre aproximadamente 1 y 5% para celulosas.

La cantidad y el tipo del agente gelificante en la formulacion se pueden seleccionar para proporcionar la consistencia y/o viscosidad deseadas del producto para facilitar la aplicacion a la piel.

La formulacion puede incluir adicionalmente conservantes como, pero sin limitacion, cloruro de benzalconio y derivados, acido benzoico, alcohol bencilico y derivados, bronopol, parabenes, centrimida, clorhexidina, cresol y derivados, imidurea, fenol, fenoxietanol, alcohol feniletilico, sales fenilmercuricas, timerosal, acido sorbico y derivados. El conservante esta presente de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10,0% p/p dependiendo del tipo de compuesto.

La formulacion puede incluir adicionalmente antioxidantes, pero sin limitacion, tocoferol y derivados, acido ascorbico

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y derivados, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, acido fumarico, acido malico, galato de propilo, metabisulfatos y derivados. El antioxidante esta presente de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 5,0% p/p de la formulacion, dependiendo del tipo de compuesto.

La formulacion puede incluir adicionalmente tamponantes como tamponantes de carbonatos, tamponantes de citratos, tamponantes de fosfatos, tamponantes de acetatos, acido clorhidrico, acido lactico, acido tartarico, dietilamina, trietilamina, diisopropilamina o aminometilamina. No obstante pueden ser incluidos otros tamponantes conocidos en la tecnica. El tamponante puede sustituir hasta un 100% de la cantidad de agua en la formulacion.

La formulacion puede incluir adicionalmente un humectante, como, pero sin limitacion, glicerina, propilenglicol, sorbitol o triacetina. El humectante esta presente de aproximadamente 1 a 10,0% p/p de la formulacion, dependiendo del tipo de compuesto.

La formulacion puede incluir adicionalmente un agente secuestrante como acido edetico. El agente secuestrante esta presente de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 5,0% p/p de la formulacion, dependiendo del tipo de compuesto.

La formulacion puede incluir adicionalmente tensioactivos anionicos, no ionicos o cationicos. El tensioactivo esta presente de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 30,0% p/p de la formulacion, dependiendo del tipo de compuesto.

Opcionalmente, la formulacion puede incluir un regulador del pH, generalmente un agente neutralizante, que puede tener opcionalmente una funcion reticulante. Como ejemplo y no como limitacion, el regulador del pH puede incluir una amina terciaria como trietanolamina, trometamina, tetrahidroxipropiletilenodiamina o solucion de NaOH. El regulador del pH esta presente en las formulaciones de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 2,0% p/p.

Opcionalmente, la formulacion puede incluir humectantes y/o emolientes para ablandar y suavizar la piel o para mantener y retener la humedad. Como ejemplo y sin limitacion, los humectantes y emolientes pueden incluir colesterol, lecitina, aceite mineral ligero, petrolato y urea.

La naturaleza global de las formulaciones de geles de la presente invencion incluye lo expuesto, por ejemplo, en la patente de EE.UU. n° 7.470.433.

Sin embargo, como se indico anteriormente, son posibles otras formulaciones apropiadas para el suministro transdermico de los dos esteroides NES y E2 descritos en la presente memoria descriptiva. Este suministro transdermico se puede llevar a cabo por medio de un parche transdermico o por medio de una pulverizacion transdermica o un sistema transdermico de dosis medida (MTDS). Se ha mostrado con este ultimo que se pueden alcanzar niveles de 250 pmol/l de NES con dos aplicaciones de la pulverizacion sobre la piel (13). La adicion de una dosis apropiada de E2 a la dosis conseguida de NES seria otra forma de suministro transdermico para fines anticonceptivos con las ventajas adicionales anteriormente expuestas en terminos de seguridad. Los parches de matrices transdermicas que suministran NES y E2 en una superficie de aproximadamente 20 a 30 cm2, suministrando 300 pg de NES y 100 pg de E2 diariamente (y, en particular, un suministro de NES y E2 a una relacion de aproximadamente 3:1), pueden conseguir tambien estos objetivos, con una posibilidad adicional de suministrarlos a lo largo de 7 dias continuamente, segun el diseno de la matriz seleccionado.

Un descubrimiento adicional realizado con las formulaciones de gel asi como con las formulaciones de MDTS fue que se observaron todavia niveles detectables de NES despues de 72 horas, una semivida mucho mas prolongada que la observada con cualquier otra via de administracion del esteroide. Este descubrimiento se explica por la retencion del esteroide en el estrato corneo, la capa superior de la piel, que constituye asi un deposito desde el cual se libera la progestina. Los detalles adicionales para una pulverizacion transdermica de MDTS son conocidos en la tecnica.

Los anticonceptivos transdermicos de la presente invencion se emplean preferentemente de forma continua, es decir, cada dia por el paciente o de forma secuencial, es decir, por ejemplo, cada dia durante tres semanas cada mes, seguido de una semana sin aplicacion de dosificacion de farmaco. Otro regimen seria de 24 dias de aplicacion de gel seguido de 4 dias sin aplicacion de tratamiento de gel. Por tanto, estas formulaciones ofrecen ademas la sustitucion de niveles de estrogenos a niveles fisiologicos.

El uso de las composiciones transdermicas de la presente invencion comprende un metodo para un tratamiento anticonceptivo aplicando la DDU anteriormente expuesta para una administracion diaria de las maneras expuestas en la presente memoria descriptiva. Las formulaciones transdermicas o no orales de la presente invencion se aplican por tanto en la forma anteriormente expuesta, preferentemente en forma de un gel o similar.

Ejemplos

La presente invencion se ilustro inicialmente por medio de un cierto numero de mujeres que recibieron tres dosis

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diferentes (elevada, media y baja, como se expuso anteriormente) de una combinacion transdermica de NES y E2 en forma de gel, para un ciclo cada una, separadas por un ciclo de lavado para retomar la ovulacion antes de que se ensaye la siguiente dosis. Los niveles medios de NES obtenidos con las tres dosis ensayadas muestran una respuesta a la dosis, como se puede observar en la figura 1. La dosis mas baja permitio que los sujetos alcanzaran los niveles en suero medios de 250 pmol/l necesarios para suprimir la ovulacion y se alcanzaron dosis superiores con las dosis medias y elevadas de la combinacion de gel. Ademas, los niveles en suero de NES obtenidos con estas tres dosis despues de un periodo de 24 horas se pueden observar en la figura 2. Una vez mas, la dosis mas baja permitio que se obtuvieran los niveles en suero medios de 250 pmol/l.

Los niveles de estradiol que se midieron reflejaron la adicion de la secrecion endogena de E2 por el ovario y la dosis exogena de E2 administrada en el propio gel. Como se observa en la fig. 3, la dosis mas baja de gel que suministro

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El porcentaje de ciclos ovulatorios en terminos de rotura folicular para cada una de las tres dosificaciones se muestra en la figura 5. Ademas, como se muestra en la figura 6, los tres ensayos de dosificaciones diferentes consiguieron la supresion completa de la ovulacion en mujeres que fueron cumplidoras, como se valoro mediante mediciones en suero de NES.

Como se muestra en la figura 7,los descubrimientos indican que la dosis mas baja no bloquea suficientemente el crecimiento folicular, ya que hay todavia un 40% foliculos que son grandes, a 16 mm y por encima, que pueden ser activados para la ovulacion en el caso de dosis diarias perdidas. Por lo tanto, aunque se alcanzan los niveles en suero de 250 pmol/l de NES y se consigue una supresion de la ovulacion, este nivel no obstante no fue suficiente para evitar completamente el crecimiento de los foliculos.

Sin embargo, la dosis media tiene solamente un 13% de estos foliculos grandes, mostrando un mejor control o la supresion del crecimiento folicular. Aunque la dosis elevada consigue la supresion mas elevada del crecimiento folicular, los niveles en suero de E2 son demasiado elevados y muestran variaciones individuales mayores que con la dosis media de aplicacion de gel diaria de 3 mg/1 mg de NES/E2.

De hecho, con la dosis media que suministra 3 mg de NES y 1 mg de E2, los niveles en suero medios de E2 fueron de aproximadamente 385 pmol/l (= 130 pg/ml) un nivel que se encuentra durante la fase folicular media de un ciclo normal en mujeres fertiles no tratadas y suficiente para evitar sintomas hipoestrogenos y efectos no deseados, como perdida osea, que se pueden producir cuando los niveles de E2 son bajos (menos que 30 pg/ml). Tambien, la curva de los niveles de E2 observada con la dosis media mostro niveles muy estables de E2, con variaciones minimas.

Todo lo que antecede demuestra el caracter critico y significativo del uso especifico de las cantidades de NES y estradiol en combinacion en los sistemas transdermicos de la presente invencion para el tratamiento anticonceptivo de mujeres. Se ha encontrado que solamente con el uso de estos niveles particulares de agentes activos en cuestion no solo se consiguieron todos los resultados deseados de la presente invencion, que incluian no solamente evitar la ovulacion en un 100% de los casos sino tambien en terminos de seguridad, con un buen control del sangrado, eficacia en la supresion del crecimiento folicular hasta un tamano habitualmente observado en la fase folicular temprana y niveles hormonales apropiados de estrogeno para sustituir la secrecion endogena.

Aplicacion industrial

La presente invencion proporciona una formulacion farmaceutica para el tratamiento anticonceptivo de mujeres. Por tanto, la composicion especifica y las cantidades de farmacos de la presente invencion pueden proporcionar un producto transdermico, preferentemente en forma de gel, que puede ser aplicado de manera facil y ventajosa a la piel de una mujer con el fin de conseguir efectos anticonceptivos extremadamente ventajosos.

Referencias

1. Kumar N, Koide SS, Tsong Y, Sundaram K. Nestorone: a progestin with a unique pharmacological profile. Steroids 2000; 65 (10-11) : 629-36.

2. Sitruk-Ware R, Small M, Kumar, N, Tsong YY, Sundaram K, Jackanicz T. Nestorone® Clinical applications for contraception and HRT. Steroids 2003, 68: 907-913.

3. Scarabin PY, Oger E, Plu-Bureau G, et al. Differential association of oral and transdermal oestrogen-replacement therapy with venous thromboembolism risk. Lancet 2003; 362 (9382):428-432.

4. Kluft C, Endrikat J, Mulder SM, Gerlinger C, Heithecker R. A prospective study on the effects on hemostasis of two

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oral contraceptives containing drospirenone in combination with either 30 or 20 microg Ethinyl estradiol and a reference containing desogestrel and 30 microg ethinyl estradiol. Contraception. Abril de 2006; 73(4):336-43.

5. Vehkavaara S, Silveira A, Hakala-Ala-Pietila T, Virkamaki A, Hovatta O, Hamsten A, Taskinen MR, Yki-Jarvinen H. Effects of oral and transdermal estrogen replacement therapy on markers of coagulation, fibrinolysis, inflammation and serum lipids and lipoproteins in postmenopausal women. Thromb Haemost. Abril de 2001; 85(4):619-25.

6. Sitruk-Ware R. New progestagens for contraceptive use. Hum. Reprod. Update. 2006; 12(2):169-78.

7. Kemmeren JM, Algra A, Grobbee DE. Effect of second and third generation oral contraceptives on lipid metabolism in the absence or presence of the factor V Leiden mutation. J Intern Med 2001; 250:441 -8.

8. Kemmeren JM, Algra A, Grobbee DE. Third generation oral contraceptives and risk of venous thrombosis: metaanalysis. BMJ 2001; 323:131-4.

9. EMEA Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP). Combined oral contraceptives and venous thromboembolism. 1-7. . Londres, GB, EMEA. CPMP Public Assessment Report.

10. The effects of seven monophasic oral contraceptive regimens on hemostatic variables: conclusions from a large randomized multicenter study. Contraception 2003; 67:173-85.

11. Rad M, Kluft C, Menard J, Burggraaf J, de Kam ML, Meijer P et al. Comparative effects of a contraceptive vaginal ring delivering a nonandrogenic progestin and continuous ethinyl estradiol and a combined oral contraceptive containing levonorgestrel on hemostasis variables. Am J Obstet Gynecol 2006.

12. De Lignieres B, Basdevant A, Thomas G, Thalabard JC, Mercier-Bodard C, Conard J et al. Biological effects of estradiol-17 beta in postmenopausal women: oral versus percutaneous administration. J Clin Endocrinol Metab 1986; 62:536-41.

13. Fraser IS, Weisberg E, Kumar N, Kumar S, Humberstone AJ, McCrossin L, Shaw D, Tsong YY, Sitruk-Ware R. An initial pharmacokinetic study with a Metered Dose Transdermal System for delivery of the progestogen Nestorone as a possible future contraceptive. Contraception. Diciembre de 2007; 76(6):432-8.

Claims (9)

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   REIVINDICACIONES

   1. Un sistema transdermico para el tratamiento anticonceptivo de mujeres, que comprende una formulacion de portador que incluye al menos 3 mg de progestina que comprende 16-metileno-17a-acetoxi-19-norpregn-4-eno-3,20- diona, que es suficiente para proporcionar la absorcion de una dosis diaria de al menos aproximadamente 300 pg de dicha progestina a dicha mujer, y al menos 1 mg de estradiol, que es suficiente para proporcionar la absorcion de una dosis diaria de al menos aproximadamente 100 pg de dicho estradiol a dicha mujer, por lo que dicho sistema transdermico bloquea eficazmente la ovulacion en la mujer y se evita el desarrollo y la rotura folicular mientras se minimiza el sangrado irregular.
2. 2. El sistema transdermico de la reivindicacion 1, que incluye de 3 a 4,5 mg de dicha progestina y 1 a 1,5 mg de dicho estradiol.
3. 3. El sistema transdermico de la reivindicacion 1, en el que dicho portador comprende un gel.
4. 4. El sistema transdermico de la reivindicacion 3, en el que dicho gel comprende una formulacion hidroalcoholica que incluye al menos un mejorador de la penetracion para los agentes activos en dicho sistema de gel.
5. 5. Un metodo para un tratamiento anticonceptivo transdermico de mujeres, que comprende proporcionar un sistema transdermico que incluye al menos 3 mg de 16-metileno-17a-acetoxi-19-norpregn-4-eno-3,20-diona y al menos 1 mg de estradiol, que es suficiente para proporcionar la absorcion de una dosis diaria de al menos aproximadamente 300 pg de dicha progestina a dicha mujer y para proporcionar la absorcion de una dosis diaria de al menos aproximadamente 100 pg de dicho estradiol a dicha mujer.
6. 6. El metodo de la reivindicacion 5, que comprende proporcionar dichas unidades de dosificaciones diarias a dicha mujer de manera secuencial a razon de una vez al dia durante un periodo de 3 semanas seguido de 1 semana sin tales unidades de dosificaciones diarias.
7. 7. El metodo de la reivindicacion 5, que comprende proporcionar dichas unidades de dosificaciones diarias a dicha mujer de forma continua de manera diaria.
8. 8. El metodo de cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, que incluye proporcionar de aproximadamente 3 a 4,5 mg de dicha progestina y de aproximadamente 1 a 1,5 mg de dicho estradiol a dicha mujer.
9. 9. El metodo de cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, en el que dichas unidades de dosificaciones diarias estan en forma de gel transdermico.