MX2008013207A - Metodos para tratamiento de bochornos con formulaciones para aplicacion transdermica o transmucosa. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a formulaciones transdérmicas o transmucosas, métodos de uso para preparar medicamentos para tratar bochornos y a métodos para el tratamiento de los mismos, administrando las formulaciones para administración transdérmica o transmucosa de estrógenos. Las formulaciones son efectivas en dosis diarias sorprendentemente bajas, preferentemente la dosis efectiva más baja de estrógeno para tratar bochornos, es decir de aproximadamente 0.45 a aproximadamente 0.6 mg de estrógenos por día en un vehículo de suministro que incluye un alcanol C2 a C4, un polialcohol y un aumentador de permeabilidad de éter monoalquílico de dietilénglicol. La cantidad de estrógeno que se administra produce una dosis de estrógenos diaria nominal estimada en el sujeto que pasa por el tratamiento de aproximadamente 10 hasta aproximadamente 15 microgramos, y un nivel de estradiol en suero de entre aproximadamente 25 pg/ml hasta aproximadamente 50 pg/ml.

Description

MÉTODOS PARA TRATA IE TO DE BOCHORNOS CON FORMULACIONES PARA APLICACIÓN TRANSDÉRMICA O TRANSMUCOSA Campo de la Invención La presente invención se refiere de manera general a un método para tratar bochornos administrando formulaciones para el suministro transdérmico o transmucoso de estrógenos. Las formulaciones de la presente invención son efectivas para tratar bochornos con dosis diarias sorprendentemente bajas, preferentemente la dosis de estrógeno más baja efectiva para tratar bochornos. La formulación preferida comprende estrógeno, un alcohol, un polialcohol y un aumentador de permeabilidad. Preferentemente, la formulación está substancialmente libre de malos olores, y de irritación que origina los alcoholes grasos de cadena grasa, ácidos grasos de cadena larga y ésteres grasos de cadena larga, y suministran niveles terapéuticos efectivos de estrógeno. Antecedentes de la Invención El suministro transdérmico y/o transmucoso de agentes activos proporciona un método de administración a un sujeto de agentes activos no invasivos. Además, la administración de los agentes activos, tales como fármacos, a través de la superficie de la piel o de la transmucosa evita problemas bien documentados asociados con el "efecto de primer pase" encontrados a través de la administración oral de agentes activos. Tal como se sabe en la técnica, los fármacos administrados en forma oral son absorbidos e ingresan al torrente sanguíneo en donde son transportados a través de la vena portal directamente hacia el hígado antes de ingresar a la circulación general del cuerpo. Si el fármaco está sujeto a un despeje hepático de alto nivel, es decir, es metabolizado rápidamente por el hígado, entonces se extrae de la sangre una fracción substancial de la dosis absorbida y es metabolizada antes de que llegue a la circulación sistémica. Una consecuencia de este fenómeno de "efecto de primer pase" es una reducción significativa en la biodisponibilidad del fármaco. En algunos casos, el efecto del primer pase siempre es lo suficientemente alto para hacer inefectiva la administración de un fármaco. Además, todo el fármaco absorbido en forma oral se concentra en la vena portal que produce una concentración mucho más alta en la sangre portal que en los niveles sistémicos correspondientes. En el caso de hormonas esteroidales, incluyendo estrógenos, el aspecto principal de las altas concentraciones de fármaco en la vena portal tiene un mayor efecto genómico dependiente de la dosis en la síntesis de proteína del hígado que en los sistemas de suministro transdérmico y transmucoso. Durante un período de tiempo, en el orden de algunos meses, estos niveles de hormonas muy altos en la vena portal estimulan en forma rápida y significativa la producción de niveles mayores en la circulación de factores de proteína de coagulación trombogénica y ácidos libres. Este fenómeno no se observa en el mismo grado con la administración transdérmica, ya que la hormona absorbida en forma transdérmica llega al hígado en el nivel más bajo de hormona sistémica eliminando este incremento rápido en proteína y producción de ácido graso. Aunque la administración transdérmica y/o transmucosa de los agentes activos superan algunos de los problemas asociados con la administración oral de agentes activos, tal como los descritos anteriormente, no están libres de otros inconvenientes propios. En forma problemática, los sistemas de suministro de fármacos transdérmicos normalmente se restringen a fármacos de peso molecular bajo y a aquellos con estructuras que tienen equilibrio adecuado lipofílico/hidrofílico. Los fármacos de alto peso molecular, o fármacos con un equilibrio hidrofílico demasiado alto o bajo, con frecuencia no pueden ser incorporados en sistemas transdérmicos normales en concentraciones lo suficientemente altas para superar su impermeabilidad a través del estratos corneo. Específicamente, los fármacos polares tienen a penetrar en la piel en forma muy lenta, y ya que la mayor parte de los fármacos tienen naturaleza polar, esta limitación es importante. Se han realizados esfuerzos en la técnica para modificar en forma química las propiedades de barrera de la piel para permitir la penetración de ciertos agentes (ya que la difusión se controla principalmente a través del estrato corneo), aumentar la efectividad del agente que está siendo suministrado, aumentar los tiempos de administración, reducir las dosis suministradas, reducir los efectos secundarios de los diversos métodos de suministro, reducir las reacciones del paciente, etc.

A este respecto, se han utilizado aumentadores de penetración para incrementar la permeabilidad de la superficie dérmica a los fármacos, y con frecuencia son protones que aceptan solventes tales como sulfóxido de dimetilo (DMSO) y dimetilacetamida. Otros aumentadores de penetración que han sido estudiados y reportados como efectivos incluyen 2-pirrolidina, N,N-dietil-m-toluamida (Deet), N , N-dimetilformamida 1- dodecal-azacicloheptano-2-ona, N-metil-2-pirrolidina, tioglicolato de calcio, hexanol, ácidos y ésteres grasos, derivados de pirrolidona, derivados de 1,3-dioxanos y 1,3-dioxolanos, ácido 1 -N-dodecil-2-pirrolidona-5-carboxílico, ácido 2- pentil-2-oxo-pirrolidinacético, ácido 2-dodecil-2-oxo-1 -pirrolidinacético, ácido 1 -azacicloheptan-2-ona-2-dodecilacético, y derivados de aminoalcohol, incluyendo derivados de 1,3-dioxanos, entre otros. Los aumentadores de penetración utilizados y considerados como necesarios para el suministro transdérmico de agentes activos tales como hormonas esferoides, es decir, compuestos tales como ácidos grasos de cadena larga tales como ácidos oleicos, alcoholes grasos tales como alcohol laurilo y ésteres grasos de cadena larga, tales como miristato de ¡sopropilo, tienden a incluir grupos alifáticos que hacen las formulaciones aceitosas y con mal olor. Por ejemplo, la Patente Norteamericana No. 5,891,462 enseña el uso de alcohol laurilo como un aumentador de permeabilidad para estradiol y acetato de noretindrona. Dichas formulaciones no son atractivas para el usuario ni para nadie que esté en proximidad cercana con el usuario. Aunque esta patente en particular describe tres ejemplos de formulaciones de estradiol y acetato de noretindrona que no tienen un componente de alcohol laurílico, dichas formulaciones son ejemplos comparativos que se proyectan para ilustrar la posición mantenida durante mucho tiempo de que los alcoholes grasos de cadena larga, tales como alcohol laurílico, son necesarios para el suministro transdérmico a un sujeto de noretindrona en combinación con estradiol. Además, por ejemplo, las formulaciones de gel de testosterona conocidas FORTIGEL® y TOSTRELLE® (Cellegy Pharma, South San Francisco, CA), ambas incluyen etanol, propanol, propilénglicol, carbómero, trietanolamina, agua purificada, y ácido oleico como un aumentador de permeabilidad, siendo este último el responsable de las características de irritación y mal olor de estas formulaciones. Asimismo, TESTIM® (Auxilium Pharmaceuticals, Norristown, PA) es un gel de testosterona al 1% e incluye pentadecalactona, acrilatos, glicerina, polietilénglicol (PEG), y pentadecalactona como un aumentador de permeabilidad. Es un compuesto muy oloroso. Asimismo, TESTIM® no es deseable debido a que contiene cantidades indeseables de glicerina las cuales no son bien toleradas por la piel. Por lo tanto, existe la necesidad de una formulación transdérmica que suministre en forma adecuada agentes activos a pacientes con capacidad de toleración para la piel, pero que no incluye un olor desagradable común en las formulaciones de la técnica anterior. Breve Descripción de la Invención La presente invención proporciona métodos y composiciones para tratar bochornos, administrando a un sujeto que necesita su tratamiento una formulación transdérmica o transmucosa tópica, comprendiendo la formulación una cantidad de estrógeno la cual .es efectiva para tratar bochornos, y un vehículo de suministro transdérmica y transmucosamente aceptable. Tal como se demuestra en la presente invención, se ha descubierto que las formulaciones son efectivas para tratar bochornos con niveles diaria sorprendentemente bajos. De acuerdo con la presente invención, la cantidad de estrógeno en la formulación es la dosis efectiva más baja que es efectiva para tratar bochornos en un sujeto que necesita del mismo. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "dosis efectiva más baja" es la dosis diaria que es efectiva para tratar bochornos, bajo la cual no existe una dosis efectiva inferior. Por ejemplo, se ha descubierto de manera inesperada que una dosis diaria de 0.87 g de una formulación que comprende 0.52 mg de estrógeno de acuerdo con la presente invención, que proporciona una dosis de estrógeno diaria nominal estimada de aproximadamente 10 a aproximadamente 15 microgramos, y un nivel de suero resultante de estradiol de aproximadamente 25 hasta aproximadamente 50 pg/ml, es efectiva para tratar bochornos en sujetos que están en tratamiento. En una modalidad, esta dosis es la dosis efectiva más baja de estrógeno para tratar bochornos. La formulación de la presente invención, comprende estrógeno en una cantidad de aproximadamente 0.45 mg hasta 0.6 mg; y un vehículo de suministro, el cual, en una modalidad, puede comprender un alcanol C2 a C4, un polialcohol, y un aumentador de permeabilidad de éter monoalqu ílico de dieti lénglicol presente en una cantidad suficiente para proporcionar un aumento de permeabilidad del agente activo a través de las superficies dérmicas o mucosas de un mamífero. En una modalidad, la formulación es para utilizarse en el suministro de la dosis de estrógenos más baja efectiva para tratar bochornos en un sujeto. La formulación se administra generalmente en una cantidad de aproximadamente 0.75 g a aproximadamente 1 g diariamente, preferentemente de aproximadamente 0.85 g a aproximadamente 0.9 g diariamente, y más preferentemente en una cantidad de aproximadamente 0.87 g diariamente. En otra modalidad, la formulación comprende de aproximadamente 0.01% hasta aproximadamente 10% en peso de estrógeno. En una modalidad más preferida, la formulación comprende de aproximadamente 0.06% en peso de estrógeno, que corresponde aproximadamente a 0.45 mg de estrógeno en una dosis de 0.75 g de la formulación, a aproximadamente 0.52 mg en una dosis de 0.87 g de la formulación, y aproximadamente 0.6 mg de estrógeno en una dosis de 1 g de la formulación. En una modalidad, la formulación proporciona una dosis diaria de estrógeno diaria nominal de aproximadamente 10 hasta aproximadamente 15 microgramos, preferentemente de aproximadamente 11 hasta aproximadamente 14 microgramos, más preferentemente, de aproximadamente 12 hasta aproximadamente 13 microgramos, e incluso más preferentemente una dosis de estrógenos diaria nominal estimada de aproximadamente 12.5 microgramos. En otra modalidad, la cantidad de estrógeno que se administra es efectiva para producir un nivel de estradiol en suero resultante entre aproximadamente 25 pg/ml hasta aproximadamente 50 pg/ml, preferentemente una cantidad entre aproximadamente 30 pg/ml hasta aproximadamente 40 pg/ml, y lo más preferentemente una cantidad de aproximadamente 34.4 pg/ml, en sujetos que reciben la formulación. En una modalidad actualmente preferida, la formulación se administra en una cantidad de aproximadamente 0.87 g diariamente, que comprende de aproximadamente 0.06% en peso de estrógeno (que corresponde a aproximadamente 0.52 mg de estrógeno), proporcionándose la dosis de estrógeno diaria nominal estimada a través de la formulación en aproximadamente 12.5 microgramos, y el nivel de estradiol en suero resultante es de aproximadamente 34.3 pg/ml. En forma conveniente, las formulaciones están substancialmente libres de alcoholes grasos de cadena larga, ácidos grasos de cadena larga y ésteres grasos de cadena larga, evitando de esta forma el mal olor potencial y los efectos de irritación indeseable originados por dichos compuestos durante el uso de la formulación. Por lo tanto, en forma conveniente, las formulaciones de la presente invención, no incluyen los aumentadores de permeabilidad que originan un olor indeseable y que originan irritación que alguna vez se consideraron necesarios para dichas formulaciones transdérmicas o transmucosas. De acuerdo con la presente invención, el polialcohol puede estar presente convenientemente en una cantidad entre aproximadamente 1% y 30% por ciento en peso del vehículo. El éter monoalquilo de dietiléng I icol puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0.2% y aproximadamente 25% en peso del vehículo y el alcanol puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 5% hasta aproximadamente 75% en peso del vehículo. Generalmente, el alcanol puede estar presente en una mezcla hidroalcohólica con agua. El alcanol puede ser un etanol, isopropanol, o un n-propanol. Preferentemente, el alcanol es etanol. El polialcohol puede ser propílénglicol, buti léng I icol, hexilénglicol, y etilénglicol. Preferentemente, el polialcohol es propílénglicol. El aumentador de permeabilidad del éter monoalquílico de dietileno es, por ejemplo, éter monoetílico de dietilénglicol o éter monometílico de dietilénglicol. Preferentemente, el aumentador de permeabilidad es éter monoetílico de dietilénglicol. El estrógeno puede estar presente en cualquier forma conocida en la técnica, por ejemplo, 17 beta-estradiol , estradiol, benzoato de estradiol, beta-cipionato de estradiol 17, estriol, estrona, estradiol de etinilo, mestranol, moxestrol, mitatrienediol, fosfato de poliestradiol, quinestradiol, y quinestrol, o cualquier combinación de los mismos. La formulación puede incluir además al menos un agente de gelatinización, un agente de neutralización, un agente de amortiguación, un agente de humectación, un humectante, tensoactivo, antioxidante, emoliente, o amortiguador, y similares. La formulación puede aplicarse en la forma de un gel, loción, crema, spray, aerosol, ungüento, emulsión, suspensión, sistema de liposoma, laca, parche, vendaje, o vendaje oclusivo, y similares. La presente invención también se refiere a un método para preparar una formulación tópica transdérmica o transmucosa para suministrar la dosis de estrógeno efectiva más baja para tratar bochornos en un sujeto, en donde el método comprende formar un vehículo de suministro mezclando juntos un alcanol C2 a C4, un polialcohol y un aumentador de permeabilidad de éter monoalquílico de dietilénglicol presente en una cantidad suficiente para proporcionar un aumento de permeabilidad del agente activo a través de las superficies dérmicas o mucosas; y que incluye el suministro de estrógenos de vehículo en una cantidad que proporciona una dosis diaria de aproximadamente 0.45 mg hasta aproximadamente 0.6 mg. La presente invención también se refiere a un método para tratar bochornos administrando a un sujeto que necesita dicho tratamiento una formulación diaria transdérmica o transmucosa tópica durante un período de al menos cinco semanas, en donde la formulación comprende una dosis diaria de aproximadamente 0.45 mg hasta aproximadamente 0.6 mg por día de estrógeno; y un vehículo de suministro que comprende un alcanol C2 a C4, un polialcohol, y un aumentador de permeabilidad de éter monoalquílico de dietilénglicol presente en una cantidad suficiente para proporcionar un aumento de permeabilidad del agente activo a través de las superficies dérmicas o mucosas.

Otra modalidad de la presente invención es el uso en una formulación transdérmica o transmucosa tópica en la preparación de un medicamento para el tratamiento de bochornos en un sujeto, en donde el tratamiento comprende administrar la formulación a un sujeto que necesita de dicho tratamiento diario durante un período de al menos cinco semanas, en donde la formulación comprende la dosis diaria desde aproximadamente 0.45 mg hasta aproximadamente 0.6 mg por día de estrógeno; y un vehículo de suministro que comprende un alcanol C2 a C4, un polialcohol, y un aumentador de permeabilidad de éter monoalquílico de dietilénglicol presente en una cantidad suficiente para proporcionar un aumento de permeabilidad del agente activo a través de las superficies dérmicas o mucosas. En dichos métodos y usos, cualesquiera de las formulaciones aquí descritas se pueden preparar para estos propósitos. Estas formulaciones pueden ser administradas a sujetos macho o hembra que padecen de bochornos. En una modalidad el sujeto es una hembra, por ejemplo, una mujer postmenopáusica . En otra modalidad, el sujeto es un macho. En otra modalidad, el sujeto tiene una deficiencia de estrógenos. Breve Descripción de las Figuras. Las características y beneficios de la presente invención podrán ser apreciadas de manera más clara a partir de una revisión de la siguiente descripción detallada de las modalidades ilustrativas y los dibujos que la acompañan, en los cuales: La figura 1 es una gráfica que ilustra un cambio promedio desde la línea base en un rango de bochornos diarios de moderado a severo después de la administración de Bio-E Gel® 0.87 g/día (?), 1.7 g/día (·), 2.6 g/día (¦), y placebo (A). La figura 2 es una gráfica que ilustra un cambio promedio desde la línea de base en la severidad de bochornos diarios después de la administración de Bio-E Gel® 0.87 g/día (?), 1.7 g/día (·), 2.6 g/día (¦), y placebo (A). La figura 3 es una gráfica que ilustra la media de concentraciones de Bio-E Gel ® con el tiempo después de la administración repetida de Bio-E Gel 0.87 g/día (?), 1.7 g/día (·), 2.6 g/día (¦), y placebo (A). Descripción Detallada de la Invención La presente invención proporciona composiciones y métodos para tratar bochornos, administrando al sujeto que necesita dicho tratamiento una formulación transdérmica o transmucosa tópica, en donde la formulación comprende una cantidad de estrógeno que es efectiva para tratar bochornos, y un vehículo de suministro transdérmica o transmucosamente aceptable. Un vehículo de suministro preferido comprende un alcanol C2 a C4, un pol ¡alcohol, y un aumentador de permeabilidad de éter monoalquílico de dietilénglicol presente en una cantidad suficiente para proporcionar aumento de permeabilidad del agente activo a través de las superficies dérmicas o mucosas de un mamífero. Tal como se demuestra en la presente invención, los solicitantes han descubierto que las formulaciones de la presente invención son efectivas para tratar bochornos en dosis inesperadamente bajas. De acuerdo con la presente invención, la cantidad de estrógeno que se administra es de aproximadamente 0.45 mg a aproximadamente 0.6 mg diariamente, preferentemente de aproximadamente 0.52 mg diariamente. La cantidad de estrógeno es, en una modalidad, la dosis efectiva más baja que es efectiva para tratar bochornos en un sujeto que necesita del mismo. La formulación puede comprender de aproximadamente 0.01% hasta aproximadamente 10% en peso de estrógeno. En una modalidad, la formulación comprende de aproximadamente 0.01% hasta 5% en peso de estrogenos. En otra modalidad, la formulación comprende de aproximadamente 0.01% hasta aproximadamente 1% en peso. En otra modalidad, la formulación, comprende de aproximadamente 0.01% hasta aproximadamente 0.5% en peso de estrogenos. En otra modalidad, la formulación comprende de aproximadamente 0.01% hasta aproximadamente 0.1% en peso de estrogenos. En una modalidad actualmente preferida, la formulación comprende de aproximadamente 0.06% en peso de estrogenos. La formulación de la presente invención se puede administrar en una cantidad que es determinada como segura y efectiva para tratar bochornos, y contiene preferentemente estrógenos en la dosis efectiva más baja para tratar bochornos en un sujeto que está en un tratamiento. Pos supuesto la dosis de estrógeno dependerá de una variedad de factores tales como peso, edad, sexo, grasa corporal y rango de metabolismo del sujeto que está siendo tratado, y se puede determinar a través de un experto en la técnica. En una modalidad, la dosis de estrógeno es de aproximadamente 0.45 mg a aproximadamente 0.6 mg, preferentemente de 0.5 mg a aproximadamente 0.55 mg, más preferentemente de aproximadamente 0.52 mg. La cantidad total típica de la formulación (es decir, estrógeno y vehículo de suministro) que será administrada fluctúa de aproximadamente 0.1 g a aproximadamente 10 g diariamente. En una modalidad, la formulación se administra en una cantidad de aproximadamente 0.25 g hasta aproximadamente 5 g diariamente. En otra modalidad, la formulación se administra en una cantidad de aproximadamente 0.75 g hasta aproximadamente 1 g diariamente. Aún en otra modalidad, la formulación se administra en una cantidad de aproximadamente 0.85 g hasta aproximadamente 0.9 g diariamente. En una modalidad actualmente preferida, la formulación se administra en una cantidad de aproximadamente de 0.87 g diariamente. En una modalidad, la cantidad de estrógenos que se administra produce un nivel de estradiol en suero resultante entre aproximadamente 25 pg/ml hasta aproximadamente 50 pg/ml o menos en un sujeto que recibe la formulación. En otra modalidad, la cantidad de estrógenos que se administra es efectiva para producir un nivel de estradiol en suero resultante entre aproximadamente 30 pg/ml hasta aproximadamente 40 pg/ml o menos. Aún en otra modalidad, la cantidad de estrógeno que se administra es efectiva para producir un nivel de estradiol en suero resultante de aproximadamente 34.3 pg/ml o menos. Tal como se demuestra en la presente invención, estos diarios niveles de dosis bajas, se han encontrado como inesperadamente efectivos para tratar bochornos. En una modalidad, la formulación proporciona una dosis de estrógenos diaria nominal estimada de aproximadamente 10 hasta aproximadamente 15 microgramos en un sujeto que recibe la formulación. En otra modalidad, la formulación proporciona una dosis diaria de estrógenos nominal estimada de aproximadamente 11 hasta aproximadamente 14 microgramos. En otra modalidad, la formulación proporciona una dosis diaria de estrógenos nominal estimada de desde aproximadamente 12 hasta aproximadamente 13 microgramos. En una modalidad actualmente preferida, la formulación proporciona una dosis diaria de estrógeno nominal estimada de aproximadamente 12.5 microgramos. En una modalidad actualmente preferida, la formulación se administra en una cantidad de aproximadamente 0.87 g diariamente, la dosis de estrógenos diaria nominal estimada proporcionada por la formulación es de aproximadamente 12.5 microgramos, y el nivel de estradiol de suero resultante es de aproximadamente 34.3 pg/ml. La formulación de la modalidad preferida comprende de aproximadamente 0.06% en peso de estrógeno, que corresponde a aproximadamente 0.52 mg de estrógéno por 0.87 g de la formulación. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "tratar" incluye disminuir, prevenir, o suprimir, inhibir o reducir la incidencia de, o aliviar los síntomas de severidad de los bochornos. Las formulaciones de la presente invención pueden ser claras, lavables con agua, frías al tacto, de secado rápido, formulaciones dispersables y/o no grasosas, tal como gel. En otros aspectos de la presente invención, la formulación puede ser un rocío, ungüento, aerosol, parche tabletas bucales y sublinguales, supositorios, forma de dosificación vaginal, u otros aparatos transdérmicos o pasivos para absorción a través de la superficie de la piel o mucosa. Las formulaciones de la presente invención se pueden aplicar directamente a la piel tal como, por ejemplo y sin limitación, a través de un gel, un ungüento, una crema o indirectamente a través de un parche, vendaje, u otro vendaje oclusivo. De manera conveniente, la omisión substancial de los alcoholes grasos de cadena larga, ácidos grasos de cadena larga, y ésteres grasos de cadena larga proporciona una formulación que no tiene el olor desagradable, la irritación y/o textura grasa originada por las formulaciones de la técnica anterior que incluye uno o más de dichos compuestos. Por lo tanto, la formulación de acuerdo con la presente invención, dará como resultado un mayor cumplimiento por parte del paciente. En una modalidad, las formulaciones están substancialmente libres de dichos alcoholes, ácidos grasos, y ésteres grasos de cadena larga, de modo que los olores asociados con dichos compuestos no emanan de la formulación. A este respecto, el término "substancialmente libre" significa una cantidad que no imparte un olor perceptible a la formulación a una distancia de 1 metro o menos, preferentemente una cantidad que no imparte un olor perceptible a un sujeto que recibe la formulación. Dichas formulaciones también están consideradas como substancialmente libres, de olor, excepto el olor de etanol, el cual se evapora rápidamente después de la aplicación. Para el propósito de ejemplo e ilustración, una formulación que comprende alcoholes grasos, ácidos grasos y/o ésteres grasos en una cantidad menor de aproximadamente 0.04% en peso de la formulación está substancialmente libre de olor. La presente invención se refiere de manera general a formulaciones que proporcionan un agente activo, por ejemplo, estrógeno, a los sujetos. Las formulaciones son efectivas para tratar bochornos en dosis sorprendentemente bajas de estradiol en sujetos que reciben la formulación. En una modalidad preferida, la presente invención se refiere además a las formulaciones para la administración transdérmica o transmucosa de estrógenos, las cuales están substancialmente libres de malos olores, y la irritación que originan los. alcoholes grasos de cadena larga, ácidos grasos de cadena larga, y ésteres grasos de cadena larga. Sorprendentemente, la formulación de la presente invención, puede lograr una absorción suficiente para obtener como resultado una dosificación efectiva del agente activo que circula en el suero, sin la inclusión de alcoholes grasos de cadena larga, los ácidos grasos de cadena larga y los ésteres grasos de cadena larga han sido utilizados hasta la fecha. El vehículo de suministro de la presente invención comprende preferentemente un alcanol de C2 a C4, un polialcohol, y un aumentador de permeabilidad de éter monoalquílico de dietilénglicol en una cantidad suficiente para proporcionar un aumento de permeabilidad del agente activo a través de las superficies térmicas o mucosas de un mamífero. De acuerdo con la presente invención, el polialcohol se encuentra de manera conveniente en una cantidad de entre aproximadamente 1% y 30% en peso del vehículo, preferentemente de entre 3% a 20% en peso y más preferentemente de aproximadamente 4% a 10% en peso. El éter monoalqu ílico de dietilénglicol está presente en una cantidad de aproximadamente 0.2% y 25% en peso, preferentemente entre aproximadamente 1% a 15% en peso y más preferentemente entre aproximadamente 2% a 8% en peso. El alcanol está presente en una cantidad entre aproximadamente 5 hasta 75% en peso, preferentemente, entre aproximadamente 15% hasta 65% en peso, y más preferentemente, entre aproximadamente 20% y 55% en peso. El alcanol puede estar presente en una mezcla hidroalcohólica con agua. La mezcla está presente en una cantidad entre aproximadamente 40% y 98% en peso del vehículo de suministro, estando presente el alcohol en una cantidad entre aproximadamente 5% hasta aproximadamente 80% en peso de la mezcla hidroalcohólica, y el agua presente en una cantidad entre aproximadamente 20% hasta 95% en peso de la mezcla hidroalcohólica. Preferentemente, el alcohol está presente en una cantidad de aproximadamente 40 a 60% en peso, preferentemente de aproximadamente 46% en peso y el agua en una cantidad de 40 a 50% en peso, preferentemente de aproximadamente 41% en peso de la mezcla hidroalcohólica. Por ejemplo, el éter monoalquílico de dietilénglicol es éter monometílico de dietilénglicol o éter monoetílico de dietilénglicol o mezclas de los mismos. También, por ejemplo, el polialcohol es propilénglicol, dipropilénglicol o mezclas de los mismos. El polialcohol y el aumentador de permeabilidad se pueden encontrar en una proporción en peso de aproximadamente 2:1 a 1:1. Como alternativa, el polialcohol y el aumentador de permeabilidad se pueden encontrar en una proporción de peso de aproximadamente 1.25:1 a 1.2 a 1. Para el propósito de ilustración y no de limitación, el alcanol puede ser un alcanol de C2 a C4 tal como etanol, isopropanol, o n-propanol. El alcanol es preferentemente etanol. Tal como se sabe en la técnica, la cantidad de componente alcohólico de la formulación puede ser seleccionada para maximizar la difusión del agente activo a través de la piel, minimizando al mismo tiempo cualquier impacto negativo en el propio agente activo o en las propiedades deseables de la formulación. Los ejemplos de estrógenos que pueden ser útiles en la presente invención incluyen estrógenos tales como beta-estradiol 17, estradiol, benzoato de estradiol, beta-cipionato de estradiol 17, estriol, estrona, estradiol de etinilo, mestranol, moxestrol, mitatrienediol, fosfato de poliestradiol, quinestradiol, y quinestrol, o cualquier combinación de los mismos. La formulación puede incluir además un agente de engrosamiento o agente de gelatinización que se encuentra en una cantidad suficiente para alterar la viscosidad de la formulación. Se puede seleccionar un agente de gelatinización del grupo que incluye: carbómero, carboxieti leño o ácido poliacrílico tal como Carbopol 980 ó 940 NF, 981 ó 941 NF, 1382 ó 1342 NF, 5984 ó 934 NF, ETD 2020, 2050, 934P NF, 971P NF, 974P NF, Noveon AA-1 USP; derivados de celulosa tales como etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), etilhidroxietilcelulosa (EHEC), carboximetilcelulosa (CMC), hidroxipropilcelulosa (HPC) (diferentes grados de Klucel), hidroxietilcelulosa (HEC) (grados Natrosol), HPMCP 55, grados Metocel; gomas naturales tales como arábiga, xantano, gomas guar, alginatos, derivados de polivinilpirrolidona tal como grados de Kollidon, copolímeros de polioxietileno polioxipropileno tal como Lutrol F grados 68, 127. Los agentes de gelatinización incluyen quitosan, alcoholes polivinílicos, pectinas, grados "veegum". Una amina terciaria, tal como trietanolamina o trolamina, se pueden incluir para engrosar y neutralizar el sistema. Un polímero o copolímero de ácido acrílico, tal como un carbómero actúa como una forma de gelatinización y facilita la liberación del agente activo lipofílico y el aumentador de penetración. Preferentemente, el agente de gelatinización es grados Lutrol F y grados Carbopol. El agente de gelatinización se encuentra de aproximadamente 0.2 a aproximadamente 30.0% en peso de la formulación dependiendo del tipo de polímero. Por ejemplo, el agente de gelatinización se encuentra preferentemente en una cantidad entre aproximadamente 0.5% a 2% en peso para ácidos poliacrílicos, y entre aproximadamente 1 a 5% en peso para celulosas. La cantidad y tipo de agente de la gelatinización en la formulación se puede seleccionar para proporcionar la consistencia y/o viscosidad deseada del producto, para facilitar la aplicación a la piel. Conservadores. La formulación puede incluir además conservadores tales como, pero sin limitarse a, cloruro de benzalconio y derivados, ácido benzoico, alcohol bencílico, y derivados, bronopol, parabenos, centrimida, clorhexidina, cresol y derivados, imidurea, fenol, fenoxitetanol, alcohol feniletílico, sales fenilmercúricas, timerosal, ácido sórbico y derivados. El conservador se encuentra de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 10.0% en peso dependiendo del tipo de compuesto. Antioxidante. La formulación puede incluir opcionalmente antioxidantes tales como pero sin limitarse a tocoferol y derivados, ácido ascórbico y derivados, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido fumárico, ácido málico, galato de propilo, metabisulfatos y derivados. El antioxidante está presente de aproximadamente 0.001 hasta aproximadamente 5.0% en peso de la formulación dependiendo del tipo de compuesto. Amortiguadores: La formulación puede incluir además amortiguadores tales como amortiguadores de carbonato, amortiguadores de citrato, amortiguadores de fosfato, amortiguadores de acetato, ácido clorhídrico, ácido láctico, ácido tartárico, dietilamina, trietilamina, diisopropilamina, aminometilamina. Se pueden incluir otros amortiguadores conocidos en la técnica. El amortiguador puede reemplazar hasta el 100% de la cantidad de agua dentro de la formulación.

Humectante. La formulación puede incluir además un humectante, tal como pero sin limitarse a glicerina, propilénglicol, sorbitol, triacetina. El humectante está presente de aproximadamente 1 a aproximadamente 10.0% en peso de la formulación dependiendo del tipo de compuesto. Agentes de secuestro. La formulación puede incluir además un agente de secuestro tal como ácido edético. El agente de secuestro está presente de aproximadamente 0.001 hasta aproximadamente 5.0% en peso de la formulación dependiendo del tipo de compuesto. Tensoactivo. La formulación puede incluir además tensoactivos aniónicos, no iónicos o catiónicos. El tensoactivo se encuentra de aproximadamente 0.1% hasta aproximadamente 30.0% en peso de la formulación dependiendo del tipo de compuesto. Regulador de pH. Opcionalmente, la formulación puede incluir un regulador de pH, generalmente, un agente neutralizante, el cual puede tener opcionalmente la función de reticulación. A manera de ejemplo y no de limitación, el regulador de pH puede incluir una amina terciaria tal como trietanolamina, trometamina, tetrahidroxipropiletilendiamina, solución NaOH. El regulador de pH está presente en las formulaciones de aproximadamente 0.05 hasta aproximadamente 2.0% en peso. Humectadores y Emolientes. Opcionalmente, la formulación puede incluir humectadores y/o emolientes para suavizar y alisar la piel o para mantener y retener la humedad. A manera de ejemplo y no de limitación, los humectantes y emolientes pueden incluir colesterol, lecitina, aceite mineral ligero, petrolato, y urea. Para cualquier formulación en particular, el agente activo y otros ingredientes pueden ser seleccionados para lograr el perfil de suministro de fármaco deseado y la cantidad de penetración deseada. El pH óptimo también puede ser determinado y puede depender, por ejemplo, de la naturaleza de la hormona, la base, y el grado de flujo requerido. En ciertas modalidades preferidas de la presente invención, la formulación puede tener la siguiente fórmula. Tabla 1 Estradiol 0.01 %-2% Carbómero 0.05%-4% Trietanolamina (ajustar a pH 5.9) 0.05%-1% Alcohol 20%-65% Propilénglicol 1%- 5% Éter monoetílico de dietilénglicol 1%-15% Agua Purificada de Intercambio de Iones q. ad. 20%-65% Tabla 2 Las formulaciones de la presente invención son convenientes al menos por las siguientes razones. Primero, las dosis sorprendentemente bajas de las formulaciones dan surgimiento a niveles de suero de estradiol que son efectivos para tratar bochornos. Por ejemplo, se ha descubierto en forma inesperada que aproximadamente 0.87 g de la formulación que comprende aproximadamente 0.52 mg de estrogenos proporciona una dosis de estrogenos diaria nominal estimada de aproximadamente 12.5 microgramos, y un nivel de estradiol en suero resultante de aproximadamente 34.3 pg/ml. Sorprendentemente, la dosis ha sido determinada en la dosis efectiva más baja para tratar los bochornos. De manera conveniente. La formulación es segura y está asociada con efectos secundarios y riesgos reducidos en comparación con dosis mayores previamente utilizadas. Segundo, las formulaciones de la presente invención, en una modalidad, están substancialmente libres de alcoholes grasos de cadena larga, ácidos grasos de cadena larga, y esteres grasos de cadena larga. Sorprendentemente, las formulaciones exhiben una suficiente penetración en la piel para suministrar una dosis efectiva del agente(s) activo deseado al usuario. Esto es una ventaja inesperada ya que los expertos en la técnica podrían no haberlo descubierto fácilmente, ya que se ha entendido generalmente que los alcoholes grasos de cadena larga, ácidos grasos de cadena larga, y ésteres grasos de cadena larga son requeridos para aumentar la penetración en la piel y permitir que una dosis efectiva del agente activo penetre en la piel. Tercero, debido a que las formulaciones preferentemente no incluyen grupos de ácido alifático, tal como ácidos grasos, los cuales están incluidos comúnmente en geles o lociones tópicas, no tienen el olor o la textura aceitosa que está asociada con dicho ingrediente tal como en los geles o lociones actualmente disponibles. Cuarto, la ausencia de los alcoholes grasos de cadena larga, ácidos grasos de cadena larga, ésteres grasos de cadena larga, significa que es menor el potencial de irritación y existe menos oportunidad de que los componentes interactuen, reduciendo de esta forma la necesidad de antioxidantes o conservadores en las formulaciones. Numerosos estudios reconocen el potencial de originar irritación de los ácidos grasos insaturados tales como ácido oleico. Ver la Publicación de Tanojo H. Boelsma E, Junginger HE, Ponec M, Bodde HE, "/n vivo human skin barrier modulation by topical application of fatty acids", (Modulación de barrera de la piel humana in vivo mediante aplicación tópica de ácidos grasos), Skin Pharmacol APPI. Skin Phvsiol. 1998 Mar-Abr; 11 (2) 87-97. Sin embargo, quedará entendido que si se desean dichos conservadores, la presente invención comprende formulaciones que incluyen antioxidantes o conservadores. La reducción en el número de ingredientes es conveniente al menos para reducir los costos de fabricación, la posible irritación a la piel, y transferencia a otros. Además, el número reducido de ingredientes incrementa la estabilidad de almacenamiento de la formulación, disminuyendo la oportunidad de que los ingredientes interactuen antes de ser suministrados. Sin embargo, esto no implica que no se puedan incluir en la formulación ingredientes adicionales para efectos estéticos y/o funcionales particulares.

Por ejemplo, las formulaciones pueden incluir opcionalmente uno o más humectantes para hidratar la piel o emolientes para suavizar y alisar la piel. La glicerina es un ejemplo de dicho aditivo de humectación adecuado. Las formulaciones de la presente invención se pueden aplicar una vez diariamente. O múltiples veces por día dependiendo de la condición del paciente. La formulación de la presente invención se puede aplicar en forma tópica en cualquier parte del cuerpo, tal como los muslos, abdomen, hombros, y brazo superior. La presente invención incluye el uso de las formulaciones descritas anteriormente para tratar sujetos, para incrementar los niveles en la circulación de agentes activos dentro del paciente . Las unidades de dosis preferidas tienen la capacidad de suministrar una cantidad efectiva del agente activo durante un período de aproximadamente 24 horas. Por el término una cantidad "efectiva" o "terapéuticamente efectiva" de un agente activo se entiende una cantidad no tóxica, aunque suficiente del agente para proporcionar el efecto deseado. La dosis efectiva mínima o más baja de cada agente activo por supuesto es la preferida para minimizar los efectos secundarios asociados con el tratamiento con el agente(s) activo seleccionado. La formulación se aplica preferentemente en una base programada en forma regular, de modo que la administración de los agentes activos sea substancialmente continua. EJEMPLOS Los ejemplos que se encuentran a continuación son ilustrativos y no deben interpretarse como limitantes. EJEMPLO 1. Estudio de la Seguridad y Eficacia del Bio-E Gel® Tópico para el Tratamiento de Síntomas Vasomotores y Síntomas de Atrofia Vulvovaginal en Mujeres Postmenopáusicas. Los objetivos de éste estudio fueron evaluar la seguridad y eficacia de Bio-E Gel® 0.87 g, 1.7 g, y 2.6 g (que contiene respectivamente, 0.52 mg, 1.02 mg, y 1.56 mg de estradiol), administrado como un régimen diario, en comparación con el gel de placebo en el tratamiento de síntomas vasomotores y síntomas de atrofia vulvovaginal en mujeres postmenopáusicas. Los sujetos elgibles fueron mujeres post-menopáusicas saludables, con una concentración en suero de estradiol de <2.0 ng/dL, una concentración de suero de hormona de estimulación de folículo (FSH) de >40 mlU/mL, quienes exhibieron bochornos de moderados a severos =60 cada semana durante las primeras 2 semanas de la clasificación. El Bio-E Gel® consistió de 0.06% de estradiol en una formulación de gel hidroalcohólico suministrada en una botella de dosis medida que suministró 0.87 g (0.52 mg de estrógeno) Bio-E Gel®, 1.7 g (1.02 mg de estrógeno) Bio-E Gel®, ó 2.6 g (1.56 mg de estrógeno) Bio-E Gel® por aplicación. La aplicación tópica diaria de Bio-E Gel® fue administrada por sujeto en las áreas del brazo superior/hombro. Los parámetros evaluados incluyeron rango y severidad de bochorno, evaluaciones de atrofia vaginal, efectos adversos, pruebas de seguridad de laboratorio, signos vitales, peso, revisiones físicas y ginecológicas incluyendo biopsias endometriales y revisiones de senos, e irritación de la piel. Resultados Síntomas Vasomotores (Primarios) 1 ) Cambio Promedio de la Línea de Base en Rangos de Bochornos de Moderados a Severos Diariamente con el Tiempo Tal como se demuestra en la figura 1 y la Tabla 4, en el punto extremo primario de 4 Semanas, cada grupo de tratamiento mostró una reducción de la línea de base en el rango de bochornos de moderado a severo diario, y el cambio fue estadísticamente significativamente mayor para sujetos que recibieron 1.7 g/día de Bio-E Gel® y 2.6 g/día de Bio-E Gel® que para placebo (-8.2 y -9.5, respectivamente, vs. -5.4; p<0.001 para ambas comparaciones). Además, la diferencia entre estos grupos de Bio-E Gel® y el grupo de placebo en su número de bochornos por día fue de >2.0, que demuestra que la reducción también fue clínicamente significativa. Para sujetos que reciben 0.87 g/día Bio-E Gel®, el cambio de la línea de base en el rango de bochornos de moderado a severo diario, alcanzó una diferencia estadísticamente significativa en la Semana 4 (-6.6 vs. -5.4; p = 0.0965). Sin embargo, se observó una diferencia clínica como estadísticamente significativa del placebo, comenzando en la Semana 5, lo que indica que 0.87 g/día es la dosis efectiva más baja de Bio-E Gel® para la reducción de los bochornos de moderados a severos. En el punto extremo primario de la Semana 12, el cambio de la línea de base en rangos de bochorno de moderados a severos diarios fue estadística y clínicamente significativa para sujetos que reciben 0.87 g/día Bio-E gel, 1.7 g/día Bio-E Gel® y 2.6 g/día Bio-E Gel® en comparación con placebo (-9.1, -10.7, y -11.3, respectivamente, vs. -6.1; p<0.0001 para ambas comparaciones) (Tabla 4 y Figura 1).

Tabla 4 Cambio Promedio de Línea de Base en Rangos de Bochornos de Moderado a Severo Diario (ITT-LOCF) Cambio Promedio de la Línea de Base' Bio-E gel Bio-E gel 1.7 Placebo Bio-E gel 2.6 0.87 g/día g/día (N=137) g/día (N=69) Evaluación (N=136) (N=142) Línea de Base (Promedio ± SD)b 13.5 ±4.5 13.3 ±4.6 13.1 ±6.5 12.9 ±4.5 Conducido con Placebo -3.0 -2.6 -2.7 -2.6 Semana 1 -4.0 -3.4 -2.3* -3.0 Semana 2 -4.7 -4.6 -4.7 -5.8 Semana 3 -5.2 -5.7 -6.9* -8.4*** Semana 4 -5.4 -6.6 -8.2*** -9.5*** Semana 5 -5.5 -7.7** -9.0*** -10.0*** Semana 6 -5.7 -7.9** -9.5*** -10.4*** Semana 7 -6.0 -8.5*** -9.9*** -10.9*** Semana 8 -6.0 -8.6*** -10.1*** -11.0*** Semana 9 -6.0 -8.7*** -10.3*** .-) -| 4*** Semana 10 -6.0 -9.0*** -10.5*** -11.3*** Semana 11 -6.1 -9.0*** -10.5*** -11.3*** Semana 12 -6.1 -9.1*** -10.7*** -11.3*** a Diferencias de la línea de base para cada semana con base en LS, significa derivado del modelo ANCOVA con factores para línea de base, tratamiento, sitio e interacción de tratamiento mediante línea de base. Promedios no ajustados y desviaciones estándar. La línea de base con base en los primeros 14 días del Período de Clasificación. *P<0.01, **P<0.001, ***P<0.0001 para una comparación de tratamiento con placebo (prueba de Dunnett). 2 ) Cambio Promedio de la Línea de Base en Severidad de Bochornos Diarios con el Tiempo Tal como se demuestra en la Tabla 5, el punto extremo primario de la Semana 4, la reducción de la línea de base en la severidad de bochornos diarios fue significativamente estadísticamente mayor que los sujetos que reciben 1.7 g/día Bio-E Gel® y 2.6 g/día Bio-E Gel® que para placebo (-0.7 y - 1.0, respectivamente, vs. -0.3; p<0.0001 para ambas comparaciones). En promedio, estas reducciones colocaron a los sujetos que están en los grupos de Bio-E Gel® en la categoría de tener una severidad de bochornos de leve a moderada, en tanto que los que estaban en el grupo de placebo aún permanecieron en la categoría de moderado a severo. El cambio para sujetos que reciben 0.87 g/día Bio-E Gel® logró una significancia estadística del placebo (-0.5 vs. -0.3; p = 0.0714) en la semana 4. Sin embargo, se observó una diferencia tanto clínica (leve a moderada vs moderada a severa) como estadísticamente significativa (-0.6 vs. -0.3; p = 0.0083) del placebo para este grupo de dosis comenzando en la Semana 5.

En el punto extremo primario de la Semana 12, el cambio de la línea de base en severidad de bochornos diarios fue significativamente estadísticamente mayor para sujetos que reciben 0.87 g/día Bio-E gel, 1.7 g/día Bio-E Gel® y 2.6 g/día Bio-E Gel® que para placebo (-0.9, -1.4 y -1:6, respectivamente, vs. -0.4; p<0.001 para todas las comparaciones (Tabla 5). Tal como se ilustra en la figura 2, la reducción de la línea de base en severidad de bochornos diarios entre sujetos que reciben Bio-E Gel® fue dependiente de la dosis, con efectos progresivamente mayores mostrados con las dosis en incremento de Bio-E Gel® cada punto de tiempo estudiado. Además, la magnitud de la reducción en la severidad de los bochornos fue dependiente de la dosis y del tiempo. En forma similar, la generación de la reducción de severidad fue dependiente del tiempo, ocurriendo un tiempo después para sujetos que reciben 0.87 g/día Bio-E Gel® que para que los reciben 2.6 g/día ó 1.7 g/día. Las diferencias significativas del placebo en el cambio promedio de la línea de base en severidad de bochornos fue observada en la Semana 5 para sujetos que reciben 0.87 g/día Bio-E Gel® (-0.6 vs. -0.3; p = 0.0083), en la Semana 3 para sujetos que reciben 1.7 g/día (-0.5 vs. -0.3; p = 0.0031 ), y en la Semana 2 para sujetos que reciben 2.6 g/día (-0.4 vs. -0.2; p = 0.0210) (Tabla 5). Tabla 5 Cambio Promedio de Línea de Base en Severidad de Bochornos Diarios (ITT-LOCF) Conducido con Placebo -0.1 -0.1 -0.1 -0.1 Semana 1 -0.2 -0.2 -0.1 -0.1 Semana 2 -0.2 -0.2 -0.3 -0.4† Semana 3 -0.3 -0.3 -0.5* -0.7*** Semana 4 -0.3 -0.5 -0.7*** -1.0*** Semana 5 -0.3 -0.6* -0.8*** <j *** Semana 6 -0.3 -0.6* -0.9*** .j 2*** Semana 7 -0.3 -0.7* -1.0*** -1.3*** Semana 8 -0.3 -0.7** -j .j *** -1.4*** Semana 9 -0.3 -0.8** -j *** -1.5*** Semana 10 -0.3 -0.8*** -1.2*** -1.6*** Semana 11 -0.3 -0.9*** -1.2*** -1.5*** Semana 12 -0.4 -0.9*** -1.3*** -1.6*** a Diferencias de la línea de base para cada semana con base en LS, significa derivados del modelo ANCOVA con factores para línea de base, tratamiento, y sitio. b Calificación de severidad: 0=ninguno, 1=leve, 2=moderado, 3=severo. c Promedios no ajustados y desviaciones estándar. La línea de base con base en los primeros 14 días del Periodo de Clasificación. †P<0.05, *P<0.01, **P<0.001 ***P<0.0001 para una comparación de tratamiento con placebo (prueba de Dunnett).

Síntomas de Atrofia Vulvovaginal (Primarios) 1. Cambio Promedio de Línea de Base en Síntoma de mayor molestia de Moderado a Severo (Semana 12/Última Visita) El cambio promedio de la línea de base a la Semana 12 (o la última visita para sujetos que lo interrumpieron en forma prematura) en el síntoma de mayor molestia de atrofia vulvovaginal de moderado a severo en los sujetos se presenta en la Tabla 6. Aproximadamente la mitad de los sujetos en cada grupo de tratamiento identificó un síntoma de mayor molestia en la línea de base que fue moderado o severo para inclusión en este análisis. La severidad de la línea de base promedio del síntoma de mayor molestia de atrofia vulvovaginal de moderado a severo, fluctuó de 2.23 a 2.48 en todos los grupos de tratamiento. En el punto extremo primario de la semana 12, se observó una reducción clínicamente significativa de la línea de base en la severidad del síntoma de mayor molestia de atrofia vaginal entre sujetos que reciben tratamiento activo con Bio-E Gel®. Específicamente, la reducción promedio de la línea de base en sujetos que reciben 0.87 g/día, 1.7 g/día, y 2.6 g/día Bio-E Gel® (-1.74, -1.53, y -1.75, respectivamente), colocó la severidad promedio dentro del rango de ninguno a medio, aunque entre los que recibieron placebo, la reducción (-1.31) colocó la severidad promedio dentro del rango de leve a moderado. Se observó una diferencia estadísticamente significativa de placebo únicamente en el grupo 0.87 g/día Bio-E Gel® (-1.74 vs. -1.31; p = 0.0183), que tuvo el tamaño de muestra más grande (N = 67) para los datos de la Semana 12 (Tabla 6). Los tamaños de muestra más pequeños en los grupos de tratamiento Bio-E Gel® de dosis mayores pueden explicar la carencia de importancia en estos grupos en comparación con el tratamiento con placebo, aunque el grupo 2.6 g/día logró una significancia estadística (p = 0.0518). 2. Cambio Promedio de la Línea de Base pH Vaginal (Semana 12/Última Visita) El cambio promedio de la línea de base en la Semana 12 (o la última visita para sujetos quienes interrumpieron el tratamiento en forma prematura) en el pH vaginal entre sujetos quienes tuvieron un pH >5.0 vaginal en la línea de base, se presenta en la Tabla 6. El pH vaginal promedio de la línea de base fluctúa de 6.07 a 6.31 a través de los grupos de tratamiento. Con relación al placebo, todos los grupos de tratamiento Bio-E Gel® mostraron un pH vaginal más ácido en la Semana 12, con el cambio promedio de la línea de base en el pH vaginal siendo -1.21, y -1.20 y -1.31 en los grupos 0.87 g/día, 1.7 g/día, y 2.6 g/día Bio-E Gel®. Todas las reducciones fueron estadísticamente significativamente mayores (p<0.0001 ) con relación al placebo (-0.17). 3. Cambio Promedio de la Línea de Base en el índice de Maduración Vaginal (VMI) (Semana 12/Última Visita El VMI entre sujetos quienes tuvieron células superficiales =5% en la muestra de pared vaginal en la línea de base se presenta en la Tabla 6. El VMI promedio en la línea de base fue similar en todos los grupos de tratamiento, fluctuando de 40.6 a 42.3, e incrementó (es decir, células parabasales disminuidas y células superficiales incrementadas) substancialmente en la Semana 12 en todos los sujetos que reciben Bio-E gel. Aunque el cambio en VMI tuvo un calificación de 1.2 en la Semana 12 para el placebo, el incremento promedio en VMI fue de aproximadamente 18 en sujetos que reciben 0.87 g/día de gel Bio-E, 26 en sujetos que reciben 1.7g/día y 28 en sujetos que reciben 2.6 g/día (p<0.0001 para todos los gruos de Bio-E GelR (Tabla 6).

Tabla 6 Cambio Promedio de Línea de Base9 en Síntoma de Atrofia Vulvovaginal de Moderado a Severo más Bothersome, pH de Vagina e índice de Maduración Vaginal (Datos Observados-ITT). Cambio Promedio de Base de Línea Gel Bio-E Gel Bio-E Gel Bío-E Evaluación Placebo 0.87 g/día 1.7g/día 2.6 g/día Síntoma de atrofia vulvovaginal de moderado a severo más bothersomea'b N (Linea de Base semana 12) 64/62 69/67 64/61 35/35 Linea de Base (Promedio ± SD) 2.48 ± 2.36 ± 2.23 ± 2.48 ± 0.44 0.50 0.48 0.43 Semana 12 (última visita)" -1.31 -1.74† -1.53 -1.75 pH Vaginal"1' N (Linea de Base/Semana 12) 84/81 68/66 80/78 36/34 Línea de Base (Promedio ± SD)C 6.28 ± 6.31 ± 6.18 ± 6.07 ± 0.62 0.71 0.62 0.61 Semana 12 (última visita)0 -0.17 -1.21*" -1.20*** -1.31*" índice de Maduración Vaginal9'9 N (Línea de Base/Semana 12) 123/117 119/116 117/115 57/56 Linea de Base (Promedio ± SD)° 40.6 ± 40.8 ± 41.5 ± 42.3 ± 10.8 11.9 12.8 10.5 Semana 12 (última visita)0 1.2 17.9"* 25.9*** 28.3* a Diferencias de la línea de base en la Semana 12 (última visita) con base en promedios LS derivado de modelo ANCOVA con factores para linea de base, tratamiento y sitio, (ojo con término LS en pies de tabla) " Con base en el sujeto el Indice de severidad (0=ninguno, 1=medio, 2=moderado, 3=severo) de 5 síntomas de atrofia vulvovaginal (resequedad, irritación, pase de orina con dolor, actividad sexual con dolor, sangrado con actividad sexual) en el Cuestionario de Auto-Evaluación de Salud Vaginal. Únicamente los sujetos que identificaron al menos 1 síntoma de moderado a severo que fue el más bothersome para ellos, se incluyen en el análisis. 0 Promedios no ajustados y desviaciones estándar. La línea de base con base en la evaluación de la Visita 1 (Día-21 ). 0 Las evaluaciones se realizaron la Semana 12 o en la última visita para sujetos que interrumpieron el tratamiento previamente. " Diferencias de la línea de base en la Semana 12 (última visita) con base en promedios LS derivados de modelo ANCOVA con factores para linea de base, tratamiento, sitio e interacción de tratamiento mediante linea de base. ' Únicamente los sujetos que tuvieron pH vaginal >5.0 en la línea de base se incluyen en los análisis. 9 Únicamente los sujetos que tuvieron células superficiales de <5% en la muestra de pared vaginal en la linea de base se incluyen en los análisis. † P <0.05, ***P <0.0001 para comparación de tratamiento con placebo (prueba de Dunnet).

Dosis, Concentración de Estradiol y Relaciones a Respuesta La media, promedio y rango de concentraciones de suero de estradiol, a la entrada en el Período de Tratamiento Doble-Ciego (Día 1) y en la Semana 4, Semana 8 y Semana 12 del Período de Tratamiento Doble-Ciego, se presentan en la Tabla 7; las concentraciones de suero medias se presentan en la figura 3. Los niveles medios de estradiol fueron muy similares en todos los grupos de tratamiento el Día 1 e incrementaron únicamente en sujetos que recibieron Bio-E Gel® en los puntos de tiempo subsecuentes. En la Semana 4 y continuando hasta la Semana 12, los niveles promedio de estradiol fueron significativamente mayores entre sujetos que reciben cualquier dosis de Bio-E Gel®, de los que se encuentran entre los que reciben placebo. Además, los valores de estradiol en suero medios incrementaron en una forma dependiente de la dosis conforme incrementó la dosis Bio-E Gel® (Figura 3). Los niveles en suero medio de estradiol en los grupos de 1.7 g/día y 2.6 g/día en la Semana 4, Semana 8 y Semana 12 fueron similares. Se llevó a cabo un recálculo de la dosis de 1.7 g/día en el Día 29 y Día 57 para excluir dos valores atípicos extremos. El Día 29 el valor de estradiol medio para la dosis de 1.7 g/día no cambió (23 pg/mL), aunque el estradiol en suero del promedio ± SD cambió de 41.7 + 73.4 pg/mL a 36.9 ± 48.7 pg/mL, mientras que el análisis del estradiol en suero en el Día 57 cambió de 42.7 ± 99.0 pg/mL a 34.5 ± 32.4 pg/mL y la media cambió (23.0 pg/mL). Con este recálculo existe un incremento dependiente de la dosis en el estradiol de suero medio y aproximadamente un incremento dependiente de la dosis en las concentraciones de estradiol en suero medio.

Tabla 7 Concentraciones en Suero de Estradiol con el Tiempo (Datos Observados-ITT) Hormona [Rango Gel Bio-E Gel Bio-E Gel Bio-E Normal]8 Evaluación Placebo 0.87 g/día 1.7 g/día 2.6 g/dia Estradiol Día 1, N 136 133 142 68 [30-300] Promedio! SD 12.4 ± 13.2 ± 14.8 11.2 ± 10.1 9.7 ±2.9 (pg/mL) Medía 10.6 9.0 9.0 9.0 Rango 9.0 9-140 9-95 9-27 9-75 Día 29 131 130 136 67 (Semana 4), N 13.3 ± 30.4 ± 35.3† 41.7 ± 35.8 ± 33.8* Promedio ± SD 18.1 19.0 73.4*** 27.0 Media 9.0 9-230 23.0 9-190 Rango 9-130 9-680 Día 57 123 130 132 64 (Semana 8), N 12.3 ± 31.0 ±35.5† 42.7 ± 99.0** 41.1 ±41.9* Promedio ± SD 15.6 19.0 23.0 26.0 Medía 9.0 9-210 9-1110 9-230 Rango 9-140 Día 85 128 131 138 67 (Semana 12), N 14.3 ± 34.3 ± 43.8** 38.7 ± 40.8 ± Promedio ± SD 28.0 20.0 42.3 37.1 Media 9.0 9-330 23.5 29.0 Rango 9-310 9-230 9-200 a El rango normal es para mujeres premenopáusicas (ver Sección 9.5.4) †P<0.05, *P<0.01, **P<0.001, ***P<0.0001 para comparación de promedios LS para cada grupo de tratamiento Bio-E Gel® con placebo (prueba de Dunnet).

Conclusiones Para los resultados de eficacia primaria del rango de bochornos y severidad de bochornos, se observaron reducciones estadísticamente significativas en los rangos de bochornos de moderados a severos diarios para todas las dosis de Bio-E Gel® en comparación con el placebo, comenzando en la Semana 5 para la dosis de 0.87 g/día (p = 0.0965 en la Semana 4), y en la Semana 3 para las dosis de 1.7 g/día y 2.6 g/día. Se observó primero en la Semana 5, 4 y 3 una reducción clínicamente significativa en el rango de bochornos en comparación con el grupo tratado con placebo, para grupos de estudio que reciben gel Bio-E 0.87 g/día, Bio-E Gel® 1.7 g/día y gel Bio-E 2.6 g/día, respectivamente. Las reducciones en la severidad de los bochornos fueron estadísticamente significativamente diferentes al tratamiento con placebo en la Semana 5 para la dosis de 0.87 g/día (p = 0.0714 en Semana 4), en la Semana 3 para 1.7 g/día y en la Semana 2 para dosis 2.6 g/día de gel Bio-E. Las reducciones en el rango de bochorno de moderado a severo diario que fueron clínicamente significativas y estadísticamente significativas y reducciones en la severidad de bochornos que fueron estadísticamente significativas, se mantuvieron desde el tiempo de generación hasta la Semana 12 para todos los grupos con dosis de Bio-E Gel®. Con respecto a las concentraciones de estradiol, el tratamiento con dosis en incremento de Bio-E Gel® mostró un incremento dependiente de la dosis en las concentraciones medias de estradiol y un incremento dependiente de la dosis aproximado en las concentraciones medias de estradiol. Los efectos de Bio-E Gel® en síntomas vasomotores estuvieron relacionados con la dosis y fueron consistentes con los incrementos relacionados con la dosis observados en concentraciones de estradiol de suero medio. Los resultados de eficacia de este estudio soporta un 0.87 g/día como la dosis efectiva más baja de Bio-E Gel® para el tratamiento de síntomas vasomotores y síntomas de atrofia vulvovaginal en mujeres posmenopáusicas.

Seguridad: Los descubrimientos generales en este estudio con respecto a la seguridad de Bio-E Gel®, fueron que fue bien tolerado en forma local, con pocos sujetos experimentando reacciones en el sitio de aplicación. El gel Bio-E Gel® no produjo eventos adversos algunos que no fueran ya reconocidos en los productos de fármacos de estrógenos utilizados para el tratamiento de síntomas vasomotores y síntomas vulvovaginales asociados con menopausia. La incidencia general de los eventos adversos emergentes-tratamiento incrementaron con el incremento en dosis de Bio-E Gel® (59% a 68% a través de las tres dosis) y fue ligeramente mayor que la incidencia en el grupo de placebo (56%). Los eventos adversos emergentes-tratamiento que ocurrieron en el >5% en los sujetos durante 12 semanas de tratamiento para todas las dosis de Bio-E Gel® fueron nauseas, edema periférico, delicadeza en los senos, metrorragia, descarga vaginal, dolor de pezón, hiperplasia endometrial, nasofaringitis e infección del tracto respiratorio superior. Conclusiones del Estudio: Los resultados de este estudio demuestran que Bio-E Gel® reduce efectivamente los síntomas vasomotores y vulvovaginales asociados con menopausia. Debido a la eficacia de la baja dosis (0.87 g/día) de Bio-E Gel® junto con su capacidad de incrementar significativamente los niveles de estradiol y la seguridad comparativa relativa con dosis mayores (1.7 g/día y 2.6 g/día), se considera que una dosis de 0.87 g/día de Bio-E Gel® será la dosis efectiva más baja para el tratamiento de síntomas vasomotores y síntomas vulvovaginales en mujeres posmenopáusicas. Aunque la presente especificación describe modalidades particulares de la presente invención, los expertos en la técnica pueden considerar variaciones de la misma sin apartarse del concepto inventivo. Por lo tanto, la presente invención aquí descrita y reivindicada, no estará limitada en alcance por las modalidades específicas aquí descritas, ya ' que estas modalidades están proyectadas como ilustraciones de los diversos aspectos de la presente invención. Cualesquiera modalidades equivalentes están proyectadas para estar dentro del alcance de la presente invención. De hecho, varias modificaciones de la presente invención además de las mostradas y aquí descritas, podrán ser apreciadas por los expertos en la técnica a partir de la descripción anterior. Dichas modificaciones también están proyectadas para estar dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (32)

1. REIVINDICACIONES 1. Una formulación transdérmica o transmucosa tópica para utilizarse en el suministro de la dosis efectiva más baja de estrógenos para tratar bochornos en un sujeto, en donde la formulación comprende: estrógeno en una cantidad que proporciona una dosis diaria de aproximadamente 0.45 mg hasta aproximadamente 0.6 mg; y un vehículo de suministro que comprende un alcanol C2 a C4, un polialcohol y un aumentador de permeabilidad de éter monoalquílico de dietilénglicol presente en una cantidad suficiente para proporcionar aumento de permeabilidad del agente activo a través de las superficies de dérmicas o mucosas.
2. 2. La formulación tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizada porque la cantidad de estrógeno que se administra diariamente es la dosis efectiva más baja para tratar bochornos en el sujeto, y comprende estrógenos en la formulación en una cantidad de entre aproximadamente 0.01% a 10% en peso de la formulación, y la administración diaria de la formulación en una cantidad de aproximadamente 0.75 g hasta aproximadamente 1g.
3. 3. La formulación tal como se describe en la reivindicación 2, caracterizada porque la formulación comprende estrógenos en una cantidad de entre aproximadamente 0.06% en peso de la formulación y la administración diaria de la formulación en una cantidad de desde aproximadamente 0.85 g hasta aproximadamente 0.9 g.
4. 4. La formulación tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizada porque el estrógeno es seleccionado del grupo que consiste en 17 beta-estradiol , estradiol, benzoato de estradiol, beta-cipionato de estradiol 17, estriol, estrona, estradiol de etinilo, mestranol, moxestrol, mitatrienodiol, fosfato de poliestradiol, quinestrad iol , quinestrol y cualesquiera combinaciones de los mismos.
5. 5. La formulación tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizada porque el polialcohol está presente en una cantidad de entre aproximadamente 1% y 30% en peso del vehículo; el alcanol está presente en una cantidad de 5 a 75% en peso del vehículo, y el aumentador de permeabilidad está presente en una cantidad de entre aproximadamente 0.2% y 25% en peso del vehículo.
6. 6. La formulación tal como se describe en la reivindicación 5, caracterizada porque el alcanol está presente en una cantidad de entre aproximadamente 20 a 65% en peso de la formulación; el polialcohol está presente en una cantidad de entre aproximadamente 1% a 15% en peso de la formulación; y el aumentador de permeabilidad está presente en una cantidad de entre aproximadamente 1% a 15% en peso de la formulación.
7. 7. La formulación tal como se describe en la reivindicación 6, caracterizada porque el alcanol se selecciona del grupo que consiste en etanol, isopropanol y n-propanol, y en donde el polialcohol es polipropilénglicol.
8. 8. La formulación tal como se describe en la reivindicación 6, caracterizada porque el polialcohol y el aumentador de permeabilidad están presentes en una proporción en peso de 1.25:1 a 1.2:1 y la formulación comprende además un agente de gelatinización presente en una cantidad de entre aproximadamente 0.05% hasta aproximadamente 4% en peso de la formulación, un agente de neutralización presente en una cantidad de entre aproximadamente 0.05% y 1% en peso de la formulación, y agua presente en una cantidad de entre aproximadamente 20% a 65% en peso de la formulación, de modo que la formulación se proporcione en la forma de un gel.
9. 9. La formulación tal como se describe en la reivindicación 8, caracterizada porque la formulación está substancialmente libre de alcoholes grasos de cadena larga, ácidos grasos de cadena larga y ésteres grasos de cadena larga con el objeto de evitar efectos de olor e irritación indeseables originados por dichos compuestos durante el uso de la formulación.
10. 10. La formulación tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizada porque la formulación comprende además al menos un agente de gelatinización, agente de neutralización, agente de secuestro, agente de amortiguación, agente de humectación, humectante, tensioactivo, antioxidante, emoliente o amortiguador.
11. 11. La formulación tal como se describe en la rei indicación 10, caracterizada porque el agente de gelatinización se selecciona del grupo que consiste en carbomero, carboxietileno, ácido poliacrílico, derivados de celulosa, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, etilhidrooxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, gomas naturales, gomas arábigas, xantan, guar, alginatos, derivados de polivinilpirrolidona, copolímeros de polioxietileno polioxipropileno, chitosan, alcohol polivinílico, pectina y veegum; el agente de amortiguación se selecciona del grupo que consiste en amortiguadores de carbonato, amortiguadores de citrato, amortiguadores de . fosfato, amortiguadores de acetato, ácido clorhídrico, ácido láctico, ácido tartárico, dietilamina, trietilamina, diisopropilamina, tetrahidroxipropiletilendiamina y aminometilamina; o el agente de secuestro es ácido edético.
12. 12. La formulación tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizada porque la formulación está en la forma de un gel, loción, crema, rocío, aerosol, ungüento, emulsión, suspensión, sistema liposomal, laca o bentageno oclusivo.
13. 13. La formulación tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizada porque tiene la siguiente composición:
14. 14. La formulación tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizada porque tiene la siguiente composición:
15. Estradiol 0.01 Carbomero 940 1.2% Trietanolamina (ajuste a pH 5.9) 0.4% Alcohol 46.28% Propilénglicol 6% Éter monoetílico de dietilénglicol 5% EDTA Disódico 0.06% Agua Purificada de Intercambio de Iones q. ad. 100% formulación tal como se describe 1, caracterizada porque tiene la si composición: Estradiol 0.06% Etanol, Deshidratado 46.28% Propilénglicol 6% Agua Purificada de Intercambio de Iones q. ad. 5% Carbomero 940 1.20% Trietanolamina 0.35% Agua Purificada de Intercambio de Iones q. ad. 100%
16. 16. Un método para preparar una formulación transdérmica o transmucosa tópica para suministrar la dosis efectiva más baja de estrógeno para tratar bochornos en un sujeto, caracterizado porque comprende: formar un vehículo de suministro mezclado juntos un alcanol C2 a C4, un polialcohol y un aumentador de permeabilidad de éter monoalquílico de dietilénglicol presente en una cantidad suficiente para proporcionar un aumento de permeabilidad del agente activo a través de las superficies dérmicas o mucosas; y incluir en el vehículo de suministro estrógenos en una cantidad que proporciona una dosis diaria de aproximadamente 0.45 mg hasta aproximadamente 0.6 mg.
17. 17. El método tal como se describe en la reivindicación 16, caracterizado porque la formulación comprende estrógeno en una cantidad de aproximadamente 0.01% a ?0% en peso de la formulación, y la administración diaria de la formulación está en una cantidad de aproximadamente 0.75 g hasta aproximadamente 1g.
18. 18. El método tal como se describe en la reivindicación 17, caracterizado porque la formulación comprende estrógeno en una cantidad de aproximadamente 0.06% en peso de la formulación y la administración diaria de la formulación está en una cantidad de aproximadamente 0.85 g hasta aproximadamente 0.9 g.
19. 19. El método tal como se describe en la reivindicación 17, caracterizado porque el sujeto es una mujer y la cantidad de estrógeno que se administra diariamente es efectiva para producir un nivel de estradiol en suero en el sujeto de entre aproximadamente 25 pg/ml hasta aproximadamente 50 pg/ml, y en donde la dosis de estrógeno diaria nominal estimada proporcionada por la formulación es de aproximadamente 10 hasta aproximadamente 15 microgramos.
20. 20. El método tal como se describe en la reivindicación 16, caracterizado porque el estrógeno es seleccionado del grupo que consiste en 17 beta-estradiol , estradiol, benzoato de estradiol, beta-cipionato de estradiol 17, estriol, estrona, estradiol de etinilo, mestranol, moxestrol, mitatrienodiol , fosfato de poliestradiol, quinestradiol, quinestrol y cualesquiera combinaciones de los mismos.
21. 21. El método tal como se describe en la reivindicación 16, caracterizado porque el polialcohol está presente en una cantidad de entre aproximadamente 1% y 30% en peso del vehículo; el alcanol está presente en una cantidad de 5 a 75% en peso del vehículo, y el aumentador de permeabilidad está presente en una cantidad de entre aproximadamente 0.2% y 25% en peso del vehículo.
22. 22. El método tal como se describe en la reivindicación 21, caracterizado porque el alcanol está presente en una cantidad de entre aproximadamente 20 a 65% en peso de la formulación; el polialcohol está presente en una cantidad de entre aproximadamente 1% a 15% en peso de la formulación; y el aumentador de permeabilidad está presente en una cantidad de entre aproximadamente 1% a 15% en peso de la formulación.
23. 23. El método tal como se describe en la reivindicación 22, caracterizado porque el alcanol se selecciona del grupo que consiste en etanol, isopropanol y n-propanol, y en donde el polialcohol es polipropilénglicol.
24. 24. El método tal como se describe en la reivindicación 23, caracterizado porque el polialcohol y el aumentador de permeabilidad se encuentran en una proporción en peso de 1.25:1 a 1.2:1 y la formulación comprende además un agente de gelatinización en una cantidad de entre 0.05% hasta aproximadamente 4% en peso de la formulación, un agente de neutralización presente en una cantidad de entre aproximadamente 0.05% y 1% en peso de la formulación, y agua presente en una cantidad de entre aproximadamente 20% a 65% en peso de la formulación, de modo que la formulación se proporciona en la forma de un gel.
25. 25. El método tal como se describe en la reivindicación 24, caracterizado porque la formulación está substancialmente libre de alcoholes grasos de cadena larga, ácidos grasos de cadena larga y ésteres grasos de cadena larga con el objeto de evitar efectos de olor e irritación indeseables originados por dichos compuestos durante el uso de la formulación.
26. 26. El método tal como se describe en la reivindicación 16, caracterizado porque la formulación comprende además al menos un agente de gelatinización, agente de neutralización, agente de secuestro, agente de amortiguación, agente de humectación, humectante, tensioactivo, antioxidante, emoliente o amortiguador.
27. 27. El método tal como se describe en la reivindicación 26, caracterizado porque el agente de gelatinización se selecciona del grupo que consiste en carbomero, carboxietileno, ácido poliacrílico, derivados de celulosa, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, etilhidrooxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidrox i etilcelulosa, gomas naturales, gomas arábigas, xantan, guar, alginatos, derivados de polivinilpirrolidona, copolímeros de polioxietileno polioxipropileno, chitosan, alcohol polivinílico, pectina y veegum; el agente de amortiguación se selecciona del grupo que consiste en amortiguadores de carbonato, amortiguadores de citrato, amortiguadores de fosfato, amortiguadores de acetato, ácido clorhídrico, ácido láctico, ácido tartárico, dietilamina, trietilamina, diisopropilamina, tetrahidroxipropiletilendiamina y aminometilamina; o el agente de secuestro es ácido edético.
28. 28. El método tal como se describe en la reivindicación 16, caracterizado porque la formulación está en la forma de un gel, loción, crema, rocío, aerosol, ungüento, emulsión, suspensión, sistema liposomal, laca o bentageno oclusivo.
29. 29. Un método para tratar bochornos que comprende administrar a un sujeto que necesita de dicho tratamiento, una formulación diaria transdérmica o transmucosa tópica durante un período de al menos cinco semanas, en donde la formulación comprende: una dosis diaria de desde aproximadamente 0.45 mg hasta aproximadamente 0.6 mg por día de estrógeno; y un vehículo de suministro que comprende un alcanol C2 a C4, un polialcohol y un aumentador de permeabilidad de éter monoalquílico de dietilénglicol presente en una cantidad suficiente para proporcionar un aumento de permeabilidad del agente activo a través de las superficies de dérmicas o mucosas.
30. 30. Un método para tratar bochornos, caracterizado porque comprende administrar a un sujeto que necesita de dicho tratamiento una formulación diaria transdérmica o transmucosa tópica durante un período de al menos cinco semanas, en donde la formulación comprende una de las formulaciones tal como se describe en la reivindicación de la 2 a la 15.
31. 31. El uso de una formulación transdérmica o transmucosa tópica en la preparación de un medicamento para el tratamiento de bochornos en un sujeto, en donde el tratamiento comprende administrar la formulación a un sujeto que necesita de dicho tratamiento durante un período de al menos cinco semanas, en donde la formulación comprende: una dosis diaria de desde aproximadamente 0.45 mg hasta aproximadamente 0.6 mg por día de estrógeno; y un vehículo de suministro que comprende un alcanol C2 a C4, un polialcohol y un aumentador de permeabilidad de éter monoalquílico de dietilénglicol presente en una cantidad suficiente para proporcionar un aumento de permeabilidad del agente activo a través de las superficies de dérmicas o mucosas.
32. 32. El uso de una formulación transdérmica o transmucosa tópica en la preparación de un medicamento para el tratamiento de bochornos en un sujeto, en donde el tratamiento comprende administrar la formulación a un sujeto que necesita de dicho tratamiento en forma diaria durante un período de al menos cinco semanas, en donde la formulación comprende una de las formulaciones tal como se describen en las reivindicaciones de la 2 a la 15.