JPH04342531A - 経皮吸収製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、皮膚に適用して所要の
薬物を生体膜を経て体内循環器系へ投与するのに使用さ
れる、テープ剤、パッチ剤、パップ剤、クリーム剤、軟
膏剤、リニメント剤などの経皮吸収製剤に関し、より詳
細には、製剤中に薬効成分としてノルエチステロンおよ
び／またはそのエステルと、エストラジオールおよび／
またはそのエステルとを含むと共に経皮吸収促進剤を含
み、経時的に安定した血中濃度で薬物を吸収せしめる経
皮吸収製剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】エストラジオールおよび／またはそのエ
ステルは卵胞ホルモン剤として知られており、その投与
は女性における更年期障害、骨粗鬆症の軽減や、月経異
常などの障害に有効であることが知られている。他方、
ノルエチステロン（化学名：１７−α−ヒドロキシ−１
９−ノルプレグン−４−エン−２０−イン−３−オン）
および／またはそのエステルは合成黄体ホルモン剤とし
て知られており、これと前記エストラジオールなどのエ
ストロゲンとの共投与は女性に避妊目的で用いられる。 また、こうした共投与により、前記卵胞ホルモンの投与
に起因する不正出血などの副作用を抑制し得ることがわ
かっている。

【０００３】これらの薬物を含んだ製剤は広く知られて
おり、例えば特開昭６１−９３１１９号公報には、プロ
ラクチンを増加させるベンズアミドとプロゲストゲンた
るノルエチステロンと場合によってはエストロゲンとを
含有させた相乗効果性避妊薬組成物が開示されている。 また、特開昭６２−１５３２１９号公報でもノルエチン
ドロンアセテートおよびエチニルエストラジオールを含
有する避妊キットが開示されている。さらに、前記目的
で用いられるノルエチステロンや酢酸ノルエチステロン
の組成物が特開昭６２−２０５０２４号公報、特公平１
−１３２５２３号公報にも開示されている。

【０００４】しかるに、前記の薬物、特にエストラジオ
ールおよび／またはそのエステルは、肝代謝を大きく受
けるために肝臓に大きな負担をもたらし、また、薬物の
体内利用率が低くなるために、経口投与の場合はこれを
一時に大量投与しなければならず、長期連用すると発癌
や循環器系疾患を引き起こす可能性がある。そのため、
この薬物の経口投与は好ましいものではない。したがっ
て、一時に高い血中濃度にならずに長期間にわたってホ
ルモンの血中濃度をコントロールできる徐放性製剤が切
望されている。

【０００５】経皮吸収型製剤は、特に肝代謝を回避でき
、投与も簡便であって長期間の投与にも耐え得るもので
あり、上記要望にこたえることのできる大変好ましい剤
型である。このような製剤としては、例えば西独公開特
許ＤＥ−３３３３２４０号明細書には、シリコンゲル中
に酢酸ノルエチステロンなどのステロイドホルモンを微
粒子状で含有する経皮吸収製剤が開示されている。

【０００６】しかし、皮膚は異物の体内への侵入を防ぐ
生体防御機能を担っているため、所要の薬効を発現させ
るに充分な量の薬物を経皮的に投与することは困難であ
ると言われており、その解決のために貼付面積を大きく
したり、経皮吸収促進剤を基剤に配合するなどの対策が
講じられている。

【０００７】経皮吸収性の改善を企図した製剤としては
、例えば特開昭６１−２５５６９号公報に亜飽和状態と
なった薬剤溜めマトリクスを有する経皮性治療システム
が提案されている。それによれば、亜飽和状態にある薬
剤供給源を用いることにより安定した一様な薬剤供給が
可能であるとされている。このような多層パッチ状の経
皮投与型製剤は、薬剤の供給速度が安定している反面、
以下のような問題点を有している。すなわち、製剤が多
層構造であるため、そのテープがきわめて厚いものとな
り、皮膚への装着による違和感が大きい。また、剤型が
複雑であるために、製造設備および製造工程が繁雑なも
のとなる。

【０００８】また、特開平２−５００７４０号公報には
、シリコンポリマーもしくはコポリマーからなるポリマ
ーマトリクス中にエストロゲンたる１７−β−エストラ
ジオールもしくはエチニルエストラジオールと共に、プ
ロゲスチンたるレボノルゲストレルもしくはノルエチン
ドロンを分散状に含有し、さらに皮膚浸透増強剤として
ミリスチン酸イソプロピル、炭素原子４〜１８個のアル
キル基を含む直鎖脂肪酸およびデシルメチルスルホキシ
ドから選ばれる一つを含有する経皮的生殖能調節システ
ムが開示されている。

【０００９】この製剤においては、ポリマーマトリクス
は単層であるので、製造は簡単であるという長所がある
が、上記の如き皮膚浸透増強剤では必要な血中濃度を得
るのに充分な放出・移行速度は得られない。そのため、
所望の投与量を確保するには、やはりかなり大きい面積
の製剤を製造せざるを得ない。

【００１０】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、従来技術の
上記の如き諸問題を解決するべく工夫されたもので、そ
の目的とするところは、単位面積当りのノルエチステロ
ンおよび／またはそのエステルと、エストラジオールお
よび／またはそのエステルの皮膚透過性が高く、その結
果より小さい面積でかつ充分な薬物供給が可能な経皮吸
収製剤を提供することにある。

【００１１】

【課題を解決するための手段】本発明なる経皮吸収製剤
は、上記目的を達成すべく工夫されたもので、特定の化
合物からなる吸収促進剤を用いることにより、薬物の皮
膚透過性が著しく向上するという知見を基に完成された
ものである。

【００１２】すなわち、本発明による経皮吸収製剤は、
基剤中に、薬物としてノルエチステロンおよび／または
そのエステルと、エストラジオールおよび／またはその
エステルとを含み、かつ吸収促進剤として、炭素数２〜
１０のオキシカルボン酸およびそれらの塩、炭素数２〜
１０のジカルボン酸およびそれらの塩、ならびにＮ−ア
シルサルコシンおよびそれらの塩よりなる群から選ばれ
た化合物を含むものである。

【００１３】本発明による経皮吸収製剤の基剤としては
、テープ剤やパップ剤の場合には粘着性基剤すなわち膏
体を用い、軟膏剤、クリーム剤、リニメント剤およびパ
ッチ剤の場合には非粘着性基剤を用いる。

【００１４】基剤中に含まれる薬物、吸収促進剤および
高級脂肪酸エステルの含有量は、軟膏剤、クリーム剤、
リニメント剤などでは製剤自体に対する含有量に相当し
、テープ剤やパップ剤などの貼付剤では、製剤から支持
体や剥離紙を除いた粘着層部分すなわち膏体層中の含有
量に相当し、パッチ剤ではリザーバー層に含ませる基剤
中の含有量に相当する。この点は本明細書全体を通して
共通である。

【００１５】以下、本発明製剤の各構成成分について詳
しく説明する。

【００１６】ａ）　　本発明による経皮吸収製剤の薬物
は、ノルエチステロンおよび／またはそのエステルと、
エストラジオールおよび／またはそのエステルの組合わ
せである。ノルエチステロンのエステルとしては、例え
ば酢酸エステル、吉草酸エステル、安息香酸エステルな
どが用いられる。また、エストラジオールのエステルと
しては、例えば安息香酸エステル、吉草酸エステル、シ
ピオン酸エステル、プロピオン酸エステルなどが用いら
れる。

【００１７】薬物の含有量は、基剤中に、好ましくは１
〜２０重量％、より好ましくは２〜１５重量％の範囲で
ある。薬物の含有量が過少であれば必要充分な薬物の皮
膚透過量が得られず、過多であれば結晶が析出し、その
ため後述するテープ剤においては粘着物性が低下し、ま
た、薬物の皮膚透過量が低下する。

【００１８】ｂ）　　本発明による経皮吸収製剤におい
て用いられる吸収促進剤は、炭素数２〜１０のオキシカ
ルボン酸およびそれらの塩、炭素数２〜１０のジカルボ
ン酸およびそれらの塩、ならびにＮ−アシルサルコシン
およびそれらの塩よりなる群から選ばれた化合物である
。

【００１９】炭素数２〜１０のオキシカルボン酸として
は、例えば乳酸、グリセリン酸、酒石酸、クエン酸、ト
ロパ酸、ベンジル酸などが例示される。

【００２０】炭素数２〜１０のジカルボン酸としては、
例えばシュウ酸、マロン酸、フマル酸、マレイン酸、リ
ンゴ酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、フタル酸
、イソフタル酸、テレフタル酸などが例示される。

【００２１】Ｎ−アシルサルコシンとしてはＮ−ラウロ
イルサルコシン、ヤシ油脂肪酸サルコシン、Ｎ−ステア
ロイルサルコシン、オレオイルサルコシン、パルミトイ
ルサルコシンなどが例示される。

【００２２】また、上記酸の塩およびＮ−アシルサルコ
シンの塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネ
シウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩などが例示さ
れる。

【００２３】吸収促進剤として最も好適には、乳酸、マ
レイン酸、フマル酸およびＮ−ラウロイルサルコシンま
たはそれらの塩が単独でまたは２種以上の組合せで用い
られる。

【００２４】吸収促進剤は基剤中に、好ましくは０．１
〜３０重量％、より好ましくは０．５〜１０重量％の割
合で含有される。上記吸収促進剤の含有量が過少であれ
ば薬物の充分な経皮吸収促進効果が得られず、過多であ
ればこれと粘着剤との相溶性が低下し、テープ剤におい
ては粘着物性が低下する。

【００２５】ｃ）　　本発明による経皮吸収製剤におい
ては、基剤中に、場合によっては、炭素数１０〜１８の
高級脂肪酸と炭素数１〜２０のアルコールとから得られ
る高級脂肪酸エステルが含有される。炭素数１０〜１８
の脂肪酸としては、例えばミリスチン酸、パルミチン酸
、ラウリン酸、ステアリン酸、パルミトレイン酸、オレ
イン酸、バクセン酸、リノール酸、リノレン酸などが例
示される。また、炭素数１〜２０のアルコールとしては
、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソ
プロパノール、ブタノール、ヘキサノール、ペンタノー
ル、ヘプタノール、オクタノール、デカノール、セタノ
ールなどが例示される。

【００２６】高級脂肪酸エステルとして、好適にはミリ
スチン酸イソプロピルおよび／またはパルミチン酸イソ
プロピルが用いられる。

【００２７】こうした高級脂肪酸エステルは、上記吸収
促進剤の経皮吸収促進効果を促進すると共に、特に後述
するテープ剤の場合、その粘着物性、貼付性をも改善す
る効果を有している。これらの高級脂肪酸エステルは基
剤中に、好ましくは０．１〜３０重量％、より好ましく
は１〜１５重量％の割合で含有される。高級脂肪酸エス
テルの含有量が過少であれば、高級脂肪酸エステルの所
期の添加効果が充分に示されず、過多であるならばこれ
と粘着剤との相溶性が低下するために結晶が析出し、さ
らにテープ剤においては粘着性および貼付性の低下を招
く。

【００２８】ｄ）　　本発明による経皮吸収製剤の剤形
としては、皮膚を経由して薬物を体内に吸収せしめるも
のであれば特に限定されるものではないが、例えばテー
プ剤、パッチ剤、パップ剤、クリーム剤、軟膏剤、リニ
メント剤などがある。

【００２９】テープ剤は、支持体の片面に、薬物、吸収
促進剤、および必要に応じて添加される高級脂肪酸エス
テルその他を含む粘着性基剤すなわち膏体が設けられた
ものである。

【００３０】パッチ剤は、支持体の片面に非粘着性のリ
ザーバー層および粘着剤層が順次積層されて構成された
ものであり、リザーバー層に、薬物、吸収促進剤、およ
び必要に応じて添加される高級脂肪酸エステルその他を
含む非粘着性基剤が保持させられたものである。このリ
ザーバー層が粘着剤層を介して皮膚に貼付され、リザー
バー層中の薬物が粘着剤層を通って経皮吸収される。た
だし、前記リザーバー層中の薬物や吸収促進剤などは、
粘着剤層にも含ませてもよい。

【００３１】パップ剤は、薬物、吸収促進剤、および必
要に応じて添加される高級脂肪酸エステルその他を含有
するペースト状の基剤を支持体の片面に層状に塗布した
ものである。

【００３２】クリーム剤、軟膏剤およびリニメント剤は
、非粘着性基剤に、薬物、吸収促進剤、および必要に応
じて添加される高級脂肪酸エステルその他を均一に混合
してなる薬物含有ペースト、スラリーまたは液状物であ
る。

【００３３】ｄ−１　）　　パッチ剤のリザーバー層中
の非粘着性基剤としては従来公知の外用基剤が使用でき
、たとえば白色ワセリン、シリコンオイル、カルボキシ
ビニルポリマー、ポリビニルアルコール、ポリエチレン
グリコール、流動パラフィンなどが例示される。

【００３４】ｄ−２）　　テープ剤の粘着性基剤やパッ
チ剤の粘着剤層の粘着剤は、吸収促進剤との相溶性に優
れ、かつ該製剤を常温で皮膚表面に長時間固定しうる粘
着力を有するものであれば特に限定されない。好ましい
粘着剤としては、アクリル系粘着剤、ゴム系粘着剤、シ
リコーン系粘着剤などが用いられる。

【００３５】アクリル系粘着剤としては、特に、炭素数
４〜１８の脂肪族アルコールと（メタ）アクリル酸とか
ら得られる（メタ）アクリル酸アルキルエステルの単独
重合体または共重合体および／または上記（メタ）アク
リル酸アルキルエステルとその他の官能性モノマーとの
共重合体が好適に用いられる。

【００３６】上記（メタ）アクリル酸エステルとしては
、アクリル酸ブチル、アクリル酸イソブチル、アクリル
酸ヘキシル、アクリル酸オクチル、アクリル酸−２−エ
チルヘキシル、アクリル酸イソオクチル、アクリル酸デ
シル、アクリル酸イソデシル、アクリル酸ラウリル、ア
クリル酸ステアリル、メタクリル酸メチル、メタクリル
酸エチル、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸イソブチ
ル、メタクリル酸−２−エチルヘキシル、メタクリル酸
イソオクチル、メタクリル酸デシル、メタクリル酸イソ
デシル、メタクリル酸ラウリル、メタクリル酸ステアリ
ルなどが例示される。

【００３７】上記官能性モノマーの例としては、水酸基
を有するモノマー、カルボキシル基を有するモノマー、
アミド基を有するモノマー、アミノ基を有するモノマー
などが挙げられる。水酸基を有するモノマーとしては、
２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、ヒドロキ
シプロピル（メタ）アクリレートなどのヒドロキシアル
キル（メタ）アクリレートが例示される。カルボキシル
基を有するモノマーとしては、アクリル酸、メタクリル
酸などのα−β不飽和カルボン酸：マレイン酸ブチルな
どのマレイン酸モノアルキルエステル：マレイン酸：フ
マル酸：クロトン酸などが例示される。無水マレイン酸
もマレイン酸と同様の（共）重合成分を与える。アミド
基を有するモノマーとしては、アクリルアミド、ジメチ
ルアクリルアミド、ジエチルアクリルアミドなどのアル
キル（メタ）アクリルアミド：ブトキシメチルアクリル
アミド、エトキシメチルアクリルアミドなどのアルキル
エーテルメチロール（メタ）アクリルアミド、ジアセト
ンアクリルアミドなどが例示される。アミノ基を有する
モノマーとしては、ジメチルアミノエチルアクリレート
、ビニルピロリドンなどが例示される。

【００３８】上記以外の共重合性モノマーとしては、酢
酸ビニル、ビニルアルコール、スチレン、α−メチルス
チレン、塩化ビニル、アクリロニトリル、エチレン、プ
ロピレン、ブタジエンなども使用できる。粘着剤中には
（メタ）アクリル酸アルキルエステルが（共）重合成分
として５０重量％以上含有されることが好ましい。

【００３９】アクリル系粘着剤にはさらに必要に応じて
多官能性モノマーが加えられ、他のモノマー成分と共重
合される。この多官能性モノマーの添加により、生成す
る重合体間にごくわずかに架橋が生じ、それにより粘着
剤の内部凝集力が増大する。そのため貼付された皮膚の
性状や発汗量にほとんど無関係に貼付剤剥離時のいわゆ
る糊残り現象がほぼ解消せられる。しかも、この多官能
性モノマーの添加は薬物の放出性や低皮膚刺激性には何
ら悪影響を与えない。このような多官能性モノマーとし
ては、たとえば、ジ（メタ）アクリレート、トリ（メタ
）アクリレート、テトラ（メタ）アクリレートなどが例
示されるが、これに限定されない。より具体的には、ヘ
キサメチレングリコールやオクタメチレングリコールな
どのポリメチレングリコール類と（メタ）アクリル酸と
を結合させて得られるジ（メタ）アクリレート；ポリエ
チレングリコールやポリプロピレングリコールなどのポ
リアルキレングリコール類と（メタ）アクリル酸とを結
合させて得られるジ（メタ）アクリレート；トリメチロ
ールプロパントリ（メタ）アクリレートやグリセリント
リ（メタ）アクリレートなどのトリ（メタ）アクリレー
ト；およびペンタエリスリトールテトラ（メタ）アクリ
レートなどのテトラ（メタ）アクリレートが例示される
。これら多官能性モノマーは２種以上を組み合わせて用
いてもよい。多官能性モノマーは粘着剤の製造に供され
る全モノマー中に０．００５〜０．５重量％の割合で使
用される。多官能性モノマーの使用量が０．００５重量
％未満であると、架橋による内部凝集力向上の効果が小
さく、また０．５重量％を超えると重合により得られる
粘着剤がゲル化を起こし易く、薬物の拡散・放出にも影
響が現われる。

【００４０】アクリル系粘着剤を調製するには、通常、
重合開始剤の存在下に所要のモノマーの溶液重合を行な
う。ただし、重合形態はこれに限定されない。また重合
反応条件は主としてモノマーの種類により適宜選定され
る。

【００４１】ゴム系粘着剤としては、天然ゴム、スチレ
ン−イソプレン−スチレン・ブロック共重合体、ポリイ
ソプレン、ポリブテン、ポリイソブチレン、エチレン−
酢酸ビニル共重合体などのゴム弾性体１００重量部に、
たとえばロジン系樹脂、ポリテルペン樹脂、クマロン−
インデン樹脂、石油系樹脂、テルペン−フェノール樹脂
などの粘着性付与剤を２０〜２００重量部、および必要
に応じて、液状ポリブテン、鉱油、ラノリン、液状ポリ
イソプレン、液状ポリアクリレートなどの軟化剤：酸化
チタンなどの充填剤：ブチルヒドロキシトルエンなどの
老化防止剤などを適量添加してなるものが使用される。

【００４２】シリコーン系粘着剤としては、ポリジメチ
ルシロキサンなどを主成分とするものが使用される。

【００４３】上記粘着剤中には、可塑剤；充填剤；老化
防止剤などの配合剤が必要に応じて添加される。

【００４４】ｄ−３）　　テープ剤やパッチ剤の支持体
としては、柔軟であるが経皮吸収製剤に自己支持性を付
与し、かつ粘着性基剤層中やリザーバー層中の薬物の揮
散や移行を防止する役目を果たすものが使用される。支
持体の素材としては、酢酸セルロース、エチルセルロー
ス、ポリエチレンテレフタレート、可塑化酢酸ビニル−
塩化ビニル共重合体、ナイロン、エチレン−酢酸ビニル
共重合体、可塑化ポリ塩化ビニル、ポリウレタン、ポリ
エチレン、ポリ塩化ビニリデン、アルミニウムなどが例
示される。これら素材はたとえば単層のシートないしフ
ィルムや２枚以上の積層体として用いられる。アルミニ
ウム以外の素材は織布や不織布として使用してもよい。 支持体としては、皮膚面に対して追従性を有する素材よ
りなるものが好適に用いられ、特にポリエチレンテレフ
タレートとエチレン−酢酸ビニル共重合体とのラミネー
トフィルムなどが好ましい。支持体の厚みは５００μｍ
以下、好ましくは５〜１５０μｍである。

【００４５】上記支持体の片面に粘着性基剤層が形成さ
れてテープ剤が構成せられ、また上記支持体の片面にリ
ザーバー層および粘着剤層が順次積層されてパッチ剤が
構成せられる。パッチ剤ではリザーバー層と粘着剤層と
の間に適当な制御膜が存在してもよい。

【００４６】ｄ−４）　　テープ剤の調製において、粘
着性基剤層を形成するには通常の粘着テープの製造方法
が適用できる。その代表例は溶剤塗工法であり、これ以
外にもホットメルト塗工法、電子線硬化エマルジョン塗
工法などが用いられる。粘着性基剤層を溶剤塗工法で形
成するには、たとえば、薬物、吸収促進剤、必要に応じ
て高級脂肪酸エステルその他の添加剤を適当な溶媒に溶
解ないし分散させ、得られた溶液ないし分散液を支持体
の片面に直接塗布・乾燥し、所要厚みの粘着性基剤層を
形成する。また、この溶液ないし分散液を保護用の剥離
紙上に塗布し、乾燥後に得られた粘着性基剤層を支持体
に密着させてもよい。粘着性基剤層の厚みは使用目的に
より異なるが、通常、３０〜２００μｍの範囲である。 この厚みが３０μｍを下まわると必要量の薬物を含有す
ることができず、粘着性も不十分である。厚みが２００
μｍを上まわると支持体付近の粘着性基剤層に含有され
る薬物が充分に拡散せず、薬物放出性が低下する。

【００４７】ｄ−５）　　テープ剤は、使用時までその
粘着性基剤層表面を保護するために通常はその貼付面に
剥離紙を備えている。パッチ剤は粘着剤層に剥離紙を備
えている。剥離紙としてはポリエチレンテレフタレート
のフィルムをシリコン処理してなるものがよく用いられ
るが、剥離紙はこれに限定されない。剥離紙の厚みは１
００μｍ以下、好ましくは５〜５０μｍである。

【００４８】ｅ）　　パップ剤の支持体としてはテープ
剤やパップ剤について先に説明したものが使用される。 パップ剤は、通常、テープ剤やパッチ剤に比べて粘着性
に乏しいため、絆創膏などで皮膚表面へ固定される。パ
ップ剤の基剤としては、アルギン酸アルカリ金属、ゼラ
チン、コーンスターチ、トラガントガムなどの天然ポリ
マー類；メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースなどのセルロース系ポ
リマー類；デキストリン、カルボキシメチルデンプンな
どのデンプン系ポリマー類；ポリビニルアルコール、ポ
リアクリル酸ナトリウム、メトキシエチレン−無水マレ
イン酸共重合体、ポリビニルエーテル、ポリビニルピロ
リドンなどの合成ポリマー類が例示される。

【００４９】パップ剤を製造するには、粘着性基剤、薬
物、吸収促進剤、および必要に応じて添加される高級脂
肪酸エステルその他を均一に混合し、得られた薬物含有
ペーストを支持体の片面に層状に塗布する。薬物含有ペ
ーストにはさらに、精製水、保湿剤、無機充填剤、粘度
調整剤、架橋剤、老化防止剤などのその他の添加剤が適
宜含有されていてもよい。保湿剤としては、グリセリン
、プロピレングリコールなどが用いられ、無機充填剤と
しては、カオリン、ベントナイト、亜鉛華、二酸化チタ
ンなどが用いられる。

【００５０】ｆ）　　クリーム剤、軟膏剤およびリニメ
ント剤は、非粘着性基剤、薬物、吸収促進剤、および必
要に応じて添加される高級脂肪酸エステルその他を均一
に混合してなる薬物含有ペースト、スラリーまたは液状
物である。その基剤としては、蜜ろう、油脂、ラノリン
、白色ワセリン、パラフィン、プラスチベース、高級脂
肪酸、高級アルコール、乳化剤、マクロゴール、カルボ
キシビニルポリマーなどが用いられる。

【００５１】クリーム剤および軟膏剤には、脂溶性溶解
剤、精製水、水溶性溶解剤、ｐＨ調整剤などが含有され
ていてもよい。脂溶性溶解剤としては、流動パラフィン
、ミリスチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチルなど
が用いられ、水溶性溶解剤としては、エタノール、グリ
セリン、プロピレングリコールなどが用いられる。

【００５２】ｇ）　　かくして得られた種々の剤形の経
皮吸収製剤は、通常は薬物を経皮的に体内循環器系へ投
与する目的で、皮膚表面に直接貼付または塗布される。 さらにこの経皮吸収製剤は薬物を皮膚の疾患部の治療を
目的として皮膚に貼付または塗布されることもある。

【００５３】

【作用】本発明による経皮吸収製剤は皮膚への薬物移行
性の著しい向上を示す。これは、吸収促進剤として含有
せしめたカルボン酸類および／またはその塩、もしくは
Ｎ−アシルサルコシンおよび／またはその塩、また場合
によって加えられる高級脂肪酸エステルが、基剤層また
は皮膚に構造変化もしくは物理的ないし化学的相互作用
をもたらすことに基づくと思われる。すなわち、上記物
質が基剤層中における薬物の挙動に変化を与え、それが
皮膚と基剤層との薬物の分配係数を変化させ、または基
剤層中の薬物の拡散速度を変化させるために薬物の皮膚
移行性および薬物放出性が飛躍的に向上するものと考え
られる。

【００５４】

【実施例】つぎに、本発明を具体的に説明するために、
本発明の一例を示す実施例およびこれとの比較を示す比
較例をいくつか挙げ、さらに得られた各製剤の性能試験
結果を示す。

【００５５】実施例１ 非粘着性基剤としてプラスチベース（大正製薬社製、局
外規ゲル化炭化水素）８５．０ｇを用い、これに薬物と
して酢酸ノルエチステロン６．０ｇと１７−β−エスト
ラジオール６．０ｇ、および吸収促進剤として乳酸３．
０ｇをそれぞれ加えて、配合物を乳鉢にて均一に分散状
に混合した。

【００５６】かくして、軟膏剤を製した。

【００５７】実施例２ 非粘着性基剤としてワセリン（丸石製薬社製、日本薬局
方規格）８５．０ｇを用いた以外は実施例１と同様にし
て、クリーム剤を製した。

【００５８】実施例３ 粘着性基剤として、天然ゴム（日本合成ゴム社製）５５
重量部とテルペン樹脂（安原油脂工業社製、ＹＳレジン
Ｐｘ１１５−３００）４５重量部のテトラヒドロフラン
溶液（固形分濃度：１５重量％）を固形分換算値で８４
．０ｇ用い、これに、テトラヒドロフラン１０．０ｇと
共に薬物として酢酸ノルエチステロン４．０ｇと１７−
β−エストラジオール４．０ｇ、吸収促進剤として乳酸
３．０ｇ、および高級脂肪酸エステルとしてミリスチン
酸イソプロピル５．０ｇを加え、この液をディゾルバー
を用いて均一に混合し、塗工液を調製した。

【００５９】ついでこの塗工液を、シリコン処理したポ
リエチレンテレフタレートフィルムからなる剥離紙上に
乾燥後の粘着剤層の厚みが６０μｍの厚さになるように
塗布し、塗布層を６０℃のオーブンにて３０分間乾燥し
た。その後、得られた粘着剤層すなわち膏体層上に厚み
５０μｍのポリエチレンテレフタレート−エチレン・酢
酸ビニル共重合体積層フィルムからなる支持体をラミネ
ートした。

【００６０】こうして、テープ剤を製した。

【００６１】実施例４ 実施例３においてミリスチン酸イソプロピルを用いず、
粘着性基剤の固形分換算値を８９．０ｇにした以外は実
施例３と同様の操作を行ない、テープ剤を製した。

【００６２】実施例５ 実施例３において乳酸をマレイン酸３．０ｇに置き換え
た以外は実施例３と同様の操作を行なって、テープ剤を
製した。

【００６３】実施例６ 実施例４において乳酸をマレイン酸３．０ｇに置き換え
た以外は実施例４と同様の操作を行ない、テープ剤を製
した。

【００６４】実施例７ 実施例３において粘着性基剤を固形分換算値８４．０ｇ
のシラスコン３５５（ダウ・コーニング社）に置き換え
た以外は実施例３と同様の操作を行なって、テープ剤を
製した。

【００６５】比較例１ 実施例１で用いたのと同じプラスチベースを８８．０ｇ
用い、乳酸を用いない以外は実施例１と同様にして、軟
膏剤を製した。

【００６６】比較例２ 実施例２で用いたのと同じワセリンを８８．０ｇ用い、
乳酸を用いない以外は実施例２と同様にして、クリーム
剤を製した。

【００６７】比較例３ 実施例３において乳酸およびミリスチン酸イソプロピル
を用いず、膏体層中の酢酸ノルエチステロン濃度を４重
量％、１７−β−エストラジオール濃度を４重量％にし
た以外は実施例３と同様にしてテープ剤を製した。

【００６８】比較例４ 実施例３において乳酸を用いず、膏体層に対する酢酸ノ
ルエチステロン濃度を４重量％、１７−β−エストラジ
オール濃度を４重量％にした以外は実施例３と同様にし
てテープ剤を製した。

【００６９】比較例５ 実施例５において粘着性基剤を固形分換算値８４．０ｇ
のシラスコン３５５（ダウ・コーニング社）に置き換え
、乳酸をオレイン酸３．０ｇに置き換えた以外は実施例
５と同様にしてテープ剤を製した。

【００７０】実施例８ 実施例１において乳酸をＮ−ラウロイルサルコシン３．
０ｇに置き換えた以外は実施例１と同様にして、軟膏剤
を製した。

【００７１】実施例９ 実施例２において乳酸をＮ−ラウロイルサルコシン３．
０ｇに置き換えた以外は実施例２と同様にして、クリー
ム剤を製した。

【００７２】実施例１０ 実施例３において乳酸をＮ−ラウロイルサルコシン３．
０ｇに置き換えた以外は実施例３と同様にして、テープ
剤を製した。

【００７３】実施例１１ 実施例１０においてミリスチン酸イソプロピルを用いず
、粘着性基剤の固形分換算値を８９．０ｇにした以外は
実施例１０と同様の操作を行ない、テープ剤を製した。

【００７４】実施例１２ 実施例１０において粘着性基剤を固形分換算値８４．０
ｇのシラスコン３５５（ダウ・コーニング社製）に置き
換えた以外は実施例１０と同様の操作を行ない、テープ
剤を製した。

【００７５】比較例６ 実施例８で用いたのと同じプラスチベースを８８．０ｇ
用い、Ｎ−ラウロイルサルコシンを用いない以外は実施
例８と同様にして、軟膏剤を製した。

【００７６】比較例７ 実施例９で用いたのと同じワセリンを８８．０ｇ用い、
Ｎ−ラウロイルサルコシンを用いない以外は実施例９と
同様にして、クリーム剤を製した。

【００７７】比較例８ 実施例１０においてＮ−ラウロイルサルコシンおよびミ
リスチン酸イソプロピルを用いず、膏体層に対する酢酸
ノルエチステロン濃度を４重量％、１７−β−エストラ
ジオール濃度を４重量％にした以外は実施例１０と同様
にしてテープ剤を製した。

【００７８】比較例９ 実施例１０においてＮ−ラウロイルサルコシンを用いず
膏体層に対する酢酸ノルエチステロン濃度を４重量％、
１７−β−エストラジオール濃度を４重量％にし０以外
は実施例１０と同様にしてテープ剤を製した。

【００７９】比較例１０ 実施例１１において粘着性基剤を固形分換算値８９．０
ｇのシラスコン３５５（ダウ・コーニング社製）に置き
換え、Ｎ−ラウロイルサルコシンをオレイン酸に置き換
えた以外は実施例１１と同様にしてテープ剤を製した。

【００８０】性能評価試験 ｉ）　　皮膚透過性試験評価 まず、つぎのように試験片を調製した。

【００８１】軟膏剤およびクリーム剤については、酢酸
ノルエチステロンおよび１７−β−エストラジオールの
含有率がいずれも基剤中に６重量％である実施例１、２
、８および９、ならびに比較例１、２、６および７の各
製剤（実施例の製剤は吸収促進剤を含むが、比較例の製
剤はこれを含まない）を、１０ｃｍ２　の大きさのポリ
エチレンテレフタレートフィルムにそれぞれ２００ｍｇ
塗布し、各製剤の試料片を用意した。

【００８２】また、テープ剤については、貼付面積が１
０ｃｍ２　で、酢酸ノルエチステロンおよび１７−β−
エストラジオールの含有率がいずれも基剤中に４重量％
であり、酢酸ノルエチステロンおよび１７−β−エスト
ラジオールの貼付面積当りの含有量が２．４ｍｇである
実施例３〜７および１０〜１２ならびに比較例３〜５お
よび８〜１０の各テープ剤（実施例の製剤は吸収促進剤
を含むが、比較例の製剤はこれを含まない）を試料片と
した。

【００８３】これら試験片について、下記の手法により
性能試験を行なった。

【００８４】まず、添付図１に示すＦｒａｎｚ　タイプ
の拡散セル（１）を準備した。拡散セル（１）　は、下
側の有底円筒状のレセプター槽（２）　と、これの上に
配置された有底円筒状のドナー槽（３）　とよりなる。 ドナー槽（３）　の底壁中央には開口部（４）　が設け
られ、またドナー槽（３）　の下端およびレセプター槽
（２）　の上端にはそれぞれ上側フランジ（５）　およ
び下側フランジ（６）　が設けられている。そして、上
側フランジ（５）　と下側フランジ（６）　を対向状に
重ね合わせることによって、ドナー槽（３）　とレセプ
ター槽（２）　が気密状にかつ同心状に積み重ねられて
いる。レセプター槽（２）　にはその側部に側方突出状
のサンプリング口（７）　が取付けられ、レセプター槽
（２）　の内部にはマグネット攪拌子（９）　が入れて
ある。

【００８５】ヘアレスマウス（６週齢、雄）を頸椎脱臼
により屠殺した後、ただちに背部皮膚を剥離して皮下脂
肪と筋層を除去し、約４ｃｍ×４ｃｍの皮膚片を得た。 この皮膚片（８）　を拡散セル（１）　の上側フランジ
（５）と下側フランジ（６）　の間に挟着して、ドナー
槽（３）　の開口部（４）　を皮膚片（８）　で完全に
閉じるようにした。

【００８６】皮膚片（８）　の上面に試験片を圧着した
。レセプター槽（２）　には、表１に示す組成からなる
レセプター液を満たした。

【００８７】

【表１】

【００８８】ついで、拡散セル（１）　を温度３７℃に
保たれた恒温槽内に設置し、マグネット攪拌装置により
レセプター液の攪拌を行なった。試験開始後２４時間に
わたり、所要時間おきに、サンプリング口（７）　から
レセプター液１ｍｌを採取し、その直後にレセプター液
を補充し、採取レセプター液への薬物の透過量を高速液
体クロマトグラフ法により測定した。各貼付剤のサンプ
ル数はそれぞれ３個ずつとした。

【００８９】各試験片中の薬物の経時的透過量を、酢酸
ノルエチステロンについては図２、４、６および８のグ
ラフに示し、１７−β−エストラジオールについては図
３、５、７および９のグラフに示す。

【００９０】これらグラフから明らかなように、各実施
例の試験片、特に実施例１および８のものは、比較例の
試験片に比べて優れた透過性を示す。これは、実施例の
製剤が比較例の製剤に比して、かなり小面積であっても
同一の透過性を示すことを表わしている。

【００９１】ｉｉ）　　　貼着度試験 皮膚透過性試験で用いたのと同じ試験片について、下記
手法により貼着度試験を行なった。

【００９２】すなわち、１０人の被験者（健常人、男性
）の上腕部に試験片を貼り、７２時間後に試験片の貼着
度を表２に示すような４段階にて判定した。各段階の貼
着度の該当者数は表３に示すとおりである。

【００９３】

【表２】

【００９４】

【表３】

【００９５】表３から明らかなように、実施例の試験片
の貼着性は比較例の試験片のそれに比べて優れている。 これは、高級脂肪酸エステルとして添加されたミリスチ
ン酸イソプロピルの貼付性改善作用によるものである。 これに対し、比較例の試験片は貼付性に劣り、特に比較
例１０の試験片は薬物結晶の析出が著しく、長期間の貼
付に耐えられなかった。

【００９６】ｉｉｉ）　　薬物移行性試験上記貼着度試
験の後、皮膚から除去した各試験片について、その中に
残存する薬物をメタノール抽出した後、高速液体クロマ
トグラフ法により各薬物の残存量を測定した。このうち
、貼着度３以上のものの初期含量と測定含量の差を薬物
の１日あたりの皮膚移行量とした。その結果を表４に示
す。

【００９７】

【表４】

【００９８】表４から明らかなように、実施例の試験片
と比較例の試験片は同一面積および同一投与量を有する
にもかかわらず、前者は後者に対して薬物移行性の点で
も優位性を示す。

【００９９】

【発明の効果】本発明による経皮吸収製剤は、以上の如
く構成されているので、下記の効果を奏することができ
る。

【０１００】（１）　ノルエステロンおよび／またはそ
のエステルと、エストラジオールおよび／またはそのエ
ステルを高濃度に溶解し、さらにこれらの薬物の放出性
に優れた経皮吸収製剤を提供することができ、特に、一
定の貼付面積からの大きな有効投与量を発現できる粘着
性の経皮投与型のテープ状医薬製剤を提供することがで
きる。

【０１０１】（２）　貼付面積の縮小により、皮膚刺激
性の低い経皮投与型のテープ状医薬品を提供することが
できる。

【０１０２】（３）　基剤中に吸収促進剤が配合されて
いるので、皮膚への薬物移行性が飛躍的に増進される。 したがって、一定の貼付面積当りの薬物血中濃度を従来
品に比較し高レベルに維持し得る。こうして吸収促進剤
の配合によりさらに小さい貼付面積で優れた薬効を発現
させることができ、その結果、基剤の皮膚刺激性に敏感
な人に起こり得る紅斑を可及的に減じることができる。

【０１０３】（４）　貼付面積が小さくても所望の薬効
を発現し得るため、また、粘着性基剤層が薬物含有層の
役目を兼ねているため、厚みの薄いテープ状医薬品を提
供でき、それ故、皮膚に対する装着違和感を軽減するこ
とができる。

【０１０４】（５）　貼付面積が小さくてすむため、貼
付操作を簡便化することができる。

【０１０５】（６）　粘着性基剤層が薬物含有層を兼ね
ていても、所望の薬効を発現し得るため、構造を単純化
することができ、それ故、製造上の管理、製剤の保存・
管理を簡易化することができる。

【０１０６】（７）　基剤中に揮散成分が含まれていな
いために、製剤の保存・管理が容易である。

【０１０７】（８）　さらに、貼付性改善剤を配合する
ことにより、貼着度を大幅に向上させ、皮膚への薬物移
行性を良好ならしめることができ、それ故、上記（１）
　〜（７）　の効果を一層高めることができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】Ｆｒａｎｚタイプの拡散セルを示す斜視図であ
る。

【図２】酢酸ノルエチステロンの経時的透過量を示すグ
ラフである。

【図３】１７−β−エストラジオールの経時的透過量を
示すグラフである。

【図４】酢酸ノルエチステロンの経時的透過量を示すグ
ラフである。

【図５】１７−β−エストラジオールの経時的透過量を
示すグラフである。

【図６】酢酸ノルエチステロンの経時的透過量を示すグ
ラフである。

【図７】１７−β−エストラジオールの経時的透過量を
示すグラフである。

【図８】酢酸ノルエチステロンの経時的透過量を示すグ
ラフである。

【図９】１７−β−エストラジオールの経時的透過量を
示すグラフである。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　基剤中に、薬物としてノルエチステロ
   ンおよび／またはそのエステルと、エストラジオールお
   よび／またはそのエステルとを含み、かつ吸収促進剤と
   して、炭素数２〜１０のオキシカルボン酸およびそれら
   の塩、炭素数２〜１０のジカルボン酸およびそれらの塩
   、ならびにＮ−アシルサルコシンおよびそれらの塩より
   なる群から選ばれた化合物を含む経皮吸収製剤。
2. 【請求項２】　　基剤中にさらに炭素数１０〜１８の高
   級脂肪酸と炭素数１〜２０のアルコールとの高級脂肪酸
   エステルを含む請求項１記載の経皮吸収製剤。