JPH0753671B2 - 経皮・経粘膜製剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は，非ステロイド系抗炎症剤；ステロイド系抗炎
症剤；ジルチアゼム，ベラパミル，四硝酸ペンタエリス
リトール，ジピリダモール，硝酸イソソルビドおよびニ
フェジピンから選ばれる血管拡張剤；抗不整脈剤；クロ
ニジンからなる抗高血圧剤；抗腫瘍剤；局所麻酔剤；ス
テロイドホルモン類，ペプチドホルモン類およびプロス
タグランジンから選ばれるホルモン剤；抗ヒスタミン
剤；抗凝血剤；利尿剤；向精神剤；睡眠剤；および抗生
物質からなる群より選ばれる薬物を含有するパップ剤や
テープ製剤などの経皮投与形製剤および／または口腔
剤，点眼剤などの経粘膜投与形製剤に関する。本発明
は，特に，該薬物の経皮吸収性を高めた経皮・経粘膜製
剤に関する。

（従来の技術） 全身もしくは局部での薬効を得るために，経皮投与形製
剤および／または経粘膜投与形製剤を用い，薬物（生理
活性物質）を皮膚または粘膜を介して吸収させることが
行われている。この経皮・経粘膜投与法は，従来の経口
投与法に比べて利点が多い。例えば，薬物を経口投与す
ると，腸で吸収された薬物は肝臓へ循環して代謝を受け
るため，その薬効を発揮する前にかなりの量が分解され
てしまう。これに対して，経皮・経粘膜投与法では，吸
収された薬物は体内の初回循環時に肝臓を通過しない。
そのため，肝臓での代謝により薬効が大幅に減じるとい
うことがない。非ステロイド系抗炎症剤を経口投与する
と胃腸障害を生じやすいが，経皮・経粘膜投与ではこの
ような胃腸障害が生じにくい。薬物の吸収性をコントロ
ールすれば，薬物が短時間に大量に吸収されるために起
こる副作用を軽減することが可能となる。長時間にわた
り一定の血中濃度を維持できれば薬物の投与回数を減ら
すこともできる。

しかし，経皮・経粘膜製剤を用いて薬物を投与しても，
該薬物が皮膚や粘膜を透過しにくく生体利用率（バイオ
アベイラビリティ）が低くなる場合が多い。特に，皮膚
表面には角質層が存在し，この角質層は体内へ異物が侵
入するのを防ぐバリアー機能を有するため，薬理効果を
発揮しうるに充分な量の薬物が皮膚を通して吸収されな
い場合が多い。

角質層のバリアー機能を弱めて充分な量の薬物を吸収さ
せるべく吸収促進剤を含有させた製剤が製造されてい
る。例えば，特開昭57−9714号公報，特公昭58−43368
号公報，特開昭58−52216号公報，特開昭58−79918号公
報，特開昭60−13720号公報および特開昭60−11431号公
報には，吸収促進剤を粘着剤層に含有させた貼付剤など
が開示されている。

上記吸収促進剤のうち，例えば，サリチル酸，尿素，ジ
メチルスルホキシドは角質を溶解することが知られてい
るが，これらを添加しても薬物の経皮吸収性は必ずしも
良好ではない。プロピレングリコール，グリセリン，ピ
ロリドンカルボン酸ソーダなどは角質層に水分を保持さ
せ得るが，薬物吸収促進効果がほとんど認められない。
ジメチルスルホキシドなどは，皮膚や粘膜を刺激して紅
斑やかぶれを生じやすい。アジピン酸ジイソプロピルな
どのジカルボン酸エステルや脂肪酸エステルを粘着剤層
に含有させてテープ製剤とすると，粘着剤と薬物との相
溶性が低下するため，薬物が粘着剤から析出しやすい。
粘着性が低下することもある。チオグリコール酸カルシ
ウムなどのイオウ含有化合物は悪息の原因ともなる。上
記化合物の他，ミリスチン酸エステル，アジピン酸エス
テル，ラウリル硫酸エステル，ポリオキシエチレンアル
キルエーテルなども開示されているが，これらの吸収促
進剤を用いても皮膚もしくは粘膜を通しての薬物の吸収
量は必ずしも充分であるとはいえない。このように，薬
物を効果的に吸収させうる経皮・経粘膜製剤はいまだ得
られていないのが現状である。

（発明が解決しようとする問題点） 本発明は上記従来の欠点を解決するものであり，その目
的とするところは，含有する薬物を効果的に皮膚や粘膜
を通じて吸収させうる製剤を提供することにある。本発
明の他の目的は，含有される薬物の経皮・経粘膜吸収性
を高め，かつ皮膚や粘膜に対する刺激性がなく生体に対
して完全な吸収促進剤を含有する経皮・経粘膜製剤を提
供することにある。本発明のさらに他の目的は，基剤の
性質を変化させることがなく，しかも，薬物が析出する
ことがなく，かつ含有される薬物の変性が生じることの
ない吸収促進剤を含有する経皮・経粘膜製剤を提供する
ことにある。

（問題点を解決するための手段） 本発明の経皮・経粘膜製剤は，非ステロイド系抗炎症
剤；ステロイド系抗炎症剤；ジルチアゼム，ベラパミ
ル，四硝酸ペンタエリスリトール，ジピリダモール，硝
酸イソソルビドおよびニフェジピンから選ばれる血管拡
張剤；抗不整脈剤；クロニジンからなる抗高血圧剤；抗
腫瘍剤；局所麻酔剤；ステロイドホルモン類，ペプチド
ホルモン類およびプロスタグランジンから選ばれるホル
モン剤；抗ヒスタミン剤；抗凝血剤；利尿剤；向精神
剤；睡眠剤；および抗生物質からなる群より選ばれる薬
物，並びに該薬物の吸収促進剤を含有する経皮・経粘膜
製剤であって，該吸収促進剤が脂肪酸ジアルキロールア
ミドのアルキレンオキサイド付加物であり，該脂肪酸の
炭素数が６〜18であり，そのことにより上記目的が達成
される。

本発明に用いられる吸収促進剤は，下記式で示される脂
肪酸ジアルキロールアミドのアルキレンオキサイド付加
物である： ここでR₁は炭素数５〜17の脂肪族炭化水素基;R₂は炭素
数２〜６の飽和炭化水素基;R₃は炭素数２〜４の飽和炭
化水素基;nは１〜40の整数である。

上記化合物を形成しうる脂肪酸は，その炭素数が６〜18
（相当するR₁の炭素数は５〜17）であり，好ましくは８
〜16である。炭素数が６〜18の範囲を外れると製剤に含
有される薬物の吸収姓が低下する。脂肪酸としては，カ
プロン酸，エナント酸，カプリル酸，ペラルゴン酸，カ
プリン酸，ラウリン酸，ミリスチン酸，パルミチン酸，
マルガリン酸，ステアリン酸，ヘキサデセン酸，オレイ
ン酸，リノール酸などが挙げられる。これらは２種以上
混合して用いられてもよい。例えば，これらの混合物で
あるヤシ油脂肪酸が好適に利用される。

これらの脂肪酸にジアルキロールアミンHN（R₂OH）_２を
縮合させると脂肪酸ジアルキロールアミドR₁CON（R₂O
H）_２が得られる。使用される上記ジアルキロールアミ
ンの飽和炭化水素基R₂は，その炭素数が２〜６である。
炭素数がこの範囲内においては，炭素数の小さいほど薬
物の吸収性は良好である。ジアルキロールアミンとして
は，ジエタノールアミン，ジイソプロパノールアミン，
ジブタノールアミン，ジヘキサノールアミンなどがあ
る。

このようにして得られる脂肪酸ジアルキロールアミドに
さらにアルキレンオキサイドを付加させると脂肪酸ジア
ルキロールアミドのアルキレンオキサイド付加物（ポリ
オキシアルキレン脂肪酸ジアルキロールアミド）が得ら
れる。アルキレンオキサイドが付加していない脂肪酸ジ
アルキロールアミドは加水分解やエステル交換で塩基性
に変化しやすく，そのため，含有される薬物を変性させ
やすい。これに対してアルキレンオキサイド付加物は加
水分解などを受けにくく安定であり，そのため薬物の安
定性も向上する。特に薬物がアルカリ性で不安定な場合
はこの効果が著しい。アルキレンオキサイドの付加モル
数は１〜40であり，好ましくは１〜20である。ここで，
「付加モル数が１である」とは，脂肪酸ジアルキロール
アミド中の２個の水酸基にそれぞれアルキレンオキサイ
ドが１分子ずつ付加された状態をいう。言いかえれば，
脂肪酸アジルキロールアミド１分子にアルキレンオキサ
イド２分子が付加された状態をいう。付加モル数が40を
越えると薬物の吸収性が低下する。付加モル数が１を下
まわると吸収促進剤が不安定となり，加水分解などが生
じやすい。薬物も変性しやすい。吸収促進剤は２種以上
混合して用いられてもよい。アルキレンオキサイドの炭
素数は２〜４であり，例えば，エチレンオキサイド，プ
ロピレンオキサイド，ブチレンオキサイドが用いられ
る。

上記吸収促進剤は製剤中に0.5〜50重量％の割合で含有
される。この割合は，軟膏剤，クリーム製剤，坐剤，点
眼剤などでは製剤全体に対する含有量を示し，例えば，
テープ製剤やパップ剤などの貼付剤では，薬物含有層に
対する含有量を示す。後述の薬物含有量についても同様
である。吸収促進剤の量が過少であると薬物の吸収促進
効果が得られない。過剰であっても薬物の吸収性はそれ
以上向上しないばかりか，例えばテープ製剤では粘着物
性が低下し，粘着剤との相溶性が悪化する場合もある。

使用される薬物（生理活性物質）は，非ステロイド系抗
炎症剤；ステロイド系抗炎症剤；ジルチアゼム，ベラパ
ミル，四硝酸ペンタエリスリトール，ジピリダモール，
硝酸イソソルビドおよびニフェジピンから選ばれる血管
拡張剤；抗不整脈剤；クロニジンからなる抗高血圧剤；
抗腫瘍剤；局所麻酔剤；ステロイドホルモン類，ペプチ
ドホルモン類およびプロスタグランジンから選ばれるホ
ルモン剤；抗ヒスタミン剤；抗凝血剤；利尿剤；向精神
剤；睡眠剤；および抗生物質からなる群より選ばれる薬
物に限定される。

非ステロイド系抗炎症剤としては，サリチル酸，アスピ
リン，アセトアミノフェン，ジクロフェナックナトリウ
ム，イブプロフェン，スリンダック，ナプロキセン，ケ
トプロフェン，フルフェナム酸，イブヘナック，フエン
ブフェン，アルクロフェナック，フェニルブタゾン，メ
ヘナム酸，ベンダザック，ピロキシカム，フルルビプロ
フェンなどがある。

ステロイド系抗炎症剤としては，ヒドロコルチゾン，プ
レドニゾロン，フルオシノロンアセトニド，フルドキシ
コルチド，メチルプレドニゾロン，酢酸ヒドロコルチゾ
ン，トリアムシノロンアセトニド，デキサメタゾン，酢
酸ベタメサゾン，吉草酸ジフルコルトロン，プロピオン
酸クロベタゾール，フルオシノニドなどがある。

抗不整脈剤としては，プロパノロール，ピンドロール，
キニジン，アジマリン，プラジマリン，アルプレノロー
ルなどがある。抗腫瘍剤としては,5−フルオロウラシ
ル,1−（２−テトラヒドロフリル）−５−フルオロウラ
シル，マイトマイシンＣなどがある。局所麻酔剤として
は，ベンゾカイン，プロカイン，リドカイン，テトラカ
インなどがある。ホルモン剤としては，エストロゲン，
エストラジオール，テストステロン，プロゲステロンな
どのステロイドホルモン類；インスリンなどのペプチド
ホルモン類；プロスタグランジンなどから選ばれる。抗
ヒスタミン剤としては，シクロヘプタジンハイドロクロ
ライド，ジフェンヒドラミン，フェンベンザミンなどが
ある。抗凝血剤としてはヘパリンなどが，利尿剤として
はサイアザイドなどが，向精神剤としてはスコポラミ
ン，クロフルペロールなどがある。睡眠剤としてはフェ
ノバルビタール，アモバルビタールなどが；抗生物質と
してはテトラサイクリン，クロラムフェニコールなどが
ある。

これら薬物の配合量は，薬物の種類，製剤の使用目的な
どにより異なるが，通常，薬物は製剤中に0.1〜30重量
％の割合で含有される。

これらの薬物と上記吸収促進剤とを含有する本発明の経
皮・経粘膜製剤のうち経皮投与形製剤としては，テープ
製剤，パッチ剤，パップ剤，軟膏剤，クリーム製剤など
がある。経粘膜投与形製剤としては，坐剤，口腔剤，点
鼻剤，点眼剤などがある。

上記製剤のうちテープ製剤やパッチ剤は，支持体の片面
に薬物と吸収促進剤とを含有する粘着剤層が形成されて
いる。テープ製剤やパッチ剤の基剤（粘着剤）は該製剤
を常温で皮膚表面に長時間固定しうる粘着力があれば充
分であり，特に限定されない。例えばアクリル系，ゴム
系，シリコーン樹脂系などの粘着剤が利用され得，通
常，アクリル系およびゴム系の粘着剤が用いられる。

アクリル系粘着剤では，その粘着物性などから，特に，
炭素数４〜18の脂肪族アルコールと（メタ）アクリル酸
とから得られる（メタ）アクリル酸アルキルエステルの
（共）重合体および／または上記（メタ）アクリル酸ア
ルキルエステルとその他の官能性モノマーとの共重合体
が好適に用いられる。

上記（メタ）アクリル酸エステルとしては，アクリル酸
ブチル，アクリル酸イソブチル，アクリル酸ヘキシル，
アクリル酸オクチル，アクリル酸２エチルヘキシル，ア
クリル酸イソオクチル，アクリル酸デシル，アクリル酸
イソデシル，アクリル酸ラウリル，アクリル酸ステアリ
ル，メタクリル酸メチル，メタクリル酸エチル，メタク
リル酸ブチル，メタクリル酸イソブチル，メタクリル酸
２エチルヘキシル，メタクリル酸イソオクチル，メタク
リル酸デシル，メタクリル酸イソデシル，メタクリル酸
ラウリル，メタクリル酸ステアリルなどがある。

上記官能性モノマーには，水酸基を有するモノマー，カ
ルボキシル基を有するモノマー，アミド基を有するモノ
マー，アミノ基を有するモノマーなどが挙げられる。水
酸基を有するモノマーとしては,2−ヒドロキシエチル
（メタ）アクリレート，ヒドロキシプロピル（メタ）ア
クリレートなどのヒドロキシアルキル（メタ）アクリレ
ートがある。カルボキシル基を有するモノマーとして
は，アクリル酸，メタクリル酸などのα−β不飽和カル
ボン酸；マレイン酸ブチルなどのマレイン酸モノアルキ
ルエステル；マレイン酸；クマル酸；クロトン酸などが
ある。無水マレイン酸もマレイン酸と同様の（共）重合
成分を与える。アミド基を有するモノマーとしては，ア
クリルアミド，ジメチルアクリルアミド，ジエチルアク
リルアミドなどのアルキル（メタ）アクリルアミド；ブ
トキシメチルアクリルアミド，エトキシメチルアクリル
アミドなどのアルキルエーテルメチロール（メタ）アク
リルアミドなどがある。アミノ基を有するモノマーとし
ては，ジメチルアミノアクリレートなどがある。

上記以外の共重合性モノマーとして酢酸ビニル，スチレ
ン，α−メチルスチレン，塩化ビニル，アクリロトリ
ル，エチレン，プロピレン，ブタジエンなどが挙げら
れ，これらが，共重合されていてもよい。粘着剤中には
（メタ）アクリル酸アルキルエステルが（共）重合成分
として50重量％以上含有されることが好ましい。

ゴム系粘着剤としては，天然ゴム，ポリイソプレン，ポ
リイソブチレン，ポリビニルエーテル，ポリウレタン，
ポリブタジエン，スチレン−ブタジエン共重合体，スチ
レン−イソプレン共重合体などが用いられる。シリコー
ン樹脂系粘着剤としては，ポリオルガノシロキサンなど
のシリコーンゴムが用いられる。

上記粘着剤中には必要に応じて各種配合剤，例えばロジ
ン系樹脂，ポリテルペン樹脂，クマロン−インデン樹
脂，石油系樹脂，テルペンフェノール樹脂などの粘着性
付与剤；液状ポリブテン，鉱油，ラノリン，液状ポリイ
ソプレン，液状ポリアクリレートなどの可塑剤；充填
剤；老化防止剤；が添加される。

テープ製剤やパッチ剤，および後述のパップ剤の支持体
としては，貼付剤に通常利用される支持体が用いられ
る。このような支持体の素材としては，酢酸セルロー
ス，エチルセルロース，ポリエチレンテレフタレート，
酢酸ビニル−塩化ビニル共重合体，ナイロン，エチレン
−酢酸ビニル共重合体，可塑化ポリ塩化ビニル，ポリウ
レタン，ポリエチレン，ポリ塩化ビニリデン，アルミニ
ウムなどがある。これらは，例えば，単層のシート（フ
ィルム）や二枚以上の積層（ラミネート）体として用い
られる。アルミニウム以外の素材は織布や不織布として
利用してもよい。

上記支持体表面に薬物と吸収促進剤とを含有する薬物含
有（粘着剤）層が形成されてテープ製剤やパッチ剤が得
られる。粘着剤層を形成するには，溶剤塗工法，ホット
メルト塗工法，電子線硬化エマルジョン塗工法など種々
の塗工法が用いられうる。なかでも溶剤塗工法が好適に
用いられる。溶剤塗工法で粘着剤層を形成するには，例
えば，粘着剤を適当な溶剤で稀釈し，これに薬物，吸収
促進剤，さらに必要に応じて配合剤を加えて均一に混合
し，得られた溶液を支持体表面に塗布・乾燥する。溶液
を直接支持体表面に塗布せずにシリコーン樹脂などをコ
ーティングした剥離紙上に塗布し，乾燥後に支持体と密
着させてもよい。このような剥離紙は，使用時まで貼付
剤の粘着剤層表面を保護するために用いられる。溶剤塗
工法以外の塗工法においても粘着剤層形成後，粘着剤層
表面保護のために剥離紙を配することが推奨される。粘
着剤層の厚みも使用目的により異なるが，通常,30〜200
μｍである。30μｍを下まわると必要量の薬物を含有す
ることができず，粘着性も不充分である。200μｍを上
まわると支持体付近の粘着剤層に含有される薬物が充分
に拡散せず，薬物放出性が低下する。

パップ剤も支持体の片面に薬物や吸収促進剤を含有する
薬物含有層が形成されている。通常，テープ製剤やパッ
チ剤に比べて粘着性に乏しいため絆創膏などで皮膚表面
へ固定される。パップ剤の基剤の主成分としては，例え
ば，アルギン酸ナトリウム，ゼラチン，コーンスター
チ，トラガントガムなどの天然ポリマー；メチルセルロ
ース，ヒドロキシエチルセルロース，カルボキシメチル
セルロースなどのセルロール系ポリマー；デキストリ
ン，カルボキシメチルデンプンなどのデンプン系ポリマ
ー；ポリビニルアルコール，ポリアクリル酸ナトリウ
ム，メトキシエチレン−無水マレイン酸共重合体，ポリ
ビニルエーテル，ポリビニルピロリドンなどの合成ポリ
マーが用いられる。

上記ポリマー，水，薬物および吸収促進剤を均一に混合
し，上記支持体表面に薬物含有層を形成して所望のパッ
プ剤が得られる。上記薬物含有層にはさらに，多価アル
コール（例えば，グリセリン，プロピレングリコール）
などの保湿剤；カオリン，ベントナイト，亜鉛華，二酸
化チタンなどの無機充填剤；粘度調整剤；架橋剤；老化
防止剤；などが含有されていてもよい。

軟膏剤，クリーム製剤の基剤の主成分としてはミツロ
ウ，油脂，ラノリン，白色ワセリン，パラフィン，プラ
スチベース，ゼレン50W（商品名），高級脂肪酸，高級
アルコール，乳化剤，アクロゴール，カルボキシビニル
ポリマーなどが用いられる。これら化合物に薬物と吸収
促進剤とが混合されて軟膏剤やクリーム製剤が得られ
る。混合時には，必要に応じてクロタミトン，流動パラ
フィン，ミリスチン酸イソプロピル，セバシン酸ジエチ
ルなどの脂溶性溶解剤；精製水；エタノール，多価アル
コール（例えばグリセリン）などの水溶性溶解剤；安定
化剤,pH調整剤；などが添加される。

口腔剤，点鼻剤，点眼剤が軟膏状やクリーム状である場
合には，上記軟膏剤やクリーム製剤の基剤が用いられ，
軟膏剤やクリーム剤と同様の方法で調製される。溶液
（懸濁液）やゼリー状である場合には，例えば，エタノ
ール，精製水，グリコール類に薬物や吸収促進剤を溶解
もしくは懸濁させて所望の製剤が得られる。トラガン
ト，アラビアゴム，アルギン酸ナトリウム，ゼラチン，
メチルセルロース，カルボキシメチルセルロース（CM
C）などを水溶性ポリマーと水との混合液に薬物や吸収
促進剤を溶解もしくは分散させる場合もある。

坐剤の基剤としてはカカオ脂，パーム油，ヤシ油，分画
ココナッツ油などの油脂；ワセリンなどが使用される。
上記基剤に薬物と吸収促進剤とを均一に混合し，坐剤成
型器を用いて所望の坐剤が調製される。

（作用） 本発明の経皮・経粘膜製剤を皮膚もしくは粘膜表面に密
着させると含有される薬物が容易に皮膚もしくは粘膜を
通して吸収される。その詳細な機構は不明であるが，吸
収促進剤が皮膚もしくは粘膜に作用し，その蛋白質を変
性させ，含水率を上昇させて軟化させるためと考えられ
る。そのため，通常，薬物を透過しにくい皮膚表面の角
質層も軟化して含有される薬物が容易に皮膚を通して吸
収されると考えられる。

必要な薬効を得るのに充分な量の薬物が容易に吸収され
るため，従来のように大量の薬物を製剤中に含有させる
必要がない。つまり，薬物のバイオアベイラビリティが
高い。このような経皮・経粘膜吸収促進効果は従来の吸
収促進剤を用いたときよりもはるかに高い。さらに，本
発明に用いる吸収促進剤は皮膚や粘度に対する刺激性が
なく安全性が高い。吸収促進剤自体が副作用を生じるこ
ともない。含有される薬物を変性させることもない。基
剤との相溶性にも優れる。薬物と基剤との相溶性に変化
を与えないため，調製後の製剤から薬物が析出すること
もない。テープ製剤やパッチ剤としたときには，吸収促
進剤自体が粘着剤の粘着機能を低下させるなど粘着剤の
物性に悪影響をおよぼすこともない。

（実施例） 以下に本発明を実施例について説明する。

実施例１ （Ａ）貼付剤（テープ製剤）の調製：アクリル酸２エチ
ルヘキシル40モル％，アクリル酸ブチル50モル％および
ビニルピロリドン10モル％からなる共重合体を25重量％
の割合で含有する酢酸エチル溶液を調製した。この溶液
に共重合体（固形分）100重量部に対して，薬物として
インドメタシン８重量部，経皮吸収促進剤としてポリオ
キシエチレン（３）ラウリン酸ジエタノールアミド５重
量部を添加した。さらに酢酸エチルを加えて固形分を15
重量％とし，密閉系撹拌機内で充分に撹拌した。これを
片面がシリコーン処理されたポリエチレンフタレート
（PET）フィルム上に乾燥後の厚さが60μｍとなるよう
に塗布し,70℃のギアオーブンで20分間乾燥した。得ら
れた粘着剤層表面に剥離紙としてポリエチレンフィルム
をラミネートした。この剥離紙は使用時に剥離除去され
る。

（Ｂ）貼付剤の性能評価：（Ａ）項で得られた貼付剤を
用い,in vitro拡散セルによる薬物透過性試験を行なっ
た。24時間後の薬物透過率（％）を表１に示す。試験法
は次のとおりである。

in vitro拡散セルによる薬物透過性試験法：開口径が25
cmのフランツ形拡散セルを準備する。フランツ形拡散セ
ルのレセプター部にはpH7.2に調整した生理食塩水を入
れ，その外壁部には37℃の温水を循環させてレセプター
部の温度を一定に保つ。正常家兎（雄）の脱毛処理した
脇腹部の表皮（4cm×4cm）に（Ａ）項で得られた貼付剤
の試験片（直径20mmの円状物）を貼付し，該表皮をセル
に装着する。皮膚とレセプター液面との間に気泡が入ら
ないように注意してレセプター液を満たす。24時間後に
レセプター液をサンプリングし，逆相系カラムを用いた
高速液体クロマトグラフィにより薬物濃度を測定し，下
記式から薬物透過率を算出する。

比較例１−１ （Ａ）貼付剤（テープ製剤）の調製：経皮吸収促進剤と
してオレイン酸ポリオキシエチルアミドを用いたこと以
外は実施例１（Ａ）項と同様である。

（Ｂ）貼付剤の性能評価：本比較例（Ａ）項で得られた
貼付剤を用い，実施例１（Ｂ）項に準じて行なった。そ
の結果を表１に示す。

比較例１−２ （Ａ）貼付剤（テープ製剤）の調製：経皮吸収促進剤と
して尿素を用いたこと以外は実施例１（Ａ）項と同様で
ある。

（Ｂ）貼付剤の性能評価：本比較例（Ａ）項で得られた
貼付剤を用い，実施例１（Ｂ）項に準じて行なった。そ
の結果を表１に示す。

比較例１−３ （Ａ）貼付剤（テープ製剤）の調製：経皮吸収促進剤と
してアジピン酸ジイソプロピルを用いたこと以外は実施
例１（Ａ）項と同様である。

（Ｂ）貼付剤の性能評価：本比較例（Ａ）項で得られた
貼付剤を用い，実施例１（Ｂ）項に準じて行なった。そ
の結果を表１に示す。

比較例１−４ （Ａ）貼付剤（テープ製剤）の調製：経皮吸収促進剤と
してプロピレングリコールを用いたこと以外は実施例１
（Ａ）項と同様である。

（Ｂ）貼付剤の性能評価：本比較例（Ａ）項で得られた
貼付剤を用い，実施例１（Ｂ）項に準じて行なった。そ
の結果を表１に示す。

比較例１−５ （Ａ）貼付剤（テープ製剤）の調製：経皮吸収促進剤を
加えなかったこと以外は実施例１（Ａ）項と同様であ
る。

（Ｂ）貼付剤の性能評価：本比較例（Ａ）項で得られた
貼付剤を用い，実施例１（Ｂ）項に準じて行なった。そ
の結果を表１に示す。

表１から実施例１の貼付剤は，経皮吸収促進剤を含有し
ない比較例１−５の貼付剤に比べて約６倍の薬物透過率
を示すことがわかる。従来の経皮吸収促進剤を含有する
貼付剤（比較例１−１〜１−４）と比較しても約３倍以
上という極めて高い薬物透過率を示し，ポリオキシエチ
レン（３）ラウリン酸ジエタノールアミドが優れた経皮
吸収促進剤であることが明らかである。

実施例２−１ （Ａ）貼付剤（テープ製剤）の調製：吸収促進剤として
ポリオキシエチレン（５）ラウリン酸ジエタノールアミ
ドを用いたこと以外は実施例１（Ａ）項と同様である。

（Ｂ）貼付剤の性能評価：本実施例（Ａ）項で得られた
貼付剤を用い,in vitro拡散セルによる薬物透過性試験
を実施例１（Ｂ）項に準じて行い，薬物透過率（％）を
算出した。

別に，本実施例（Ａ）項で得られた貼付剤を60℃で30日
間保存した。30日後の製剤中の薬物量を測定し，薬物残
存率（％）を算出した。それぞれの結果を表２に示す。
実施例１の結果（薬物透過率）もあわせて表２に示す。

実施例２−２ （Ａ）貼付剤（テープ製剤）の調製：吸収促進剤として
ポリオキシエチレン（10）ラウリン酸ジエタノールアミ
ドを用いたこと以外は実施例１（Ａ）項と同様である。

（Ｂ）貼付剤の性能評価：本実施例（Ａ）項で得られた
貼付剤を用い，実施例２−１（Ｂ）と同様に薬物透過率
および薬物残存率を測定・算出した。その結果を表２に
示す。

実施例２−３ （Ａ）貼付剤（テープ製剤）の調製：吸収促進剤として
ポリオキシエチレン（20）ラウリン酸ジエタノールアミ
ドを用いたこと以外は実施例１（Ａ）項と同様である。

（Ｂ）貼付剤の性能評価：本実施例（Ａ）項で得られた
貼付剤を用い，実施例２−１（Ｂ）項と同様に薬物透過
率および薬物残存率を測定・算出した。その結果を表２
に示す。

比較例２ （Ａ）貼付剤（テープ製剤）の調製：吸収促進剤として
ラウリン酸ジエタノールを用いたこと以外は実施例１
（Ａ）項と同様である。

（Ｂ）貼付剤の性能評価：本比較例（Ａ）項で得られた
貼付剤を用い，実施例２−１（Ｂ）項と同様に薬物透過
率およ薬物残存率を測定・算出した。その結果を表２に
示す。

表２から，アルキレンオキサイドが付加していない脂肪
酸ジアルキロールアミドを吸収促進剤として利用する
と，含有される薬物の皮膚透過率は高いが含有される薬
物の安定性に劣ることが明らかである。これに対して，
脂肪酸ジアルキロールアミドのアルキレンオキサイド付
加物を用いると，薬物透過率はやや劣るが含有される薬
物の安定性に極めて優れることがわかる。エチレンオキ
サイドの付加モル数が多いほど薬物の安定性に優れる一
方，付加モル数が少ないほど薬物の皮膚透過率が高いた
め，使用目的に応じて適宜付加モル数を選択する。

実施例３ （Ａ）貼付剤（テープ製剤）の調製：アクリル酸２エチ
ルヘキシル97重量％およびアクリル酸３重量％からなる
共重合体を22重量％の割合で含有する酢酸エチル溶液を
調製した。この溶液100重量部に薬物として硝酸イソソ
ルビド1.7重量部，吸収促進剤としてポリオキシエチレ
ン（３）ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド1.1重量部を
添加し，均一に撹拌した。これをポリアミドフィルム上
に塗布し,70℃のギアオーブンで20分間乾燥し，粘着剤
層の厚みが50μｍの貼付剤を得た。

（Ｂ）貼付剤の性能評価：（Ａ）項で得られた貼付剤を
50cm²の大きさに裁断し，これを日本白色家兎の脱毛し
た背部の皮膚表面に貼付した。0.5時間後,1時間後,2時
間後,4時間後,6時間後,10時間後および24時間後に家兎
の耳介静脈から採血し，遠心分離を行って血漿を得た。
これをヘキサンで抽出し,Ni⁶³ECDガスクロマトグラフィ
ーにかけ薬物濃度を測定した。その結果を表３に示す。
24時間後に貼付剤を剥離したが，皮膚表面に発赤，かぶ
れなどの障害は認められなかった。

比較例３ （Ａ）貼付剤（テープ製剤）の調製：吸収促進剤を加え
なかったこと以外は実施例３（Ａ）項と同様である。

（Ｂ）貼付剤の性能評価：本比較例（Ａ）項で得られた
貼付剤を用い，実施例３（Ｂ）項と同様に行った。その
結果を表３に示す。24時間後に貼付剤を剥離したが，皮
膚表面に発赤，かぶれなどの障害は認められなかった。

実施例４ （Ａ）ゲル軟膏の調製：ヘパリン（薬物）５重量部，マ
クロゴール400 10重量部，カルボキシビニルポリマー1.
5重量部，エタノール10重量部，精製水71.5重量部およ
びポリオキシエチレン（３）カプリン酸ジイソプロパノ
ールアミド（吸収促進剤）２重量部を均一に混合してゲ
ル軟膏を得た。

（Ｂ）ゲル軟膏の性能評価：本実施例（Ａ）項で得られ
たゲル軟膏100mg（ヘパリン770U含有）を家兎の耳介内
側に約4cm²となるように塗布した。塗布部位前後の辺縁
静脈（２ケ所）にカニューレを挿入し，等張液を約1.5m
l/分の割合で還流させた。この還流液中のヘパリンを，
テストチーム「ヘパリン」キット（第１化学薬品社製）
を用いて450nmの吸光度を測定することにより定量し
た。ヘパリンの測定はゲル軟膏塗布直後,0.5時間後,1時
間後,2時間後および４時間後に行った。その結果を表４
に示す。

比較例４ （Ａ）ゲル軟膏の調製：吸収促進剤を加えなかったこと
以外は実施例４（Ａ）項と同様である。

（Ｂ）ゲル軟膏の性能評価：本比較例（Ａ）項で得られ
たゲル軟膏を用い，実施例４（Ｂ）項と同様に行なっ
た。その結果を表４に示す。

表４から脂肪酸ジアルキロールアミドアルキレンオキサ
イド付加物を吸収促進剤とした本発明の製剤（ゲル軟
膏）は，吸収促進剤無添加製剤に比べて皮膚を介しての
薬物吸収性に優れていることがわかる。

実施例５ （Ａ）坐剤の調製：ジクロフェナクナトリウム5.0重量
部，ポリオキシエチレン（３）ラウリン酸ジエタノール
アミド（吸収促進剤）２重量部，カカオ脂93重量部を均
一に混合し，円筒状に成形して0.25gの坐剤を得た。

（Ｂ）坐剤の性能評価：本実施例（Ａ）項で得られた坐
剤を家兎の肛門に投与した。投与10分後,20分後,40分
後,60分後および120分後に家兎耳介静脈から採血を行っ
た。この血液から血漿を得，ベンゼンで抽出後，抽出物
をECDガスクロマトグラフィーにかけて血漿中の薬物
（ジクロフェナクナトリウム）の定量を行った。その結
果を表５に示す。

比較例５ （Ａ）坐剤の調製：吸収促進剤を加えなかったこと以外
は実施例５（Ａ）項と同様である。

（Ｂ）坐剤の性能評価：本比較例（Ａ）項で得られた坐
剤を用い，実施例５（Ａ）項と同様に行った。その結果
を表５に示す。

表５から脂肪酸ジアルキロールアミドを吸収促進剤とし
た本発明の製剤（坐剤）は，吸収促進剤無添加製剤に比
べて粘膜を介しての薬剤吸収性に優れていることがわか
る。

（発明の効果） 本発明によれば，このように，脂肪酸ジアルキロールア
ミドアルキレンオキサイド付加物を吸収促進剤として製
剤中に含有させることにより，薬物の経皮もしくは経粘
膜吸収性に極めて優れた製剤が得られる。薬物の吸収性
が優れているため，必要な薬理効果を得るために従来の
ように大量の薬剤を製剤中に含有させる必要がない。用
いられる吸収促進剤は皮膚や粘膜に対する刺激性がない
ため，長時間貼付してもかぶれが生じない。吸収促進剤
自体が副作用を示すこともない。薬物を変質させること
もない。さらに，吸収促進剤が原因となって薬物が析出
したり，テープ製剤の粘着物性が低下することもない。
このような製剤では，種々の薬物を経皮・経粘膜吸収さ
せることができ，該製剤を用いたときの治療効果も高
い。そのため，含有される薬物の種類により各種の医療
用に利用されうる。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】非ステロイド系抗炎症剤；ステロイド系抗
   炎症剤；ジルチアゼム，ベラパミル，四硝酸ペンタエリ
   スリトール，ジピリダモール，硝酸イソソルビドおよび
   ニフェジピンから選ばれる血管拡張剤；抗不整脈剤；ク
   ロニジンからなる抗高血圧剤；抗腫瘍剤；局所麻酔剤；
   ステロイドホルモン類，ペプチドホルモン類およびプロ
   スタグランジンから選ばれるホルモン剤；抗ヒスタミン
   剤；抗凝血剤；利尿剤；向精神剤；睡眠剤；および抗生
   物質からなる群より選ばれる薬物，並びに該薬剤の吸収
   促進剤を含有する経皮・経粘膜製剤であって，該吸収促
   進剤が脂肪酸ジアルキロールアミドのアルキレンオキサ
   イド付加物であり，該脂肪酸の炭素数が６〜18である，
   経皮・経粘膜製剤。
2. 【請求項２】前記アルキレンオキサイドの炭素数が２〜
   ４であり，かつ該アルキレンオキサイドの付加モル数が
   １〜40である特許請求の範囲第１項に記載の経皮・経粘
   膜製剤。
3. 【請求項３】前記吸収促進剤を0.5〜50重量％の割合で
   含有する特許請求の範囲第１項に記載の経皮・経粘膜製
   剤。
4. 【請求項４】テープ製剤，パッチ剤，パップ剤，軟膏
   剤，クリーム製剤，口腔剤，点鼻剤，点眼剤および坐剤
   のうちの少なくとも１種である特許請求の範囲第１項に
   記載の経皮・経粘膜製剤。