JPS62153227A - 経皮・経粘膜製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ３、　ｎの量　なｉ゛■ （産業上の利用分野） 本発明は薬物を含有するパップ剤やテープ製剤などの経
皮投与形製剤および／または口腔剤１点眼剤などの経粘
膜投与形製剤に関する。本発明は。

特に、該薬物の経皮吸収性を高めた経皮・経粘膜製剤に
関する。

（従来の技術） 全身もしくは局部での薬効を得るために、経皮投与形製
剤および／または経粘膜投与形製剤を用い、薬物（生理
活性物質）を皮膚または粘膜を介して吸収させることが
行われている。この経皮・経粘膜投与法は、従来の経口
投与法に比べて利点が多い。例えば、薬物を経口投与す
ると、腸で吸収された薬物は肝臓へ循環して代謝を受け
るため。

その薬効を発揮する前にかなりの量が分解されてしまう
。これに対して、経皮・経粘膜投与法では。

吸収された薬物は体内の初回？ｉＩｊ環時に肝臓を通過
しない。そのため、肝臓での代謝により薬効が大幅に減
じるということがない。非ステロイド系抗炎症剤を経口
投与すると胃腸障害を生じやすいが。

経皮・経粘膜投与ではこのような胃腸障害が生じにくい
。薬物の吸収性をコントロールすれば、薬物が短時間に
大量に吸収されるために起こる副作用を軽減することが
可能となる。長時間にわたり一定の血中濃度を維持でき
れば薬物の投与回数を減らすこともできる。

しかし、経皮・経粘膜製剤を用いて薬物を投与しても、
該薬物が皮膚や粘膜を透過しにくく生体利用率（バイオ
アベイラビリティ）が低くなる場合が多い。特に、皮膚
表面には角質層が存在し。

この角質層は体内へ異物が侵入するのを防ぐバリアー機
能を有するため、薬理効果を発揮しうるに充分な量の薬
物が皮膚を通して吸収されない場合が多い。

角質層のバリアー機能を弱めて充分な量の薬物を吸収さ
せるべく吸収促進剤を含有させた製剤が製造されている
。例えば、特開昭５７−９７１４号公報。

特公昭５Ｂ−４３３６８号公報、特開昭５８−５２２１
６号公報。

特開昭５８−７９９１８号公報、特開昭６０−１３７２
０号公報および特開昭６０−１１４３１号公報には、吸
収促進剤を粘着剤層に含有させた貼付剤などが開示され
ている。

上記吸収促進剤のうち１例えば、サリチル酸。

尿素、ジメチルスルホキシドは角質を溶解することが知
られているが、これらを添加しても薬物の経皮吸収性は
必ずしも良好ではない。プロピレングリコール、グリセ
リン、ピロリドンカルボン酸ソーダなどは角質層に水分
を保持させ得るが、薬物吸収促進効果がほとんど認めら
れない。ジメチルスルホキシドなどは、皮膚や粘膜を刺
激して紅斑やかぶれを生じやすい。アジピン酸ジイソプ
ロピルなどのジカルボン酸エステルや脂肪酸エステルを
粘着剤層に含有させてテープ製剤とすると。

粘着剤と薬物との相溶性が低下するため、薬物が粘着剤
から析出しやすい。粘着性が低下することもある。チオ
グリコール酸カルシウムなどのイオウ含有化合物は悪意
の原因ともなる。上記化合物の他、ミリスチン酸エステ
ル、アジピン酸エステル、ラウリル硫酸エステル、ポリ
オキシエチレンアルキルエーテルなども開示されている
が、これらの吸収促進剤を用いても皮膚もしくは粘膜を
通しての薬物の吸収量は必ずしも充分であるとはいえな
い。このように、薬物を効果的に吸収させうる経皮・経
粘膜製剤はいまだ得られていないのが現状である。

（発明が解決しようとする問題点） 本発明は上記従来の欠点を解決するものであり。

その目的とするところは、含有する薬物を効果的に皮膚
や粘膜を通じて吸収させうる製剤を提供することにある
。本発明の他の目的は、含有される薬物の経皮・経粘膜
吸収性を高め、かつ皮膚や粘膜に対する刺激性がなく生
体に対して安全な吸収促進剤を含有する経皮・経粘膜製
剤を提供することにある。本発明のさらに他の目的は、
基剤の性質を変化させることがなり、シかも、薬物が析
出することがなく、かつ含有される薬物の変性が生じる
ことのない吸収促進剤を含有する経皮・経粘膜製剤を提
供することにある。

（問題点を解決するための手段） 本発明の経皮・経粘膜製剤は薬物および該薬物の吸収促
進剤を含有する経皮・経粘膜製剤であって、該吸収促進
剤が脂肪酸ジアルキロールアミドのアルキレンオキサイ
ド付加物であり、該脂肪酸の炭素数が６〜１８であり、
そのことにより上記目的が達成される。

本発明に用いられる吸収促進剤は、下記式で示される脂
肪酸ジアルキロールアミドのアルキレンオキサイド付加
物である： ここでＲ１は炭素数５〜１７の脂肪族炭化水素基；Ｒ２
は炭素数２〜６の飽和炭化水素基；Ｒ１は炭素数２〜４
の飽和炭化水素基；ｎは１〜４０の整数である。

上記化合物を形成しうる脂肪酸は、その炭素数が６〜１
８　（相当するＩ？、の炭素数は５〜１７）であり。

好ましくは８〜１６である。炭素数が６〜１８の範囲を
外れると製剤に含有される薬物の吸収性が低下する。脂
肪酸としては、カプロン酸、エナント酸。

カフ’　ＩＪル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ラウリ
ン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ス
テアリン酸、ヘキサデセン酸、オレイン酸。

リノール酸などが挙げられる。これらは２種以上混合し
て用いられてもよい。例えば、これらの混合物であるヤ
シ油脂肪酸が好適に利用される。

これらの脂肪酸にジアルキロールアミンＩＩＮ　（Ｉｈ
０１１）　ｚを縮合させると脂肪酸ジアルキロールアミ
ドＪＣＯＮ（ＲｚＯｌ（）ｚが得られる。使用される上
記ジアルキロールアミンの飽和炭化水素基Ｒ２は、その
炭素数が２〜６である。炭素数がこの範囲内においては
、炭素数の小さいほど薬物の吸収性は良好である。ジア
ルキロールアミンとしては、ジェタノールアミン、ジイ
ソプロパツールアミン、ジプタノールアミン、ジヘキサ
ノールアミンなどがある。

このようにして得られる脂肪酸ジアルキロールアミドに
さらにアルキレンオキサイドを付加させると脂肪酸ジア
ルキロールアミドのアルキレンオキサイド付加物（ポリ
オキシアルキレン脂肪酸ジアルキロールアミド）が得ら
れる。アルキレンオキサイドが付加していない脂肪酸ジ
アルキロールアミドは加水分解やエステル交換で塩基性
に変化しやすく、そのため、含有される薬物を変性させ
やすい。これに対してアルキレンオキサイド付加物は加
水分解などを受けにくく安定であり、そのため薬物の安
定性も向上する。特に薬物がアルカリ性で不安定な場合
はこの効果が著しい。アルキレンオキサイドの付加モル
数は１〜４０であり、好ましくは１〜２０である。ここ
で、「付加モル数が１である」とは、脂肪酸ジアルキロ
ールアミド中の２個の水酸基にそれぞれアルキレンオキ
サイドが１分子ずつ付加された状態をいう。言いかえれ
ば、脂肪酸アシルキロ−ルアミド１分子にアルキレンオ
キサイド２分子が付加された状態をいう。

付加モル数が４０を越えると薬物の吸収性が低下する。

付加モル数が１を下まわると吸収促進剤が不安定となり
、加水分解などが生じやすい。薬物も変性しやすい。吸
収促進剤は２種以上混合して用いられてもよい。アルキ
レンオキサイドの炭素数は２〜４であり１例えば、エチ
レンオキサイド。

プロピレンオキサイド、ブチレンオキサイドが用いられ
る。

上記吸収促進剤は製剤中に０．５〜５０重量％の割合で
含有される。この割合は、軟膏剤、クリーム製剤、坐剤
３点眼剤などでは製剤全体に対する含有量を示し９例え
ば、テープ製剤やパップ剤などの貼付剤では、薬物含有
層に対する含有量を示す。

後述の薬物含有量についても同様である。吸収促進剤の
量が過少であると薬物の吸収促進効果が得られない。過
剰であっても薬物の吸収性はそれ以上向上しないばかり
か１例えばテープ製剤では粘着物性が低下し、粘着剤と
の相溶性が悪化する場合もある。

使用される薬物（生理活性物質）は経皮・経粘膜投与に
より生体膜を透過しうるちのであればよ（、特に限定さ
れない。例えば、非ステロイド系抗炎症剤、ステロイド
系抗炎症剤、血管拡張剤。

抗不整脈剤、抗高血圧剤、抗腫瘍剤３局所麻酔剤。

ホルモン剤、抗ヒスタミン剤、抗凝血剤、利尿剤。

向精神薬、睡眠薬、抗生物質が挙げられる。

非ステロイド系抗炎症剤としては、サリチル酸。

アスピリン、アセトアミノフェン、ジクロフェナックナ
トリウム、イブプロフェン、スリンダック。

ナプロキセン、ケトプロフェン、フルフェナム酸。

イブヘナンク、フェンブフェン、アルクロフェナック、
フェニルブタシン、メヘナム酸、ペンダザック、ピロキ
シカム、フルルビプロフェンなどがある。

ステロイド系抗炎症剤としては、ヒドロコルチゾン、プ
レドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、フルドキシ
コルチド、メチルプレドニゾロン。

酢酸ヒドロコルチゾン、トリアムシノロンアセトニド、
デキサメタシン、酢酸ベタメサゾン、吉草酸ジフルコル
トロン、プロピオン酸クロベタゾール、フルオシノニド
などがある。

血管拡張剤としては、ジルチアゼム、ベラパミル、四側
酸ペンタエリスリートル、ジピリダモール、硝酸イソソ
ルビド、ニフエジピンなどがある。

抗不整脈剤としては、プロパノロール、ピンドロール、
キニジン、アジマリン、ブラシマリン。

アルプレノロールなどがある。抗高血圧剤としては、ク
ロニジンなどがある。抗１ｌｆｆｌ瘍剤としては。

５−フルオロウラシル、１−（２−テトラヒドロフリル
）−５−フルオロウラシル、マイトマイシンＣなどがあ
る。局所麻酔剤としては、ペンシカイン、プロ力イン、
リドカイン、テトラヒドロなどがある。ホルモン剤とし
ては、エストロゲン。

エストラジオール、テストステロン、プロゲステロンな
どのステロイドホルモン類；インスワンなどのペプチド
ホルモン類；プロスタグランジンなどがある。抗ヒスタ
ミン剤としては、シクロヘプタジンハイドロクロライド
、ジフェンヒドラミン。

フエンベンザミンなどがある。抗凝血薬としてはヘパリ
ンなどが、利尿剤としてはサイアザイドなどが、向精神
剤としてはスコポラミン、クロフルベロールなどがある
。睡眠薬としてはフエノバルビタール、アモバルビター
ルなどが；抗生物質としてはテトラサイクリン、クロラ
ムフェニコールなどがある。

これら薬物の配合量は、薬物の種類、製剤の使用目的な
どにより異なるが１通常、薬物は製剤中に０．１〜３０
重量％の割合で含有される。

これらの薬物と上記吸収促進剤とを含有する本発明の経
皮・経粘膜製剤のうち経皮投与型製剤としては、テープ
製剤、パンチ剤、パップ剤、軟膏剤、クリーム製剤など
がある。経粘膜投与型製剤としては、坐剤１口腔剤１点
鼻剤９点眼剤などがある。

上記製剤のうちテープ製剤やパッチ剤は、支持体の片面
に薬物と吸収促進剤とを含有する粘着剤層が形成されて
いる。テープ製剤やパッチ剤の基剤（粘着剤）は該製剤
を常温で皮膚表面に長時間固定しうる粘着力があれば充
分であり、特に限定されない。例えばアクリル系、ゴム
系、シリコーン樹脂系などの粘着剤が利用され得１通常
、アクリル系およびゴム系の粘着剤が用いられる。

アクリル系粘着剤では、その粘着物性などから。

特に、炭素数４〜１８の脂肪族アルコールと（メタ）ア
クリル酸とから得られる（メタ）アクリル酸アルキルエ
ステルの（共）重合体および／または上記（メタ）アク
リル酸アルキルエステルとその他の官能性モノマーとの
共重合体が好適に用いられる。

上記（メタ）アクリル酸エステルとしては、アクリル酸
ブチル、アクリル酸イソブチル、アクリル酸ヘキシル、
アクリル酸オクチル、アクリル酸２エチルヘキシル、ア
クリル酸イソオクチル、アクリル酸デシル、アクリル酸
イソデシル、アクリル酸ラウリル、アクリル酸ステアリ
ル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチル、メタク
リル酸ブチル、メタクリル酸イソブチル、メタクリル酸
２エチルヘキシル、メタクリル酸イソオクチル。

メタクリル酸デシル、メタクリル酸イソデシル。

メタクリル酸ラウリル、メタクリル酸ステアリルなどが
ある。

上記官能性モノマーには、水酸基を有するモノマー、カ
ルボキシル基を有する七ツマ−、アミド基を有する七ツ
マ−、アミン基を有する七ツマ−などが挙げられる。水
酸基を有するモノマーとしては、２−ヒドロキシエチル
（メタ）アクリレート、ヒドロキシプロピル（メタ）ア
クリレートなどのヒドロキシアルキル（メタ）アクリレ
ートがある。カルボキシル基を有するモノマーとしては
。

アクリル酸、メタクリル酸などのα−β不飽和カルボン
酸：マレイン酸ブチルなどのマレイン酸モノアルキルエ
ステル；マレイン酸；フマル酸；クロトン酸などがある
。無水マレイン酸もマレイン。

酸と同様の（共）重合成分を与える。アミド基を有する
七ツマ−としては、アクリルアミド、ジメチルアクリル
アミド、ジエチルアクリルアミドなどのアルキル（メタ
）アクリルアミド；ブトキシメチルアクリルアミド、エ
トキシメチルアクリルアミドなどのアルキルエーテルメ
チロール（メタ）アクリルアミドなどがある。アミノ基
を有するモノマーとしては、ジメチルアミノアクリレー
トなどがある。

上記以外の共重合性モノマーとして酢酸ビニル。

スチレン、α−メチルスチレン、塩化ビニル、アクリロ
トリル、エチレン、プロピレン、ブタジェンなどが挙げ
られ、これらが、共重合されていてもよい。粘着剤中に
は（メタ）アクリル酸アルキルエステルが（共）重合成
分として５０重量％以上含有されることが好ましい。

ゴム系粘着剤としては、天然ゴム、ポリイソプレン、ポ
リイソブチレン、ポリビニルエーテル。

ポリウレタン、ポリブタジェン、スチレン−ブタジェン
共重合体、スチレン−イソプレン共重合体などが用いら
れる。シリコーン樹脂系粘着剤としては、ポリオルガノ
シロキサンなどのシリコーンゴムが用いられる。

上記粘着剤中には必要に応じて各種配合剤２例えばロジ
ン系樹脂、ポリテルペン樹脂、クマロン−インデン樹脂
９石油系樹脂、テルペンフェノール樹脂などの粘着性付
与剤；液状ポリブテン、１２゜油、ラノリン、液状ポリ
イソプレン、液状ポリアクリレートなどの可塑剤；充填
剤；老化防止剤；が添加される。

テープ製剤やパッチ剤、および後述のパップ剤の支持体
としては、貼付剤に通常利用される支持体が用いられる
。このような支持体の素材としてハ、酢酸セルロース、
エチルセルロース、ポリエチレンテレフタレート、酢酸
ビニル−塩化ビニル共重合体、ナイロン、エチレン−酢
酸ビニル共重合体、可塑化ポリ塩化ビニル、ポリウレタ
ン、ポリエチレン、ポリ塩化ビニリデン、アルミニウム
などがある。これらは１例えば、単層のシート（フィル
ム）や二枚以上の積層（ラミネート）体として用いられ
る。アルミニウム以外の素材は織布や不織布として利用
してもよい。

上記支持体表面に薬物と吸収促進剤とを含有する薬物含
有（粘着剤）層が形成されてテープ製剤やパフ・チ剤が
得られる。粘着剤層を形成するには。

溶剤塗工法、ホントメルト塗工法、電子線硬化エマルジ
ョン塗工法など種々の塗工法が用いられうる。なかでも
溶剤塗工法が好適に用いられる。溶剤塗工法で粘着剤層
を形成するには１例えば、粘着剤を適当な溶媒で稀釈し
、これに薬物、吸収促進剤、さらに必要に応じて配合剤
を加えて均一に混合し、得られた溶液を支持体表面に塗
布・乾燥する。溶液を直接支持体表面に塗布せずにシリ
コーン樹脂などをコーティングした剥離紙上に塗布し、
乾燥後に支持体と密着させてもよい。このような剥離紙
は、使用時まで貼付剤の粘着剤層表面を保護するために
用いられる。溶剤塗工性以外の塗工法においても粘着剤
層形成後、粘着剤層表面保護のために剥離紙を配するこ
とが推奨される。

粘着剤層の厚みも使用目的により膠なるが１通常。

３０〜２００μｍである。３０μｍを下まわると必要量
の薬物を含有することができず、粘着性も不充分である
。２００μｍを上まわると支持体付近の粘着剤層に含有
される薬物が充分に拡散せず、薬物放出性が低下する。

パップ剤も支持体の片面に薬物や吸収促進剤を含有する
薬物含有層が形成されている。通常、テープ製剤やバッ
チ剤に比べて粘着性に乏しいため絆創膏などで皮膚表面
へ固定される。パップ剤の基剤の主成分としては２例え
ば、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、コーンスターチ
、トラガントガムなどの天然ポリマー；メチルセルロー
ス、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロースなどのセルロール系ポリマー；デキストリン、
カルボキシメチルデンプンなどのデンプン系ポリマー；
ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウム、メ
トキシエチレン−無水マレイン酸共重合体、ポリビニル
エーテル、ポリビニルピロリドンなどの合成ポリマーが
用いられる。

上記ポリマー、水、薬物および吸収促進剤を均一に混合
し、上記支持体表面に薬物含有層を形成して所望のパッ
プ剤が得られる。上記薬物含有層にはさらに、多価アル
コール（例えば、グリセリン、プロピレングリコール）
などの保湿剤−カオリン、ベントナイト、亜鉛華、二酸
化ヂタンなどの無機充填剤；粘度調整剤；架橋剤；老化
防止剤；などが含有されていてもよい。

軟膏剤、クリーム製剤の基剤の主成分としてはミツロウ
、油脂、ラノリン、白色ワセリン、パラフィン、プラス
チベース、ゼレン５０Ｗ（商品名）。

高級脂肪酸、高級アルコール、乳化剤、マクロゴ−ル、
カルボキシビニルポリマーなどが用いられる。これら化
合物に薬物と吸収促進剤とが混合されて軟膏剤やクリー
ム製剤が得られる。混合時には、必要に応じてクロタミ
トン、流動パラフィン。

ミリスチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチルなどの
脂溶性溶解剤；精製水；エタノール、多価アルコール（
例えばグリセリン）などの水溶性溶解剤−安定化剤、　
ｐＨ調整剤；などが添加される。

口腔剤１点鼻剤１点眼剤が軟膏状やクリーム状である場
合には、上記軟膏剤やクリーム製剤の基剤が用いられ、
軟膏剤やクリーム剤と同様の方法で調製される。溶液（
懸濁液）やゼリー状である場合には１例えば、エタノー
ル、精製水、グリコール類に薬物や吸収促進剤を溶解も
しくは懸濁させて所望の製剤が得られる。トラガント、
アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、メチ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）
などの水溶性ポリマーと水との混合液に薬物や吸収促進
剤を溶解もしくは分散させる場合もある。

坐剤の基剤としてはカカオ脂、パーム油、ヤシ油１分画
ココナツツ油などの油脂；ワセリンなどが使用される。

上記基剤に薬物と吸収促進剤とを均一に混合し、坐剤成
型器を用いて所望の坐剤が８周製される。

（作用） 本発明の経皮・経粘膜製剤を皮膚もしくは粘膜表面に密
着させると含有される薬物が容易に皮膚もしくは粘膜を
通して吸収される。その詳細な機構は不明であるが、吸
収促進剤が皮膚もしくは粘膜に作用し、その蛋白質を変
性させ、含水率を上昇させて軟化させるためと考えられ
る。そのため。

通常、薬物を透過しにくい皮膚表面の角質層も軟化して
含有される薬物が容易に皮膚を通して吸収されると考え
られる。

必要な薬効を得るのに充分な量の薬物が容易に吸収され
るため、従来のように大量の薬物を製剤中に含有させる
必要がない。つまり、薬物のバイオアベイラビリティが
高い。このような経皮・経粘膜吸収促進効果は従来の吸
収促進剤を用いたときよりもはるかに高い。さらに９本
発明に用いる吸収促進剤は皮膚や粘度に対する刺激性が
なく安全性が高い。吸収促進剤自体が副作用を生じるこ
ともない。含有される薬物を変性させることもない。基
剤との相溶性にも優れる。薬物と基剤との相溶性に変化
を与えないため、調製後の製剤から薬物が析出すること
もない。テープ製剤やパッチ剤としたときには、吸収促
進剤自体が粘着剤の粘着機能を低下させるなど粘着剤の
物性に悪影響をおよぼすこともない。

（以下余白） （実施例） 以下に本発明を実施例について説明する。

大施炭上 （Ａ）貼付剤（テープ製剤）の調製ニアクリル酸２工チ
ルヘキシル４０モル％、アクリル酸フチル５０モル％お
よびビニルピロリドン１０モル％からなる共重合体を２
５重量％の割合で含有する酢酸壬チル溶液を調製した。

この溶液に共重合体（固形分）１００重量部に対して、
薬物としてインドメタシン８重量部、経皮吸収促進剤と
してポリオキシエチレン（３）ラウリン酸ジェタノール
アミド５重量部を添加した。さらに酢酸エチルを加えて
固形分を１５重量％とじ、密閉系攪拌機内で充分に攪拌
した。これを片面がシリコーン処理されたポリエチレン
テレフタレート（ＰＥＴ）フィルム上に乾燥後の厚さが
６０μｍとなるように塗布し、７０’Ｃのギアオーブン
で２０分間乾燥した。得られた粘着剤層表面に剥離紙と
してポリエチレンフィルムをラミネートした。この剥離
紙は使用時に剥離除去される。

（Ｂ）貼付剤の性能評価：（Ａ）項で得られた貼付剤を
用い、　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ拡散セルによる薬物透過性試
験を行なった。２４時間後の薬物透過率（％）を表１に
示す。試験法は次のとおりである。

ｉｎ　ｖｉｔｒｏ拡散セルによる薬物透過性試験法：開
口径が２５ｃｍのフランツ形拡散セルを準備する。

フランツ形拡散セルのレセプタ一部にはｐＨ７，２に調
整した生理食塩水を入れ、その外壁部には３７°Ｃの温
水を循環させてレセプタ一部の温度を一定に保つ。正常
家兎（雄）の脱毛処理した脇腹部の表皮（４ｃｎ＋Ｘ４
ｃｍ）に（Ａ）項で得られた貼付剤の試験片（直径２０
龍の円状物）を貼付し。

該表皮をセルに装着する。皮膚とレセプター液面との間
に気泡が入らないように注意してレセプター液を満たす
。２４時間後にレセプター液をサンプリングし、逆相系
カラムを用いた高速液体クロマトグラフィにより薬物濃
度を測定し。

下記式から薬物透過率を算出する。

薬物濃度×レセプター容量 薬物透過率−Ｘ　１００ （％）　試験片に含有される薬物量 比ｔ■Ｌ［」 （八）貼付剤（テープ製剤）の調製：経皮吸収促進剤と
してオレイン酸ポリオキシエチルアミドを用いたこと以
外は実施例１（Ａ）項と同様である。

（Ｂ）貼付剤の性能評価二本比較例（Ａ）項で得られた
貼付剤を用い、実施例１（Ｂ）項に準じて行なった。そ
の結果を表１に示す。

ル較狙１」 （Ａ）貼付剤（テープ製剤）の調製：経皮吸収促進剤と
して尿素を用いたこと以外は実施例１（Ａ）項と同様で
ある。

（Ｂ）貼付剤の性能評価：本比較例（八）項で得られた
貼付剤を用い、実施例１（Ｂ）項に準じて行なった。そ
の結果を表１に示す。

ル較桝上」 （八）貼付剤（テープ製剤）の調製：経皮吸収促進剤と
してアジピン酸ジイソプロピルを用いたこと以外は実施
例１（Ａ）項と同様である。

（Ｂ）貼付剤の性能評価二本比較例（Ａ）項で得られた
貼付剤を用い、実施例１　（Ｂ）項に準じて行なった。

その結果を表１に示す。

ル較拠上」 （Ａ）貼付剤（テープ製剤）の調製：経皮吸収促進剤と
してプロピレングリコールを用いたこと以外は実施例１
（＾）項と同様である。

（Ｂ）貼付剤の性能評価：本比較例（Ａ）項で得られた
貼付剤を用い、実施例１（Ｂ）項に準じて行なった。そ
の結果を表１に示す。

止較桝土」 （１）貼付剤（テープ製剤）の調製：経皮吸収促進剤を
加えなかったこと以外は実施例１（八）項と同様である
。

（Ｂ）貼付剤の性能評価二本比較例（八）項で得られた
貼付剤を用い、実施例１（Ｂ）項に準じて行なった。そ
の結果を表１に示す。

（以下余白） 表１ 【 表１から実施例１の貼付剤は、経皮吸収促進剤を含有し
ない比較例１−５の貼付剤に比べて約６倍の薬物透過率
を示すことがわかる。従来の経皮吸収促進剤を含有する
貼付剤（比較例１１〜１−４）と比較しても約３倍以上
という極めて高い薬物透過率を示し、ポリオキシエチレ
ン（３）ラウリン酸ジェタノールアミドが優れた経皮吸
収促進剤であることが明らかである。

実施例２−１ （八）貼付剤（テープ製剤）の調製：吸収促進剤として
ポリオキシエチレン（５）ラウリン酸ジェタノールアミ
ドを用いたこと以外は実施例１（Ａ）項と同様である。

（Ｂ）貼付剤の性能評価二本実施例（Ａ）項で得られた
貼付剤を用い、　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ拡散セルによる薬物
透過性試験を実施例１（Ｂ）項に準じて行い、薬物透過
率（％）を算出した。

別に１本実施例（Ａ）項で得られた貼付剤を６０℃で３
０日間保存した。３０日後の製剤中の薬物量を測定し、
薬物残存率（％）を算出した。それぞれの結果を表２に
示す。実施例１の結果（薬物透過率）もあわせて表２に
示す。

実施±１４ （Ａ）貼付剤（テープ製剤）の調製：吸収促進剤として
ポリオキシエチレン（１０）ラウリン酸ジェタノールア
ミドを用いたこと以外は実施例１（Ａ）項と同様である
。

（Ｂ）貼付剤の性能評価：本実施例（Ａ）項で得られた
貼付剤を用い、実施例２−１（Ｂ）項と同様に薬物透過
率および薬物残存率を測定・算出した。その結果を表２
に示す。

尖施開１」 （八）貼付剤（テープ製剤）の調製：吸収促進剤として
ポリオキシエチレン（２０）ラウリン酸ジェタノールア
ミドを用いたこと以外は実施例１（Ａ）項と同様である
。

（Ｂ）貼付剤の性能評価：本実施例（Ａ）項で得られた
貼付剤を用い、実施例２−１　（Ｂ）項と同様に薬物透
過率および薬物残存率を測定・算出した。その結果を表
２に示す。

ル較開１ （＾）貼付剤（テープ製剤）の調製：吸収促進剤として
ラウリン酸ジェタノールアミドを用いたこと以外は実施
例１　（＾）項と同様である。

（Ｉｔ）貼付剤の性能評価：本比較例（＾）項で得られ
た貼付剤を用い、実施例２−１（Ｂ）項と同様に薬物透
過率および薬物残存率を測定・算出した。その結果を表
２に示す。

表２から、アルキレンオキサイドが付加していない脂肪
酸ジアルキロールアミドを吸収促進剤として利用すると
、含有される薬物の皮膚透過率は高いが含有される薬物
の安定性に劣ることが明らかである。これに対して、脂
肪酸ジアルキロールアミドのアルキレンオキサイド付加
物を用いると。

薬物透過率はやや劣るが含有される薬物の安定性に極め
て優れることがわかる。エチレンオキサイドの付加モル
数が多いほど薬物の安定性に優れる一方、付加モル数が
少ないほど薬物の皮膚透過率が高いため、使用目的に応
じて適宜付加モル数を選択する。

尖践皿主 （Ａ）貼付剤（テープ製剤）の調製ニアクリル酸２工チ
ルヘキシル９７重量％およびアクリル＃３重量％からな
る共重合体を２２重重量の割合で含有する酢酸エチル溶
液を調製した。この溶液１００重量部に薬物として硝酸
イソソルビド１．７重量部、吸収促進剤としてポリオキ
シエチレン（３）ヤシ油脂肪酸ジェタノールアミド１．
１重量部を添加し。

均−に攪拌した。これをポリ７ミドフイルム上に塗布し
、７０℃のギアオーブンで２０分間乾燥し、粘着剤層の
厚みが５０μｍの貼付剤を得た。

（Ｂ）貼付剤の性能評価＝（Ａ）項で得られた貼付剤を
５０ｃｎ！の大きさに裁断し、これを日本白色家兎の脱
毛した背部の皮膚表面に貼付した。０．５時間後、１時
間後、２時間後、４時間後、６時間後。

１０時間後および２４時間後に家兎の耳介静脈から採血
し、遠心分離を行って血漿を得た。これをヘキサンで抽
出し、　Ｎｉ６３ＢＣＤガスクロマトグラフイーにかけ
薬物濃度を測定した。その結果を表３に示す。２４時間
後に貼付剤を剥離したが、皮膚表面に発赤、かぶれなど
の障害は認められなかった。

ル較班１ （Ａ）貼付剤（テープ製剤）の調製：吸収促進剤を加え
なかったこと以外は実施例３（Ａ）項と同様である。

（Ｂ）貼付剤の性能評価二本比較例（Ａ）項で得られた
貼付剤を用い、実施例３（Ｂ）項と同様に行った。その
結果を表３に示す。２４時間後に貼付剤を剥離したが、
皮膚表面に発赤、かぶれなどの障害は認められなかった
。

（以下余白） 次新自生先 （Ａ）ゲル軟膏の調製：ヘパリン（薬物）５重量部、マ
クロゴール４００１０重量部、カルボキシビニルポリマ
ー１．５重量部、エタノール１０重量部、精製水７１．
５重量部およびポリオキシエチレン（３）カプリン酸ジ
イソプロパツールアミド（吸収促進剤）２重量部を均一
に混合してゲル軟膏を得た。

（Ｂ）ゲル軟膏の性能評価：本実施例（′Ａ）項で得ら
れたゲル軟膏１００■（ヘパリン７７０Ｕ含有）を。

家兎の耳介内側に約４ｃｆｌＩとなるように塗布した。

塗布部位前後の辺縁静脈（２ケ所）にカニユーレを挿入
し１等張液を約１．５ｍｊ２／分の割合で還流させた。

この還流液中のヘパリンを、テストチーム「ヘパリン」
キット（第１化学薬品社製）を用いて４０５ｎｍの吸光
度を測定することにより定量した。ヘパリンの測定はゲ
ル軟膏塗布直後、０．５時間後、１時間後、２時間後お
よび４時間後に行った。その結果を表４に示す。

止較叢生 （Ａ）ゲル軟膏の調製：吸収促進剤を加えなかったこと
以外は実施例４（Ａ）項と同様である。

（Ｂ）ゲル軟膏の性能評価二本比較例（Ａ）項で得られ
たゲル軟膏を用い、実施例４（Ｂ）項と同様に行った。

その結果を表４に示す。

表４ 表４から脂肪酸ジアルキロールアミドアルキレンオキサ
イド付加物を吸収促進剤とした本発明の製剤（ゲル軟膏
）は、吸収促進剤無添加製剤に比べて皮膚を介しての薬
物吸収性に優れていることがわかる。

実１１粗Σ （Ａ）平削の調製：ジクロツェナフナトリウム５．０重
量部、ポリオキシエチレン（３）ラウリン酸ジェタノー
ルアミド（吸収促進剤）２重量部、カカオ脂９３重量部
を均一に混合し９円筒状に成形して０．２５ｇの平削を
得た。

（Ｂ）平削の性能評価二本実施例（Δ）項で得られた平
削を家兎の肛門に投与した。投与１０分後、２０分後、
４０分後、６０分後および１２０分後に家兎耳介静脈か
ら採血を行った。この血液から血捉を得。

ベンゼンで抽出後、抽出物をＥＣＤガスクロマトグラフ
ィーにかけて血漿中の薬物（ジクロツェナフナトリウム
）の定量を行った。その結果を表５に示す。

此！”（？Ｉ＋５ （Ａ）平削の調製：吸収促進剤を加えなかったこと以外
は実施例５（Ａ）項と同様である。

（Ｂ５坐剤の性能評価二本比較例（八）項で得られた平
削を用い、実施例５（Ａ）項と同様に行った。

その結果を表５に示す。

（以下余白） 表５ 表５から脂肪酸ジアルキロールアミドを吸収促進剤とし
た本発明の製剤（平削）は、吸収促進剤無添加製剤に比
べて粘膜を介しての薬物吸収性に優れていることがわか
る。

（発明の効果） 本発明によれば、このように、脂肪酸ジアルキロールア
ミドアルキレンオキサイド付加物を吸収促進剤として製
剤中に含有させることにより、薬物の経皮もしくは経粘
膜吸収性に極めて優れた製剤が得られる。薬物の吸収性
が優れているため。

必要な薬理効果を得るために従来のように大量の薬物を
製剤中に含有させる必要がない。、用いられる吸収促進
剤は皮膚や粘膜に対する刺激性がないため、長時間貼付
してもかぶれが生じない。吸収促進剤自体が副作用を示
すこともない。薬物を変質させることもない。さらに、
吸収促進剤が原因となって薬物が析出したり、テープ製
剤の粘着物性が低下することもない。このような製剤で
は。

種々の薬物を経皮・経粘膜吸収させることができ。

該製剤を用いたときの治療効果も高い。そのため。

含有される薬物の種類により各種の医療用に利用されう
る。

以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、薬物および該薬物の吸収促進剤を含有する経皮・経
   粘膜製剤であって、 該吸収促進剤が脂肪酸ジアルキロールアミドのアルキレ
   ンオキサイド付加物であり、 該脂肪酸の炭素数が６〜１８である、 経皮・経粘膜製剤。 ２、前記アルキレンオキサイドの炭素数が２〜４であり
   、かつ該アルキレンオキサイドの付加モル数が１〜４０
   である特許請求の範囲第１項に記載の経皮・経粘膜製剤
   。 ３、前記吸収促進剤を０．５〜５０重量％の割合で含有
   する特許請求の範囲第１項に記載の経皮・経粘膜製剤。 ４、テープ製剤、パッチ剤、パップ剤、軟膏剤クリーム
   製剤、口腔剤、点鼻剤、点眼剤および坐剤のうちの少な
   くとも１種である特許請求の範囲第１項に記載の経皮・
   経粘膜製剤。