JPS61210024A - 外用塩酸ニカルジピン製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

（産業上の利用分野） 本発明は、外用塩酸ニカルジピン製剤に関する。さらに
詳しくは２本発明は、非イオン性界面活性剤；両性界面
活性剤；陰イオン性界面活剤；多価アルコール脂肪酸エ
ステルの一種または二種以上と塩酸ニカルジピンからな
る外用塩酸ニカルジピン展剤に関する。 （発明が解決しようとする問題点） 近年　　ニトログリセリン、スコポラミン、硝酸イソソ
ルビトール等の薬物の経皮投与による全身治療が試みら
れている。この経皮投与は、投薬の簡便さ、効力の持続
性、副作用の発現の軽減、肝臓内−次通過効果による不
活性化を回避し易い等の利点を有し、今後さらに応用開
発が期待できる投与方法の一つである。 塩酸ニカルジピンは脳血管拡張作用、冠血管拡張作用お
よび血圧降下作用を併せ持った有用な化合物であるが、
これらの薬理作用を考慮するとき、経皮投与は極めて有
効な投与方法になりうる。しかし、塩酸ニカルジピンは
、ニトログリセリン等と異なり、それ自体経皮吸収性に
とぼしく、既存の外用剤に適用される手法をそのまま適
用しても、有効な外用剤が得られない。 一般に動物の表皮組織は異物の侵入を阻止するバリヤー
機構をそなえているため、薬物の経皮吸収は、その薬物
固有の性質に依存することが大であり、さらに薬剤、基
剤、皮膚の三者間の相互作用によって定まることからき
わめて複雑である。このことから、経皮吸収性にとぼし
い薬物の経皮吸収を促進するための製剤上の工夫を異な
る薬物の製剤技術から予測することは困難である。一方
、経皮吸収剤は長時間皮膚に貼着使用されるものである
から、配合成分が皮膚刺激を伴うものであってはならな
い。 （シ大　’ｐ　　４Ｇ　４ａ　） （問題点を解決するための手段） このような状況のもとで２本発明者は塩酸ニカルジピン
の外用剤の開発に着手し２種々検討を重ねた結果、非イ
オン性界面活性剤；両性界面活性剤；陰イオン性界面活
性剤；多価アルコール脂肪酸エステルの一種または二種
以上に塩酸ニカルジピンを含有させた外用剤が塩酸ニカ
ルジピンの経皮吸収にすぐれ、且つ皮膚安全性が高いこ
とを見出し２本発明を完成した。 本発明で使用する非イオン性界面活性剤としては、ポリ
オキシエチレンアルキルアミン、ポリオキシエチレン脂
肪酸アミドまたはポリオキシエチレン高級アルコールエ
ーテルなトカ好適である。ポリオキシエチレンアルキル
アミンとしては、一般式　Ｒ１−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ
）ｎＨまたはのアルキル基を、ｎおよびｍはＯまたは１
〜２０の整数を意味する。） で示される化合物である。ここにｐ　Ｃ６〜ＣＩ８のア
ルキル基としては、オクチル基、デシル基。 ドデシル基（ラウリル基）、テトラデシル基。 ）レ ヘキサデシ−基（パルミチル基）、オクタデシル基（ス
テアリル基）などである。ポリオキシエチレンアルキル
アミンの代表的なものを挙げると、ステアリルアミン、
ポリオキシエチレン（１０）ステアリルアミン（日光ケ
ミカルス社製”　ＴＡＭＭＳ−１０”）、ポリオキシエ
チレン（１５）オレイルアミン（日光ケミカルス社袈″
ＴＡＭＮＯ−１５’）、である。ポリオキシエチレン脂
肪酸アミドとしては一般式Ｒ”　−Ｃ０ＮＨ（ＣＨ２Ｃ
Ｈ２Ｏ）ｎＨはＣ６〜Ｃ１８のアルキル基を、ｎおよび
ｍはＯまたは１〜２０の整数を意味する）で示されるも
のであって、たとえば、ステアリン酸アミド、１：１型
ラウリン酸ジエタノールアミド（用研ファインケミカル
社製０アミゾール　ＬＤＥ”）。 １：１型やし油脂肪酸ジェタノールアミド（用研ファイ
ンケミカル社與”アミゾールＣＤＩ”）。 ポリオキシエチレン（１５）ステアリン酸アミド（日光
ケミカルス社裂”　ＴＡＭＤＳ−１５”　）、ポリオキ
シエチレン（１０）オレイン酸アミド（日光ケミカルス
社與”　ＴＡＭＤＯ−１０”）である。ポリオキシエチ
レン高級アルコールエーテルとシテは。 一般式Ｒ”Ｏ（ＣＨｔＣＨ２０）ｎＨ（左式中、Ｒコ〇
−はステロール残基な、ｎは４〜７５の整数を意味する
）で示されるものである。ここに言うステロール残基と
してはラノステロール残基、フィトステロール残基、　
ジヒドロコレステロール残基およびコレステロール残基
なとである。上記一般式に包含されるポリオキシエチレ
ン高級アルコールエーテルとしては、たとえば、ポリオ
キシエチレン（２４）コレステリルエーテル（米国アメ
ルコール社製”　５ｏｌｕｌａｎ　Ｃ−２４”　）など
である。 また１両性界面活性剤としては、ベタイン誘導体が用い
られる。 ｓ Ｃ１ｇのアルキル基を、Ｒ１１とＲ６は低級アルキル基
またはヒドロキシ低級アルキル基を。 Ｒ７はヒドロキシ低級アルキル基またはカルボキシ低級
アルキルオキシ低級アルキル基を意味する。）で示され
るアミノ酢酸型またはイミダゾリニウム型ベタイン誘導
体である。ここに言う低級アルキル基とは、メチル基ま
たはエチル基を、ヒドロキシ低級アルキル基としては、
ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基またはヒドロ
キシプロピル基を、カルボキシ低級アルキルオキシ低級
アルキル基としては、たとえばカルボキシメチルオキシ
エチル基（−ＣＨ２Ｃｌ（、ＯＣＨ。 Ｃ０ＯＨ）などである。アミノ酢酸型ベタイン誘導体と
しては、たとえばＮ−ラウリル−Ｎ、Ｎ　−ジメチルア
ミノ酢酸Ｃ１，Ｈ，、Ｎ　（ＣＨ，）、　ＣＨ，ＣＯＯ
″″（日光ケミカ°ルス社製”５ＷＡＮＯＬ　ＡＭ−３
０１”）、Ｎ−ラウリル−Ｎ、Ｎ−ジヒドロキシエチル
アミノ酢酸Ｃ，，Ｈ，、Ｎ”　（Ｃ，Ｈ４０Ｈ）、　Ｃ
Ｈ，Ｃｏｏ−、Ｎ−ステアリル−Ｎ、Ｎ−ジヒドロキシ
エチルアミノ酢酸’　Ｃ＋ａＨ＊Ｎ”　（ＣｔＨａＯＨ
）ｔ　ＣＨＩＣＯＯ″″等が、また、イミダゾリニウム
型ベタイン誘導体としては、たとえば２−ラウＩＪルー
１−カルボキシエチル−１−ヒドロキシエチル　イミダ
ゾリニウムベタイン。 ２−ラウリル−１−カルボキシメチル−１−ヒドロキシ
エチルイミダゾリニウムベタイン、２−ココイル（ｃｏ
ｅｏｙｌ　）−１−カルボキシメチル−１−ヒドロキシ
エチルイミダゾリニウムベタイノ　ナトリウム塩（用研
ファインケミカル■製“ソフタゾリン”）、２−ココイ
ル（ｃｏｃｏｙｌ　）−１−カルボキシメトキシエチル
−１−カルボキシメチルイミダゾリニウムベタインジナ
トリウム塩（米国ミラノール社製１ミラノールＣ２Ｍ“
］などである。 また、陰イオン性界面活性剤としては２次のものから選
択される。 Ｎ−アシル−Ｎ−メチルアミノ酸またはその塩。 アルキルリン酸またはその塩。 ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸塩。 Ｎ−アシルメチルタウリン酸またはその塩ことに、Ｎ−
アシル−Ｎ−メチルアミノ酸また式中　Ｈａは０６〜Ｃ
１ｇのアルキル基を、ｎは１または２を２Ｍは水素原子
またはアルカリ金属を意味する。）で示されるものであ
り、たとえばＮ−ラウロイルサルコシン（日光ケミカル
ス社製６サルコシネートＬＨ”Ｌ　　Ｎ−ラウロイルサ
ルコシンナトリウム塩（日光ケミカルス社製１サルコシ
ネ゛−）　ＬＮ”）、Ｎ−ミリストイルサルコシンナト
リウム塩、Ｎ−ラウロイル−Ｎ−メチルアラニンナトリ
ウム塩（日光ケミカルス社製”アラニネートＬＮ−３０
″）が挙げられる。アルキルリン酸塩としては、一般式
基を９Ｍは水素原子またはアルカリ金属を意味する）で
示されるものであり、具体的にはトリ、Ｉ−”　ＩＪオ
キシエチレン（２）アルキルエーテルリン酸（日光ケミ
カルス社製”　ＮＩＫＫＯＬ　ＴＤＰ−２”）。 ラウリルリン酸ナトリウム（日光ケミカルス社製”　Ｎ
ＩＫＫＯＬ　５ＬＰ−Ｎ″）などが、ポリオキシエチレ
ンアルキルエーテルリン酸塩としては、−〇 ＣｔＳのアルキル基を、ｎは４〜１５の整数を意味する
）で示されるものであり、たとえば、ポリオキシエチレ
ン（１０）ラウリルエーテルリン酸ナトリウム（日光ケ
ミカルス社製”ＮＩＫＫＯＬ　ＤＬＰ−１０’）、ジポ
リオキシエチレン（１０）ラウリルエーテルリン酸ナト
リウム、トリポリオキシエチレン（８）ラウリルエーテ
ルリン酸ナトリウム等が挙げられる。 さらに、Ｎ−アシルメチルタウリン酸塩としＣＨ。 ては一般式Ｒ”　　Ｃ０ＮＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｎａ　　
（式中、Ｒ１１はＣ６〜ｃｐｓのアルキル基を意味する
）で示されるものであり、たとえば、ナトリウム　Ｎ−
ココイルメチルタウリン（日光ケミカルス社製”　　Ｎ
ＩＫＫＯＬ　ＣＭＴ−３０″］、ナトリウム　Ｎ−ラウ
ロイルメチルタウリン

【日光ケミカルス社製“ＮＩＫＫ
ＯＬ　ＬＭＴ”】を挙げることができる。 また、多価アルコール脂肪酸エステルは。 一般べ　　　　　　Ｒ１４ ＲＩ２−　Ｃ００ＣＨ２−Ｃ−ＯＣＯ−Ｒ１２（式中。 ｌ４ Ｒ１２はＣ６〜ＣＩ８のアルキル基を、Ｒ１３とＲ１４
は水−原子または低級アルキル基を意味する。）で示さ
れるグリコール酸の脂肪酸ジエステルである。代表的な
ものを挙げると、プロピレングリコール　ジデカノエー
ト（日光ケミカルス社與′″ＮＩＫＫＯＬ　ＰＤＤ″）
、ネオペンチルグリコールＣ，Ｈ。 ジー２−エチルヘキサノエート　ｆ（、Ｃ４ＣＨＣＯＯ
ＣＨ。 さＲ３ 以上の非イオン性１両性、陰イオン性の界面活性剤およ
び多価アルコール脂肪酸エステルは１皮膚刺激が少なく
、また、塩酸ニカルジピンの経皮吸収促進剤として特に
有用である。これらは、後記吸収試験に示されるよ５に
、単独で用いても、二種以上を適宜混合しても有効であ
る。 量の０．１〜絽ｗ／’ｗ　％の範囲内であり、好適に＆
大０．５〜１０　ｗ／ｗ％である。 本発明で使用する経皮吸収促進剤の中には。 塩酸ニカルジピンの溶解能力あるいは水等の溶媒への溶
解促進能力が十分でないものがある。 このような経皮吸収促進剤を使用するときは。 溶解補助剤を配合する。この目的で使用する溶解補助剤
としては乳酸、尿素類、プロピレングリコール、炭素数
２〜４のアルコール、チオグリコール、ベンジルアルコ
ール、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等を挙げるこＥがで
きる。ここに、尿素類とは、尿素のほか、チオ尿素、こ
れらの低級アルキル誘導体、たとえばエチル尿素。 １．１−ジメチル尿素、■、１−ジエチル尿素、エチレ
ン尿素４０〜６０　ｗ／ｗ％濃度に溶解または懸濁して
用いられる。炭素数２〜４のアルコールとしては二進剤
や溶解補助剤の種類に応じて適宜調節されるが、概ね外
用剤総量の０．１〜３０　Ｗ／Ｗ％の範囲内である。た
とえば、尿素類は０．３〜３０Ｗ／Ｗ％、好ましくは１
〜１０　ｗ／ｗ％、乳酸は０．５〜１０Ｗ／’Ｗ％、好
ましくは１〜５　ｖ／ｗ％、プロピレングリコールは０
．５〜１５　ｗ／ｗ％、好ましくは１〜１０ｗ／ｗ％で
ある。乳酸は、塩酸ニカルジピンに対する溶解力が大き
く、また、プロピレングリコールは、溶解増大作用のほ
か、保湿作用、防腐作用なども有している。 本発明の外用塩酸ニカルジピン製剤には、このほか任意
補助成分として、乳化剤、懸濁剤。 外用剤基剤、保湿剤、防腐剤を配合することがある。乳
化剤は、製剤の安定化のために配合するものであり、た
とえば、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート
（花王アトラス社製″Ｔｗｅｅｎ　２０″）、ポリオキ
シエチレンソルビタンモノステアレート（花王アトラス
社製”　Ｔｗｅｅｎ６０″）、ポリオキシエチレンモノ
ラウレート（日光ケミカルス社段”ＮＩＫＫＯＬ　ＭＹ
Ｌ−１０”　）　。 ポリオキシエチレ／ポリオキシプロピレン共重合体（旭
電化工業■製”プルロニック　Ｆ１ａ”］などが用いら
れる。外用剤基剤は、常温で固形のものとして、白色ワ
セリン、シリコンオイル。 ゼラチン、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアル
コール、アクリル酸エステルの共重合体、マクロゴール
などが、液状のものとして。 水、プロピレングリコール、液状植物油などが用いられ
る。保湿剤としてはグリセリンなどが。 また、防腐剤としてはパラベンなどが使用できる。 本発明の外用塩酸ニカルジピン製剤の最終剤形は、軟膏
剤、クリーム剤あるいはテープ剤。 バ、プ剤、パッチ剤のような貼付剤である。 本発明の外用塩酸ニカルジピン製剤の調製は以下の如く
行う。貼付剤の調製は、経皮吸収促進剤と溶解補助剤（
たとえば乳酸、　５０　ｗ／’ｔｖ％尿素水溶液および
プロピレングリコールかラナル溶液）に塩酸ニカルジピ
ンを溶解または懸濁させ、その液をそのまま不織布１紙
、布、プラスチックフィルムまたはプラスチックシート
などに含浸担持させるか、またはゲル状にして柔軟な金
属箔に塗布、展延担持させる。防腐剤、保湿剤、乳化剤
、懸濁化剤（無水ケイ酸、商品名“アエロジル”）等を
配合するときは、塩酸ニカルジピンと共に均一に混合す
ればよい。 つぎに軟膏剤の調製は、塩酸ニカルジピンを経皮吸収促
進剤および溶解補助剤（たとえば。 乳酸、　５０　Ｗ／Ｗ％尿素水溶液およびプロピレング
リコールの混合液）に溶解し、これを、別忙軟膏基剤と
乳化剤とを混合し、約６０Ｇに溶融径室温に冷却した外
用剤基剤に徐々に加え均一になるまで十分に練合する。 （発明の効果） つぎに１本発明の外用塩酸ニカルジピン製剤について、
経皮吸収試験を行ったので、その試験方法および結果を
示す。 （１）　　ラットによる経皮吸収試験 試験前に背部を電気バリカン及び脱毛クリーム剪毛処理
したＷｉｓｔａｒ系ラット　（体重約２５０ｇ　）を用
い、剪毛処理部分に検体を密着させ、その上からガムテ
ープで固定する。ここに用いる検体は、後記実施例で得
られた貼付剤である。固定後５時間後に採血し、塩酸ニ
カルジピンの血中濃度を測定した。 （２）結果 壷比較例で用いた貼付剤は、塩酸ニカルジピンｔｏｗを
乳酸１ｇ、５０％尿素水溶液５９．４ｇ　。 プロピレングリコール２９．７　ｇの混合溶液に溶解し
、２ｃｍ”の担持体中にこの塩酸ニカルジピン溶液１０
０　ｆｌｌｇを含浸させたものである。 （実施例） 実施例】 塩酸ニカルジピン５．０ｇを乳酸１ｇ、５０ｗ／ｗ％尿
素水溶１５９．４ｇ、　プロビレ／グリコール２９．７
ｇおよびポリオキシエチレンコレステリルエーテル（（
米国アメコール社製“５ｏｌｕｌａｎ　Ｃ−２４″））
　５　ｇの混合液中に溶解し、塩酸ニカルジピン液を製
する。 この液約１００ｍｇを正確にはかり、これを２０ｍ２の
担持体（日本バイリーン社製不織布”ＥＤ　−２１０５
″。 レーヨンとポリエステルの混紡）に含浸させ、その上に
２ｃｍ四方のポリエチレンフィルム、さらに７ｃｍ四方
の粘着テープを配して貼付剤を得た。 実施例２ 実施例１において、ポリオキシエチレンコレステリルエ
ーテルの代りに２−ココイル−１−ヒドロキシエチル−
１−カルボキシメチルイミダゾリニウムベタインナトリ
ウム塩（用研ファインケミカル■製″ソフタリシン″）
５ｇを使用し、実施例１と同様にして貼付剤を得た。 実施例３ 実施例１において、ポリオキシエチレンコレステリルエ
ーテルの代すに　２−ココイル−１−カルボキシメチル
−１−カルボキシメチルオキシエチルイミダゾリニウム
ペタインジナトリウム塩（米国Ｍｉｒａｎｏｌ　Ｃｈｅ
ｍｉｃａｌ　Ｃｏ、製”Ｍｉｒａｎｏｌ　Ｃ２Ｍ”　）
）　５　ｇを使用し、実施例１と同様にして貼付剤を得
た。 実施例４ 実施例１のポリオキシエチレンコレステリルエーテルの
代りに　ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン（（日光
ケミカルス社製“５ＷＡＮＯＬ　ＡＭ−３０１”）５ｇ
を用いて、実施例１と同様にして貼付剤を得た。 実施例６ 実施例１のポリオキシエチレンコレステリルエーテルの
代りに　１：１型やし油脂肪酸ジェタノールアミド（用
研ファインケミカル社製″アミゾールＣＤＥ″）５ｇを
用いて、実施例１と同様にして貼付剤を得た。 実施例７ 実施例１のポリオキシエチレンコレステＩＪ　／ｌ／エ
ーテルの代りに　ポリオキシエチレン（１０）　ラウリ
ルエーテルリン酸ナトリウム（日光ケミカルス社裂”Ｎ
ＩＫＫＯＬＤＬＰ　−１０“）５ｇを用いて、実施例１
と同様にして貼付剤を得た。 一実施例８ 実施例１のポリオキシエチレンコレステリルエーテルの
代りに　Ｎ−ラウロイルサルコシンナトリウム塩（日光
ケミカルス社製“ＮＩＫＫＯＬ　ｆ　ル：７　シネ−Ｌ
Ｎ”）５ｇを用いて実施例１と同様にして貼付剤を得た
。 実施例９ 塩酸ニカルジピン５．Ｏｇを乳酸１　ｇ　、　５０ｗ／
ｗ％尿素水溶液５７．４ｇ、プロピレングリコ−＃　２
８．７ｇ、　ホ！Ｊオキシエチレンソルビタンモノステ
アレート（花王アトラス社製“Ｔｗｅｅｎ　２０″）　
３．０　ｇおよびジブカン酸プロピレングリコール（日
光ケミカルス社製“ＮＩＫＫＯＬ　ＰＤＤ”　）　５　
ｇの混合液中に溶解し、塩酸ニカルジピン液を製する。 以下実施例１と同様にして貼付剤を得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、非イオン性界面活性剤；両性界面活性剤；陰イオン
   性界面活性剤；多価アルコール脂肪酸エステルの一種ま
   たは二種以上と塩酸ニカルジピンとからなる外用塩酸ニ
   カルジピン製剤 ２、非イオン性界面活性剤が、一般式Ｒ＾１−ＮＨ（Ｃ
   Ｈ＿２ＣＨ＿２Ｏ）ｎＨまたは▲数式、化学式、表等が
   あります▼（左式中、 Ｒ＾１はＣ＿６〜Ｃ＿１＿８のアルキル基を、ｎおよび
   ｍは０または１〜２０の整数を意味する）で示されるポ
   リオキシエチレンアルキルアミン、一般式Ｒ＾２−ＣＯ
   ＮＨ（ＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｏ）ｎＨまたは▲数式、化学式
   、表等があります▼（左式中、Ｒ＾２はＣ＿６〜Ｃ＿１
   ＿８のアルキル基を、ｎおよびｍは０または１〜２０の
   整数を意味する）で示されるポリオキシエチレン脂肪酸
   アミド または一般式Ｒ＾３Ｏ−（ＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｏ）ｎＨ（
   左式中、Ｒ＾３Ｏ−はステロール残基を、ｎは４〜７５
   の整数を意味する）で示されるポリオキシエ チレン高級アルコールエーテルである特許請求の範囲第
   １項記載の外用塩酸ニカルジピン製剤。 ３、両性界面活性剤が一般式▲数式、化学式、表等があ
   ります▼ または▲数式、化学式、表等があります▼（左式中、Ｒ
   ＾４はＣ＿６〜Ｃ＿１＿８のアルキル基を、Ｒ＾５とＲ
   ＾６は低級アルキル基またはヒドロキシ低級アルキル基
   を、Ｒ＾７はヒドロキシ低級アルキル基またはカルボキ
   シ低級アルキルオキシ低級アルキル基を意味する）で示
   される、カルボン酸型ペタイン誘導体である特許請求の
   範囲第１項記載の外用塩酸ニカルジピン製剤。 ４、陰イオン性界面活性剤が一般式▲数式、化学式、表
   等があります▼ ＣＯＯＭ（左式中、Ｒ＾８はＣ＿６〜Ｃ＿１＿８のアル
   キル基を、ｎは１または２を、Ｍは水素原子またはアル
   カリ金属を意味する。）で示されるＮ−アシル−Ｎ−メ
   チルアミノ酸またはその塩、一般式▲数式、化学式、表
   等があります▼（左式中、Ｒ＾９はＣ＿６〜Ｃ＿１＿８
   のアルキル基を、Ｍは水素原子またはアルカリ金属を 意味する。）で示されるアルキルリン酸ま たはその塩、一般式▲数式、化学式、表等があります▼ または▲数式、化学式、表等があります▼（左式中、Ｒ
   ＾１＾０ はＣ＿６〜Ｃ＿１＿８のアルキル基を、ｎは４〜１５の
   整数を意味する。）で示されるポリオキシエチレンアル
   キルエーテルリン酸塩、または、一般式▲数式、化学式
   、表等があります▼（左式中、Ｒ＾１＾１はＣ＿６〜Ｃ
   ＿１＿８のアルキル基を意味する）で示されるＮ−アシ
   ル−Ｎ−メチルタウリン酸塩である特許請求の範囲第１
   項記載の外用塩酸ニカルジピン製剤。 ５、多価アルコール脂肪酸エステルが一般式▲数式、化
   学式、表等があります▼（左式中、Ｒ＾１＾２はＣ＿６
   〜 Ｃ＿１＿８のアルキル基を、Ｒ＾１＾３Ｒ＾１＾４は水
   素原子または低級アルキル基を意味する。）で示される
   グリコールの脂肪酸ジエステルである特許請求の範囲第
   １項記載の外用塩酸ニカルジピン製剤。 ６、非イオン性界面活性剤；両性界面活性剤；陰イオン
   性界面活性剤；多価アルコール脂肪酸エステルの一種ま
   たは二種以上と塩酸ニカルジピンとを溶解補助剤と共に
   配合してなる外用塩酸ニカルジピン製剤。 ７、溶解補助剤が乳酸、尿素類、プロピレングリコール
   、炭素数２〜４のアルコール、チオグリコール、ベンジ
   ルアルコールまたはＮ−メチル−２−ピロリドンである
   特許請求の範囲第６項記載の外用塩酸ニカルジピン製剤
   。 ８、両性界面活性剤が一般式▲数式、化学式、表等があ
   ります▼ま たは▲数式、化学式、表等があります▼（左式中、Ｒ＾
   ４はＣ＿６〜Ｃ＿１＿８のアルキル基を、Ｒ＾５とＲ＾
   ６は低級アルキル基またはヒドロキシ低級アルキル基を
   、Ｒ＾７はヒドロキシ低級アルキル基またはカルボキシ
   低級アルキルオキシ低級アルキル基を意味する）で示さ
   れるカルボン酸型ベタイン誘導体またはその塩である特
   許請求の範囲第６項記載の外用塩酸ニカルジピン製剤。 ９、両性界面活性剤が２−ココイル−１−ヒドロキシエ
   チル−１−カルボキシメチルイミダゾリニウムベタイン
   ナトリウム塩、２−ココイル−１−カルボキシメトキシ
   エチル−１−カルボキシメチルイミダゾリニウムベタイ
   ンジナトリウム塩、１：１型ラウリン酸ジエタノールア
   ミド、１：１型やし油脂肪酸ジエタノールアミドまたは
   ジポリオキシエチレン （１０）ラウリルエーテルリン酸ナトリウムであり、溶
   確補助剤が乳酸、尿素水溶液およびプロピレングリコー
   ルの混合物である特許請求の範囲第６項記載の外用塩酸
   ニカルジピン製剤。