JPH04266821A

JPH04266821A - 経皮吸収型頻尿・尿失禁治療剤

Info

Publication number: JPH04266821A
Application number: JP5072291A
Authority: JP
Inventors: Masao Mori; 政雄森
Original assignee: RIIDE CHEM KK
Current assignee: RIIDE CHEM KK
Priority date: 1991-02-22
Filing date: 1991-02-22
Publication date: 1992-09-22
Anticipated expiration: 2016-02-19
Also published as: JP3136413B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は経皮吸収型頻尿・尿失禁
治療剤、更に詳しくは外用剤型の経皮吸収型頻尿・尿失
禁治療剤に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】わが国では今、人口の高齢化が急速に進
行している。全人口に占める６５才以上の高齢者の割合
は現在約１１％であるが、これは年々増加して、今から
３０年後には２０％を優に越えるものと予測される。

【０００３】人口の高齢化は社会に様々な影響を及ぼす
こととなるが、寝たきり老人や痴呆老人などの介護が必
要な老人の増加もその一つである。然して、寝たきり又
は寝たり起きたりの痴呆老人の約半数が失禁を起こすと
なれば、この分野での失禁患者は現在２００万人を優に
越えるものと推定され、将来増加の一途である。

【０００４】頻尿や尿失禁等の排尿異常を治療するため
の試みも数多くなされ、例えば前記の如き排尿異常を治
療するための経口投与型の排尿異常改善薬として、多く
の種類の医薬が既に市販されている。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、例えば
頻尿を来す原因疾患のうち、脳脊髄外傷、脳血管障害、
各所腫瘍手術後の患者などは寝たきりで過ごす期間を必
要とする。これらの患者の場合、経口投与による施薬に
おいては一定時間毎に薬を服用しなければならないので
、施薬が難しい場合も多い。

【０００６】一方、近年、効果的薬物投与経路即ちドラ
ッグデリバリーシステムの概念より、経皮投与経路が注
目されている。従来の経口投与による時は、腸管から吸
収された薬物は必然的に門脈を経て肝臓に送られ代謝を
受ける、いわゆる初回通過効果が生じ、生物学的利用率
が甚だしく低下する。そこで、有効血中濃度を保つため
には比較的多量の薬物を投与する必要があり、当然副作
用発現率も増大する。その点、経皮投与によると、薬物
は直ちに皮下毛細血管内に入り、殆ど分解を受けること
なく静脈、心臓を経て目的部位に到達する。すなわち、
薬物の生物学的利用率は最大限に近く、薬物は比較的少
量を以て足りる。ゆえに、副作用の強い薬物や経口又は
注射による投与が主に利用されてきた薬物及び有効血中
濃度保持時間が短く１日数回の投与が必要な薬物を、副
作用を軽減し且つ苦痛を伴わずに皮膚から徐々に持続的
に吸収させることができる。このため、経皮投与は薬物
の徐放化投与方法として有効であり、前記排尿異常改善
薬としても経皮投与型のものが期待されている。

【０００７】ところが、皮膚は本来外部よりの異物が体
内へ侵入するのを阻止するという性質を有するので、皮
膚から投与できる薬物は非常に限られていた。又、エイ
ゾン等の角質溶解剤を用いて薬物の経皮吸収を高める方
法が試みられているが、これらの角質溶解剤は皮膚刺激
性が高く、副作用によるかぶれなどが懸念されるので製
剤化は難しい。

【０００８】本発明は前記従来技術の問題点を解決する
ためのものである。本発明の目的は、施薬が容易であり
、副作用が少なく安全で且つ有効成分を皮膚から徐々に
持続的に効率良く吸収させることができる外用剤型の経
皮吸収型頻尿・尿失禁治療剤を提供することにある。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明の経皮吸収型頻尿
・尿失禁治療剤は、テロジリン〔（±）−Ｎ−第三ブチ
ル−１−メチル−３，３−ジフェニルプロピルアミン〕
、オキシブチニン〔４−ジエチルアミノ−２−ブチニル
（±）−α−シクロヘキシル−α−フェニルグリコレー
ト〕、プロピベリン〔１−メチル−４−ピペリジルα，
α−ジフェニル−α−ｎ−プロポキシアセテート〕、フ
ラボキサート〔２−ピペリジノエチル３−メチル−４−
オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−
カルボキシレート〕又は薬学的に許容されるそれらの塩
からなる有効成分と、外用剤用基剤とからなるという特
徴を有している。

【００１０】有効成分であるテロジリン、オキシブチニ
ン、プロピベリン、フラボキサート又は薬学的に許容さ
れるその塩例えば塩酸塩は、市販されているものを使用
することができる。

【００１１】外用剤用基剤は、水溶性高分子化合物、脂
溶性高分子化合物、脂肪酸及びその誘導体、動植物性油
脂、アルコール類、テルペン系化合物、界面活性剤及び
水からなる群から選ばれた少なくとも１種からなるもの
が好ましい。

【００１２】外用剤用基剤として使用し得る水溶性高分
子化合物は、ポリアクリル酸及びその誘導体、セルロー
ス誘導体、ポリビニルアルコール、ゼラチン、カゼイン
、ポリエチレングリコール、アラビアゴム、メチルビニ
ルエーテル／無水マレイン酸共重合体、天然多糖類から
なる群から選ばれた少なくとも１種からなるものが好ま
しい。

【００１３】外用剤用基剤として使用し得る脂溶性高分
子化合物は、天然ゴム、イソプレンゴム、ブチルゴム、
スチレンイソプレンブロック共重合体、スチレンブタジ
エン共重合体、シリコーン、ラノリン、ワセリン、プラ
スティベース、ミツロウ、ゲイロウ、固形パラフィンか
らなる群から選ばれた少なくとも１種からなるものが好
ましい。

【００１４】外用剤用基剤として使用し得る脂肪酸及び
その誘導体は、炭素原子数３ないし３０のモノカルボン
酸又はそのエステル又はそのアルカリ金属塩であるのが
好ましい。脂肪酸の例は、ヘキサン酸、ヘプタン酸、オ
クタン酸、ノナン酸、デカン酸、ドデカン酸、テトラデ
カン酸、ヘキサデカン酸、オクタデカン酸、オレイン酸
、リノール酸である。オクタデカン酸、オレイン酸、リ
ノール酸が最も好ましい。又、脂肪酸エステルは、アル
コール残基のアルキル部分がヘキシル、オクチル、デシ
ル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、オクタデ
シル、オレイルであるものが好ましい。テトラデカン酸
テトラデシル、ヘキサデカン酸ヘキサデシル、オレイン
酸オレイルが最も好ましい。脂肪酸アルカリ金属塩は、
脂肪酸ナトリウム塩が最も好ましい。

【００１５】外用剤用基剤として使用し得る動植物性油
脂は、アーモンド油、オリーブ油、ツバキ油、パーシッ
ク油、ハッカ油、ゴマ油、ダイズ油、ミンク油、綿実油
、トウモロコシ油、サフラワー油、ヤシ油、ユーカリ油
及びヒマシ油からなる群から選ばれた少なくとも１種か
らなるものが好ましい。オリーブ油、ハッカ油、ユーカ
リ油が最も好ましい。

【００１６】前記脂肪酸及びその誘導体及び動植物性油
脂は、１種使用してもよいし又は２種以上を組み合わせ
て使用してもよい。又、その使用量は、水性基剤の全重
量に対して約１．０重量％ないし約３０重量％とするの
が好ましい。

【００１７】外用剤用基剤として使用し得るアルコール
類は、炭素原子１個ないし３０個を有し且つ分子中に水
酸基１個ないし１０個を有するものが好ましい。多価ア
ルコールの例は、グリセリン、プロピレングリコール、
オクタンジオール、ブタンジオール、ポリエチレングリ
コール及びＤ−ソルビットである。これらは２種以上を
組み合わせて使用することができる。アルコール類の使
用量は、基剤の全重量に対して約１０重量％ないし約５
０重量％とするのが好ましい。

【００１８】外用剤用基剤として使用し得るテルペン系
化合物は、メントール、メントン、リモネン、ピネン、
ピペリトン、テルピネン、テルピノレン、テルピノール
、カルベオールからなる群から選ばれた少なくとも１種
からなるものが好ましい。

【００１９】外用剤用基剤として使用し得る界面活性剤
は、非イオン界面活性剤、アニオン界面活性剤、カチオ
ン界面活性剤からなる群から選ばれた少なくとも１種か
らなるものが好ましい。

【００２０】外用剤用基剤は、前記各成分以外に所望に
より他の添加剤例えばセルロース誘導体、ポリアクリル
酸アルカリ金属塩、ゼラチン、カオリン、ベントナイト
、チタン白等やｐＨ調整剤例えばクエン酸、酒石酸等を
所定量含んでいても良い。

【００２１】本発明製剤の製造方法の一例としては、テ
ロジリン、オキシブチニン、プロピベリン、フラボキサ
ート又は薬学的に許容されるそれらの塩を水溶性高分子
化合物、脂溶性高分子化合物、脂肪酸及びその誘導体、
動植物性油脂、アルコール類、テルペン系化合物、界面
活性剤及び水からなる群から選ばれた少なくとも１種に
溶解し、これを外用剤用基剤の他の成分と均一に混練す
る方法が挙げられる。

【００２２】テロジリン、オキシブチニン、プロピベリ
ン、フラボキサート又は薬学的に許容されるそれらの塩
からなる有効成分の濃度は、低すぎると医薬としての作
用が不充分となり、又反対に高すぎてもコスト的に不利
となるなどの不具合を生じる。このため、有効成分の濃
度は外用剤の全重量に対して０．０２重量％ないし１０
重量％であるのが良い。

【００２３】このようにして得られた本発明の経皮吸収
型頻尿・尿失禁治療剤は、例えば適当な基布例えばネル
、不織布等に展延し、次いで薬物の露出面にポリエチレ
ン、ポリプロピレン、ポリエステル等の剥離用フィルム
を貼着して、外用剤型の市販品として供することができ
る。

【００２４】

【作用】本発明の経皮吸収型頻尿・尿失禁治療剤は、皮
膚刺激性が高い成分を含まないので副作用が少なく且つ
基剤の皮膚に対する馴染みがよい。更に、基剤に各種成
分を適切に配合したことにより有効成分と基剤とを容易
に均質に混合することができる。

【００２５】又、本発明の経皮吸収型頻尿・尿失禁治療
剤は、有効成分を皮膚から効率良く且つ徐々に持続的に
吸収させることができる。

【００２６】

【実施例】以下の実施例により、本発明を更に詳細に説
明する。

【００２７】実施例１「塩酸テロジリン」１部を水４３．１部に溶解し、これ
をハッカ油５部、グリセリン１５部、ブタンジオール１
５部、カルボキシメチルセルロースナトリウム９部、ポ
リアクリル酸ナトリウム７部、ゼラチン４部、ソルビタ
ンモノオレエート０．１部、ポリオキシエチレンソルビ
タンモノオレエート０．３部及びクエン酸０．５部から
なる各成分と均一に混練して、実施例１の製剤を得た。

【００２８】実施例２「塩酸オキシブチニン」１部を水４３．１部に溶解し、
これをハッカ油５部、グリセリン１５部、ブタンジオー
ル１５部、カルボキシメチルセルロースナトリウム９部
、ポリアクリル酸ナトリウム７部、ゼラチン４部、ソル
ビタンモノオレエート０．１部、ポリオキシエチレンソ
ルビタンモノオレエート０．３部及びクエン酸０．５部
からなる各成分と均一に混練して、実施例２の製剤を得
た。

【００２９】実施例３「塩酸プロピベリン」１部を水４３．１部に溶解し、こ
れをハッカ油５部、グリセリン１５部、ブタンジオール
１５部、カルボキシメチルセルロースナトリウム９部、
ポリアクリル酸ナトリウム７部、ゼラチン４部、ソルビ
タンモノオレエート０．１部、ポリオキシエチレンソル
ビタンモノオレエート０．３部及びクエン酸０．５部か
らなる各成分と均一に混練して、実施例３の製剤を得た
。

【００３０】実施例４「塩酸フラボキサート」１部を水４３．１部に溶解し、
これをハッカ油５部、グリセリン１５部、ブタンジオー
ル１５部、カルボキシメチルセルロースナトリウム９部
、ポリアクリル酸ナトリウム７部、ゼラチン４部、ソル
ビタンモノオレエート０．１部、ポリオキシエチレンソ
ルビタンモノオレエート０．３部及びクエン酸０．５部
からなる各成分と均一に混練して、実施例４の製剤を得
た。

【００３１】実施例５「塩酸テロジリン」１部を水５３．６部及びプロピレン
グリコール１０部に溶解し、これをユーカリ油５部、ス
テアリン酸５部、セチルアルコール５部、ミツロウ５部
、固形パラフィン５部、流動パラフィン１０部、ソルビ
タンモノオレエート０．１部及びポリオキシエチレンソ
ルビタンモノオレエート０．３部からなる各成分と均一
に混練して、実施例５の製剤を得た。

【００３２】実施例６「塩酸テロジリン」１部をプロピレングリコール１０部
に溶解し、これをオレイン酸５部、天然ゴム７４部及び
ポリブテン１０部からなる各成分と均一に混練して、実
施例６の製剤を得た。

【００３３】実施例７「塩酸テロジリン」１部をプロピレングリコール１０部
に溶解し、これをｄ−リモネン５部、精製ラノリン４０
部、ゲイロウ４０部及び白色ワセリン４部からなる各成
分と均一に混練して、実施例７の製剤を得た。

【００３４】比較例１「塩酸テロジリン」１部を水４８．５部に溶解し、これ
をグリセリン１５部、ブタンジオール１５部、カルボキ
シメチルセルロースナトリウム９部、ポリアクリル酸ナ
トリウム７部、ゼラチン４部、ソルビタンモノオレエー
ト０．１部、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエ
ート０．３部及びクエン酸０．５部からなる各成分と均
一に混練して、比較例１の製剤を得た。

【００３５】比較例２「塩酸テロジリン」１部を水４７．１部に溶解し、これ
をハッカ油１部、グリセリン１５部、ブタンジオール１
５部、カルボキシメチルセルロースナトリウム９部、ポ
リアクリル酸ナトリウム７部、ゼラチン４部、ソルビタ
ンモノオレエート０．１部、ポリオキシエチレンソルビ
タンモノオレエート０．３部及びクエン酸０．５部から
なる各成分と均一に混練して、比較例２の製剤を得た。

【００３６】比較例３「塩酸テロジリン」１部を水４８．１部に溶解し、これ
をハッカ油１０部、グリセリン１５部、ブタンジオール
１５部、カルボキシメチルセルロースナトリウム９部、
ポリアクリル酸ナトリウム７部、ゼラチン４部、ソルビ
タンモノオレエート０．１部、ポリオキシエチレンソル
ビタンモノオレエート０．３部及びクエン酸０．５部か
らなる各成分と均一に混練して、比較例３の製剤を得た
。

【００３７】比較例４「塩酸テロジリン」１部を水４２．１部に溶解し、これ
をハッカ油５部、グリセリン１５部、ブタンジオール１
５部、カルボキシメチルセルロースナトリウム９部、ポ
リアクリル酸ナトリウム７部、ゼラチン４部、ソルビタ
ンモノオレエート０．１部、ポリオキシエチレンソルビ
タンモノオレエート０．３部及びクエン酸１．５部から
なる各成分と均一に混練して、比較例４の製剤を得た。

【００３８】比較例５「塩酸テロジリン」１部を水４２．６部に溶解し、これ
をハッカ油５部、グリセリン１５部、ブタンジオール１
５部、カルボキシメチルセルロースナトリウム９部、ポ
リアクリル酸ナトリウム７部、ゼラチン４部、ソルビタ
ンモノオレエート０．１部、ポリオキシエチレンソルビ
タンモノオレエート０．３部及びクエン酸１．０部から
なる各成分と均一に混練して、比較例５の製剤を得た。

【００３９】比較例６「塩酸テロジリン」１部を水４３．６部に溶解し、これ
をユーカリ油５部、グリセリン１５部、ブタンジオール
１５部、カルボキシメチルセルロースナトリウム９部、
ポリアクリル酸ナトリウム７部、ゼラチン４部、ソルビ
タンモノオレエート０．１部及びポリオキシエチレンソ
ルビタンモノオレエート０．３部からなる各成分と均一
に混練して、比較例６の製剤を得た。

【００４０】比較例７「塩酸テロジリン」１部を水４３．１部に溶解し、これ
をハッカ油５部、グリセリン１５部、ブタンジオール１
５部、カルボキシメチルセルロースナトリウム９部、ポ
リアクリル酸ナトリウム７部、ゼラチン４部、ソルビタ
ンモノオレエート０．１部、ポリオキシエチレンソルビ
タンモノオレエート０．３部及びトリエタノールアミン
０．５部からなる各成分と均一に混練して、比較例７の
製剤を得た。

【００４１】＜性能評価試験＞

【００４２】試験例１（薬物の透過速度）実施例１−７
の製剤を用いて、薬物の皮膚透過性をインビトロ試験に
より評価した。この試験には図１に示す吸収セルを用い
た。

【００４３】固定具１にラット腹部皮膚を挟み、固定具
２に試験すべき製剤を貼付してこの外用貼付剤を固定具
１のラット腹部皮膚に当接した。又、容器３には空気が
入らないようにタイロード液５，１８ｍｌを充填した。吸収セルを３７℃のインキュベータ中に置き、攪拌子４
でタイロード液５を攪拌しながら、１−７時間の各時間
にタイロード液５を０．５ｍｌづつ採取し、この中の薬
物濃度を測定することにより試験すべき外用貼付剤中の
薬物のラット腹部皮膚に対する透過速度を求めた。結果
を表１に示す。

【００４４】

【表１】

【００４５】試験例２（ハッカ油の濃度と皮膚透過速度
）添加剤としてのハッカ油の濃度と皮膚透過性との関係を
検討した。結果を表２に示す。

【００４６】

【表２】

【００４７】表２から明らかな如く、ハッカ油の濃度が
１−１０重量％で皮膚透過性が良くなり、ハッカ油の濃
度が５重量％の場合に皮膚透過性が最も良くなった。

【００４８】試験例３（ラットにおけるテロジリンの吸
収試験）ヘアレスラットの腹部皮膚に、実施例１及び比較例４−
７の製剤を用いた外用貼付剤を２ｃｍ×２ｃｍの大きさ
に裁断して貼付した。貼付後２，４，８，２４及び４８
時間に採血を行い、血清中のテロジリン濃度を測定した
。結果を図２に示す。

【００４９】図２より、テロジリンの皮膚透過性はｐＨ
６．０−８．０に製剤を調整した場合に良いことが分か
る。又、テロジリンの吸収の持続性はｐＨ７．０−９．
０に製剤を調整した場合に良いことが分かる。それ故、
テロジリンの優れた皮膚透過性及び吸収の持続性を兼ね
備えるためには、ｐＨ７．０−８．０に製剤を調整すれ
ば最も良いことが分かる。

【００５０】

【発明の効果】上述の如く、本発明の経皮吸収型頻尿・
尿失禁治療剤は、テロジリン、オキシブチニン、プロピ
ベリン、フラボキサート又は薬学的に許容されるそれら
の塩からなる有効成分と、外用剤用基剤とからなるため
、外用剤型例えば外用貼付剤型として使用可能であり、
施薬も単に皮膚に塗布又は貼付するのみでよく、従来の
経口型の経皮吸収型頻尿・尿失禁治療剤に比べて施薬が
容易である。

【００５１】又、本発明の経皮吸収型頻尿・尿失禁治療
剤は、薬物の徐放化に役立ち、副作用が少なく安全で且
つ薬物を皮膚から徐々に持続的に効率良く吸収させるこ
とができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】外用貼付剤に配合された有効成分の皮膚透過性
を評価するために使用する吸収セルの概略構成図である
。

【図２】ラットにおけるテロジリンの吸収試験結果を示
す図である。

【符号の説明】１，２　　固定具３　　容器４　　攪拌子５　　タイロード液

Claims

【特許請求の範囲】【請求項１】　　テロジリン〔（±）−Ｎ−第三ブチル
−１−メチル−３，３−ジフェニルプロピルアミン〕、
オキシブチニン〔４−ジエチルアミノ−２−ブチニル（
±）−α−シクロヘキシル−α−フェニルグリコレート
〕、プロピベリン〔１−メチル−４−ピペリジルα，α
−ジフェニル−α−ｎ−プロポキシアセテート〕、フラ
ボキサート〔２−ピペリジノエチル３−メチル−４−オ
キソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−カ
ルボキシレート〕又は薬学的に許容されるそれらの塩か
らなる有効成分と、外用剤用基剤とからなることを特徴
とする経皮吸収型頻尿・尿失禁治療剤【請求項２】　　
外用剤用基剤が、水溶性高分子化合物、脂溶性高分子化
合物、脂肪酸及びその誘導体、動植物性油脂、アルコー
ル類、テルペン系化合物、界面活性剤及び水からなる群
から選ばれた少なくとも１種からなることを特徴とする
請求項１記載の経皮吸収型頻尿・尿失禁治療剤【請求項３】　　水溶性高分子化合物が、ポリアクリル
酸及びその誘導体、セルロース誘導体、ポリビニルアル
コール、ゼラチン、カゼイン、ポリエチレングリコール
、アラビアゴム、メチルビニルエーテル／無水マレイン
酸共重合体、天然多糖類からなる群から選ばれた少なく
とも１種からなることを特徴とする請求項２記載の経皮
吸収型頻尿・尿失禁治療剤【請求項４】　　脂溶性高分子化合物が、天然ゴム、イ
ソプレンゴム、ブチルゴム、スチレンイソプレンブロッ
ク共重合体、スチレンブタジエン共重合体、シリコーン
、ラノリン、ワセリン、プラスティベース、ミツロウ、
ゲイロウ、固形パラフィンからなる群から選ばれた少な
くとも１種からなることを特徴とする請求項２記載の経
皮吸収型頻尿・尿失禁治療剤【請求項５】　　脂肪酸及びその誘導体が、炭素原子数
３ないし３０のモノカルボン酸又はそのエステル又はそ
のアルカリ金属塩であることを特徴とする請求項２記載
の経皮吸収型頻尿・尿失禁治療剤【請求項６】　　動植物性油脂が、アーモンド油、オリ
ーブ油、ツバキ油、パーシック油、ハッカ油、ゴマ油、
ダイズ油、ミンク油、綿実油、トウモロコシ油、サフラ
ワー油、ヤシ油、ユーカリ油及びヒマシ油からなる群か
ら選ばれた少なくとも１種からなることを特徴とする請
求項２記載の経皮吸収型頻尿・尿失禁治療剤【請求項７
】　　アルコール類が、炭素原子１個ないし３０個を有
し且つ分子中に水酸基１個ないし１０個を有することを
特徴とする請求項２記載の経皮吸収型頻尿・尿失禁治療
剤【請求項８】　　テルペン系化合物が、メントール、メ
ントン、リモネン、ピネン、ピペリトン、テルピネン、
テルピノレン、テルピノール、カルベオールからなる群
から選ばれた少なくとも１種からなることを特徴とする
請求項２記載の経皮吸収型頻尿・尿失禁治療剤【請求項
９】　　界面活性剤が、非イオン界面活性剤、アニオン
界面活性剤、カチオン界面活性剤からなる群から選ばれ
た少なくとも１種からなることを特徴とする請求項２記
載の経皮吸収型頻尿・尿失禁治療剤