JP4813725B2 - 鎮痒用外用剤 - Google Patents

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Description

技術分野
本発明は鎮痒効果に優れた外用剤および痒みに対する治療法に関し、さらに詳しくは、有効成分としてアセチルサリチル酸を含有する鎮痒効果に優れた外用剤およびその外用剤を用いる痒みの治療法に関する。
背景技術
近年、生活様式の変化に伴い、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、皮膚掻痒症等の強い痒み症状を伴う疾患が増加してきている。また、虫さされは、非常に強い痒みを伴うことが多い。
現在、抗ヒスタミン剤等の数多くの鎮痒剤が市販されている。経口剤の場合、服用に伴う眠気、倦怠感等の副作用が懸念される。
また、抗ヒスタミン剤や非ステロイド性抗炎症剤等を含有する外用剤は、鎮痒作用は十分とはいえず、特に抗ヒスタミン剤を配した外用剤では皮膚の過敏症状、非ステロイド性抗炎症剤を配した外用剤では皮膚の刺激感、接触性皮膚炎等の副作用が起こる可能性がある。
さらに、アトピー性皮膚炎の治療に欠かすことのできないステロイド系外用剤は、湿疹、皮膚掻痒症、虫さされ等にも非常に有用な薬剤であるものの、連用により局所では皮膚萎縮、ステロイド潮紅、毛細血管拡張等の副作用の恐れがある上に、経皮的に吸収された薬剤が血中へ移行し、全身性の副作用を起こす恐れがある。
ところで、アセチルサリチル酸（以下、アスピリンと称することもある。）は、その強力な鎮痛作用、解熱作用および抗リウマチ作用により、古くから解熱鎮痛薬として広く使用されており、副作用も少なく安全性も高い薬剤である。
近年、アスピリンの外用剤への適用に関する研究が進められており、その成果として、経皮吸収性の優れた組成物、新規なゲル製剤、テープ製剤および貼付剤等が公開特許公報等に報告されている。また、外用剤としての新たな薬効を開示したものとして、特開平３−７２４２６公報の神経痛治療用軟膏剤、特開平９−２３５２３２公報の皮膚損傷治療用外用剤、特表平８−５０４１９８公報の抗血栓治療および癌予防のための経皮投与システム等が挙げられる。
しかしながら、アスピリンを皮膚の痒みに対する治療に用いた外用剤はなく、その治療効果について何ら報告されていない。
発明の開示
本発明は、副作用が少なく、痒みに対する治療効果に優れた鎮痒用外用剤を提供することにある。
本発明者等は、鋭意検討を行った結果、アスピリンを有効成分とする外用剤が副作用が少なく、痒みに対して良好な治療効果を示すことを見出した。
すなわち、アスピリンを含有する鎮痒用外用剤を作製し、この製剤を患部、具体的には、虫さされ、皮膚創傷、湿疹、皮膚掻痒症およびアトピー性皮膚炎等の患者の痒みを伴う患部に適用したところ、高い鎮痒効果が認められることを見出し本発明を完成した。
本発明の外用剤に含有されるアスピリンは第１３改正日本薬局方に収載されており、外用剤中のアスピリン含有量は剤型によって異なるが、製剤全重量に対して、十分な効果の得られる０．０５〜８０重量％であり、好ましくは０．０５〜７０重量％、より好ましくは０．１〜５０重量％である。アスピリン含有量が８０重量％より多くなると物性の保持が困難になり、また、含有量が０．０５重量％未満では、アスピリンの持つ鎮痒作用が十分に発揮されないために好ましくない。
本発明の外用剤の治療対象となる痒みを伴う疾患としては、例えば、アトピー性皮膚炎、湿疹、接触性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、蕁麻疹、小児ストロフルス、虫刺傷、皮膚掻痒症、痒疹等の皮膚疾患に伴う掻痒、老人性掻痒症、および肝硬変、尿毒症、慢性腎不全等の代謝性疾患、糖尿病等の内分泌疾患等に伴う掻痒並びに切創、術後創、熱傷創等の皮膚創傷に伴う掻痒等が挙げられる。
本発明が提供する外用剤としては、皮膚の局所表面に有効成分を直接投与できる剤型であれば特に限定されず、例えば軟膏剤、液剤（懸濁剤、乳剤、ローション剤等）、パップ剤、テープ剤、エアゾール剤および外用散剤等の製剤を用いることができる。
本発明のアスピリン含有鎮痒外用剤に用いられる配合成分としては、通常の外用剤に用いられる配合成分であれば何れも使用可能である。
軟膏剤・クリーム剤・ゲル剤・ローション剤の場合には、白色ワセリン、黄色ワセリン、ラノリン、サラシミツロウ、セタノール、ステアリルアルコール、ステアリン酸、硬化油、ゲル化炭化水素、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、スクワラン等の基剤、オレイン酸、ミリスチン酸イソプロピル、トリイソオクタン酸グリセリン、クロタミトン、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪族アルコール、植物油等の溶剤および溶解補助剤、トコフェロール誘導体、Ｌ−アスコルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール等の酸化防止剤、パラヒドロキシ安息香酸エステル等の防腐剤、グリセリン、プロピレングリコール、ヒアルロン酸ナトリウム等の保湿剤、ポリオキシエチレン誘導体、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、レシチン等の界面活性剤、カルボキシビニルポリマー、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム塩類、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の増粘剤、安定剤、保存剤、吸収促進剤等または、その他の適当な添加剤を配合することができる。
パップ剤の場合には、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸共重合体等の粘着付与剤、硫酸アルミニウム、硫酸カリウムアルミニウム、塩化アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウムアセテート等の架橋剤、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム塩類、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の増粘剤、グリセリン、ポリエチレングリコール（マクロゴール）、プロピレングリコール、１，３−ブタンジオール等の多価アルコール類、ポリオキシエチレン誘導体等の界面活性剤、１−メントール等の香料、パラヒドロキシ安息香酸エステル等の防腐剤、精製水等または、その他の適当な添加剤を配合することができる。
テープ剤の場合には、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体やアクリル樹脂等の粘着剤、脂環族飽和炭化水素系樹脂、ロジン系樹脂、テルペン系樹脂等の粘着付与樹脂、液状ゴム、流動パラフィン等の軟化剤、ジブチルヒドロキシトルエン等の酸化防止剤、プロピレングリコール等の多価アルコール、オレイン酸等の吸収促進剤、ポリオキシエチレン誘導体等の界面活性剤等または、その他の適当な添加剤を配合することができる。また、ポリアクリル酸ナトリウムやポリビニルアルコールのような含水可能な高分子と少量の精製水を加えて含水テープ剤となすこともできる。
エアゾール剤の場合には、軟膏剤・クリーム剤・ゲル剤・懸濁剤・乳剤・液剤およびローション剤等に用いられる、白色ワセリン、黄色ワセリン、ラノリン、サラシミツロウ、セタノール、ステアリルアルコール、ステアリン酸、硬化油、ゲル化炭化水素、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、スクワラン等の基剤、オレイン酸、ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジイソプロピル、トリイソオクタン酸グリセリン、クロタミトン、セバシン酸ジエチル、ラウリン酸ヘキシル、脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪族アルコール、植物油等の溶剤および溶解補助剤、トコフェロール誘導体、Ｌ−アスコルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール等の酸化防止剤、パラヒドロキシ安息香酸エステル等の防腐剤、グリセリン、プロピレングリコール、ヒアルロン酸ナトリウム等の保湿剤、ポリオキシエチレン誘導体、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、レシチン等の界面活性剤、カルボキシビニルポリマー、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム塩類、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の増粘剤、等の安定剤、緩衝剤、矯味剤、懸濁化剤、乳化剤、芳香剤、保存剤、溶解補助剤または、その他の適当な添加剤を配合することができる。
外用散剤の場合には、バレイショデンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン、タルク、酸化亜鉛等の賦形剤または、その他の適当な添加剤を配合することができる。
本発明の外用剤は、各成分および必要に応じた基剤をよく混練する等の通常の外用剤を製造する方法を用いて製造される。
上記外用製剤では活性成分としてのアスピリンの配合量は剤型によっても異なるが、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、ローション剤では０．０５〜３０重量％、パップ剤では０．１〜２０重量％、テープ剤では５〜５０重量％、外用散剤では１０〜８０重量％で配合できる。
上記の製剤を患部に適時、塗布、貼付、噴霧等すればよい。
発明を実施するための最良の形態
以下、実施例および試験例により本発明のアスピリン含有外用剤につき説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
実施例１〜１０（軟膏剤）
表１に示す処方に従って、ゲル化炭化水素と溶剤（オレイン酸，ツイーン８０，クロタミトン，アジピン酸ジイソプロピルまたはミリスチン酸イソプロピル）を水浴上で加温溶解し、これにアスピリンを加えて十分に攪拌して溶解または分散させた後、さらに攪拌しながら冷却して軟膏剤を得た。
Figure 0004813725
実施例１１〜１５（ローション剤）
表２に示す処方に従って、加温した油相にアスピリンを加えて溶解または分散した。
別に予め加温した精製水中に他の成分を溶かし、激しく攪拌しながら油相をこの中に加え、ゆっくり冷やしながら完全に均質な液状となるまで混和し、ローション剤を得た。
Figure 0004813725
実施例１６〜２０（ゲル剤）
表３に示す処方に従って、水溶性高分子物質を水浴上で溶かした後、アスピリンを溶剤に分散または溶解し、残りの基剤と共に全質均等となるまでかき混ぜてゲル剤を得た。
Figure 0004813725
実施例２１〜２５（クリーム剤）
表４に示す処方に従って、固形の基剤を水浴上で溶かした後、溶剤を加えて溶解または分散したアスピリンを混合した。これに水溶性の基剤を水に溶かして加温したものを加え、全質均等となるまでかき混ぜて練り合わせ、クリーム剤を得た。
Figure 0004813725
実施例２６〜３０（テープ剤）
表５に示す処方に従って、アクリル樹脂あるいはスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体の粘着剤に脂環族飽和炭化水素系樹脂、流動パラフィン、ポリブテン、酸化防止剤等を加え、トルエン等の有機溶媒に溶解させ混合撹拌あるいは加熱融解させ混合攪拌した混合物にアスピリンを投入混合し、この混合物を剥離紙上に展延し、溶解型の場合は展延、乾燥した後、柔軟な支持体と張り合わせ、所望の大きさに裁断してテープ剤を得た。
Figure 0004813725
実施例３１〜３３（パップ剤）
表６に示す処方に従って、ポリアクリル酸等の粘着付与剤および増粘剤をグリセリン等の多価アルコールに加熱溶解し、冷却後アスピリンおよび他の添加物を加えて均一に混和し、次いで架橋剤を加えて粘着性ゲル基剤を作製し、このゲル基剤を不織布等の適当な支持体に塗布し、所望の大きさに裁断してパップ剤を得た。
Figure 0004813725
実施例３４〜３６（散剤）
表７に示す処方に従って、バレイショデンプンと酸化亜鉛およびアスピリンを全質均等になるまでよく混和して散剤を得た。
Figure 0004813725
比較例１および２
表８に示す処方で、軟膏剤の製法に従って、軟膏剤（比較例１および２）を得た。
Figure 0004813725
試験例
［Ａ］ 本発明の鎮痒用外用剤の鎮痒効果について、被験者（ボランティア）を用いて痒みに対する投与試験を行った。
痒みの改善度は、Ａ：著効，Ｂ：有効，Ｃ：やや有効，Ｄ：普遍，Ｅ：悪化の５段階で評価し、やや有効以上を効果が認められたと判断して、有効率を求めた。
試験例１−４では、比較例として、抗ヒスタミン作用を有するジフェンヒドラミン含有軟膏剤（比較例１）およびステロイド剤であるデキサメタゾンを含有する軟膏剤（比較例２）についても同様に検討した。
試験例５では炎症性皮膚治療剤として市販のイソプロピルアズレン（０．０３３％）を含有し、精製ラノリン、白色ワセリンを基剤とする軟膏剤（比較例３）を比較例として用いた。
試験例１ 虫さされ患者の痒みに対する改善度
痒みを伴う虫さされの患者４５名（延べ人数）に、アスピリン含有外用剤および対照薬を患部に投与し、痒みの改善度に関する検討を行った。
その結果を表９に示す。
Figure 0004813725
表９の結果よりアスピリン含有の実施例１、３〜５および２９は、軟膏基剤或いは比較例１および２に比べて、虫さされの患者の痒みを抑制し、同等或いはそれ以上の鎮痒効果を示した。
試験例２ 湿疹の患者の痒みに対する改善度
痒みを伴う湿疹の患者３２名（延べ人数）に、アスピリン含有外用剤および対照薬を患部に投与し、痒みの改善度に関する検討を行った。
その結果を表１０に示す。
Figure 0004813725
表１０の結果よりアスピリン含有の実施例９、１２、１７、２１および３３は、軟膏基剤或いは比較例１および２に比べて、湿疹の患者の痒みを抑制し、高い鎮痒効果を示した。
試験例３ 皮膚掻痒症の患者の痒みに対する改善度
痒みを伴う皮膚掻痒症の患者３１名（延べ人数）に、アスピリン含有外用剤および対照薬を患部に投与し、痒みの改善度に関する検討を行った。
その結果を表１１に示す。
Figure 0004813725
表１１の結果よりアスピリン含有の実施例８、１５、２０、２１および２４は、軟膏基剤或いは比較例１と２に比べ、皮膚掻痒症の患者の痒みを抑制し、高い鎮痒効果を示した。
試験例４ アレルギー性皮膚炎の患者の痒みに対する改善度
痒みを伴うアレルギー性皮膚炎の患者３７名（延べ人数）に、アスピリン含有外用剤および対照薬を患部に投与し、痒みの改善度に関する調査を行った。
その結果を表１２に示す。
Figure 0004813725
表１２の結果よりアスピリン含有の実施例１０、１３および２５〜２８は、軟膏基剤あるいは比較例１および２に比べて、アレルギー性皮膚炎の患者の痒みを抑制し、同等以上の鎮痒効果を示した。
試験例５ 熱傷患者の痒みに対する改善度
熱傷患者の内、創傷の治癒過程において患部に痒み症状を訴えた１８名（延べ人数）について、アスピリン含有外用剤および対照薬を患部に投与し、痒みの改善度に関する検討を行った。
その結果を表１３に示す。
Figure 0004813725
表１３の結果よりアスピリン含有の実施例４、９および２１は、軟膏基剤或いは比較例３に比べて、熱傷患者の創傷治癒過程における痒みを抑制していることが確認された。
［Ｂ］ ステロイド剤の副作用の一つとして感染症の憎悪がしばしば問題にされている。一方、アレルギー性皮膚疾患などの発症要因として皮膚のバリヤー機能の減弱が指摘されており、正常皮膚組織においても多くの細菌が検出されることから理解されるようにアレルギー性皮膚疾患へのステロイド剤投与は免疫能の減弱から感染症を招きやすいこともよく知られている。
そこで、本発明の実施例２および５、比較例１および２を用いて、胸腺と副腎重量を指標に免疫能の減弱について比較検討した。
試験例６
８週齢ウイスター系雄性ラットを１群６匹用いた。ラットの背部を除毛し、ラットが背部の被験薬剤（実施例２、５および比較例１、２）を舐めないように首枷を装着した。被験薬剤は５ｃｍｘ５ｃｍの範囲に０．５ｇ／匹／日でそれぞれ７日間投与した。投与終了後、ラットを屠殺し、胸腺および副腎を摘出し、それぞれの重量を測定した。
その結果を表１４に示す。
Figure 0004813725
表１４より、比較例２は実施例２および５に比較し、胸腺と副腎の重量を大きく抑制し、比較例１は副腎の重量をやや抑制した。すなわち免疫能の一つの指標である胸腺と副腎の重量をステロイド軟膏は抑制したが、実施例２および５は抑制しなかったことから、本発明のアスピリン含有軟膏は比較例２のステロイド軟膏より副作用の少ない、より優れた鎮痒用治療剤であることが分かる。
産業上の利用の可能性
本発明の鎮痒用外用剤は、アスピリンを活性成分として配合することにより、痒みに対して優れた治療効果を示す。また、本発明の鎮痒用外用剤は、動物実験において連続投与による胸腺および副腎の重量の低下が認められないことから、非常に副作用の少ない製剤であるといえる。本発明により、様々な痒みに対する十分な治療効果を有するのみならず、副作用の非常に少ない、痒みの治療に有用な外用剤を提供することができる。

Claims (2)

  1. 唯一の有効成分としてアセチルサリチル酸と添加物（ジクロロメタンを除く）からなるそう痒（ヒスタミン誘導そう痒を除く）治療用外用剤。
  2. そう痒が皮膚疾患または代謝性疾患に伴うそう痒、老人性そう痒症、内分泌性疾患または皮膚創傷に伴うそう痒である請求項１に記載のそう痒（ヒスタミン誘導そう痒を除く）治療用外用剤。
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