JPS63211241A - 局所塗布用浸透促進製薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は薬品的に活性の薬剤を皮膚を通って浸透させる
ことを促進する組成物に関するものである。更に詳細に
は本発明は広範囲にわたる薬品活性剤の経皮的及び経上
皮送出を容易にする浸透促進剤の二成分組合せに関する
ものである。

〔従来の技術〕

薬品的に活性の薬剤による浸透に対しての皮膚の抵抗に
ついては文書で良く説明されている。粘ＷＩ４＆ｌ織と
比較して、組織角層はつまっており、高度にケラチン化
されている。比較的薄いが、組織角層の脂質及び蛋白質
はつまっており、極めて不浸透性である。皮膚のこうし
た不浸透性は生物組織の平福にとって極めて本質的であ
るところから、この不浸透性は病原菌及び有毒材料の浸
入及び体液の流出に対する障壁として作用する。

皮膚を通じての薬品の不浸透性は１０ないし１５セル即
ち約１０ミクロンの厚さしかない極めて薄い組織角層の
性質によるものである。この角層は基部層から皮膚表面
に向って移動する細胞により自然に形成される。細胞は
基部層からゆっくりその細胞が剥離する表面比移動する
。ａ＋胞が表面に向って進むのに伴ない細胞は暫増的に
水分が一掃除去されてケラチン化される。

薬品的に活性の薬剤を局所的に適用する利点があるため
各種浸透促進剤が求められている。浸透促進剤は皮膚を
通じての所望の薬品の浸透するフラックスを増加させる
障壁として皮膚をあらためる１１１１以上の化合物であ
る。

浸透促進剤は本来、３種類の方法を通して浸透フラック
スを促進させる能力により分類されている。最初の方法
は蛋白質で構成された連続したイオン化による又は水性
による方法である。溶剤による膨潤若しくは蛋白質の構
造上の変化がイオン化方法の浸透をあらためるキーを提
供すると考えられる。界面活性剤は非イオン浸透剤の遷
移より相当高程度にイオン化浸透分子の遷移をあらため
る。ＤＭＳＯ１２−ピロリドン及びジメチルホルムアミ
ドといった溶剤はこれも゛イオン化方法を促進させる組
織角層を膨潤出来る。

第２の方法はリポイドから成る連続した非イオン方法で
ある。この方法をあらためるキーはリポイドを流動化さ
せるように思われ、このリポイドは組織角層においては
結晶質のように見える。ＤＭ　Ｓ　Ｏ、、２−ピロリド
ン、ジメチルホルムアミド、等前述の溶剤もリポイドを
溶解若しくは流動化させ得る。他の溶剤にはグリセロー
ル及びプロピレン・グリコールといった二価アルコール
が含まれる。

第３の方法はリポイド及び蛋白質の異質イオン化−非イ
オン化マルチラミネートである。二成分系媒質がこのマ
ルチラミネート法での促進剤として採用するのに最も適
している。先行技術の二成分系は一般的にｒ細胞外皮破
壊化合物」と称している各種化合物と結合されたイオン
化溶剤の特定の分類から成っている。

１９８５年８月２７日発行のクーパー氏の米国特許第４
．５３７．７７６号には浸透促進のため一部の二成分系
統を使用することについて詳細に述べている先行技術の
すぐれた要約及び経緯に関する情報が記載しである。そ
の開示内容が完全であるためその明細書で利用されてい
る情報と用語を参考として本明細書に記載しである。そ
の特許はＮ−（２−ヒドロキシエチル）ピロリドンが溶
剤として使用され、細胞外皮破壊化合物がメチル・ロー
リフト、オレイン酸、オレイル・アルコール、モルルイ
ン、ミリスチル・アルコール及びこれらの混合物から成
るグループより選択される二成分系を使用することを開
示している。

同様に、１９８２年１月１３日発行の欧州特許出願第４
３，７３８号は脂肪好性の薬理学的に活性な化合物の送
出しのため細胞外皮破壊化合物の広範な分類と共にその
選択された二価アルコールを使用することを開示してい
る。この引用例は、また、化粧品として使用可能な材料
も浸透剤と組合せることが出来、溶剤をもたらした二価
アルコールと細胞外皮分解化合物は適用箇所において組
成物の活性成分のみを残すよう迅速且つ完全に蒸発する
ことも開示している。利用可能な溶剤はエタノール又は
イソプロパノールとして説明しである。細胞外皮分解化
合物と二価アルコールが詳細に開示しであるので、欧州
特許出願第４３，７３８号の開示内容も参考として本明
細書に導入しである。

これらの刊行物に記載しである細胞外皮破壊化合物の大
部分はイオン化ヘッド・グループを有する不飽和脂質成
分である。

メトクロブロラミド浸透を促進する二成分系については
１９８５年８月２１日に発行されたＵＫ特許出＠ＧＢ第
２，１５３．２２３　Ａ号に開示してあり、これはＣ，
−１脂肪族モノカルボシキル酸（Ｃｐｓ−ａｘの場合は
不飽和及び／又は分肢又はＣ＊−Ｘａ脂肪族モノアルコ
ール（Ｃ１４−１４の場合、不飽和及び／又は分肢）の
−価アルコール・エステル及び２−ピロリドン、Ｎ−メ
チルピロリドン等といったＮ−環式化合物で構成されて
いる。Ｎ−環式化合物は活性剤を支承する溶剤機能を果
たす一方、エステル若しくはアルコールは組織角層を開
（補薬即ち細胞外皮破壊化合物として作用するものと定
められている。低アルカノールの経皮浸透性について、
Ｒ，Ｌ、ジュニアーノ編の１９８１年ニューヨーク、オ
ノクスフォード大学出版局による薬品注入システム、特
性及び生医学的適用はその第１５９頁においてｎ−ブタ
ノールを通じての単価アルコールが水の表皮浸透性とは
違いのない表皮浸透性を有することを開示している。然
し乍ら、Ｃａｍｐｂｅｌ等の米国特許第４．３７９．４
５４号；　Ｃａｓ＋ｐｂａ１１等の米国特許第４，４６
０．３７２号及びＧａ１ｅ等の米国特許第４．５８８．
５８０号は特殊化された経皮若しくは経皮薬品注入装置
での促進剤としてゲル化エタノールの使用を説明してい
る。

〔発明が解決しようとする問題点〕

前述の先行技術及び本明細書に導入された開示内容から
、一部の二成分系促進剤は脂肪親和性浸透剤を好むこと
は明らかである。塩及び他の親水性浸透剤の浸透を好む
促進剤成分系の確認はない。

その上、二価アルコール及びＮ−環式溶剤を含有するこ
れらの二成分系は低濃度においても相当の皮膚のイライ
ラ（ｉｒｒｉｔａｔｉｏｎ）を生じ得る。然し乍゛ら、
二価アルコール又はＮ−環式溶剤は二成分系の必要とさ
れる構成要素として知られている。

一般に、単価アルコールは各種混合物を溶液にするのを
助ける共溶剤として開示されるが、皮膚表面から迅速に
蒸発し、氷原上に浸透促進剤として機能することはない
。

活性浸透剤の経皮注入に関する他の特許若しくは刊行物
は９−（２−ヒドロキシエポキシメチル）グアニンを含
有する局所製薬成分の注入と題する１９８３年７月１２
日発行のクーパー氏の欧州特許出１１９５，８１３．Ａ
２　　ｉ皮膚治療組成物と題する１９８４年８月２９日
発行のジュラン等の欧州特許出願１１７．０８０号であ
る。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明は塩を含む脂肪親和性若しくは親水性であり且つ
ヒト若しくは動物の組織系統に皮膚のイライラを生じさ
せない製薬的に活性の薬剤の広範な分野を改善する改良
される組成物とその改良方法に関するものである０本発
明は（ａ）１個以上の細胞外皮破壊化合物及び（ロ）Ｃ
８又はＣ，アルコールの浸透促進二成分系混合物に溶解
され又はこの混合物と混合される薬理的に活性の薬剤を
使用することに基づく浸透する局所用組成物を提供した
。

この二成分系混合物を採用することにより、脂肪親和性
浸透剤と同様、塩及び他の親水性浸透剤の著しい浸透が
得られること及び細胞外皮破壊化合物及び／又は溶剤で
しばしば見られた皮膚のイライラが本質的に存在しない
ことが判明した。

従って、本発明は浸透の特定の種類等に限定されず、本
明細書で以後完全に説明する如く二成分系混合物内に導
入されることで反応する治療上活性のある全ての化合物
とその使用を含むものである。

また、本発明は二成分系混合物と組合った浸透剤の有効
量をヒト若しくは動物に局所的に付ける処理方法に関す
るものである。

以下の定義内容は使用時及び本発明に適用する場合、米
国特許第４．５３７，７７６号に含まれている定義と一
致している。

ｒ局所的施薬ｊ又はｒ局所的塗布１とは、口腔又は膣腔
の皮膚又は粘膜を含む特に外皮若しくは粘膜といった上
皮組織の上に直接付けるか又は拡げることを意味してい
る。

「安全且つ有効１とは、治療に付随する妥当な利点／危
険の比率にて所望の全身的効果と作用若しくは局所的活
性をもたらせ浸透組成物の充分な量を意味している。健
全な医学的判断の範囲内で使用される浸透剤の量は処理
されている特定の状態、その状態のきびしさ、処理の持
続時間、採用された特定の浸透剤化合物、その化合物の
濃度、患者の容態、実施されている現在の治療及び患者
若しくは臨床の医師若しくは他の施術者の知識と専門意
見の範囲内での他の因子に応じて変化する。

ｒ毒物学的若しくは製薬的に受容可能」とは、この用語
が示す如く、妥当な利点／危険の比率に比例する過度の
毒性、イライラ、アレルギー反応等の無い状態でヒト及
び動物の組織と接触して使用するのに適している他の対
比可能な薬品、薬剤又は不活性成分と同様、製薬活性剤
（又は浸透剤）を意味する。

「を含む１という用語は重要な二成分系浸透促進媒質及
び製薬的に活性の浸透剤が使用される限り不活性成分、
閉塞剤及び化粧用媒質と同様、他の各種対比可能な薬剤
と薬物を本発明の組成物と方法内で共同して採用可能で
あることを意味している。

ｒ苦痛箇所Ｊとは、病状、不快、感染、炎症又は病巣の
局所化された領域及びそのすぐ隣りの領域を意味してい
る。

ｒ塗布箇所」とは、機械的保持解除具、パッチ又はほう
たい等によるか又はこれらによらずに局所的塗布に適し
た箇所、例えば、耳の後ろ、椀、背中、胸、胃、足、足
の甲等を意味している。

「浸透促進１とは等しい化学的電位差で他の組成物と比
較した場合、本発明の二成分系浸透促進担体若しくは媒
質が導入される活性浸透剤の著しい経皮若しくは経上皮
注入をもたらすことを意味している。異なる担体媒質内
の薬品の溶解度が変化すると、皮膚を通じての薬品の移
動に影響が出るので、等しい化学的電位差が重要である
。米国特許第４，５３７，７７６号に説明された如く、
薬剤が媒質Ａ内で２４％迄溶解可能であり、媒ｆＢ内で
４％迄溶解可能であれば組成物は等しい化学的電位差よ
りむしろ等しいパーセント濃度で比較すべきであり、溶
解度の低い担体は溶解度の高い媒質に対し移動上誤った
６倍の差を示すことになろう。

従って１、浸透促進を評価する等しい化学的電位差を確
実にする最も簡単な方法は飽和溶液又は各種促進剤の組
合せにおける活性浸透剤の等しい飽和パーセント、例え
ば５０％飽和の溶液を使用することである０本明細書で
使用された例においては促進剤の組合せは活性促進剤成
分で飽和される。

本明細書で使用された如く、全てのパーセントと比率は
別設の定めがある場合を除き全体の組成物の重量により
表わす。

ｒ浸透する１、を活性１、「薬剤的に活性１、ｒ薬理学
的に活性１、ｒ薬品剤１、ｒ薬理剤１、「薬品的に又は
薬理学的に活性の薬剤１、ｒ化学薬品１、ｒ治療剤」及
びｒ薬剤１という用語は本明細書では相互交換可能に使
用される。

本発明の組成物では最低でも細胞外皮破壊化合物及びエ
チル・アルコール・プロピル・アルコール若しくはイソ
プロピル・アルコールから成るグループより選択された
低アルコールを含む二成分系媒質若しくは担体内で局所
的活性を生み出す若しくは保有することが出来る浸透剤
が必要である。

本組成物はまた、化粧品的アピール若しくは利用性を促
進する他の任意の要素、即ち濃化剤、色素、芳香剤、香
水等も含むことが出来る。二成分系浸透組合せは本質的
には皮膚のイライラ特性には無関係である。然し乍ら、
浸透促進剤と組合っている浸透剤は成る程度イライラを
生じさせる。

然し乍ら、所望ならば、皮膚のイライラを低減化する傾
向のある他の要素を組成物内に導入出来る。

本発明の二成分系浸透促進剤の組合せは塩を含む製薬的
に活性の浸透剤の主要成分の浸透を著しく高める。これ
らの浸透剤は脂肪親和性若しくは親水性若しくは部分的
な脂肪親和性若しくは親水性のものに出来る。

二成分の組合せはエタノール、プロパノール及びイソプ
ロパノールから成るグループより選択した１種類以上の
細胞外皮破壊化合物と低アルカノールを含む。

細胞外皮破壊化合物は当技術においては局所薬品製剤に
有用なものとして公知である。これらの化合物は＆［ｌ
織角層細胞外皮のリポイド構造も破壊若しくは乱すこと
により浸透を助けるものと考えられる。これらの化合物
の包括的リストについては参考例として本明細書に導入
しである１９８２年１月１３日発行の欧州特許出願第４
３．７３８号に説明しである。その特許出願で開示され
た構造式に対する一部の追加内容は一部のグリセロール
エステルを含むようにしである。この開示の目的上、Ｒ
を約７ないし約１６炭素原子の直鎖アルキル、約７ない
し約２２炭素原子の非末端アルケニル又は約１３ないし
約２２炭素原子の分岐鎖アルキルとし、Ｘを一〇〇、−
ＣＯＯＣＲ３、−ＣＯＯＣｔｌｌｓ、　−０ＣＯＣＨｓ
、−５ＯＣＨ，、ｐ（ｃｕｔ）ｔｏ、−Ｃ００ＣＪ４０
ＣＪ４（ＩＨ。

−ＣＯＣＨ（ＣＨＯＨ）ａｃ）ＩｔＯＨ，−ＣＯＯＣＨ
＊ＣＨＯＨＣＦＩｓ、Ｃ００ＣＨｚＣＨＣＨヨＯＲ”　
−（ＯＣＨ＊ＣＨｔ）ｓＯＨ％ＯＲ”又は−ＣＯＯＲ＋
　、又は−ＣＯＮ−Ｒ’とし、ここでＲ１を−Ｈ１−Ｃ
Ｈ３、ＣｚＨｓ、　ＣｚＨｔ又は−ＣｉＨｍＯＨとし；
Ｒ１を−Ｈ、又は約７ないし約２２炭素原子の非端末ア
ルケニルとし；ｍを細胞外皮破壊化合物の比である２−
６とし、Ｃ１又はＣ，アルコール化合物は重量比で約１
：５０ないし約５０：１の範囲にあるようにした化学式
Ｒ−Ｘにより細胞外皮破壊化合物が含まれることを述べ
れば充分である。

多くの特定の細胞外皮破壊化合物については欧州特許出
願第４３．７３８号に掲記しである０本発明の浸透促進
組成物を作成するためエタノール、プロピノール又はイ
ソプロパノールと組合せて使用するのに適した細胞外皮
破壊化合物にはオレイン酸、オレール・アルコール、グ
リセロール・トリオレート、グリセロール・ジオレート
、グリセロール・モルレート（ホノルイ）メチル・オレ
ート及びメチル・ローリットとその混合物が含まれる。

オレイン酸及びグリセロール・ジオレートとその混合物
が特に好適である。

細胞外皮破壊化合物に対するアルコールの重量対重量の
比が約５０：工ないし約１：５０になったＣ　ｔ　　Ｃ
３アルコールと前述した細胞外皮破壊化合物の二成分系
混合物が本明細書で説明した浸透剤に対し著しく促進さ
れた浸透をもたらす、アルコール対細胞外皮破壊化合物
の重量対重量の比は約１：９ないし９：１が好ましい。

本発明の組成物は典型的には前述した比が採用しである
Ｃ８又はＣ，アルコールと細胞外皮破壊化合物の浸透促
進二成分系混合物の全体の組成物の約４０ないし９９．
９９％、好適には約７０ないし９９．９９％の重量を含
む、正確な％は当技術の熟知者により容易に決定可能で
ある。全て必要とされることは他の成分と結合して若し
くは結合せずに活性８１透剤の有効量を浸透促進組成物
内に導入することである。

本発明の二成分系浸透促進剤は広範囲の製薬活性浸透剤
を含むよう公式化出来る。これらの浸透剤の組合せの顕
著な利点の１つはその組合せが塩を含む脂肪親和性及び
親水性浸透剤の両者の浸透を促進させ、実質上、皮膚を
イライラさせる効果のないことである０本発明の組成物
は米国特許第４．５３７，７７６号に説明された如く、
ｒターゲット１領域即ち（１）皮膚の表面；（２）組織
角層自体内；（３）組織角層真下の活性表皮と上皮にお
いて；（４）皮内及び皮下の各種豚及び構造（例えば、
皮下脂肪、皮膚血管）；及び／又は（５）全体的システ
ム（即ち全身的効果）に活性浸透剤を送入するのに利用
可能である。

この点に鑑み、本発明は活性浸透剤の特定の型式又は種
類に限定されない０本明細書に含まれる因子に基づき、
どの浸透剤を利用出来るか決定するのは当技術における
通常の知識を有する者の範囲内にある。浸透剤の正確な
濃度、アルコールに対する細胞外皮破壊化合物の比等と
いった最適の条件を決定するため多くの慣用的な実験若
しくは試験を要求できる。また、一部の浸透剤は細胞外
皮破壊化合物及び／又はアルコールの成る特定の種類で
最良に採用出来る。浸透剤、細胞外皮破壊化合物及びＣ
ｔ及びＣ，アルコールの考えられる全ての組合せと比率
の選択は試みられなかった。

然し乍ら、各種活性浸透剤と代表的サンプリングの公式
化を基にすれば細胞外皮破壊化合物とＣ１又はＣ３アル
コールの二成分組合せにより製薬的に活性の浸透剤の広
範な範囲の浸透を促進させる機能のあることは明らかで
ある。こうした薬剤には限定無しに例えば、抗菌剤、抗
バクテリア剤、抗生物質、アンチマイオバクテリア剤、
アンチマレリアル剤、アンチメビックス、駆虫剤、アン
チフンガルス、抗ビールス剤、ネオプラスチック剤、免
疫反応に影響を及ぼす薬剤、血液カルシウム調整剤、ペ
プチド及び蛋白質ホルモン、男性ホルモン、女性ホルモ
ン、グルコース調整に有用な製剤、抗血液凝固剤、抗血
栓剤及び止血剤、抗リポイド過多血剤、強心剤、チオミ
ネチック剤及び抗甲状腺剤、アドレナリン剤、抗緊張剤
、コリン刺激剤、抗コリン刺激剤、抗鎮痙剤、抗潰瘍剤
、骨格平滑筋弛緩剤、ヒスタミンＨ１−受容体拮抗剤及
び拮抗剤、プロスタグランジン、アレルギー反応の一般
的抑制剤、抗ヒスタミン剤、局所麻酔剤、鎮痛剤、鎮咳
剤、鎮静催眠剤、鎮痙剤、抗精神病剤、抗不安剤、抗機
能低下剤、無食欲剤、非ステロイド抗炎症剤、ステロイ
ド抗炎症剤、骨活性剤、抗遍風剤、ビタミン、診断薬、
サンスクリーン剤といった米国特許第４．５３７，７７
６号に説明されたものが含まれる。これらの薬剤は適宜
、全身的効果、局所的効果又はその両方を目的に使用可
能である。

製薬的に活性の浸透剤の例は当技術において良く知られ
ており、他の文献と同様、米国特許第４．５３７゜７７
６号に示された文献に見られ掲記されている。

例えば、活性薬剤はその承認された商業的に人手可能な
式、その推奨される調合、不利な反応、副作用等がリッ
トン・インダストリーズ社の子会社であるメディカル・
エコノミツク社発行の医師用卓上年鑑便覧に掲記しであ
る。

製薬的に活性の浸透剤は任意の安全性と有効性のレベル
にて又は安全且つ有効な量にて本発明の組成物と方法に
おいて使用可能である。投薬は、その薬剤がどの程度活
性があるか、浸透促進組成物内でどの程度溶解可能か、
その薬剤が適用される回数、その使用が（ｒ苦痛箇所１
に適用される）局所的なもの又は（ｒ塗布箇所１に適用
する）全身的なものか否か、２種類以上の活性浸透剤を
組合せるべきか否か、治療を受けている特定の患者等と
いった各種変数の関数になることは明らかである。

いずれにせよ投薬は所望の結果を達成する最小量のもの
となり、施薬期間はこの結果を達成するため出来るだけ
短かくなる。

一般に米国特許第４，３３７．７７６号に開示された投
薬と投薬方法は本発明に適している。活性浸透剤のレベ
ルは約０．０１ないし３０％のレベルが好適になってい
る全体の組成物の約０．０１重量％ないし約４０重量％
に変わり得る。約０．０５ないし１５％のレベルが特に
好適であり、約Ｏ０ｌないし１０％のレベルが多くの活
性浸透剤に対して特に好適である。然し乍ら、一部の活
性浸透剤に対しては所望の結果を得るため前述の値以上
若しくは値以下を使用することが要求されよう、従って
本発明はそれが安全で且つ効果的である限り活性浸透剤
の特定の量に向けられない。

活性浸透剤の概説については米国特許４，５３７，７７
６号及び発行された欧州特許出願第４３．７３８号に記
載してあり、本願では参考として導入しである。然し乍
ら、説明の目的上、活性剤の更に簡潔なリストを以下に
掲げる。

利用可能な典型的な抗高血圧剤には限定なしにミノキシ
ジル、マゾロール、バルギリン、ピンドーロル、プロプ
ラノロール、レゼルピン、チモロール、トリメタフアン
、メトプロロール、ヒドロクロロチアジド、ヒドララジ
ン、フロセミド、クロニジン及びクロルサリドンが含ま
れる。

利尿剤には限定なしに、ベンツチアジド、ブチアチド、
チクロペンチアジド、チクロチアジド、メトラドン、ト
リアムテレーネ、クロルアザミル、クラシライム、ヒド
ロフルメチアザイドが含まれる。

無食欲剤の典型的な例は限定なしにアンフェタミン、メ
タフェタミン、クロロフエンタミン、クロロテルミン、
フエナテルミン、フエナジメトラジン、フランドール、
オキサゾリン、フエノキシアルビルネアミンが含まれる
。

糸状菌抑制剤と糸状菌殺菌剤には限定なしに、チアベン
ザゾール、クロロオキシン、ファンジマイシン、グリセ
オフルビン、クロロダントイン、サリチル酸、ニシタチ
ン、クロトリマゾール、フェザチオン、ソシアムピリチ
オン、アンフオテリチンＢ、６５−フロオロチトシン、
へロブロジン、ビハンビン、ピマリシンが含まれる。

限定なしに、モルヒネ、コディン、ヘロイン、メタトー
ン、テバイン、オルビアリン、ブブレノルフィン、モル
ヒネ、デンジモルフアン、アセトアミノフェン、ブトル
ファノール、ジフルニザール、フェノプルフェン、フェ
ニコ−ル、ヌエンタニール・クエン酸塩、ヒドロコドー
ン、イブフルフェン、オキシモルフオン、ペンタキシン
、ナプロキシン、ナルプヒン、メツエナミン酸、メパリ
ジン及びジヒドロエルゴタミンを含む広範囲の鎮痛剤を
利用可能である。

例示的な鎮咳剤には限定なしに、ジフェニヒドラミン、
グアニフェネシン、ヒドロモロフオン、エフェドリン、
フェニルプロパノールアミン、チオフイニン、コディン
、ノスカビン、デボブロボキシヌエーン、カルベタペン
タン、クロルベンシアツール及びベンツオナタデが含ま
れる。

利用出来る鎮静剤の中には限定無しで、クロルアルヒデ
レート、ブタバルビタール、アルブラシラム、アモバル
ビタール、クロロジアゼポキシド、ジアゼピン、メポバ
ルビタール、セコバルビタール、ジフェニヒドラミン、
ケチナメート、フルラゼパン、ハラゼパン、へロペリド
ール、プロクロルペラジン、オキサゾリン及びタルブタ
ールが含まれる。

強心剤の例は限定なしにクイニシン、プロプラノロール
、ニカルジピン、プロケイン、ドブタミン、デイギトキ
シン、フェニトイン、ニトロプルシド・ナトリウム、ニ
トログリセリン、ベラピミール、ＨＣｌ、ジゴキシン、
ニカルジピン、ＨＣｌ及びイソスルバイトシナイトレー
トである。

抗菌剤は限定なしでエリスロハイシン、サフロナミド、
リンコマイシン、グリンダマイシン、テトラサイクリン
、クロロテトラサイクリン、ジメクロサイクリン、ドキ
シサイクリン及びメタサイクリンが含まれる。

有用な抗菌剤の例は限定なしで、フェノール、ヒドロキ
シ安息香酸、ヒドロキシキノリン、ニトロフラン、ニト
ロイミダゾール、オキツリニック酸、アクチクマイセチ
ン、バキトラシン、チロスリチン、カナマイシン、ネオ
マイシン及びクロルアンフェニコールである。

ステロイド抗炎症剤は限定なしで、トリアムシノロンア
セトナイド、ベクロメタゾン・ジプロピオネート、ヒド
ロコルチゾン・アセテート、フルオキノロン・アセトナ
イド、ベータメタシン・パルレート、プレドニソロン、
プレドニソネ、メチルプレドニソロン及びバラメタソネ
が例示しである。

非ステロイド抗炎症剤にはアセチルサルチル酸、フェノ
プロフェン・カルシウム、イブプロフェン、インドメタ
シン、メクロフェナメート・ナトリウム、メツエナミン
酸、ナブロキシン・ナトリウム、フェニール・ブタゾー
ン及びオキシフェン・ブタゾーンが含まれる。

制吐剤は限定無しで、ギチルペラジン、メタクロブラミ
ド、サイクリジン、メクリジン、プロクロロペラジン、
ドキシルアミン・コハク酸塩、プロメタシン、トリフル
プロマシン及びヒドロキシジンが例示しである。

例示的なアミノ酸、ペプチド及び蛋白質ホルモンには限
定無しでチロキシン、成長ホルモン（ＧＨ）、細胞間刺
激ホルモン（ＩＣ３Ｈ）、小胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）
、甲状腺ホルモン（ＴＳＨ）、アンドレノコルチコトロ
ピック・ホルモン（ＡＣＴＨ）、バソプレッシン及びそ
の活性変性生成物が含まれる。一部の生成物は組織角層
又は粘膜を通じての吸収が困難な充分に高い分子量を有
している。従って、本発明は皮膚を通過出来るようにす
る分子量と立体構造を有するホルモンにのみ適用可能で
ある。

使用可能な女性ホルモンには限定無しで、エストラジオ
ール、ジエチルスチルデストロール、結合エストロゲン
、エストロン、ノルシボドロン、メトロキシプロゲステ
ロン、プロゲステロン及びノルゲステレルが含まれる。

利用可能な典型的な男性ホルモンは限定無しにテストス
テロン、メチルテストステロン及びフルオキシムステロ
ンで表わすことが出来る。

先に掲記した活性浸透剤は特に開示されていない他の薬
剤と共に所望の治療法に従って個別に又は組合せて使用
出来る。

活性浸透剤の好適な分類には抗緊張剤、強心剤、鎮痛剤
、鎮静催眠剤、抗不安剤、ステロイド抗炎症剤、非ステ
ロイド抗炎症剤、男性ホルモン及び女性ホルモンが含ま
れる。各分類において特に先に掲記したこれらと活性浸
透剤は特に好適である。

本発明の構成要素は細胞破壊化合物とＣ意、Ｃ。

アルコールの二成分系浸透促進混合物と組合された活性
浸透剤を含む、これらの成分のみを含む組成物は所望の
結果を得るため大部分の事例において充分であると考え
られる。然し乍ら、実際の使用に対して薬剤を準備する
場合は賦形側、染料、香水、芳香剤、乳色剤、濃化剤、
防腐剤、酸化防止剤、ゲル化剤、界面活性剤及び安定化
剤を加えることが望ましい０例えば、ゲル又はクリーム
を作成する場合は相当量の水即ちゲルに対しては多（の
場合５０％迄追加することが望ましい、追加した場合、
こうした材料はこれらの成分と浸透促進性を過度に妨害
すべきではない、化粧品としての受容性を改善するこう
した成分上の変更は当技術の熟知者の良く知るところで
あり、本発明の一部を構成しない。

治療方法の任意の形態においては、特定の治療方法に影
響を及ぼす多くの変数が存在している。

この点に関して最終的な診断と措置は施術者と、患者の
意見にまかされる。先に説明した如く臨床では所望の結
果を達成するため任意の活性浸透剤の投薬を出来るだけ
少量にすること及び浸透剤の施薬時間を出来るだけ短か
くすることが目標である。

これらの状態を達成するため利用される活性成分の量が
苦痛箇所若しくは塗布箇所に適用されるにしろ安全且つ
有効な量であることは肝要である。

局所的治療が望ましい場合は組成物を苦痛箇所に塗布す
る。全身治療が望ましい場合は、好適にはバッチ、はう
帯、ウェブ、フィルム等といった保持されている解除手
段から塗布箇所に適用する。

局所的治療と全身的治療の両方が示される場合は組成物
は苦痛箇所と塗布箇所の両者即ち両方に通用出来、る、
活性浸透剤若しくは浸透剤の組合せの選択、特別の注入
促進組合せ等は本明細書で概説したパラメーターが以下
の如くであると仮定して医師の伎■にまかす必要がある
。

投薬、適用割合、適用箇所、及び他の治療パラメーター
については全体的に米国特許第４．５３７，７７６号に
概説してあり、繰り返すよりむしろ本明細書では参考と
して導入しである。任意の成分の安全且つ有効な量は明
らかにその使用されている活性浸透剤、適用箇所、浸透
促進剤の効果及び本明細書で概説した他のパラメーター
に依存している。

当技術の熟知施術者は各患者の必要に基づ（各特定の組
成の適用パラメーターを決定することが出来よう。

〔実施例〕

以下の諸例は二成分系細胞外皮破壊化合物−低アルカノ
ール組成物により得られる注入促進を示している。これ
らの試験を行なう際熱分離された腹部の表皮から成るヒ
トの皮膚は解剖で取った場合、低いキャップ付き拡散細
胞と上方開口細胞の間の水平位置にて標準的なフランツ
拡散装置内に入れられた０通常の塩性溶液が皮膚の皮下
側と接触している下方の拡散細胞に追加され、二成分系
浸透促進剤内にて監視され且つ定められている活性薬剤
の飽和溶液から成る試験組成物が皮膚の上方側即ち上皮
側と接触している拡散細胞に追加された。

細胞アッセンブリーは約３７°Ｃで低温室に保たれた。

所定の間隔にて皮膚の皮下側にある細胞からの拡散体が
引き出され、その拡散体内の薬剤の量を標準的な分析技
法を使って測定した。各試験は別々の皮膚のサンプルに
対して行なった。各々の場合において、使用された活性
薬剤の量は飽和溶液を作成するのに供給された量であっ
た。その結果についてフラックス、（＋＋＋ｃｇ　／　
ｃｍ　２７日）又は相対的フラックスの用語にて報告す
る。

実施例に 成分細胞外皮破壊化合物−低アルカノール組成物の浸透
促進効果が親水剤、塩及び疎水性剤を含む活性剤に適用
可能であることを示すため以下の組成物が試験された。

フラックス（■ｃｇ／ｃｍ２／日） 試験番号、　活性　　　プロピレン・グリコールＧＤＯ
／エタノール 成分 グリコール ディオレート’（Ｇ　Ｄ　Ｏ） （８０：２０　　ｗ／ｗ） ！−Ａ　　エストラジオール １４．９ １４．３ ２０．９ １−Ｂ　　Ｎａ−サリシレート ２３８、６ ６．６２６．０ １３．６８６．４ ｌ−ＣＡｒａ−Ａ ０．４４ ０．４８ ３．９８ エタノールとＧＤＯの組合せは３つ全ての活性剤に対し
二価アルコール（プロピレン・グリコール）又はＧＤＯ
単独のみに比較して相当の浸透促進効果を示している。

実施例■ 浸透促進システムを形成する各種構成要素の組合せにて
相当多種類の活性剤を利用した一連の実施例■と同様の
試験が行なわれ、構成要素の組合せが以下に示すシステ
ムを構成する個々の構成要素と直接比較された。

フラックス（ｍｃｇ　／　Ｃ１ｌ　２／日）促進剤 プロプラノロール ミノキシジル ナトリウム 試験胤 システム（％ｗ　／　ｗ　） ケストラジオール プレドニシロン Ｃｆ ＨＣｆｆｉ−サリシレート ４０％０Ａ ｎ−Ａ　　　３０％ＧＤＯ ７５，６９１５，７ １，２１６，０ ３８３、６ １２．８３８．０ ２０％ＥｔＯＨ ８０％０Ａ １１−Ｂ　　　　　２０　％ＥｔＯＨ ２１，２４６２，０ ８８９，０ ３０３、０ ２２，９０５，０ ８０％ＣＤ０ ｎ−Ｃ２０％ＥｔＯＨ ４Ｂ、６　　　　　　５７１．０ ７　６　７、　　Ｑ １　９　７、　０ １２．５４１．０ ９５　％ＰＧ ｎ−Ｄ　　　　　　　５　％０Ａ １２０．１　　　１６４．０ ２．２５９．０ １．１５５．０ ８　３　４、　０ Ｕ−Ｅ　　　　　１００　　％０Ａ ３１．８　　　　２９１．０ ２　５　８、　０ ２　２　１、　５ １８．３４９．０ ｎ−Ｆ　　　　　ｔｏｏ　％ＥｔＯＨ １８，７８１，０ ４５，０ ２３，４ １，０９４，０ ■　−Ｇ　　　　　１００　％ＰＧ Ｚ６　　　　　　５．０ ２５．０ １４．６ ２　３　１、　８ １１−Ｈ１００％ＧＤＯ １２，１９λ　Ｏ ２５７、０ ｚＬ１ ＥｔＯＨ−エタノール ＰＧ−プロピレン・グリコール ＧＤＯ−グリセロール・ジオレート ＯＡ−オレイン酸 試験Ｕ−Ｄで利用された浸透促進剤組成物については先
行技術で開示され欧州特許出願第４３７３８号の実施例
ＸＩＶに示され、これは全体的にすぐれた皮膚浸透促進
をもたらす、然し乍ら、以下の実施例■に示される如く
、このコレイン酸とプロピレン・グリコールの組合せは
著しい皮膚のイライラを生じさせる。試験ｎ−Ａ、Ｉｆ
−Ｂ及びＵ−Ｃと浸透促進システムは僅かの例外はある
が単独で使用される個々の要素以上に且つ全体的にこれ
らの成分を組合した場合に期待するような付加的促進効
果以上に浸透促進をボード全体で示した。

実施例■ 実施例■の方法と浸透促進システムに従って活性剤とし
てのハロペリジオールの相対的フラックスが決定された
。その結果は以下の通りである。

促進剤 相対的フラックス 試験番号 システム（％ｗ　／　ｗ　） ハロペリジオール ４０％ＯＡ ■−Ａ　　　４０％ＧＤＯ １９，１ ２０％ＥｔＯＨ ８０％０Ａ １１１−Ｂ　　　２０％ＥｔＯＨ １０，８ ８０％ＧＤＯ １１１−Ｃ２０％ＥｔＯ１（ ２１，７ ・　９５％ＰＧ １１１−Ｄ　　　　５％０Ａ ２２．４ ｍ−Ｅ　　　１００％ＯＡ ５．２ １１Ｉ−Ｆ　　　１００％ＥｔＯＨ ５．１ １１１−Ｇ　　　　　１００　％ＰＣ １、０ １−Ｈ１００％ＧＤＯ １２，２ ＥｔＯＨ−エタノール ＰＧ−プロピレン・グリコール ＧＤＯ−グリセロール・ジオレート ＯＡ−オレイン酸 グリセロール・ジオレート及び／又はオレイン酸とエタ
ノールの組合せはプロピレン・グリコールとオレイン酸
で得られたものと同様であり且つ以後示される如くプロ
ピレン・グリコール・オレイン酸の組合せと皮膚のイラ
イラ特性は存していないことは前掲の内容から明らかで
ある。ＧＤＯとオレイン酸細胞外皮破壊荊の組合せによ
り得られる促進剤は個々の要素を単独で利用して得られ
るものよりはるかに高い促進が得られた。

実施例■ 浸透促進剤として低アルカノールとの組合せによる他の
細胞外皮破壊化合物の効率を示すため、活性剤としてプ
ロプラノロールにて一連の試験を行なった。前記実施例
で概説を使ってフラックスを決定した、促進剤の組合せ
は全て細胞外皮破壊化合物７５重量％とイソプロピル・
アルコール２５重量％（ｉ−ＰｒＯＨ）で構成された。

その結果は以下の通りである。

促進剤 フラックス 試験番号 システム（７５％　ｗ／２５％Ｗ） （ｓａｇ　／　ａｍ　２　／日） エステル ＴＶ−Ａ　　ＧＤＯ＋１−Ｐｒ０Ｈ １，８１４，０ ＩＶ−Ｂ　　メチル・ローレフト＋ｉ−Ｐ　ｒ　ＯＨ５
，５３４，０ ＩＶ−Ｃｏ−リル・オレート＋１−Ｐｒ０Ｈ５７１、０ ＩＶ−Ｄ　　メチル・バクシネ−）＋１−Ｐｒ０Ｈ４０
６、０ ｒｔ／−Ｅ　　シス−５−ジセニル・アセテ−）＋１Ｐ
ｒ０Ｈ ５，５３４，０ アルコール ｒＶ−Ｆ　　オレール・アルコール＋１−Ｐｒ０Ｈ４，
５５３，０ ■−Ｇ　ヘキサデシノル＋１−Ｐｒ０Ｈ７，０５５，０ ■−Ｈドデカノール＋１”　−Ｐ　ｒ　ＯＨ５，４５１
，０ ＩＶ−Ｉ　　バセニル・アルコール＋１−Ｐｒ０Ｈ６，
４８１，０ ＩＶ−Ｊ　　デカノール＋１−Ｐｒ０Ｈ７，１０２，０ ＩＶ−Ｋ　　オクタツール＋１−Ｐｒ０Ｈ６，８５ＳＬ
Ｏ ＩＶ−Ｌ　　オレイン酸＋１−Ｐｒ０Ｈ８６０、０ ｆＶ−Ｍ　　ペトロセルニツク酸＋１−Ｐｒ０Ｈ８５６
、０ ＩＶ−Ｎ　　リノリック酸＋１−ＰｒＯＨ２，３５８，
００ ｍＶ−０リノールライデック酸＋１−Ｐｒ０Ｈ１，３８
４，０ ＩＶ−Ｐ　　リノーリン酸＋１−Ｐｒ０Ｈ１，２０４，
０ ＩＶ−Ｑ　　バタセニック酸＋１−Ｐｒ０Ｈ６７３，０ 細胞外皮破壊要素は促進剤組合せ単独の利用による直接
的比較はないが、イソプロピル・アルコールの代わりに
エチル・アルコールを利用している試験ＩＶ−Ａ及びＩ
Ｖ−Ｌに示された促進剤の組合せは活性成分の著しい浸
透促進を示すことが先に示されている。標準として試験
ＩＶ−Ａ及びＩＶ−Ｌを使用すると、他の細胞外皮破壊
要素は僅かの例外はあるがプロプラノロールの対比可能
な又はすぐれた浸透促進を示す。

実施例■ 再度、前の実施例と方法に従い、浸透促進剤としてのイ
ソプロピル・アルコールと組合つた細胞外皮破壊要素と
してグリセロール・ジオレート及び／又はオレイン酸を
利用する一連の試験を、活性剤としてプロプラノロール
ＨＣｊ！及びテストステロンを使用して行なった。その
結果は以下の通りである。

促進剤 フラックス 活性剤 試験番号 システム（％ｗ　／　ｗ　） （霞ｃｇ／　Ｃ１２／　日　） 皮膚サンプル＃Ｉ Ｖ−Ａ　　　１００％　ＧＤＯ ４４＆８ プロプラノロール　ＨＣｆｆｉ Ｖ−Ｂ　　１００％　１−Ｐｒ０Ｈ ６７，２ プロプラノロール　ＨＣｊ！ ８０　％　　ＧＤＯ Ｖ−Ｃ２０％　　１−Ｐｒ０Ｈ １，０００，８ プロプラノロール　ＨＣｌ 皮膚サンプル＃２ Ｖ−Ｄ　　　１００％　ＧＤＯ １２０、０ テストステロン Ｖ−Ｅ　　　１００％　ＯＡ １４４、０ テストステロン ８０％　０Ａ Ｖ−Ｆ　　　２０％　１−Ｐｒ０Ｈ ４５６、０ テストステロン ８０％０Ａ Ｖ−Ｇ　　　１０％　１−Ｐｒ０Ｈ ９１λ０ テストステロン １０％　ＧＤｏ サンプル＃３ Ｖ−Ｈ１００％　Ａ ７６．８ テストステロン ８０％　０Ａ Ｖ−１２０％　ｉ−Ｐ　ｒ　ＯＨ ３７４、４ テストステロン ８０′％　ＧＤＯ Ｖ−Ｊ　　　２０％　１−ＰｒＯＩ（ ，３８４，０ テストステロン １−Ｐｒ０Ｈ−イソプロパノール ＧＤＯ−グリセロール・ジオレート ＯＡ纏オレイン酸 上記内容は細胞外皮破壊化合物とイソプロパノールの両
者から成る促進剤が個別に使用される個々の要素よりも
明らかにすぐれていることを示す。

実施例■ 以下の試験は、前掲の実施例で使用された、皮膚を通じ
ての薬品の通過を容易にする、細胞外皮破壊剤を低アル
カノールと組合せた皮膚浸透促進剤が細胞外皮破壊化合
物と二価アルコールより成る先行技術の浸透剤よりも皮
膚のイライラと敏感性を少なくすることを示すため行な
われた。

試験のため１Ｂ−６５才の年令の健康な成人２４名（女
性１６名、男性８名）を選択した。各人は、人種又は性
に無関係に選択された。然し乍ら、各人は健康にすぐれ
ていること及びアレルギー、皮膚癌、薬物治療、最近の
手術等に関しての要求条件を満たしていることが要求さ
れた。

８種類の異なる促進剤組成物（試験対象■ないし■）が
以下の如（準備された。（成分は％ｗ　／　ｗにて報告
） ■、プロピレン・グリコール：オレイン酸（９５：５） ■、グリセロール・ジオレート：エタノール（８０：２
０） ■、グリセロール・ジオレート：エタノール（２０：８
０） ■、グリセロール・ジオレート：オレイル・アルコール
：エタノール（４０：４０：２０）：　２５） 試験溶液を準備して使用時速室温にて貯蔵した。

使用準備が済むと、パッドを皮膚表面上に保持するため
ブレンダーム型テープ（３Ｍ社）の３．７５ｅｌｌ（１
，６インチ）四方の真打ちされた試験物質を保持してい
る１、８７５３　（３／４　インチ）四方と不織布綿バ
ッド力）、ら成る接着剤バンド・パッチＷｅｂｒｌｌ（
ＴＭ）（ケンダール社）の上に１５０マイクロ・リット
ルの試験溶液を乗せた。パッチははぎ取り裏当てを付け
て個別に包装した。

裏当てをはぎ取って、試験溶液をパッチに付けた。試験
領域を８５％エチル・アルコールで飽和したガーゼにて
清浄にした０次に、位置を無くして順序の等級を無くす
ため所定の順序にてそのパッチを各人の上腕１本の横面
に付けた。

最良の被検者を各々１２人ずつ２つのグループ（グルー
プＡとグループＢ）に分割した。各グループは更に各々
被検者３人から成る４つのグループに副分割した。グル
ープＡ内の各人は試験物質！、■、■及び■で試験し、
グループＢ内の各人は試験物質Ｖ、　Ｖｌ、■及び■で
試験した。物質の位置付けは各副グループにおいて同じ
であったが、この位置付けは乱数表に従って１つの副グ
ループから他の副グループに変化した。

試験は各露呈の間に２４ないし４８時間の休止時間をお
いて各被検者の同一試験箇所に２４時間のパッチ露呈（
誘導期間）を９回行なった。最後のパッチが付けられて
から約２週間後に原試験箇所と代わりの試験箇所の両者
が試験材料に対し２４時間のパッチ露呈により試めされ
た。

各被検者は全てのパンチを出来るだけ乾燥した状態に保
つこと及び約２４時間後はそれらのパッチを捨てるよう
命令された。パッチ領域は除去後通常の様式で清浄に出
来たが、パッチが所定位置にあるときは水泳をしないよ
う被検者には警告が出された。入浴又はシャワーについ
ての制限はなかった。

誘導パッチは試験の最初の３週間は月曜日、水曜日及び
金曜日に付けられた。試験箇所は誘導試験中、各折しい
パンチの適用前にパッチ領域を照らす人工光源を使って
印付けをし、最終読取りを第９回の適用に続く月曜日に
行なった。誘導試験の最終読取り後２週間して、試験パ
ッチを（原の箇所における）原点と各人の反対の腕（同
様の位置における）の両方に同時的に付けた。これらの
パッチは２４時間ですり切れ、次に捨てた。試験箇所は
その適用に続いて２日目と４日目に等級分けされた。

試験箇所は次の如く点数付けされた。〇−反応が見えな
い；１−反応がゆるやか、紅斑；ＩＥ−丘疹及び／又は
浮腫を伴なう紅斑様反応；２−中程度反応、紅斑；２Ｅ
−丘疹及び／又は浮腫を伴なう中程度の紅斑様反応；３
Ｅ−著しい浮腫、丘疹及び／又は小胞無しを伴なう強力
な紅斑様反応；４−（液がしみ出る証拠となる）紅斑、
浮腫、丘疹及び小胞を伴なう反応；５−大水包性反応；
（Ｓ）−パッチ領域を越えて広がる反応；及びＮ９Ｇ−
９番目の誘導等級、最初の試験箇所における皮膚のイラ
イラのため１つの試験箇所から他の試験箇所へ試験パッ
チを移動させる要求があった場合、２つの数、例えば、
１／ＩＥを含む等級が２つの適用箇所からの読取り値で
ある。

パッチ箇所の等級は以下の通りである。

試験物質＃１により生じた著しい反応のため、最後の２
つの適用誘導において被検者番号５には誘導バッチは付
けなかった。試験時、試験物質のないバッチを選択箇所
に付けてテープに対する被検者の反応及び試験物質の作
用による可能な悪化の評価を行なった。

全てのピッチ箇所に広がる第５試験誘導適用後に被検者
Ｎ１１６では著しい反応が試験物質＃ｌに見られた。第
６番目の試験誘導通用後、誘導期間の残りの期間に対し
試験箇所にバッチが付けられなかった。試験時、試験物
質を含有しないバッチが被検者の両腕の選択箇所に付け
られた。

試験調査者の結論は、試験物質１及び６を除いて悪い症
状は全体的に性状がおだやかであり、薬品介入は要求さ
れなかった。試験物質＃１で処理された１２人の被検者
は全員その誘導期間中、著しい皮膚の変化を経験した。

被検者の中９人も試験パンチ適用に続く皮膚の変化を経
験した。試験物質＃６で処理された１人の被検者は誘導
期間中と試験期間中に著しい皮膚の変化を経験した。２
人の被検者は試験中に一層著しくなった誘導期間中に試
験物質＃６に対しおだやかな反応を示した。

試験物質＃ｌ及び＃６に対する著しい皮膚の反応に対し
てはバッチの添附変え又はバッチ付けの中断が必要であ
った。

結論として、試験物質＃２．＃３．＃４．＃５゜＃７及
び＃８は全て本発明の範囲内にあり、実質上皮膚のイラ
イラ作用の無いことが明らかである。

一方、先行技術の物質＃１及び予備試験で約束された浸
透促進を示した試験物質＃６は両方共著しい皮膚のイラ
イラを示した。

試験の前後に２４人の被検者全員から採血した血液サン
プルは血清プロラクチン・レベルに何んら臨床的に著し
い変化を示さなかった。

実施例■ 以下に本発明の範囲内で公式化可能な他の組成物の例を
示す、然し乍ら、これらの組成物は例示のみに過ぎず、
本発明の範囲を定める意図はない。

組成物は単に全ての要素を完全に混合することによって
慣用的に公式化出来る。一部の公式においては、正確な
パーセントが与えられ、一方、他のものは範囲で表わし
である０Ｍ成物は全ての重量％である。

式Ｖｌ−Ａ テストステロン　　　　　　　　　　５−１５％グリセ
ロール・ジオレート　　　　５０−９０％エタノール　
　　　　　　　　　　　　４−４５％式Ｖｌ−Ｂ メタトーン　　　　　　　　　　　１０−３０％グリセ
ロール・ジオレート　　　　６０−８０％エタノール　
　　　　　　　　　　　１０−３０％式■−Ｃ エストラジオール　　　　　　　　０．１−１．０％グ
リセロール・ジオレート　　　　６０−９５％エタノー
ル　　　　　　　　　　　　　５−４０％式Ｖｌ−Ｄ ケトプロフェン　　　　　　　　　１０−２０％グリセ
ロール・ジオレート　　　　５０−９０％エタノール　
　　　　　　　　　　　　５−４０％式Ｖｌ−Ｅ ジヒドロエルゴタミン　　　　　　　１−１０％グリセ
ロール・ジオレー）　　　　　　５０−９５％エタノー
ル　　　　　　　　　　　　　５−４０％式Ｖｌ−Ｆ ニフエダピン　　　　　　　　　　　２−１０％グリセ
ロール・ジオレー１−　　　　５０−９５％エタノール
　　　　　　　　　　　　　５−４０％式Ｖｌ−Ｇ サイエチルペラジン　　　　　　　　１−　５％グリセ
ロール・ジオレート　　　　５０−９５％エタノール　
　　　　　　　　　　　　５−５０％式Ｖｌ−Ｈ メトクロプルアミド　　　　　　　１０−１５％グリセ
ロール・ジオレート　　　　５０−９０％エタノール　
　　　　　　　　　　　　５−４０％式Ｖｌ−Ｉ プロプラノロール　　　　　　　　　　　　　５％グリ
セロール・ジオレート　　　　　　　　７５％エタノー
ル　　　　　　　　　　　　　　　２０％式Ｖｌ−Ｊ プロプラノロール　　　　　　　　　　　　２０％グリ
セロール・ジオレー）　　　　　　　　　６０％エタノ
ール　　　　　　　　　　　　　　　２０％式Ｖｌ−に プロプラノロールＭＣＩ２　　　　　　　　　　５％グ
リセロール・ジオレート　　　　　　　　８０％エタノ
ール　　　　　　　　　　　　　　　１５％式ＶＩ−Ｌ プロプラノロール　　　　　　　　　　　　　５％メチ
ル・ローリフト　　　　　　　　　　　７５％エタノー
ル　　　　　　　　　　　　　　　２０％式ＶＴ−Ｍ プロプラノロール　　　　　　　　　　　　１５％グリ
セロール・トリオレート　　　　　　　６５％イソプロ
パノール　　　　　　　　　　　２０％式Ｖｌ−Ｎ フエタニル・クエン酸塩　　　　　　　　　２％グリセ
ロール・モノオレート　　　　　　　７８％エタノール
　　　　　　　　　　　　　　２０％式Ｖｌ−０ フエンタニル　　　　　　　　　　　　　　　１％グリ
セロール・トリオレート　　　　　　　７９％イソプロ
パノール　　　　　　　　　　　２０％式Ｖｌ−Ｐ ニカルジピン　　　　　　　　　　　　　　５％才リー
ル・アルコール　　　　　　　　　７５％イソプロパノ
ール　　　　　　　　　　　２０％式Ｖｌ−Ｑ ニカルジピンＨＣｊ！　　　　　　　　　　　１０％オ
レイン酸　　　　　　　　　　　　　　　１０％グリセ
ロール・ジオレート　　　　　　　　５０％エタノール
　　　　　　　　　　　　　　　３０％式Ｖｌ−Ｒ ナロキソンＨＣｊ４　　　　　　　　　　　１０％グリ
セロ、−ル・モノオレート　　　　　　　６０％オレイ
ン酸　　　　　　　　　　　　　　　１０％エタノール
　　　　　　　　　　　　　　　２０％式■−Ｓ ナロキソン　　　　　　　　　　　　　　　５％グリセ
ロール・トリオレート　　　　　　　６５％プロパノー
ル　　　　　　　　　　　　　３０％式Ｖｌ−Ｔ グリセオフルビン　　　　　　　　　　　　５％メチル
・オレート　　　　　　　　　　　７５％イソプロパノ
ール　　　　　　　　　　　２０％式Ｖｌ−Ｕ グリセオフルビン　　　　　　　　　　　　５％グリセ
ロール・トリオレート　　　　　　　６５％°イソプロ
パノール　　　　　　　　　　　３０％式■−■ フルオチクロン・アセトナイド　　　　　　１％メチル
・ローリフト　　　　　　　　　　　７９％エタノール
　　　　　　　　　　　　　　　２０％式Ｖｌ−Ｗ フルオチクロン・アセトナイド　　　　　　１％グリセ
ロール・トリオレート　　　　　　　６９％インプロパ
ノール　　　　　　　　　　　２０％式ＶＩ−Ｘ タリンダマイシン　　　　　　　　　　　２．５％才レ
ール・アルコール　　　　　　　　７７．５％イソプロ
パノール　　　　　　　　　　　２０％式Ｖｌ−Ｙ ネオマイシン・硫化物　　　　　　　　　　５％グリセ
ロール・モノオレート　　　　　　　７５％エタノール
　　　　　　　　　　　　　　　２０％式Ｖｌ−Ｚ クロニジンＨＣ１１％ グリセロール・ジオレート　　　　　　　　７９％エタ
ノール　　　　　　　　　　　　　　　２０％式ＶＩ−
ＡＡ ヒドロフルメチアジド　　　　　　　　　１０％グリセ
ロール・ジオレート　　　　　　　　６０％オレイン酸
　　　　　　　　　　　　　　　１０％イソプロパノー
ル　　　　　　　　　　　２０％式Ｖｌ−ＢＢ フエンタミン　　　　　　　　　　　　　　　５％グリ
セロール・トリオレート　　　　　　　７５％プロパノ
ール　　　　　　　　　　　　　２０％式Ｖｌ−ＣＣ フエンタミンＨＣ１１０％ グリセロール・モノオレート　　　　　　　６０％エタ
ノール　　　　　　　　　　　　　　　３０％式Ｖｌ−
ＤＤ マチンドール　　　　　　　　　　　　　　５％グリセ
ロール・トリオレート　　　　　　　７５％イソプロパ
ノール　　　　　　　　　　　２０％式Ｖｌ−ＥＥ モルヒネ　　　　　　　　　　　　　　　　　１％メチ
ル・オレート　　　　　　　　　　　７９％イソプロパ
ノール　　　　　　　　　　　２０％式Ｖｌ−ＦＦ モルヒネ硫化物　　　　　　　　　　　　　５％グリセ
ロール・モノオレート　　　　　　　６５％オレイン酸
　　　　　　　　　　　　　　　１０％エタノール　　
　　　　　　　　　　　　　２０％式Ｖｌ−ＣＧ アルブラシラン　　　　　　　　　　　　　５％グリセ
ロール・トリオレート　　　　　　　７５％プロパノー
ル　　　　　　　　　　　　　２０％式Ｖｌ−ＨＨ イブプロフェン　　　　　　　　　　　　７０％グリセ
ロール・トリオレート　　　　　　　７０％イソプロパ
ノール　　　　　　　　　　　２０％式Ｖｌ−１１ ナブロキシン・ナトリウム　　　　　　　１０％グリセ
ロール・ジオレート　　　　　　　６０％才レール・ア
ルコール　　　　　　　　　２０％エタノール　　　　
　　　　　　　　　　　１０％式Ｖｌ−ＪＪ ナブロキシン・ナトリウム　　　　　　　１０％グリセ
ロール・モノオレート　　　　　　　７０％エタノール
　　　　　　　　　　　　　　２０％式Ｖｌ−ＫＫ プロゲステロン　　　　　　　　　　　　　５％メチル
・オレート　　　　　　　　　　　７５％イソプロパノ
ール　　　　　　　　　　　２０％式Ｖｌ−ＬＬ メチル・テストステロン　　　　　　　　　５％グリセ
ロール・トリオレート　　　　　　　６５％イソプロパ
ノール　　　　　　　　　　　３０％手続補正書 昭和６３年２月４日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、局所塗布用浸透促進製薬組成物であって； （ａ）含有される活性製薬浸透剤約０．０１ないし５０
   重量％； （ｂ）（ｉ）オレイン酸、オレイル・アルコール、グリ
   セロール・モノオリレート、グリセロール・ジオリレー
   ト及びグリセロール・トリオリレート及びその混合物か
   ら成るグループより選択した１種類以上の細胞外皮破壊
   化合物及び （ｉｉ）エタノール、プロパノール及びイソプロパノー
   ル並びにその混合物から成るグループより選択した低ア
   ルカノールを含む約４０ないし９９．９９％の浸透促進
   媒質； から成り、細胞外皮破壊化合物と低アルカノールの重量
   比が約５０：１ないし１：５０の範囲にある事を特徴と
   する局所塗布用浸透促進製薬組成物。 ２、細胞外皮破壊化合物の低アルカノールに対する比が
   約９：１ないし１：９の間にある事を特徴とする特許請
   求の範囲第１項に記載の組成物。 ３、活性製薬浸透剤が約０．０１ないし３０重量％の範
   囲の量で存在し、浸透促進媒質が約７０ないし９９．９
   ９重量％の範囲の量で存在している事を特徴とする特許
   請求の範囲第２項に記載の組成物。 ４、活性製薬促進剤が、抗菌剤、抗バクテリア剤、抗生
   物質、アンチマイオバクテリア剤、アンチマレリアル剤
   、アンチメビックス、駆虫剤、アンチフンガルス、抗ビ
   ールス剤、ネオプラスチック剤、免疫反応に影響を及ぼ
   す薬剤、血液カルシウム調整剤、ペプチド及び蛋白質ホ
   ルモン、男性ホルモン、女性ホルモン、グルコース調整
   に有用な製剤、抗血液凝固剤、抗血栓剤及び止血剤、抗
   リポイド過多血剤、強心剤、チロミメチック剤及び抗甲
   状腺剤、アドレナリン剤、抗緊張剤、コリン刺激剤、抗
   コリン刺激剤、抗鎮痙剤、抗潰瘍剤、骨格平滑筋弛緩剤
   、ヒスタミンＨ＿２−受容体拮抗筋剤及び拮抗剤、プロ
   スタグランジン、アレルギー反応の一般的抑制剤、抗ヒ
   スタミン剤、局部麻酔剤、鎮痛剤、鎮咳剤、鎮静催眠剤
   、抗機能低下剤、無食欲剤、非ステロイド抗炎症剤、ス
   テロイド抗炎症剤、骨活性剤、抗遍風剤、ビタミン、診
   断薬、サンスクリーン剤及びこれらの置換可能混合物よ
   り成るグループから選択された材料である事を特徴とす
   る特許請求の範囲第３項に記載の組成物。 ５、細胞外皮破壊化合物がオレイン酸である事を特徴と
   する特許請求の範囲第１項ないし第４項の各項記載の組
   成物。 ６、細胞外皮破壊化合物がオレイル・アルコールである
   事を特徴とする特許請求の範囲第１項ないし第４項の各
   項記載の組成物。 ７、細胞外皮破壊化合物がグリセロール・ジオレートで
   ある事を特徴とする特許請求の範囲第１項ないし第４項
   の各項記載の組成物。 ８、細胞外皮破壊化合物がグリセロール・ジオレート及
   びオレイン酸の混合物である事を特徴とする特許請求の
   範囲第１項ないし第４項の各項記載の組成物。 ９、細胞外皮破壊化合物がグリセロール・トリオレート
   である事を特徴とする特許請求の範囲第１項ないし第４
   項の各項記載の組成物。 １０、細胞外皮破壊化合物がグリセロール・ジオレート
   とオレイル・アルコールの混合物である事を特徴とする
   特許請求の範囲第１項ないし第４項の各項記載の組成物
   。