JP2001502317A - 新規なキャリヤー系 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、爪及び皮膚に活性物質を浸透させるための新規なキャリヤー系と、このようなキャリヤー系を含有する薬物と、爪疾患及び爪周囲障害の治療への新規な薬物の使用とに関する。
Description
【発明の詳細な説明】
新規なキャリヤー系
本発明は、爪疾患及び爪周囲疾患の局所治療において有効成分を爪及び皮膚に
通して移送させるための新規なキャリヤー系に関する。
爪疾患の治療は、多くの有効成分が入手可能であるとしても、困難である。特
に局所療法と同様に全身療法も長い治療期間を必要とする。爪疾患の治療が成功
する見込みは全身治療における方が大きいが、しばしば配合禁忌や、例えば肝臓
毒性、胃腸障害、吐き気、かゆみ等のような副作用がしばしば生ずる(Mart
indale,29Ed.,416〜35;GoodmanとGilman’s
,8Ed.,1165〜1181)。
爪疾患の局所治療は、実際に副作用なく、進行する。しかし、治療効果は全身
治療に比べて小さい;有効成分は部分的に爪に浸透することができるが、疾患を
形成する病原菌が存在する爪床及び爪根中に充分に深く浸透することはできない
。この点で、疾患の症状は約6か月後に消失するが、有効成分は病原菌が存在す
る爪床及び爪根中に浸透していないので、治療を中断した後に、症状が新たに再
発する(Clinical and Experimental Dermat
ology,1992,17,Suppl.1,26〜28)。
侵食された爪を手術によって除去して、下に横たわる皮膚部分を適当な有効成
分によって局所的に治療する可能性も存在する。この方法は実際に幾つかの欠点
を必然的に伴い、例えば、先端組織全体の損傷、麻痺の危険性、創傷治癒障害に
よる細菌重複感染、術後爪成長の障害、しばしば結果として生ずる労働不能と手
術費用を必然的に伴う(Dt.Derm.,1988,36,8,848〜84
9)。
手術による爪除去を回避するために、侵食された爪を例えば尿素のようなケラ
チン溶解剤(keratinolytic agent)によって除去した後に適当な有効成分によっ
て治療することができる。このような場合に、長い治療時間(侵食された爪実
体が弛緩するまでに10〜40日間、局所治療の49日間まで)と約85%の治
癒率とを考慮に入れなければならない(Dt.Derm.,1988,36,8
,846〜849)。
爪及び爪周囲組織の局所治療における重大な問題は、特定の治療に用いられる
有効成分を爪に通して下方の罹患皮膚部分中に移送することにある。このために
、多くの浸透促進化合物(キャリヤー)が提案されている。
EP−B−64’830は、長鎖脂肪酸、例えば10−ウンデセン酸の添加に
よって有効成分の浸透を促進することを提案している。しかし、爪を通しての有
効成分の浸透は不飽和脂肪酸のみの使用では満足できるように保証されることが
できない。
米国特許第5,519,059号には、キャリヤーとしてイソプロパノール、
プロピレングリコール、イソプロピルミリステート又はポリエチレングリコール
の混合物を、有効成分としてトルナフテート(tolnaftate)を含有する抗真菌剤が
述べられている。
本発明の課題は、爪疾患及び爪周囲疾患の局所治療において持続的な治療成果
を得るために充分な速度で、爪組織に通して有効成分を移送させるキャリヤー系
を提供することである。
本発明の目的は、爪及び皮膚を通して有効成分を浸透させるためのキャリャー
系であって、
(a)5〜15個の炭素原子を有する不飽和分枝鎖又は非分枝鎖脂肪酸と、
(b)1〜3個のヒドロキシ基と2〜6個の炭素原子とを有し、ヒドロキシ基が
任意に部分的又は完全にエーテル化されている、分枝鎖又は非分枝鎖アルコール
と、
(c)8〜21個の炭素原子を有する飽和又は不飽和、分枝鎖又は非分枝鎖の脂
肪酸エステルであって、該エステル中のアルコール成分が任意に分枝鎖又は非分
枝鎖の1〜6個の炭素原子を有するアルコールである上記脂肪酸エステルと
を含む上記キャリヤー系である。
キャリヤー系の成分(a)は、5〜15個の炭素原子を有する不飽和分枝
鎖又は非分枝鎖脂肪酸による化合物群を含有する。好ましくは、本発明のキャリ
ヤー系は非分枝鎖脂肪酸を含有する。適当な不飽和脂肪酸は、例えば、次の通り
である:
・ 5−ヘキセン酸
・ 4,6−ヘプタジエン酸
・ 7−オクテン酸
・ 9−デセン酸
・ 10−ウンデセン酸
・ 12−トリデセン酸
・ 14−ペンタデセン酸
末端二重結合を有する不飽和脂肪酸が好ましい。このような脂肪酸では、8〜
12個の炭素原子を有する脂肪酸が好ましい。このような好ましい不飽和脂肪酸
の特定の代表的なものは次の通りである:
・ 9−デセン酸
・ 10−ウンデセン酸
・ 12−トリデセン酸
特に好ましい不飽和脂肪酸は10−ウンデセン酸である。
この新規なキャリヤー系の成分(b)は1〜3個のヒドロキシ基と2〜6個の
炭素原子とを有し、ヒドロキシ基が任意に部分的又は完全にエーテル化されてい
る、分枝鎖又は非分枝鎖アルコールから成る化合物を含有する。2〜4個の炭素
原子と1〜3個のヒドロキシ基とを有する非分枝鎖及び分枝鎖アルコールが好ま
しい。この種類の適当なアルコールは例えば次の通りである:
・ エタノール
・ エチレングリコール−モノメチルエーテル(メトキシエタノール)
・ エチレングリコール−モノエチルエーテル
・ エチレングリコール−モノプロピルエーテル
・ 1,2−プロパンジオール(プロピレングリコール)
・ n−プロパノール
・ 2−プロパノール(イソプロパノール)
・ 1,4−ブタンジオール
・ 1−メトキシ−4−ヒドロキシブタン
・ 1,3,5−ペンタトリオール
・ 1−エトキシ−3,5−ジヒドロキシ−ペンタン
・ 1,2,3−トリヒドロキシプロパン(グリセロール)
好ましいアルコールを次に挙げる:
・ エチレングリコール−モノメチルエーテル(メトキシエタノール)
・ 1,2−プロパンジオール(プロピレングリコール)
・ 2−プロパノール(イソプロパノール)
・ 1,2,3−トリヒドロキシプロパン(グリセロール)
特に好ましいアルコールを次に挙げる:
・ エチレングリコール−モノメチルエーテル(メトキシエタノール)
・ 2−プロパノール(イソプロパノール)
・ 1,2,3−トリヒドロキシプロパン(グリセロール)
この新規なキャリヤー系の成分(c)は炭素数8〜21の飽和又は不飽和の分
枝鎖又は非分枝鎖脂肪酸のエステルを含有し、飽和脂肪酸は好ましくは炭素数1
2〜14、特に好ましくは炭素数14であり、不飽和脂肪酸は好ましくは炭素数
12〜21、特に好ましくは炭素数18〜21である。これらの脂肪酸のアルコ
ール成分としては、1〜6個の炭素原子と1〜3個のヒドロキシ基とを有する分
枝鎖又は非分枝鎖アルコールが適切である。特に適切なアルコールはメタノール
、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、sec
−ブタノール、イソブタノール、メトキシエタノール及びグリセロールである。
本発明によるキャリヤー系中に成分(c)として存在しうる、適切な脂肪酸エ
ステルは例えば次の通りである:
・ オクタン酸エチルエステル
・ ノナン酸メチルエステル
・ デカン酸プロピルエステル
・ ウンデカン酸イソプロピルエステル
・ ラウリン酸エチルエステル
・ トリデカン酸イソプロピルエステル
・ テトラデカン酸イソプロピルエステル(イソプロピルミリステート)
・ ペンタデカン酸メチルエステル
・ パルミチン酸プロピルエステル
・ 7−オクテン酸メチルエステル
・ 9−デカン酸エチルエステル
・ 10−ウンデセン酸イソプロピルエステル
・ 12−トリデセン酸イソプロピルエステル
・ 14−ペンタデヤン酸エチルエステル
・ 9−オクタデセン酸グリセロールモノエステル(グリセロールモノオレエー
ト)
本発明によるキャリヤー系中に成分(c)として用いることができる、好まし
い脂肪酸エステルは、次の通りである:
・ トリデカン酸イソプロピルエステル
・ テトラデカン酸イソプロピルエステル(イソプロピルミリステート)
・ ペンタデカン酸メチルエステル
・ 9−オクタデセン酸グリセロールモノエステル(グリセロールモノオレアー
ト)
本発明のキャリヤー系に成分(c)として存在することができる飽和脂肪酸の
特に好ましいエステルは、テトラデカン酸イソプロピルエステル(イソプロピル
ミリステート)である。本発明のキャリヤー系に成分(c)として存在すること
ができる不飽和脂肪酸の特に好ましいエステルは、9−オクタデセン酸−グリセ
ロールモノエステル(グリセロールモノオレアート)である。
成分(a)、(b)及び(c)の上述した特に好ましい物質は、以下では、上
記列挙において括弧内に記載した対応通俗名によって呼ぶことにする。
本発明による本発明のキャリヤー系は、罹患した爪を通って有効成分と共
に約3〜8日間内に浸透して、爪床及び爪根における実際の感染部位においてそ
れらの活性を発揮するという利点を有する。病原菌は完全に殺され、治療後に患
者は不快感(complaint)のない状態である。より迅速な作用開始とより良好な浸
透によって、治療は一般に約2〜3か月後に完了する。この方法では、通常は6
か月以上の長い治療期間が実質的に短縮されるので、患者の不快感は明らかに改
良される。罹患した皮膚、特に爪周囲の皮膚部位では、有効成分は効果的にかつ
迅速に皮膚中に浸透するので、治癒プロセスはより迅速に生じる。浸透実験A
実験設定:ブタの蹄を15x15mm及び約1mm厚さの爪模倣体に切断した
。5個の爪片をみつろう中に包埋し、これらに少量のピクリン酸で黄色に染色し
た下記溶液を3回/日塗布した:
・ 10−ウンデセン酸 31.67g
・ メチルセロソルブ 31.67g
・ イソプロピルミリステート 31.67g
・ アモロルフィン(amorolfine)−HCl 5.00g
結果:全てのサンプルにおいて、試験溶液は3日間後に爪片に浸透している。
爪片下のみつろうは黄色に着色する。薄層クロマトグラフィーによって、有効成
分が実際にみつろう中に浸透していることが示される。浸透実験B
実験設定は浸透実験Aに一致する。ブタの蹄に、少量のピクリン酸で黄色に着
色した下記溶液を塗布する:
・ 10−ウンデセン酸 32.67g
・ プロピレングリコール 32.67g
・ グリセロールモノオレアート 32.67g
・ イソコナゾール硝酸 2.00g
結果:全てのサンプルにおいて、試験溶液は3日間後に爪片に浸透している。
爪片下のみつろうは黄色に着色する。薄層クロマトグラフィーによって、有効成
分が実際にみつろう中に浸透していることが示される。
本発明の他の目的は、本発明によるキャリヤー系と、有効成分又は有効成分の
組合せと、必要な場合には、治療的には不活性な賦形剤とを含有する爪及び爪周
囲の疾患の局所治療用薬物である。
本発明による薬物のためには、爪及び爪周囲の疾患に有効である合成又は天然
起源の基本的にはあらゆる有効成分が考えられる。
適切な有効成分は、例えば、下記抗真菌剤とそれらの生理的適合性(physiolog
ically compatible)塩である:
・ (±)−シス−2,6−ジメチル−4−[2−メチル−3−(p−tert
−ペンチル−フェニル)プロピル]モルホリン(アモロルフィン)
・ アンホテリシン
・ 6−シクロヘキシル−1−ヒドロキシ−4−メチル−2(H)−ピリジノン
(シクロプリオックス(ciclopriox))
・ ビス−フェニル−(2−クロロフェニル)−1−イミダゾリルメタン(クロ
トリマゾール)
・ 1−[2−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(4−クロロベンジルオキ
シ)−エチル]−イミダゾール(エコナゾール)
・ 2,4−ジフルオロ−α,α−ビス(1H−2,4−トリアゾル−1−イル
メチル)ベンジルアルコール(フルコナゾール)
・ 5−フルオロシトシン(フルシトシン)
・ 7−クロロ−トリメトキシ−メチルスピロ[ベンゾフラン−シクロヘキセン
]ジオン(グリセオフルビン)
・ 1−[2,4−ジクロロ−β−(2,6−ジクロロベンジルオキシ)−フェ
ネチル]−イミダゾール(イソコナゾール)
・ (±)−1−sec−ブチル−4−4{4−[4−(4−{[2R*,4S*
)−2−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(1,2,4−トリアゾル−1−
イルメチル)−1,3−ジオキソラン−4−イル]メトキシ}フェニル)−1−
ピペラジニル]フェニル}−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアゾル−5−
オン(イトラコナゾール)
・ (±)−シス−1−アセチル−4−{4−([2−(2,4−ジクロロ
フェニル)−2−(1H−イミダゾル−1−イルメチル)−1,3−ジオキソラ
ン−4−イル]メトキシ)フェニル}ピペラジン(ケトコナゾール)
・ 1−[2,4−ジクロロ−β−(2,4−ジクロロベンジルオキシ)−フェ
ネチル]−イミダゾール(ミコナゾール)
・ (E)−N−シンナミル−N−メチル−1−ナフチルメチルアミン(ナフチ
フィン(naftifine))
・ ナイスタチン
・ (E)−N−(6,6−ジメチル−2−ヘプテン−4−イニル)−N−メチ
ル−1−ナフチルメチルアミン(テルビナフィン(terbinafine))
・ 1[2−{(2−クロロ−3−チエニル)メトキシ}−2−(2,4−ジク
ロロフェニル)エチル]−1H−イミダゾール(チオコナゾール)
・ O−2−ナフチル−N−メチル−N−(3−トリル)チオカルバメート(ト
ルナフテート(tolnaftate))
・ α−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロ−β−メチル−α−(
1H−1,2,4−トリアゾル−1−イルメチル)−4−ピリミジン−エタノー
ル(ボリコナゾール)
次の抗真菌剤とそれらの生理的適合性塩が好ましい:
・ 2,4−ジフルオロ−α,α−ビス(1H−2,4−トリアゾル−1−イル
メチル)ベンジルアルコール(フルコナゾール)
・ (±)−1−sec−ブチル−4−4{4−[4−(4−{[2R*,4S*
)−2−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(1,2,4−トリアゾル−1−
イルメチル)−1,3−ジオキソラン−4−イル]メトキシ}フェニル)−1−
ピペラジニル]フェニル}−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアゾル−5−
オン(イトラコナゾール)
・ (±)−シス−1−アセチル−4−{4−([2−(2,4−ジクロロフェ
ニル)−2−(1H−イミダゾル−1−イルメチル)−1,3−ジオキソラン−
4−イル]メトキシ)フェニル}ピペラジン(ケトコナゾール)
・ 1−[2,4−ジクロロ−β−(2,4−ジクロロベンジルオキシ)−フェ
ネチル]−イミダゾール(ミコナゾール)
・ (E)−N−(6,6−ジメチル−2−ヘプテン−4−イニル)−N−メチ
ル−1−ナフチルメチルアミン(テルビナフィン)
・ α−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロ−β−メチル−α−(
1H−1,2,4−トリアゾル−1−イルメチル)−4−ピリミジン−エタノー
ル(ボリコナゾール)
適切な有効成分は例えば、次の抗生物質とそれらの生理的適合性塩である:
・ α−アミノ−4−ヒドロキシベンジルペニシリン(アモキシシリン)
・ D−(−)−α−アミノベンジルペニシリン(アンピシリン)
・ 3,3−ジメチル−7−オキソ−6−フェニルアセトアミド−4−チア−1
−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−2−カルボン酸(ベンジルペニシリン
)
・ ベンジルペニシリン−ベンザチン
・ 3−クロロ−7−D−(2−フェニルグリシンアミド)−セファロスポラン
酸(セファクロル)
・ 7β−[D−2−アミノ−(4−ヒドロキシフェニル)−アセチルアミノ]
−3−メチル−セファロスポラン酸(セファドロキシル)
・ アミノ−フェニルアセトアミド−メチル−セファロスポラン酸(セファレキ
シン)
・ D(−)−スレオ−2−ジクロロアセトアミド−1−(4−ニトロフェニル
)−1,3−プロパンジオール(クロラムフェニコール)
・ 1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−7−
(1−ピペラジニル)−3−キノリンカルボン酸(シプロフロキサシン)
・ (Z)−(2R,5R)−3−(2−ヒドロキシエチリデン)−7−オキソ
−4−オキサ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−2−カルボン酸(ク
ラブラン酸)
・ 7−クロロ−7−デソキシ−リンコマイシン(クリンダマイシン)
・ 6−デソキシ−5−ヒドロキシテトラサイクリン(ドキシサイクリン)
・ 1−エチル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−7−(1−ピ
ペラジニル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸(エノキサシン)
・ エリスロマイシン
・ 3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−5−メチル−4−イソキサゾ
リル−ペニシリン(フルクロキサシリン)
・ カナマイシン
・ インコマイシン
・ 7−ジメチルアミノ−6−デソキシ−6−デスメチルテトラサイクリン(ミ
ノサイクリン)
・ 6−(2−エトキシ−1−ナフトアミド)−ペニシリン(ナフシリン)
・ 1−エチル−1,4−ジヒドロ−7−メチル−4−オキソ−1,8−ナフチ
ドリジン−3−カルボン酸(ナリジクス酸)
・ ネオマイシン
・ 1−エチル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−7−(1−ピ
ペラジニル)−3−キノリンカルボン酸(ノルフロキサシン)
・ (±)−9−フルオロ−2,3−ジヒドロ−3−メチル−10−(4−メチ
ル−1−ピペラジニル)−7−オキソ−7H−ピリド[1.2.3−デ][1、
4]ベンゾキサジン−6−カルボン酸(オフロキサシン)
・ 6−(5−メチル−3−フェニル−4−イソキサゾルカルボキサミド)ペニ
シラン酸(オキサシリン)
・ 6−フェノキシアセチルアミノ−ペニシラン酸(フェノキシメチルペニシリ
ン)
・ 4−ジメチルアミノ−オクタヒドロ−ペンタヒドロキシ−1,11−ジオキ
ソ−6−メチル−ナフタセン−2−カルバミド(テトラサイクリン)
次の抗生物質とそれらの生理的適合性塩が好ましい:
・ 1−エチル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−7−(1−ピ
ペラジニル)−3−キノリンカルボン酸(ノルフロキサシン)
・ (±)−9−フルオロ−2,3−ジヒドロ−3−メチル−10−(4−メチ
ル−1−ピペラジニル)−7−オキソ−7H−ピリド[1.2.3−デ][1、
4]ベンゾキサジン−6−カルボン酸(オフロキサシン)
適当な有効成分は例えば次の防腐剤(antiseptics)である:
・ アルキルベンジルジメチルアンモニウムクロリド(ベンズアルコニウムクロ
リド)
・ N−ベンジル−N,N−ジメチル−2−{2−[p−(1,1,3,3−テ
トラメチルブチル)−フェノキシ]エトキシ}−エチルアンモニウムヒドロキシ
ド(ベンゼトニウムクロリド)
・ セチルトリメチルアンモニウムヒドロキシド(セトリモニウムブロミド)
・ 1,1’−ヘキサメチレン−ビス−[5−(p−クロロフェニル)−ビグア
ニド](クロルヘキシジン)
・ キノリニウム(デクアリニウムクロリド(dequaliniumchloride))
・ N−(4−クロロフェニル)−N’−(3,4−ジクロロフェニル)尿素(
トリクロカルバン)
・ 5−クロロ−2−(2,4−ジクロロフェノキシ)フェノール(トリクロサ
ン)
次の防腐剤が好ましい:
・ 1,1’−ヘキサメチレン−ビス−[5−(p−クロロフェニル)−ビグア
ニド](クロルヘキシジン)
好ましい有効成分は例えば次のコルチコステロイドと、それらの生理的適合性
塩である:
・ 9α−クロロ−16β−メチルプレドニゾロン(ベクロメタゾン)
・ 9−フルオロ−11β,17,21−トリヒドロキシ−16β−メチル−1
,4−プレグナジエン−3,20−ジオン(ベタメタゾン)
・ 21−クロロ−9−フルオロ−11β,17−ジヒドロキシ−16β−メチ
ル−1,4−プレグナジエン−3,20−ジオン(クロベタゾール)
・ 17,21−ジヒドロキシ−プレグネ−4−エン−3,11,20−−トリ
オン(コルチゾン)
・ 11β,16α,17α,21−テトラヒドロキシ−1,4−プレグナジエ
ン−3,20−ジオン−16,17−アセトンアセタール(デソニド)
・ 9−フルオロ−11β,17,21−トリヒドロキシ−16α−メチルプレ
グナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン(デキサメタゾン)
・ 9α,11β−ジクロロ−6α−フルオロ−21−ヒドロキシ−16α,1
7α−(イソプロピリデンジオキシ)−プレグナ−1,4−ジエン−3,20−
ジオン(フルクロロニド)
・ 6α,9α−ジフルオロ−16α,17α−イソプロピリデンジオキシ−コ
ルチコステロン(フルオシノロンアセトニド)
・ 6α,9α−ジフルオロ−16α,17α−イソプロピリデンジオキシ−コ
ルチコステロン−アセテート(フルオシノニド)
・ 6α−フルオロ−11β,21−ジヒドロキシ−16α,17−イソプロピ
リデンジオキシ−4−プレグネ−3,20−ジオン(フルドロキシコルチド)
・ 3−(2−クロロエトキシ)−9α−フルオロ−6−ホルミル−11β,2
1−ジヒドロキシ−16α,17α−イソプロピリデンジオキシプレグナ−3,
5−ジエン−20−オン(ホルモコルタール)
・ 21−クロロ−9α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16α,17α−イ
ソプロピリデンジオキシ−4−プレグネン−3,20−ジオン(ハルシノニド)
・ 17α−ヒドロキシコルチコステロン(ヒドロコルチゾン)
・ 11β,17,21−トリヒドロキシ−6α−メチル−1,4−プレグナジ
エン−3,20−ジオン(メチルプレドニゾン)
・ 11β,17,21−トリヒドロキシ−プレグナ−1,4−ジエン−3,2
0−ジオン(プレドニゾロン)
・ 17α,21−ジヒドロキシ−プレグナ−1,4−ジエン−3,11,20
−トリオン(プレドニゾン)
・ 9−フルオロ−16α−ヒドロキシプレドニゾロン(トリアムシノロン)
・ トリアムシノロン−16α,17α−アセトニド(トリアムシノロンアセト
ニド)
次のコルチコステロイドと、それらの生理的適合性塩が好ましい:
・ 11β,16α,17α,21−テトラヒドロキシ−1,4−プレグナジエ
ン−3,20−ジオン−16,17−アセトンアセタール(デソニド)
・ 9α,11β−ジクロロ−6α−フルオロ−21−ヒドロキシ−16α,1
7α−(イソプロピリデンジオキシ)−プレグナ−1,4−ジエン−3,20−
ジオン(フルクロロニド)
・ 6α,9α−ジフルオロ−16α,17α−イソプロピリデンジオキシ−コ
ルチコステロン(フルオシノロンアセトニド)
・ 6α,9α−ジフルオロ−16α,17α−イソプロピリデンジオキシ−コ
ルチコステロン−アセテート(フルオシノニド)
・ 6α−フルオロ−11β,21−ジヒドロキシ−16α,17−イソプロピ
リデンジオキシ−4−プレグネ−3,20−ジオン(フルドロキシコルチド)
・ 3−(2−クロロエトキシ)−9α−フルオロ−6−ホルミル−11β,2
1−ジヒドロキシ−16α,17α−イソプロピリデンジオキシプレグナ−3,
5−ジエン−20−オン(ホルモコルタール)
・ 21−クロロ−9α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16α,17α−イ
ソプロピリデンジオキシ−4−プレグネン−3,20−ジオン(ハルシノニド)
・ トリアムシノロン−16α,17α−アセトニド(トリアムシノロンアセト
ニド)
コルチコステロイドと、抗真菌剤、抗生物質又は防腐剤との有効成分組合せも
適切である。その好ましい例は、
・ (±)−シス−1−アセチル−4−{4−([2−(2,4−ジクロロフェ
ニル)−2−(1H−イミダゾル−1−イルメチル)−1,3−ジオキソラン−
4−イル]メトキシ)フェニル}ピペラジン(ケトコナゾール)と、
・ 11β,16α,17α,21−テトラヒドロキシ−1,4−プレグナジエ
ン−3,20−ジオン−16,17−アセトンアセタール(デソニド)との組合
せである。
上記有効成分は、以下では、上記列挙において括弧内に挙げた対応通俗名で呼
ぶことにする。
本発明のキャリヤー系は、前記適応群に通常用いられる、あらゆる薬剤学
的形(galenical forms)に加工することができる。このような薬剤適用形(pharma
ceutical application form)は主として、例えばチンキ剤、エマルジョン、溶液
、膏薬、クリーム、ゲル及びペーストのような、局所適用可能な製剤である。
上記薬物製剤は、一般に、少なくとも10%から最大99.9%までのキャリ
ヤ-系部分を含有する。50%〜99.5%のキャリヤー系部分が好ましく、8
5%〜99%のキャリヤー系を含む製剤が特に好ましい。
キャリヤー系の成分の混合比率は変化することができる。しかし、混合物は好
ましくは少なくとも30%〜33%の不飽和分枝鎖又は非分枝鎖の炭素数5〜1
5の脂肪酸(成分a)を含有すべきである。残りの約70%は、1〜3個のヒド
ロキシ基と2〜6個の炭素原子とを有し、ヒドロキシ基が任意に部分的又は完全
にエーテル化されている分枝鎖又は非分枝鎖アルコール(成分b)約40%と、
飽和又は不飽和、分枝鎖又は非分枝鎖の炭素数8〜21の脂肪酸エステル(成分
c)約30%とに分けることができ、このエステルのアルコール成分は任意に炭
素数1〜6の分枝鎖又は非分枝鎖アルコールであることができる。成分bと成分
cとの他の混合比率も、有効成分の溶解性に依存して用いることができる。キャ
リヤー系の成分(a)と(b)と(c)との好ましい混合比率は1:1:1又は
1:2:1又は1:4:1である。特に好ましい実施態様では、キャリヤー系が
有効成分の量に関連して39%を越える10−ウンデセン酸を含有しないように
注意すべきである。
上記薬物製剤はさらに、0.1〜39%の有効成分含量を有する。0.5%〜
5%の有効成分含量が好ましく、2.5%〜5%が特に好ましい。例えば5%よ
り高い有効成分濃度は1:1:1成分比率のキャリヤー系のに必ずしも溶解する
とは限らない。このような場合には、1〜3個のヒドロキシ基と2〜6個の炭素
原子とを有し、ヒドロキシ基が任意に部分的又は完全にエーテル化されている分
枝鎖又は非分枝鎖アルコールの割合を高めるべきか、又は例えばアルコール(例
えば、メタノール若しくはエタノール)のような、他の溶剤を加えるべきである
。
本発明はさらに、有効量のキャリヤー系と、治療有効量の有効成分と、必
要な場合には、治療的不活性な賦形剤とを薬剤学的施用形(galenic application
form)にすることを特徴とする、これらの薬物の製造方法に関する。
薬物製剤の慣用的な溶液の製造では、混合及び懸濁プロセスが用いられる。
本発明はさらに、爪及び爪周囲の疾患の治療、予防、後治療、又は維持治療(s
upporting treatment)のための本発明の薬物の使用に関する。
抗真菌剤を含有する薬物は、例えば、下記適応に有用である:
・ 白癬菌、酵母又は真菌感染症又は混合感染症によって惹起される爪真菌症の
治療、予防又は後治療
・ 乾癬、糖尿病又はAIDSを有する患者における爪真菌感染症の治療、予防
又は後治療
・ 例えばCandida paronvchiumのような、爪周囲の爪感染
症の治療の維持。
抗生物質を含有する薬物は例えば下記適応に有用である:
・ 非特異的な又は同定されていない病原菌によって惹起される爪及び爪周囲の
感染症の治療及び/又は予防の維持。
コルチコステロイド又は、コルチコステロイドと抗真菌剤、抗生物質若しくは
防腐剤との組合せを含有する薬物は、例えば下記適応に有用である:
・ 爪の乾癖又は他の炎症性の爪及び爪周囲状態の治療、予防、後治療又は維持
治療
キャリヤー系と有効成分とを含有する本発明の薬物の用量は、爪及び爪周囲の
疾患の程度と位置とに関係し、一般には1日に1〜3回、原則として2回/日の
使用を含む。爪周囲の病原菌による爪又は皮膚部分の再侵食を予防するために、
症状の消失後少なくとも2週間、治療を続けるべきである。
本発明を下記実施例によって説明する:実施例1
: キャリヤー系 1
10−ウンデセン酸 100g
メチルセロソルブ 100g
イソプロピルミリステート 100g
10−ウンデセン酸と、メチルセロソルブと、イソプロピルミリステート
とを撹拌によって均質に混合する。実施例2
: キャリヤー系 2
10−ウンデセン酸 100g
プロピレングリコール 100g
イソプロピルミリステート 100g
10−ウンデセン酸と、プロピレングリコールと、イソプロピルミリステート
とを撹拌によって均質に混合する。実施例3
: キャリヤー系 3
10−ウンデセン酸 100g
イソプロパノール 100g
イソプロピルミリステート 100g
10−ウンデセン酸と、イソプロパノールと、イソプロピルミリステートとを
撹拌によって均質に混合する。実施例4
: キャリヤー系 4
10−ウンデセン酸 100g
プロピレングリコール 100g
グリセロールモノオレアート 100g
10−ウンデセン酸と、プロピレングリコールと、グリセロールモノオレアー
トとを撹拌によって均質に混合する。実施例5
: アモロルフィン・チンキ剤5%
キャリヤー系2 95.0g
アモロルフィン−HCl 5.0g
アモロルフィン−HClを撹拌によってキャリヤー系2中に溶解する。実施例6
: イトラコナゾール・チンキ剤0.25%
キャリヤー系2 99.5475g
イトラコナゾール 0.2500g
ビタミンE 0.2000g
エチレンジアミン四酢酸
(EDTA) 0.0025g
イトラコナゾールをキャリヤー系2中に、撹拌とやや温めることによって溶解
する。その後、ビタミンEとEDTAとを加え、均質な溶液が形成されるまで、
さらに撹拌する。実施例7
: イソコナゾール・チンキ剤2%
キャリヤー系4 98.0g
イソコナゾール硝酸 2.0g
イソコナゾール硝酸をキャリヤー系4中に、水浴中で40℃において撹拌しな
がら、溶解する。
─────────────────────────────────────────────────────
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(51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考)
A61K 47/10 A61K 47/10
47/14 47/14
A61P 17/00 A61P 17/00
(81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE,
DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,IT,L
U,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ,CF
,CG,CI,CM,GA,GN,ML,MR,NE,
SN,TD,TG),AP(GH,KE,LS,MW,S
D,SZ,UG,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG
,KZ,MD,RU,TJ,TM),AL,AM,AT
,AU,AZ,BA,BB,BG,BR,BY,CA,
CH,CN,CU,CZ,DE,DK,EE,ES,F
I,GB,GE,GH,HU,IL,IS,JP,KE
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LT,LU,LV,MD,MG,MK,MN,MW,M
X,NO,NZ,PL,PT,RO,RU,SD,SE
,SG,SI,SK,SL,TJ,TM,TR,TT,
UA,UG,US,UZ,VN,ZW
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.爪及び皮膚を通して有効成分を浸透させるためのキャリヤー系であって 、 (a)5〜15個の炭素原子を有する不飽和分枝鎖又は非分枝鎖脂肪酸(成分a )と、 (b)1〜3個のヒドロキシ基と2〜6個の炭素原子とを有し、ヒドロキシ基が 任意に部分的又は完全にエーテル化されている、分枝鎖又は非分枝鎖アルコール (成分b)と、 (c)8〜21個の炭素原子を有する飽和又は不飽和、分枝鎖又は非分枝鎖の脂 肪酸エステルであって、該エステル中のアルコール成分が任意に1〜6個の炭素 原子を有する分枝鎖又は非分枝鎖アルコールである上記脂肪酸エステル(成分c )と を含む上記キャリヤー系。 2.(a)における不飽和酸が末端二重結合を有する、請求項1記載のキャ リヤー系。 3.(a)における不飽和脂肪酸が非分枝鎖状である、請求項1又は2に記 載のキャリヤー系。 4.(a)における不飽和酸が8〜12個の炭素原子を含有する、請求項1 〜3のいずれかに記載のキャリヤー系。 5.(a)における不飽和脂肪酸が10−ウンデセン酸である、請求項1〜 4のいずれかに記載のキャリヤー系。 6.(b)におけるアルコールが2個のヒドロキシ基を含有する、請求項1 〜5のいずれかに記載のキャリヤー系。 7.(b)におけるアルコールが2〜4個の炭素原子を有する、請求項1〜 6のいずれかに記載のキャリヤー系。 8.(b)におけるアルコールが1,2−プロパンジオール(プロピレング リコール)である、請求項1〜7のいずれかに記載のキャリヤー系。 9.(b)におけるアルコールがエチレングリコール−モノメチルエー テル(メトキシエタノール)である、請求項1〜7のいずれかに記載のキャリヤ ー系。 10.(b)におけるアルコールが2−プロパノール(イソプロパノール) である、請求項1〜7のいずれかに記載のキャリヤー系。 11.脂肪酸エステル(c)が12〜16個の炭素原子を有する脂肪酸を含 有する、請求項1〜10のいずれかに記載のキャリヤー系。 12.脂肪酸エステル(c)が14個の炭素原子を有する脂肪酸を含有する 、請求項1〜11のいずれかに記載のキャリヤー系。 13.脂肪酸エステル(c)が14個の炭素原子を有する非分枝鎖脂肪酸を 含有する、請求項1〜12のいずれかに記載のキャリヤー系。 14.脂肪酸エステル(c)がテトラデカン酸イソプロピルエステル(イソ プロピルミリステート)である、請求項11〜13のいずれかに記載のキャリヤ ー系。 15.脂肪酸エステル(c)が不飽和脂肪酸を含有する、請求項1〜14の いずれかに記載のキャリヤー系。 16.脂肪酸エステル(c)が12〜21個の炭素原子を有する不飽和脂肪 酸を含有する、請求項1〜15のいずれかに記載のキャリヤー系。 17.脂肪酸エステル(c)が21個の炭素原子を有する不飽和脂肪酸を含 有する、請求項1〜16のいずれかに記載のキャリヤー系。 18.(c)における脂肪酸エステルが9−オクタデセン酸グリセロールモ ノエステル(グリセロールモノオレアート)である、請求項1〜17のいずれか に記載のキャリヤー系。 19.成分(a)、(b)及び(c)が1:1:1の比率で存在する、請求 項1〜18のいずれかに記載のキャリヤー系。 20.成分(a)、(b)及び(c)が1:2:1の比率で存在する、請求 項1〜18のいずれかに記載のキャリヤー系。 21.成分(a)、(b)及び(c)が1:4:1の比率で存在する、請求 項1〜18のいずれかに記載のキャリヤー系。 22.有効成分の量に関連して10%〜33%の10−ウンデセン酸が 存在する、請求項5記載のキャリヤー系。 23.有効成分の量に関連して39%以下の10−ウンデセン酸が存在する 、請求項1〜12のいずれかに記載のキャリヤー系。 24.請求項1〜23のいずれかに記載のキャリヤー系と、有効成分と、必 要な場合には、治療的に不活性な賦形剤とを含有する薬物。 25.請求項1〜23のいずれかに記載のキャリヤー系と、抗真菌剤と、必 要な場合には、治療的に不活性な賦形剤とを含有する薬物。 26.請求項1〜23のいずれかに記載のキャリヤー系と、抗生物質と、必 要な場合には、治療的に不活性な賦形剤とを含有する薬物。 27.請求項1〜23のいずれかに記載のキャリヤー系と、防腐剤と、必要 な場合には、治療的に不活性な賦形剤とを含有する薬物。 28.請求項1〜23のいずれかに記載のキャリヤー系と、コルチコステロ イドと、必要な場合には、治療的に不活性な賦形剤とを含有する薬物。 29.請求項1〜23のいずれかに記載のキャリヤー系と、抗真菌剤、抗生 物質又は防腐剤と組み合わせたコルチコステロイドと、必要な場合には、治療的 に不活性な賦形剤とを含有する薬物。 30.請求項1〜23のいずれかに記載のキャリヤー系を有効成分と、必要 な場合には、治療的に不活性な賦形剤と共に、それ自体公知の方法で薬剤学的施 用形にすることを特徴とする、請求項24〜29のいずれかに記載の薬物の製造 方法。 31.爪疾患及び爪周囲疾患の治療、予防、後治療又は維持治療のための、 請求項24〜29のいずれかに記載の薬物の使用。 32.爪疾患及び爪周囲疾患の治療方法であって、このような疾患に罹患し ている患者を請求項24〜29のいずれかに記載の薬物の治療有効量によって治 療する上記方法。
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