JP5170486B2 - 局所適用性産物 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、単一又は複数の活性物質、担体として乳酸、リンゴ酸、酒石酸、又はクエン酸のC1-C4-アルキルエステル、及び生理学的に適合可能な任意の併用補助剤を含む、爪疾患の治療及び爪医療のための無水の局所適用性産物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
爪疾患の直接的局所治療及び爪医療は、ほとんど副作用とは無縁に発展しており、実行はいたって容易であり、経費もほんのわずかである。しかし、爪組成物の直接的局所使用の本質的問題は、存在している病原体を完全に死滅させ、爪に栄養物及び同化促進性物質を供給するため、栄養物と同化促進性物質を含む十分量の活性物質を、爪を通してより深部にある組織層及び爪根に輸送することにある。伝統的産物を用いて、直接的局所治療により症状を軽減させることは可能であるが、通常、治療の終了後に疾患は再発する。
【０００３】
活性物質に良好な溶解性を与えると共に、爪成分を通過する高い透過性と爪組織を通って活性物質を輸送する能力を所有する物質、いわゆる担体と併用された活性物質の直接的局所使用が、治療の結果を改善することが既に提案されている。一例として、EP-A-0 503 988は、抗真菌活性を有する物質で水性であることに加えて、その抗真菌剤は、少なくとも部分的には溶解性であり、爪を通過する抗真菌剤の透過性を促進する少なくとも一つの水溶性物質を含む、爪真菌症の治療用薬剤であると述べられている。多くの化合物に加えて、乳酸エチルエステルも又、透過促進物質として記述されている。EP-A-0 503 988で述べられた剤型上の原則は、限られた数の活性物質に対して有用な、その活性物質のみに要求される部分的水溶性を考慮することにある。加えて、乳酸エチルエステル等の透過促進物質として加水分解可能な化合物を使用し、この原則に従って何の安定剤型も調製されることができないとき、そのような化合物は貯蔵中に加水分解されてしまうため、その剤型の含水量を考慮することである。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
現在までのところ、爪疾患の局所的治療及び局所的爪医療のための、長期治療に要求される、爪を通してより深部にある爪床内及び爪根（マトリックス）への活性物質の輸送を保証する担体を含む満足すべき産物は、何ら存在していない。それ故、本発明の課題は、爪疾患の局所的治療及び局所的爪医療に伴う問題を解決し、長期治療を可能にする医薬用及び化粧用産物を提供することである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明に従って、爪疾患の治療及び爪医療のための、以下の組成物より成る無水の局所適用性産物が提案される：
a)単一又は複数の活性物質
b)担体として、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、又はクエン酸の単一又は複数のC1-C4-アルキルエステル
c)生理学的に適合可能な任意の併用補助剤。
本発明の無水の局所適用性産物として、爪及び爪周辺疾患の治療に効果的な合成及び天然由来の全ての活性物質が原則的に考慮される。加えて、爪医療に効果的である、栄養物及び同化促進性物質も活性物質として考えられる。
【０００６】
【発明の実施の形態】
発明の産物に含有されることができる適当な活性物質は、合成及び天然由来の抗真菌剤、抗生物質、防腐剤、コルチコステロイド、栄養物及び同化促進性物質、並びに記述された活性物質の組み合わせ使用である。それら活性物質の特別な例が、以下に示される：
【０００７】
抗真菌剤及びそれらの生理学的に許容される塩類、例えば、(±)-cis-2,6-ジメチル-4-[2-メチル-3-(p-tert-ペンチル-フェニール)プロピル]モルフォリン（アモロルフィン）、アンフォテリシン、6-サイクロヘキシル-1-ハイドロキシ-4-メチル-2(1H)ピリジノン（シクロピロックス）、ビス-フェニール-(2-サイクロフェニール)-1-イミダゾリルメタン（クロトリマゾール）、1-[2-(2,4-ジクロロフェニール)-2-(4-クロロベンジロキシ)-エチル]-イミダゾール（エコナゾール）、2,4-ジフルオロ-α,α-ビス(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)ベンジルアルコール（フルコナゾール）、5-フルオロシトシン（フルシトシン）、7-クロロ-トリメトキシ-メチルスピロ-[ベンゾフラン-サイクロヘキセン]-ジオン（グリセオフルビン）、1-[2,4-ジクロロ-β-(2,6-ジクロロベンジロキシ)-フェネチル]-イミダゾール（イソコナゾール）、(±)-1-sec-ブチル-4-{4-[4-(4-{[(2R*,4S*)-2-(2,4-ジクロロフェニール)-2-(1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ}-フェニール)-1-ピペラジニル]フェニール}-4,5-ジハイドロ-1,2,4-トリアゾール-5-オン（イトラコナゾール）、(±)-cis-1-アセチル-4-{4-([2-(2,4-ジクロロフェニール)-2-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ)フェニール}ピペラジン（ケトコナゾール）、1-[2,4-ジクロロ-β-(2,4-ジクロロベンジロキシ)-フェネチル]-イミダゾール（ミコナゾール）、(E)-N-シンナミル-N-メチル-1-ナフチルメチラミン（ナフチフィン）、ニスタティン、(E)-N-(6,6-ジメチル-2-ヘプテン-4-イニル)-N-メチル-1-ナフチルメチラミン（テルビナフィン）、1[2-{(2-クロロ-3-チエニル)メトキシ}-2-(2,4-ジクロロフェニール)エチル]-1H-イミダゾール（ティオコナゾール）、O-2-ナフチル-N-メチル-N-(3-トリル)-チオカルバメート（トルナフタット）、及びα-(2,4-ジフルオロフェニール)-5-フルオロ-β-メチル-α-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-4-ピリミジンエタノール（ボリコナゾール）。
【０００８】
天然由来の抗菌剤、例えば、エーテル性油及び植物抽出物。
【０００９】
抗生物質及びそれらの生理学的に許容される塩類、例えば、α-アミノ-4-ハイドロキシベンジルペニシリン（アモキシシリン）、D-(-)-α-アミノベンジルペニシリン（アムピシリン）、3,3-ジメチル-7-オキソ-6-フェニールアセトアミド-4-チア-1-アザビサイクロ-[3.2.0]-ヘプタン-2-カルボン酸（ベンジルペニシリン）、ベンジルペニシリン-ベンザシン、3-クロロ-7-D-(2-フェニールグリシンアミド)-セファロスポラニン酸（セファクロー）、7β-[D-2-アミノ-(4-ハイドロキシフェニール)-アセチルアミノ]-3-メチル-セファロスポラニン酸（セファドロキシル）、アミノ-フェニールアセトアミド-メチル-セファロスポラニン酸（セファレキシン）、D(-)-スレオ-2-ジクロロアセトアミド-1-(4-ニトロフェニール)-1,3-プロパンジオール（クロラムフェニコール）、1-サイクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-7-(ピペラジニル)-3-キノリンカルボン酸（シプロフロキサシン）、(Z)-(2R,5R)-3-(2-ハイドロキシエチリデン)-7-オキソ-4-オキサ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-2-カルボン酸（クラブラン酸）、7-クロロ-7-デスオキシ-リコマイシン（クリンダマイシン）、6-デスオキシ-5-ハイドロキシテトラサイクリン（ドキシサイクリン）、1-エチル-6-フルオロ-1,4,-ジヒドロ-4-オキソ-7-(1-ピペラジニル)-1,8,-ナフチリヂン-3-カルボン酸（エノキサシン）、エリスロマイシン、3-(2-クロロ-6-フルオロフェニール)-5-メチル-4-イソキサゾリル-ペニシリン（フルクロキサシリン）、カナマイシン、リンコマイシン、7-ジメチルアミノ-6-デスオキシ-6-デスメチルテトラサイクリン（ミノサイクリン）、6-(2-エトキシ-1-ナフタミド)-ペニシリン（ナフシリン）、1-エチル-1,4-ジヒドロ-７-メチル-4-オキソ-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸（ナリジクス酸）、ネオマイシン、1-エチル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-7-(1-ピペラジニル)-3-キノリンカルボン酸（ノルフロキサシン）、(±)-9-フルオロ-2,3-ジヒドロ-3-メチル-10-(4-メチル-1-ピペラジニル)-7-オキソ-7H-ピリド[1,2,3-デ][1,4]ベンゾキサジン-6-カルボン酸（オフロキサシン）、6-(5-メチル-3-フェニール-4-イソキサゾールカルボキサミド)ペニシラン酸（オキサシリン）、6-フェノキシアセチルアミノ-ペニシラン酸（フェノキシメチルペニシリン）、及び4-ジメチルアミノ-オクタハイドロ-ペンタハイドロキシ-1,11-ジオキソ-6-メチル-ナフタセン-2-カルバミド（テトラサイクリン）。
【００１０】
防腐剤、例えば、塩化アルキルベンジルジメチルアンモニウム（塩化ベンズアルコニウム）、水酸化N-ベンジル-N,N-ジメチル-2-{2-[p-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェノキシ]-エトキシ}-エチルアンモニウム（塩化ベンゼトニウム）、水酸化セチルトリメチルアンモニウム（臭化セトリモニウム）、1,1'-ヘキサメチレン-ビス-[5-(p-クロロフェニール)-ビグアナイド]（クロロヘキシジン）、N1,N1-デカメチレン-ビス-(水酸化4-アミノキナルジニウム)（塩化デカリニウム）、N-(4-クロロフェニール)-N'-(3,4-ジクロロフェニール)尿素（トリクロカルバン）、及び5-クロロ-2-(2,4-ジクロロフェノキシ)フェノール（トリクロサン）。
【００１１】
コルチコステロイド及びそれらの生理学的に許容される塩類、例えば、9α-クロロ-16β-メチルプレドニゾロン（ベクロメサゾン）、9-フルオロ-11β,17,21-トリハイドロキシ-16β-メチル-1,4-プレグナジエン-3,20-ジオン（ベータメサゾン）、21-クロロ-9-フルオロ-11β,17-ダイハイドロキシ-16β-メチル-1,4-プレグナジエン-3,20-ジオン（クロベタゾール）、17,21-ジハイドロキシ-4-エン-3,11,20-トリオン（コルチゾン）、アセタール11β,16α,17α,21-テトラハイドロキシ-1,4-プレグナジエン-3,20-ジオン-16,17-アセトン（デソニド）、9-フルオロ-11β-17,21-トリハイドロキシ-16α-メチルプレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン（デキサメサゾン）、9α,11β-ジクロロ-6α-フルオロ-21-ハイドロキシ-16α,17α-(イソプロピリデンジオキシ)-プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン（フルクロロニド）、6α,9α-ジフルオロ-16α,17α-イソプロピリデンジオキシ-コルチコステロン（フルオシノロンアセトニド）、酢酸6α,9α-ジフルオロ-16α,17α-イソプロピリデンジオキシ-コルチコステロン（フルオシノニド）、6α-フルオロ-11β,21-ジハイドロキシ-16α,17-イソプロピリデンジオキシ-4-プレグネン-3,20-ジオン（フルドロキシコルチド）、3-(2-クロロエトキシ)-9α-フルオロ-6-ホルミル-11β,21-ジハイドロキシ-16α,17α-イソプロピリデンジオキシプレグナ-3,5-ジエン-20-オン（ホルモコルタール）、21-クロロ-9α-フルオロ-11β-ハイドロキシ-16α,17α-イソプロピリデンジオキシ-4-プレグネン-3,20-ジオン（ハルシノニド）、17α-ハイドロキシコルチコステロン（ハイドロコルチゾン）、11β,17,21-トリハイドロキシ-6α-メチル-1,4-プレグナジエン-3,20-ジオン（メチルプレドニゾロン）、11β,17,21-トリハイドロキシ-プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン（プレドニゾロン）、17α,21-ジハイドロキシプレグナ-1,4-ジエン-3,11,20-トリオン（プレドニゾン）、9-フルオロ-16α-ハイドロキシプレドニゾロン（トリアムシノロン）、及びトリアムシノロン-16α,17-アセトニド（トリアムシノロンアセトニド）。
【００１２】
栄養物及び同化促進性物質、例えば、2-ピロリジエン石炭酸（L-プロリン）。
【００１３】
本発明に基づく好ましい抗真菌剤は、ビス-フェニール-(2-クロロフェニール)-1-イミダゾリルメタン（クロトリマゾール）、1-[2,4-ジクロロ-β-(2,6-ジクロロベンジロキシ)-フェネチル]-イミダゾール（イソコナゾール）、2,4,-ジフルオロ-α,α-ビス(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)ベンジルアルコール（フルコナゾール）、(±)-1-sec-ブチル-4-[4-{4-(4-{[(2R*,4S*)-2-(2,4-ジクロロフェニール)-2-(1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ}フェニール)-1-ピペラジニル]フェニール}-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアゾール-5-オン（イトラコナゾール）、(±)-cis-1-アセチル-4-{4-([2-(2,4-ジクロロフェニール)-2-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ)フェニール]ピペラジン（ケトコナゾール）、1-[2,4-ジクロロ-β-(2,4-ジクロロベンジロキシル)-フェネチル]-イミダゾール（ミコナゾール）、(E)-N-(6,6-ジメチル-2-ヘプテン-4-イニル)-N-メチル-1-ナフチルメチラミン（テルビナフィン）、α-(2,4-ジフルオロフェニール)-5-フルオロ-β-メチル-α-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-4-ピリミジンエタノール（ボリコナゾール）である。
【００１４】
本発明に基づく特に好ましい抗真菌剤は、ビス-フェニール-(2-クロロフェニール)-1-イミダゾリルメタン（クロトリマゾール）、1-[2,4-ジクロロ-β-(2,6-ジクロロベンジロキシ)-フェネチル]-イミダゾール（イソコナゾール）、(±)-1-sec-ブチル-4-{4-[4-(4-{[(2R*,4S*)-2-(2,4-ジクロロフェニール)-2-(1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ}フェニール)-1-ピペラジニル}フェニール]-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアゾール-5-オン（イトラコナゾール）、(±)-cis-1-アセチル-4-{4-([2-(2,4-ジクロロフェニール)-2-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ)フェニール}ピペラジン（ケトコナゾール）である。
【００１５】
天然由来の好ましい抗真菌剤は、茶木油（Melaleuca alternifolia）、ラベンダー油（Lavandula officinalis chaix）、及びニム（nim）木（Azadirachta indica）の葉抽出物である。これらの天然の抗真菌剤は、単一の活性物質として、又はそれら活性物質の数種を組み合わせて使用されることができる。活性成分の好ましい組み合わせは、ラベンダー油、茶木油、及びニム（nim）木の葉抽出物の混合物である。
【００１６】
好ましい防腐剤は、例えば、1,1'-ヘキサメチレン-ビス-[5-(p-クロロフェニール)-ビグアナイド]（クロロヘキシジン）である。
【００１７】
好ましいコルチコステロイドは、アセタール11β,16α,17α,21-テトラハイドロキシ-1,4-プレグナジエン-3,20-ジオン-16,17-アセトン（デソニド）、9α,11β-ジクロロ-6α-フルオロ-21-ハイドロキシ-16α,17α-(イソプロピリデンジオキシ)-プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン（フルクロロニド）、6α,9α-ジフルオロ-16α,17α-イソプロピリデンジオキシ-コルチコステロン（フルオシノロンアセトニド）、酢酸6α,9α-ジフルオロ-16α,17α-イソプロピリデンジオキシ-コルチコステロン（フルオシノニド）、6α-フルオロ-11β,21-ジハイドロキシ-16α,17-イソプロピリデンジオキシ-4-プレグネン-3,20-ジオン（フルドロキシコルチド）、3-(2-クロロエトキシ)-9α-フルオロ-6-ホルミル-11β,21-ジハイドロキシ-16α,17α-イソプロピリデンジオキシプレグナ-3,5-ジエン-20-オン（ホルモコルタール）、21-クロロ-9α-フルオロ-11β-ハイドロキシ-16α,17α-イソプロピリデンジオキシ-4-プレグネン-3,20-ジオン（ハルシノニド）、トリアムシノロン-16α,17α-アセトニド（トリアムシノロンアセトニド）である。
【００１８】
活性物質の特異的な組み合わせ例は：
コルチコステロイドと抗真菌剤、抗生物質、又は防腐剤との組み合わせ。好ましい組み合わせは、例えば、(±)-cis-1-アセチル-4-{4-([2-(2,4-ジクロロフェニール)-2-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ)フェニール]ピペラジン（ケトコナゾール）とアセタール11β,16α,17α,21-テトラハイドロキシ-1,4-プレグナジエン-3,20-ジオン-16,17-アセトン（デソニド）である。
【００１９】
合成由来の抗真菌剤と天然由来の抗真菌剤の組み合わせ。好ましい組み合わせは、ビス-フェニール-(2-クロロフェニール)-1-イミダゾリルメタン（クロトリマゾール）と茶木油である。
【００２０】
天然由来の各種抗真菌剤の組み合わせ。好ましい組み合わせは、ラベンダー油、茶木油、及びニム（nim）木の葉抽出物である。
【００２１】
2-ピロリジエン石炭酸（L-プロリン）とアミノ酸類、ビタミン類、及び無機物質のグループから選択される、単一又は複数の更なる栄養物及び同化促進性物質との組み合わせ。2-ピロリジエン石炭酸（L-プロリン）と単一又は複数の栄養物及び同化促進性物質との好ましい組み合わせは、(S)-2,6-ジアミノ-n-カプロン酸（リジン）、(R)-2-アミノ-3-メルカプトプロピオン酸（システイン）、ゼラチン、cis-2-(カルボキシブチル)-3,4-ウレイドテトラヒドロチオフェン（ビオチン）、(±)-2,4-ジハイドロキシ-N-(3-ハイドロキシプロピル)-3,3-ジメチル酪酸（パンテノール）、D(+)-2,4-ジハイドロキシ-N-(3-ハイドロキシプロピル)-3,3-ジメチル酪酸（デキスパンテノール）、及び無機又は有機カルシウム、マグネシウム、又は亜鉛化合物である。
【００２２】
L-プロリンを用いて、爪の合成物質代謝と爪医療に特に適当であることが証明された、同化促進性物質が発見された。L-プロリンは、活性成分（EP-A-0 534 810）として硫酸化アミノ酸又はその誘導体を含む、爪医療のための化粧用産物の任意成分として、これまでに唯一記述されていた。
【００２３】
上述の物質は、上記リスト中の括弧内に記された相当する俗名で、以降に同定される。
【００２４】
担体として使用されるC1-C4-アルキルエステルは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、及びtert.-ブチルエステルから成る。多塩基酸、リンゴ酸、クエン酸、及び酒石酸のエステルの中で、そのエステルグループに含まれるC1-C4-アルキルグループは、同一又は異なったものであることができる。前述の多塩基酸の中で、全てのカルボキシリックグループ又はそのカルボキシリックグループの一部のみがエステル化されることが可能である。結果として、相当するリンゴ酸及び酒石酸のモノアルキルエステルも、リンゴ酸及び酒石酸のジ-C1-C4-アルキルエステルに加えて考慮される。クエン酸のC1-C4-アルキルエステルの中では、相当するモノ-、ジ-、及びトリ-アルキルエステルが適当である。好ましいエステルは、そのエチルエステルである。更に好ましいエステルは、そのイソプロピルエステルである。好ましい単一化合物は、乳酸エチルエステルである。更に好ましい単一化合物は、リンゴ酸ジエチルエステル及びリンゴ酸ジイソプロピルエステルである。
【００２５】
本発明に基づく局所適用性産物は、単一又は複数の活性物質、及び担体としての乳酸、リンゴ酸、酒石酸、又はクエン酸の単一又は複数のC1-C4-アルキルエステルに加えて、生理学的に適合可能な併用補助剤を含有することができる。この種類の適当な併用補助剤は、例えば、テルペン又は油を含むテルペン、アルコール、ケトン、脂肪酸エステル、ポリグリコール、界面活性剤、尿素、抗酸化剤、及び複合薬剤を含むテルペンである。
【００２６】
適当なテルペンは、非環式、単環式、及び二環式テルペンと、これらテルペンを含む油である。非環式テルペンの例は、シトラール、α-イオノン及びβ-イオノンなどの非環式テルペンアルデハイド及びケトンと同様に、ミルセンなどの非環式テルペン炭化水素、シトロネロール及びゲラニオールなどの非環式テルペンアルコールがある。単環式テルペンの例は、メンソン及びカルボンなどの単環式テルペンケトンと同様に、α-テルピネン、γ-テルピネン及びリモネンなどの単環式テルペン炭化水素、チモール、メンソール、シネオール及びカルバクロールなどの単環式テルペンアルコールがある。二環式テルペンの例は、カンファー及びボルネオールなどのボルナングループからのテルペンと同様に、カロンなどのカラングループからのテルペン、α-ピネン及びβ-ピネンなどのピナングループからのテルペンである。特に適当なテルペンは、チモール及びメンソールなどの単環式テルペンアルコールである。テルペンを含む適当な油の例は、はっか油、しょうぞく油、ゼラニーム油、ばら油、コノテガシワ油、及びたちじゃこうそう油である。
【００２７】
適当なアルコールは、1-3個の水酸基と2-6個の炭素原子を有する、分枝性又は非分枝性アルコールであり、その水酸基は、任意にその一部又は全てがエーテル化又はエステル化されている。特に適当なアルコールは、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール（イソプロパノール）、1,2-プロパネジオール（プロピレングリコール）、2-フェニールエタノール（フェニールエチルアルコール）、1-ブタノール（ブチルアルコール）、エチレングリコールモノメチルエーテル（メトキシエタノール）、エチレングリコールモノフェニールエーテル（フェノキシエタノール）、1,2,3-トリハイドロキシプロパン（グリセリン）、エチルアセテイト、ブチルアセテイト、グリセリンニ酢酸（ジアセチン）、及びグリセリン三酢酸（トリアセチン）である。
【００２８】
適当なケトンとして、例えば、アセトン及びメチルエチルケトン（2-ブタノン）が挙げられる。
【００２９】
脂肪酸エステルとして、8-21個の炭素原子を有する、飽和又は不飽和、分枝又は不分枝の脂肪酸エステルが適当であり、そのアルコール成分は、1-6個の炭素原子を有する、分枝及び不分枝アルコールより成る。特に適当な脂肪酸エステルは、トリデカンカルボン酸イソプロピルエステル、テトラデカントリデカンカルボン酸イソプロピルエステル（イソプロピルミリスチン酸塩）、ペンタデカンカルボン酸メチルエステル、及び9-オクタデセノン酸グリセリンモノエステル（グリセリンモノオレイン酸）である。
【００３０】
適当なポリグリコールは、例えば、ポリグリコール400である。
【００３１】
適当な界面活性剤は、例えば、非イオン発生性の界面活性物質である。特に適当な界面活性剤は、ソルビタン（スパン）の部分的脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン（トウイーン）の部分的脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン（ミルジ）の脂肪酸エステル、及びポリオキシエチレン（ブリジ）の脂肪酸アルコールエーテルである。
【００３２】
適当な抗酸化剤は、例えば、ブチルハイドロキシトルエン（BHT）、ブチル-メトキシフェノール（BHA）、トコフェロール、及びアスコルビン酸である。
【００３３】
錯化剤として、例えば、エチレンジアミン四酢酸（EDTA）及びエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム（Na2-EDTA）が適当である。
【００３４】
本発明に基づく局所適用性産物として、例えば、液剤、チンキ剤、乳剤、ゲル、軟膏、クリーム、及びペーストが考慮対象になり得る。好ましい局所適用形態は、液剤である。
【００３５】
本発明は、発明中のその局所適用性産物の製造方法にも関する。それは乳酸エステルと単一又は複数の補助剤が均一に混合され、その後、単一又は複数の活性物質がその混合物内で攪拌され、随時加熱される（最高80℃まで）ことにより溶解され、均一な溶液が得られるまで攪拌が続けられる。得られた溶液は、例えば、局所適用のために直接使用されることが好ましい。しかし、その溶液は又、伝統的な溶液、攪拌及び懸濁方法の助力をもって、生理学的に許容される剤型の補助剤を添化することにより、別の局所適用形態に変換されることもできる。
【００３６】
本発明に基づくその局所適用性産物は、液剤の形態で使用されるのが好ましい。本発明に基づく好ましい局所適用性産物は、
重量換算で0.01-20 %・・・ 単一又は複数の活性物質、
重量換算で1-99.99 %・・・ 単一又は複数の乳酸、リンゴ酸、酒石酸、又
はクエン酸のC1-C4-アルキルエステル、及び
重量換算で0-98.99 %・・・ 単一又は複数の生理学的に適合可能な併用補
助剤を含む。
【００３７】
更に本発明は、発明に基づく局所適用性産物の、爪医療に対すると同様に、爪疾患及び爪周辺疾患の治療、予防、後治療、及び保持療法のための使用に関する。本発明は更にその上、発明に基づく産物の、ペット及び家畜のひずめ、足、及び爪への真菌性感染の治療のための使用に関する。
【００３８】
抗真菌剤を含む局所適用性産物は、例えば、以下の適応症に適当である：
- 皮膚糸状菌、酵母又はカビ、又は混合感染によって引き起こされた、爪真
菌症の治療、予防、及び後治療
- 乾癬、糖尿病、又はAIDSに罹患した患者における、爪のカビ感染の治療、
予防、及び後治療
- 爪周辺感染、例えば、カンジダ パロニキューム（Candida paronychium）
の保持療法。
【００３９】
抗生物質を含む局所適用性産物は、例えば、以下の適応症に適当である：
- バクテリアによって引き起こされた、爪及び爪周辺感染の治療及び/又は予
防の維持
【００４０】
防腐剤を含む局所適用性産物は、例えば、以下の適応症に適当である：
- 明記されていない、又は未同定の病原体によって引き起こされた、爪及び
爪周辺感染の治療及び予防
【００４１】
コルチコステロイド、又はコルチコステロイドと抗真菌剤、抗生物質、又は防腐剤との組み合わせを含む局所適用性産物は、例えば、以下の適応症に適当である：
- 爪乾癬、又は他の炎症性爪及び爪周辺状態の治療、予防、後治療、又は保持
療法
【００４２】
本発明に基づく製薬上の局所適用性産物は、ペット及び家畜のひずめ、足、及び爪の疾患治療に対すると同様に、足指の爪及び手指の爪についての爪疾患及び爪周辺疾患の治療に対して適当である。その調剤産物の適用頻度は、疾患の程度及び局在性に依存する。一般的に、1日1-3回の適用で十分である。その液剤は、爪病変部の上、又は、ひずめ、足、又は爪に、そして必要ならば、関連した周辺の皮膚部位にも直接適用される。その治療は、再発を防止するために、症状が消えた後約2週間継続されべきである。
【００４３】
本発明に基づく、単一又は複数の栄養物及び同化促進性物質を含む化粧性の局所適応性産物は、例えば、足指の爪及び手指の爪に起こる爪萎縮における爪医療に適当である。爪萎縮は、例えば、散在している、又はむらのある白色斑点と同様に、脆弱で、もろく薄い爪を含む。その製剤は、美容上見苦しい爪、そして必要ならば、周辺の皮膚部位にも又適用される。製剤の適用頻度は、萎縮の程度及び局在性に依存する。一般的に、1日1回又は2回の適用で十分である。
【００４４】
発明の局所適用性産物は、それらが活性物質と共に数日以内に爪病変部に浸透し、爪床および爪根内部でそれらの作用を発揮する利点を有している。効果のより急速な開始とより良い透過性を通じて、爪疾患の治療は、通常、約2-3ケ月後には終了する。この方法で、他の治療方法において要求される長期の治療期間は著しく短縮されるため、患者コンプライアンスは明らかに改善される。活性物質は、皮膚内部へ十分かつ急速に浸透するので、皮膚病変部、特に爪周辺部でその治癒過程及び看護効果がより速やかに開始される。爪医療は、通常、1ケ月間行われるべきである。健康な爪成分の維持のために、その爪医療物質は又、より長期間に亘って使用されるべきである。
【００４５】
【実施例】
本発明は、次の実施例によって明示される：
実施例１: クロトリマゾール溶液 1 %
乳酸エチルエステル 20.0 ml
尿素 2.0 g
クロトリマゾール 1.0ｇ
乳酸エチルエステル 100.0 mlに満たす
100 mlのフラスコ内で、尿素が攪拌及び加熱（約50℃）により乳酸エチルエステル20 mlに溶解される。クロトリマゾールが上記溶液に攪拌しながら添加され、その後、乳酸エチルエステルが総量100 mlになるまで加えられる。均一な溶液が形成されるまで攪拌が継続される。
【００４６】
実施例２: クロトリマゾール―茶木油溶液 1 %+10 %
乳酸エチルエステル 20.0 ml
尿素 2.0 g
クロトリマゾール 1.0ｇ
茶木油 10.0ｇ
乳酸エチルエステル 100.0 mlに満たす
100 mlのフラスコ内で、尿素が攪拌及び加熱（約50℃）により乳酸エチルエステル20 mlに溶解される。その後、クロトリマゾール及び茶木油が上記溶液に攪拌しながら添加され、乳酸エチルエステルが総量100 mlになるまで加えられる。均一な溶液が形成されるまで攪拌が継続される。
【００４７】
実施例３: 茶木油溶液 30 %
乳酸エチルエステル 44.0 g
茶木油 30.0 g
ラベンダー油 6.0ｇ
プロピレングリコール 20.0ｇ
全ての物質はビーカー内で秤量され、均一な溶液が形成されるまで攪拌される。
【００４８】
実施例４: ニム抽出物―茶木油溶液 12 %
ニム抽出物 2.0ｇ
プロピレングリコール 22.0ｇ
乳酸エチルエステル 63.0 g
茶木油 10.0 g
ラベンダー油 5.0ｇ
ニム抽出物が、攪拌によりプロピレングリコールに溶解される。その後、残りの物質が添加される。その混合物は、均一な溶液が形成されるまで攪拌される。
【００４９】
実施例５: プロリン溶液 1.5 %
L-プロリン 1.5ｇ
プロピレングリコール 65.0ｇ
乳酸エチルエステル 33.5 g
L-プロリンが、攪拌と加熱によりプロピレングリコールに溶解される。その後、乳酸エチルエステルが添加され、均一な溶液が形成されるまで攪拌が継続される。
【００５０】
実施例６
L-プロリン 2.0ｇ
リンゴ酸ジエチルエステル 98.0ｇ
L-プロリンがリンゴ酸ジエチルエステルに攪拌しながら添加され、完全な溶解に至るまで攪拌が継続される。
【００５１】
実施例７
次の表に、発明に基づく担体としての水酸化カルボン酸C1-C4-アルキルエステルの各50.0 g、及び活性物質の各1.0 gを用いて得られる、発明の更なる組成物が示される。組成物の製造のために、その活性物質は、室温又はわずかに高い温度（~30℃-50℃）での攪拌により、水酸化カルボン酸エステルに添加された。活性成分に依存して、清澄で直ちに有用な溶液が攪拌の1-5時間後に形成される。
【００５２】
【表１】
【００５３】
実施例８
次の表に、発明に基づき担体として使用される水酸化カルボン酸C1-C4-アルキルエステルの各88.0 g、及びラベンダー油5 g、茶木油5 g、並びにニム木の葉抽出物2 gの活性物質混合物12.0 gを用いて得られる、発明の更なる組成物が示される。その組成物は、水酸化カルボン酸エステル中で、その活性物質混合物を室温で攪拌することにより調製された。そのようにして得られた組成物は、すぐに有効である。
【００５４】
【表２】
【発明の属する技術分野】
本発明は、単一又は複数の活性物質、担体として乳酸、リンゴ酸、酒石酸、又はクエン酸のC1-C4-アルキルエステル、及び生理学的に適合可能な任意の併用補助剤を含む、爪疾患の治療及び爪医療のための無水の局所適用性産物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
爪疾患の直接的局所治療及び爪医療は、ほとんど副作用とは無縁に発展しており、実行はいたって容易であり、経費もほんのわずかである。しかし、爪組成物の直接的局所使用の本質的問題は、存在している病原体を完全に死滅させ、爪に栄養物及び同化促進性物質を供給するため、栄養物と同化促進性物質を含む十分量の活性物質を、爪を通してより深部にある組織層及び爪根に輸送することにある。伝統的産物を用いて、直接的局所治療により症状を軽減させることは可能であるが、通常、治療の終了後に疾患は再発する。
【０００３】
活性物質に良好な溶解性を与えると共に、爪成分を通過する高い透過性と爪組織を通って活性物質を輸送する能力を所有する物質、いわゆる担体と併用された活性物質の直接的局所使用が、治療の結果を改善することが既に提案されている。一例として、EP-A-0 503 988は、抗真菌活性を有する物質で水性であることに加えて、その抗真菌剤は、少なくとも部分的には溶解性であり、爪を通過する抗真菌剤の透過性を促進する少なくとも一つの水溶性物質を含む、爪真菌症の治療用薬剤であると述べられている。多くの化合物に加えて、乳酸エチルエステルも又、透過促進物質として記述されている。EP-A-0 503 988で述べられた剤型上の原則は、限られた数の活性物質に対して有用な、その活性物質のみに要求される部分的水溶性を考慮することにある。加えて、乳酸エチルエステル等の透過促進物質として加水分解可能な化合物を使用し、この原則に従って何の安定剤型も調製されることができないとき、そのような化合物は貯蔵中に加水分解されてしまうため、その剤型の含水量を考慮することである。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
現在までのところ、爪疾患の局所的治療及び局所的爪医療のための、長期治療に要求される、爪を通してより深部にある爪床内及び爪根（マトリックス）への活性物質の輸送を保証する担体を含む満足すべき産物は、何ら存在していない。それ故、本発明の課題は、爪疾患の局所的治療及び局所的爪医療に伴う問題を解決し、長期治療を可能にする医薬用及び化粧用産物を提供することである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明に従って、爪疾患の治療及び爪医療のための、以下の組成物より成る無水の局所適用性産物が提案される：
a)単一又は複数の活性物質
b)担体として、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、又はクエン酸の単一又は複数のC1-C4-アルキルエステル
c)生理学的に適合可能な任意の併用補助剤。
本発明の無水の局所適用性産物として、爪及び爪周辺疾患の治療に効果的な合成及び天然由来の全ての活性物質が原則的に考慮される。加えて、爪医療に効果的である、栄養物及び同化促進性物質も活性物質として考えられる。
【０００６】
【発明の実施の形態】
発明の産物に含有されることができる適当な活性物質は、合成及び天然由来の抗真菌剤、抗生物質、防腐剤、コルチコステロイド、栄養物及び同化促進性物質、並びに記述された活性物質の組み合わせ使用である。それら活性物質の特別な例が、以下に示される：
【０００７】
抗真菌剤及びそれらの生理学的に許容される塩類、例えば、(±)-cis-2,6-ジメチル-4-[2-メチル-3-(p-tert-ペンチル-フェニール)プロピル]モルフォリン（アモロルフィン）、アンフォテリシン、6-サイクロヘキシル-1-ハイドロキシ-4-メチル-2(1H)ピリジノン（シクロピロックス）、ビス-フェニール-(2-サイクロフェニール)-1-イミダゾリルメタン（クロトリマゾール）、1-[2-(2,4-ジクロロフェニール)-2-(4-クロロベンジロキシ)-エチル]-イミダゾール（エコナゾール）、2,4-ジフルオロ-α,α-ビス(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)ベンジルアルコール（フルコナゾール）、5-フルオロシトシン（フルシトシン）、7-クロロ-トリメトキシ-メチルスピロ-[ベンゾフラン-サイクロヘキセン]-ジオン（グリセオフルビン）、1-[2,4-ジクロロ-β-(2,6-ジクロロベンジロキシ)-フェネチル]-イミダゾール（イソコナゾール）、(±)-1-sec-ブチル-4-{4-[4-(4-{[(2R*,4S*)-2-(2,4-ジクロロフェニール)-2-(1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ}-フェニール)-1-ピペラジニル]フェニール}-4,5-ジハイドロ-1,2,4-トリアゾール-5-オン（イトラコナゾール）、(±)-cis-1-アセチル-4-{4-([2-(2,4-ジクロロフェニール)-2-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ)フェニール}ピペラジン（ケトコナゾール）、1-[2,4-ジクロロ-β-(2,4-ジクロロベンジロキシ)-フェネチル]-イミダゾール（ミコナゾール）、(E)-N-シンナミル-N-メチル-1-ナフチルメチラミン（ナフチフィン）、ニスタティン、(E)-N-(6,6-ジメチル-2-ヘプテン-4-イニル)-N-メチル-1-ナフチルメチラミン（テルビナフィン）、1[2-{(2-クロロ-3-チエニル)メトキシ}-2-(2,4-ジクロロフェニール)エチル]-1H-イミダゾール（ティオコナゾール）、O-2-ナフチル-N-メチル-N-(3-トリル)-チオカルバメート（トルナフタット）、及びα-(2,4-ジフルオロフェニール)-5-フルオロ-β-メチル-α-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-4-ピリミジンエタノール（ボリコナゾール）。
【０００８】
天然由来の抗菌剤、例えば、エーテル性油及び植物抽出物。
【０００９】
抗生物質及びそれらの生理学的に許容される塩類、例えば、α-アミノ-4-ハイドロキシベンジルペニシリン（アモキシシリン）、D-(-)-α-アミノベンジルペニシリン（アムピシリン）、3,3-ジメチル-7-オキソ-6-フェニールアセトアミド-4-チア-1-アザビサイクロ-[3.2.0]-ヘプタン-2-カルボン酸（ベンジルペニシリン）、ベンジルペニシリン-ベンザシン、3-クロロ-7-D-(2-フェニールグリシンアミド)-セファロスポラニン酸（セファクロー）、7β-[D-2-アミノ-(4-ハイドロキシフェニール)-アセチルアミノ]-3-メチル-セファロスポラニン酸（セファドロキシル）、アミノ-フェニールアセトアミド-メチル-セファロスポラニン酸（セファレキシン）、D(-)-スレオ-2-ジクロロアセトアミド-1-(4-ニトロフェニール)-1,3-プロパンジオール（クロラムフェニコール）、1-サイクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-7-(ピペラジニル)-3-キノリンカルボン酸（シプロフロキサシン）、(Z)-(2R,5R)-3-(2-ハイドロキシエチリデン)-7-オキソ-4-オキサ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-2-カルボン酸（クラブラン酸）、7-クロロ-7-デスオキシ-リコマイシン（クリンダマイシン）、6-デスオキシ-5-ハイドロキシテトラサイクリン（ドキシサイクリン）、1-エチル-6-フルオロ-1,4,-ジヒドロ-4-オキソ-7-(1-ピペラジニル)-1,8,-ナフチリヂン-3-カルボン酸（エノキサシン）、エリスロマイシン、3-(2-クロロ-6-フルオロフェニール)-5-メチル-4-イソキサゾリル-ペニシリン（フルクロキサシリン）、カナマイシン、リンコマイシン、7-ジメチルアミノ-6-デスオキシ-6-デスメチルテトラサイクリン（ミノサイクリン）、6-(2-エトキシ-1-ナフタミド)-ペニシリン（ナフシリン）、1-エチル-1,4-ジヒドロ-７-メチル-4-オキソ-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸（ナリジクス酸）、ネオマイシン、1-エチル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-7-(1-ピペラジニル)-3-キノリンカルボン酸（ノルフロキサシン）、(±)-9-フルオロ-2,3-ジヒドロ-3-メチル-10-(4-メチル-1-ピペラジニル)-7-オキソ-7H-ピリド[1,2,3-デ][1,4]ベンゾキサジン-6-カルボン酸（オフロキサシン）、6-(5-メチル-3-フェニール-4-イソキサゾールカルボキサミド)ペニシラン酸（オキサシリン）、6-フェノキシアセチルアミノ-ペニシラン酸（フェノキシメチルペニシリン）、及び4-ジメチルアミノ-オクタハイドロ-ペンタハイドロキシ-1,11-ジオキソ-6-メチル-ナフタセン-2-カルバミド（テトラサイクリン）。
【００１０】
防腐剤、例えば、塩化アルキルベンジルジメチルアンモニウム（塩化ベンズアルコニウム）、水酸化N-ベンジル-N,N-ジメチル-2-{2-[p-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェノキシ]-エトキシ}-エチルアンモニウム（塩化ベンゼトニウム）、水酸化セチルトリメチルアンモニウム（臭化セトリモニウム）、1,1'-ヘキサメチレン-ビス-[5-(p-クロロフェニール)-ビグアナイド]（クロロヘキシジン）、N1,N1-デカメチレン-ビス-(水酸化4-アミノキナルジニウム)（塩化デカリニウム）、N-(4-クロロフェニール)-N'-(3,4-ジクロロフェニール)尿素（トリクロカルバン）、及び5-クロロ-2-(2,4-ジクロロフェノキシ)フェノール（トリクロサン）。
【００１１】
コルチコステロイド及びそれらの生理学的に許容される塩類、例えば、9α-クロロ-16β-メチルプレドニゾロン（ベクロメサゾン）、9-フルオロ-11β,17,21-トリハイドロキシ-16β-メチル-1,4-プレグナジエン-3,20-ジオン（ベータメサゾン）、21-クロロ-9-フルオロ-11β,17-ダイハイドロキシ-16β-メチル-1,4-プレグナジエン-3,20-ジオン（クロベタゾール）、17,21-ジハイドロキシ-4-エン-3,11,20-トリオン（コルチゾン）、アセタール11β,16α,17α,21-テトラハイドロキシ-1,4-プレグナジエン-3,20-ジオン-16,17-アセトン（デソニド）、9-フルオロ-11β-17,21-トリハイドロキシ-16α-メチルプレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン（デキサメサゾン）、9α,11β-ジクロロ-6α-フルオロ-21-ハイドロキシ-16α,17α-(イソプロピリデンジオキシ)-プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン（フルクロロニド）、6α,9α-ジフルオロ-16α,17α-イソプロピリデンジオキシ-コルチコステロン（フルオシノロンアセトニド）、酢酸6α,9α-ジフルオロ-16α,17α-イソプロピリデンジオキシ-コルチコステロン（フルオシノニド）、6α-フルオロ-11β,21-ジハイドロキシ-16α,17-イソプロピリデンジオキシ-4-プレグネン-3,20-ジオン（フルドロキシコルチド）、3-(2-クロロエトキシ)-9α-フルオロ-6-ホルミル-11β,21-ジハイドロキシ-16α,17α-イソプロピリデンジオキシプレグナ-3,5-ジエン-20-オン（ホルモコルタール）、21-クロロ-9α-フルオロ-11β-ハイドロキシ-16α,17α-イソプロピリデンジオキシ-4-プレグネン-3,20-ジオン（ハルシノニド）、17α-ハイドロキシコルチコステロン（ハイドロコルチゾン）、11β,17,21-トリハイドロキシ-6α-メチル-1,4-プレグナジエン-3,20-ジオン（メチルプレドニゾロン）、11β,17,21-トリハイドロキシ-プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン（プレドニゾロン）、17α,21-ジハイドロキシプレグナ-1,4-ジエン-3,11,20-トリオン（プレドニゾン）、9-フルオロ-16α-ハイドロキシプレドニゾロン（トリアムシノロン）、及びトリアムシノロン-16α,17-アセトニド（トリアムシノロンアセトニド）。
【００１２】
栄養物及び同化促進性物質、例えば、2-ピロリジエン石炭酸（L-プロリン）。
【００１３】
本発明に基づく好ましい抗真菌剤は、ビス-フェニール-(2-クロロフェニール)-1-イミダゾリルメタン（クロトリマゾール）、1-[2,4-ジクロロ-β-(2,6-ジクロロベンジロキシ)-フェネチル]-イミダゾール（イソコナゾール）、2,4,-ジフルオロ-α,α-ビス(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)ベンジルアルコール（フルコナゾール）、(±)-1-sec-ブチル-4-[4-{4-(4-{[(2R*,4S*)-2-(2,4-ジクロロフェニール)-2-(1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ}フェニール)-1-ピペラジニル]フェニール}-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアゾール-5-オン（イトラコナゾール）、(±)-cis-1-アセチル-4-{4-([2-(2,4-ジクロロフェニール)-2-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ)フェニール]ピペラジン（ケトコナゾール）、1-[2,4-ジクロロ-β-(2,4-ジクロロベンジロキシル)-フェネチル]-イミダゾール（ミコナゾール）、(E)-N-(6,6-ジメチル-2-ヘプテン-4-イニル)-N-メチル-1-ナフチルメチラミン（テルビナフィン）、α-(2,4-ジフルオロフェニール)-5-フルオロ-β-メチル-α-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-4-ピリミジンエタノール（ボリコナゾール）である。
【００１４】
本発明に基づく特に好ましい抗真菌剤は、ビス-フェニール-(2-クロロフェニール)-1-イミダゾリルメタン（クロトリマゾール）、1-[2,4-ジクロロ-β-(2,6-ジクロロベンジロキシ)-フェネチル]-イミダゾール（イソコナゾール）、(±)-1-sec-ブチル-4-{4-[4-(4-{[(2R*,4S*)-2-(2,4-ジクロロフェニール)-2-(1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ}フェニール)-1-ピペラジニル}フェニール]-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアゾール-5-オン（イトラコナゾール）、(±)-cis-1-アセチル-4-{4-([2-(2,4-ジクロロフェニール)-2-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ)フェニール}ピペラジン（ケトコナゾール）である。
【００１５】
天然由来の好ましい抗真菌剤は、茶木油（Melaleuca alternifolia）、ラベンダー油（Lavandula officinalis chaix）、及びニム（nim）木（Azadirachta indica）の葉抽出物である。これらの天然の抗真菌剤は、単一の活性物質として、又はそれら活性物質の数種を組み合わせて使用されることができる。活性成分の好ましい組み合わせは、ラベンダー油、茶木油、及びニム（nim）木の葉抽出物の混合物である。
【００１６】
好ましい防腐剤は、例えば、1,1'-ヘキサメチレン-ビス-[5-(p-クロロフェニール)-ビグアナイド]（クロロヘキシジン）である。
【００１７】
好ましいコルチコステロイドは、アセタール11β,16α,17α,21-テトラハイドロキシ-1,4-プレグナジエン-3,20-ジオン-16,17-アセトン（デソニド）、9α,11β-ジクロロ-6α-フルオロ-21-ハイドロキシ-16α,17α-(イソプロピリデンジオキシ)-プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン（フルクロロニド）、6α,9α-ジフルオロ-16α,17α-イソプロピリデンジオキシ-コルチコステロン（フルオシノロンアセトニド）、酢酸6α,9α-ジフルオロ-16α,17α-イソプロピリデンジオキシ-コルチコステロン（フルオシノニド）、6α-フルオロ-11β,21-ジハイドロキシ-16α,17-イソプロピリデンジオキシ-4-プレグネン-3,20-ジオン（フルドロキシコルチド）、3-(2-クロロエトキシ)-9α-フルオロ-6-ホルミル-11β,21-ジハイドロキシ-16α,17α-イソプロピリデンジオキシプレグナ-3,5-ジエン-20-オン（ホルモコルタール）、21-クロロ-9α-フルオロ-11β-ハイドロキシ-16α,17α-イソプロピリデンジオキシ-4-プレグネン-3,20-ジオン（ハルシノニド）、トリアムシノロン-16α,17α-アセトニド（トリアムシノロンアセトニド）である。
【００１８】
活性物質の特異的な組み合わせ例は：
コルチコステロイドと抗真菌剤、抗生物質、又は防腐剤との組み合わせ。好ましい組み合わせは、例えば、(±)-cis-1-アセチル-4-{4-([2-(2,4-ジクロロフェニール)-2-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ)フェニール]ピペラジン（ケトコナゾール）とアセタール11β,16α,17α,21-テトラハイドロキシ-1,4-プレグナジエン-3,20-ジオン-16,17-アセトン（デソニド）である。
【００１９】
合成由来の抗真菌剤と天然由来の抗真菌剤の組み合わせ。好ましい組み合わせは、ビス-フェニール-(2-クロロフェニール)-1-イミダゾリルメタン（クロトリマゾール）と茶木油である。
【００２０】
天然由来の各種抗真菌剤の組み合わせ。好ましい組み合わせは、ラベンダー油、茶木油、及びニム（nim）木の葉抽出物である。
【００２１】
2-ピロリジエン石炭酸（L-プロリン）とアミノ酸類、ビタミン類、及び無機物質のグループから選択される、単一又は複数の更なる栄養物及び同化促進性物質との組み合わせ。2-ピロリジエン石炭酸（L-プロリン）と単一又は複数の栄養物及び同化促進性物質との好ましい組み合わせは、(S)-2,6-ジアミノ-n-カプロン酸（リジン）、(R)-2-アミノ-3-メルカプトプロピオン酸（システイン）、ゼラチン、cis-2-(カルボキシブチル)-3,4-ウレイドテトラヒドロチオフェン（ビオチン）、(±)-2,4-ジハイドロキシ-N-(3-ハイドロキシプロピル)-3,3-ジメチル酪酸（パンテノール）、D(+)-2,4-ジハイドロキシ-N-(3-ハイドロキシプロピル)-3,3-ジメチル酪酸（デキスパンテノール）、及び無機又は有機カルシウム、マグネシウム、又は亜鉛化合物である。
【００２２】
L-プロリンを用いて、爪の合成物質代謝と爪医療に特に適当であることが証明された、同化促進性物質が発見された。L-プロリンは、活性成分（EP-A-0 534 810）として硫酸化アミノ酸又はその誘導体を含む、爪医療のための化粧用産物の任意成分として、これまでに唯一記述されていた。
【００２３】
上述の物質は、上記リスト中の括弧内に記された相当する俗名で、以降に同定される。
【００２４】
担体として使用されるC1-C4-アルキルエステルは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、及びtert.-ブチルエステルから成る。多塩基酸、リンゴ酸、クエン酸、及び酒石酸のエステルの中で、そのエステルグループに含まれるC1-C4-アルキルグループは、同一又は異なったものであることができる。前述の多塩基酸の中で、全てのカルボキシリックグループ又はそのカルボキシリックグループの一部のみがエステル化されることが可能である。結果として、相当するリンゴ酸及び酒石酸のモノアルキルエステルも、リンゴ酸及び酒石酸のジ-C1-C4-アルキルエステルに加えて考慮される。クエン酸のC1-C4-アルキルエステルの中では、相当するモノ-、ジ-、及びトリ-アルキルエステルが適当である。好ましいエステルは、そのエチルエステルである。更に好ましいエステルは、そのイソプロピルエステルである。好ましい単一化合物は、乳酸エチルエステルである。更に好ましい単一化合物は、リンゴ酸ジエチルエステル及びリンゴ酸ジイソプロピルエステルである。
【００２５】
本発明に基づく局所適用性産物は、単一又は複数の活性物質、及び担体としての乳酸、リンゴ酸、酒石酸、又はクエン酸の単一又は複数のC1-C4-アルキルエステルに加えて、生理学的に適合可能な併用補助剤を含有することができる。この種類の適当な併用補助剤は、例えば、テルペン又は油を含むテルペン、アルコール、ケトン、脂肪酸エステル、ポリグリコール、界面活性剤、尿素、抗酸化剤、及び複合薬剤を含むテルペンである。
【００２６】
適当なテルペンは、非環式、単環式、及び二環式テルペンと、これらテルペンを含む油である。非環式テルペンの例は、シトラール、α-イオノン及びβ-イオノンなどの非環式テルペンアルデハイド及びケトンと同様に、ミルセンなどの非環式テルペン炭化水素、シトロネロール及びゲラニオールなどの非環式テルペンアルコールがある。単環式テルペンの例は、メンソン及びカルボンなどの単環式テルペンケトンと同様に、α-テルピネン、γ-テルピネン及びリモネンなどの単環式テルペン炭化水素、チモール、メンソール、シネオール及びカルバクロールなどの単環式テルペンアルコールがある。二環式テルペンの例は、カンファー及びボルネオールなどのボルナングループからのテルペンと同様に、カロンなどのカラングループからのテルペン、α-ピネン及びβ-ピネンなどのピナングループからのテルペンである。特に適当なテルペンは、チモール及びメンソールなどの単環式テルペンアルコールである。テルペンを含む適当な油の例は、はっか油、しょうぞく油、ゼラニーム油、ばら油、コノテガシワ油、及びたちじゃこうそう油である。
【００２７】
適当なアルコールは、1-3個の水酸基と2-6個の炭素原子を有する、分枝性又は非分枝性アルコールであり、その水酸基は、任意にその一部又は全てがエーテル化又はエステル化されている。特に適当なアルコールは、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール（イソプロパノール）、1,2-プロパネジオール（プロピレングリコール）、2-フェニールエタノール（フェニールエチルアルコール）、1-ブタノール（ブチルアルコール）、エチレングリコールモノメチルエーテル（メトキシエタノール）、エチレングリコールモノフェニールエーテル（フェノキシエタノール）、1,2,3-トリハイドロキシプロパン（グリセリン）、エチルアセテイト、ブチルアセテイト、グリセリンニ酢酸（ジアセチン）、及びグリセリン三酢酸（トリアセチン）である。
【００２８】
適当なケトンとして、例えば、アセトン及びメチルエチルケトン（2-ブタノン）が挙げられる。
【００２９】
脂肪酸エステルとして、8-21個の炭素原子を有する、飽和又は不飽和、分枝又は不分枝の脂肪酸エステルが適当であり、そのアルコール成分は、1-6個の炭素原子を有する、分枝及び不分枝アルコールより成る。特に適当な脂肪酸エステルは、トリデカンカルボン酸イソプロピルエステル、テトラデカントリデカンカルボン酸イソプロピルエステル（イソプロピルミリスチン酸塩）、ペンタデカンカルボン酸メチルエステル、及び9-オクタデセノン酸グリセリンモノエステル（グリセリンモノオレイン酸）である。
【００３０】
適当なポリグリコールは、例えば、ポリグリコール400である。
【００３１】
適当な界面活性剤は、例えば、非イオン発生性の界面活性物質である。特に適当な界面活性剤は、ソルビタン（スパン）の部分的脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン（トウイーン）の部分的脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン（ミルジ）の脂肪酸エステル、及びポリオキシエチレン（ブリジ）の脂肪酸アルコールエーテルである。
【００３２】
適当な抗酸化剤は、例えば、ブチルハイドロキシトルエン（BHT）、ブチル-メトキシフェノール（BHA）、トコフェロール、及びアスコルビン酸である。
【００３３】
錯化剤として、例えば、エチレンジアミン四酢酸（EDTA）及びエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム（Na2-EDTA）が適当である。
【００３４】
本発明に基づく局所適用性産物として、例えば、液剤、チンキ剤、乳剤、ゲル、軟膏、クリーム、及びペーストが考慮対象になり得る。好ましい局所適用形態は、液剤である。
【００３５】
本発明は、発明中のその局所適用性産物の製造方法にも関する。それは乳酸エステルと単一又は複数の補助剤が均一に混合され、その後、単一又は複数の活性物質がその混合物内で攪拌され、随時加熱される（最高80℃まで）ことにより溶解され、均一な溶液が得られるまで攪拌が続けられる。得られた溶液は、例えば、局所適用のために直接使用されることが好ましい。しかし、その溶液は又、伝統的な溶液、攪拌及び懸濁方法の助力をもって、生理学的に許容される剤型の補助剤を添化することにより、別の局所適用形態に変換されることもできる。
【００３６】
本発明に基づくその局所適用性産物は、液剤の形態で使用されるのが好ましい。本発明に基づく好ましい局所適用性産物は、
重量換算で0.01-20 %・・・ 単一又は複数の活性物質、
重量換算で1-99.99 %・・・ 単一又は複数の乳酸、リンゴ酸、酒石酸、又
はクエン酸のC1-C4-アルキルエステル、及び
重量換算で0-98.99 %・・・ 単一又は複数の生理学的に適合可能な併用補
助剤を含む。
【００３７】
更に本発明は、発明に基づく局所適用性産物の、爪医療に対すると同様に、爪疾患及び爪周辺疾患の治療、予防、後治療、及び保持療法のための使用に関する。本発明は更にその上、発明に基づく産物の、ペット及び家畜のひずめ、足、及び爪への真菌性感染の治療のための使用に関する。
【００３８】
抗真菌剤を含む局所適用性産物は、例えば、以下の適応症に適当である：
- 皮膚糸状菌、酵母又はカビ、又は混合感染によって引き起こされた、爪真
菌症の治療、予防、及び後治療
- 乾癬、糖尿病、又はAIDSに罹患した患者における、爪のカビ感染の治療、
予防、及び後治療
- 爪周辺感染、例えば、カンジダ パロニキューム（Candida paronychium）
の保持療法。
【００３９】
抗生物質を含む局所適用性産物は、例えば、以下の適応症に適当である：
- バクテリアによって引き起こされた、爪及び爪周辺感染の治療及び/又は予
防の維持
【００４０】
防腐剤を含む局所適用性産物は、例えば、以下の適応症に適当である：
- 明記されていない、又は未同定の病原体によって引き起こされた、爪及び
爪周辺感染の治療及び予防
【００４１】
コルチコステロイド、又はコルチコステロイドと抗真菌剤、抗生物質、又は防腐剤との組み合わせを含む局所適用性産物は、例えば、以下の適応症に適当である：
- 爪乾癬、又は他の炎症性爪及び爪周辺状態の治療、予防、後治療、又は保持
療法
【００４２】
本発明に基づく製薬上の局所適用性産物は、ペット及び家畜のひずめ、足、及び爪の疾患治療に対すると同様に、足指の爪及び手指の爪についての爪疾患及び爪周辺疾患の治療に対して適当である。その調剤産物の適用頻度は、疾患の程度及び局在性に依存する。一般的に、1日1-3回の適用で十分である。その液剤は、爪病変部の上、又は、ひずめ、足、又は爪に、そして必要ならば、関連した周辺の皮膚部位にも直接適用される。その治療は、再発を防止するために、症状が消えた後約2週間継続されべきである。
【００４３】
本発明に基づく、単一又は複数の栄養物及び同化促進性物質を含む化粧性の局所適応性産物は、例えば、足指の爪及び手指の爪に起こる爪萎縮における爪医療に適当である。爪萎縮は、例えば、散在している、又はむらのある白色斑点と同様に、脆弱で、もろく薄い爪を含む。その製剤は、美容上見苦しい爪、そして必要ならば、周辺の皮膚部位にも又適用される。製剤の適用頻度は、萎縮の程度及び局在性に依存する。一般的に、1日1回又は2回の適用で十分である。
【００４４】
発明の局所適用性産物は、それらが活性物質と共に数日以内に爪病変部に浸透し、爪床および爪根内部でそれらの作用を発揮する利点を有している。効果のより急速な開始とより良い透過性を通じて、爪疾患の治療は、通常、約2-3ケ月後には終了する。この方法で、他の治療方法において要求される長期の治療期間は著しく短縮されるため、患者コンプライアンスは明らかに改善される。活性物質は、皮膚内部へ十分かつ急速に浸透するので、皮膚病変部、特に爪周辺部でその治癒過程及び看護効果がより速やかに開始される。爪医療は、通常、1ケ月間行われるべきである。健康な爪成分の維持のために、その爪医療物質は又、より長期間に亘って使用されるべきである。
【００４５】
【実施例】
本発明は、次の実施例によって明示される：
実施例１: クロトリマゾール溶液 1 %
乳酸エチルエステル 20.0 ml
尿素 2.0 g
クロトリマゾール 1.0ｇ
乳酸エチルエステル 100.0 mlに満たす
100 mlのフラスコ内で、尿素が攪拌及び加熱（約50℃）により乳酸エチルエステル20 mlに溶解される。クロトリマゾールが上記溶液に攪拌しながら添加され、その後、乳酸エチルエステルが総量100 mlになるまで加えられる。均一な溶液が形成されるまで攪拌が継続される。
【００４６】
実施例２: クロトリマゾール―茶木油溶液 1 %+10 %
乳酸エチルエステル 20.0 ml
尿素 2.0 g
クロトリマゾール 1.0ｇ
茶木油 10.0ｇ
乳酸エチルエステル 100.0 mlに満たす
100 mlのフラスコ内で、尿素が攪拌及び加熱（約50℃）により乳酸エチルエステル20 mlに溶解される。その後、クロトリマゾール及び茶木油が上記溶液に攪拌しながら添加され、乳酸エチルエステルが総量100 mlになるまで加えられる。均一な溶液が形成されるまで攪拌が継続される。
【００４７】
実施例３: 茶木油溶液 30 %
乳酸エチルエステル 44.0 g
茶木油 30.0 g
ラベンダー油 6.0ｇ
プロピレングリコール 20.0ｇ
全ての物質はビーカー内で秤量され、均一な溶液が形成されるまで攪拌される。
【００４８】
実施例４: ニム抽出物―茶木油溶液 12 %
ニム抽出物 2.0ｇ
プロピレングリコール 22.0ｇ
乳酸エチルエステル 63.0 g
茶木油 10.0 g
ラベンダー油 5.0ｇ
ニム抽出物が、攪拌によりプロピレングリコールに溶解される。その後、残りの物質が添加される。その混合物は、均一な溶液が形成されるまで攪拌される。
【００４９】
実施例５: プロリン溶液 1.5 %
L-プロリン 1.5ｇ
プロピレングリコール 65.0ｇ
乳酸エチルエステル 33.5 g
L-プロリンが、攪拌と加熱によりプロピレングリコールに溶解される。その後、乳酸エチルエステルが添加され、均一な溶液が形成されるまで攪拌が継続される。
【００５０】
実施例６
L-プロリン 2.0ｇ
リンゴ酸ジエチルエステル 98.0ｇ
L-プロリンがリンゴ酸ジエチルエステルに攪拌しながら添加され、完全な溶解に至るまで攪拌が継続される。
【００５１】
実施例７
次の表に、発明に基づく担体としての水酸化カルボン酸C1-C4-アルキルエステルの各50.0 g、及び活性物質の各1.0 gを用いて得られる、発明の更なる組成物が示される。組成物の製造のために、その活性物質は、室温又はわずかに高い温度（~30℃-50℃）での攪拌により、水酸化カルボン酸エステルに添加された。活性成分に依存して、清澄で直ちに有用な溶液が攪拌の1-5時間後に形成される。
【００５２】
【表１】
実施例８
次の表に、発明に基づき担体として使用される水酸化カルボン酸C1-C4-アルキルエステルの各88.0 g、及びラベンダー油5 g、茶木油5 g、並びにニム木の葉抽出物2 gの活性物質混合物12.0 gを用いて得られる、発明の更なる組成物が示される。その組成物は、水酸化カルボン酸エステル中で、その活性物質混合物を室温で攪拌することにより調製された。そのようにして得られた組成物は、すぐに有効である。
【００５４】
【表２】
Claims (19)
- 爪真菌症の治療及び爪医療のための、以下の組成物を含む無水の爪疾患治療用または爪化粧用局所適用性産物：
ａ）単一または複数の活性物質；
ｂ）担体として、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、またはクエン酸の単一または複数のC１-C４-アルキルエステル；及び
ｃ）生理学的に適合可能な任意の併用補助剤。 - 前記単一または複数の活性物質を重量比で０．０１〜２０％、前記担体としての乳酸、リンゴ酸、酒石酸、及びクエン酸のＣ１−Ｃ４−アルキルエステルを重量比で１〜９９．９９％、及び前記その補助剤を重量比で０〜９８．９９％含有することを特徴とする請求項１に記載の無水の爪疾患治療用または爪化粧用局所適用性産物。
- 担体として、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、またはクエン酸のエチルエステルを含むことを特徴とする請求項１又は請求項２に記載の無水の爪疾患治療用または爪化粧用局所適用性産物。
- 担体として、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、またはクエン酸のイソプロピルエステルを含むことを特徴とする請求項１又は請求項２に記載の無水の爪疾患治療用または爪化粧用局所適用性産物。
- 担体として、乳酸エチルエステルを含むことを特徴とする請求項1または２に記載の無水の爪疾患治療用または爪化粧用局所適用性産物。
- 担体として、リンゴ酸ジイソプロピルエステルを含むことを特徴とする請求項1または請求項２に記載の無水の爪疾患治療用または爪化粧用局所適用性産物。
- 合成または天然由来の抗真菌剤、抗生物質、防腐剤、コルチコステロイド、及び栄養物並びに同化促進性物質より成るグループから選択される、単一または複数の活性物質を特徴とする請求項１〜請求項６の何れか一項に記載の無水の爪疾患治療用または爪化粧用局所適用性産物。
- (±)-cis-2,6-ジメチル-4-[2-メチル-3-(p-tert-ペンチル-フェニール)プロピル]モルフォリン（アモロルフィン）、アンフォテリシン、6-サイクロヘキシル-1-ハイドロキシ-4-メチル-2(1H)ピリジノン（シクロピロックス）、ビス-フェニール-(2-サイクロフェニール)-1-イミダゾリルメタン（クロトリマゾール）、1-[2-(2,4-ジクロロフェニール)-2-(4-クロロベンジロキシ)-エチル]-イミダゾール（エコナゾール）、2,4-ジフルオロ-α,α-ビス(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)ベンジルアルコール（フルコナゾール）、5-フルオロシトシン（フルシトシン）、7-クロロ-トリメトキシ-メチルスピロ-[ベンゾフラン-サイクロヘキセン]-ジオン（グリセオフルビン）、1-[2,4-ジクロロ-β-(2,6-ジクロロベンジロキシ)-フェネチル]-イミダゾール（イソコナゾール）、(±)-1-sec-ブチル-4-{4-[4-(4-{[(2R*,4S*)-2-(2,4-ジクロロフェニール)-2-(1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ}-フェニール)-1-ピペラジニル]フェニール}-4,5-ジハイドロ-1,2,4-トリアゾール-5-オン（イトラコナゾール）、(±)-cis-1-アセチル-4-{4-([2-(2,4-ジクロロフェニール)-2-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ)フェニール}ピペラジン（ケトコナゾール）、1-[2,4-ジクロロ-β-(2,4-ジクロロベンジロキシ)-フェネチル]-イミダゾール（ミコナゾール）、(E)-N-シンナミル-N-メチル-1-ナフチルメチルアミン（ナフチフィン）、ニスタティン、(E)-N-(6,6-ジメチル-2-ヘプテン-4-イニル)-N-メチル-1-ナフチルメチルアミン（テルビナフィン）、1[2-{(2-クロロ-3-チエニル)メトキシ}-2-(2,4-ジクロロフェニール)エチル]-1H-イミダゾール（ティオコナゾール）、O-2-ナフチル-N-メチル-N-(3-トリル)-チオカルバメート（トルナフタット）、及びα-(2,4-ジフルオロフェニール)-5-フルオロ-β-メチル-α-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-4-ピリミジンエタノール（ボリコナゾール）より成るグループから選択される、単一または複数の抗真菌性活性物質を含有することを特徴とする請求項１〜請求項６の何れか一項に記載の無水の爪疾患治療用または爪化粧用局所適用性産物。
- 茶木油、ラベンダー油、コノテガシワ油、及びニム木の葉抽出物から選択される、単一または複数の天然由来の抗菌または抗真菌性活性物質を含有することを特徴とする請求項１〜請求項６の何れか一項に記載の無水の爪疾患治療用または爪化粧用局所適用性産物。
- α-アミノ-4-ハイドロキシベンジルペニシリン（アモキシシリン）、D-(-)-α-アミノベンジルペニシリン（アムピシリン）、3,3-ジメチル-7-オキソ-6-フェニールアセトアミド-4-チア-1-アザビサイクロ-[3.2.0]-ヘプタン-2-カルボン酸（ベンジルペニシリン）、ベンジルペニシリン-ベンザシン、3-クロロ-7-D-(2-フェニールグリシンアミド)-セファロスポラニン酸（セファクロー）、7β-[D-2-アミノ-(4-ハイドロキシフェニール)-アセチルアミノ]-3-メチル-セファロスポラニン酸（セファドロキシル）、アミノ-フェニールアセトアミド-メチル-セファロスポラニン酸（セファレキシン）、D(-)-スレオ-2-ジクロロアセトアミド-1-(4-ニトロフェニール)-1,3-プロパンジオール（クロラムフェニコール）、1-サイクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-7-(ピペラジニル)-3-キノリンカルボン酸（シプロフロキサシン）、(Z)-(2R,5R)-3-(2-ハイドロキシエチリデン)-7-オキソ-4-オキサ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-2-カルボン酸（クラブラン酸）、7-クロロ-7-デスオキシ-リコマイシン（クリンダマイシン）、6-デスオキシ-5-ハイドロキシテトラサイクリン（ドキシサイクリン）、1-エチル-6-フルオロ-1,4,-ジヒドロ-4-オキソ-7-(1-ピペラジニル)-1,8-ナフチリヂン-3-カルボン酸（エノキサシン）、エリスロマイシン、3-(2-クロロ-6-フルオロフェニール)-5-メチル-4-イソキサゾリル-ペニシリン（フルクロキサシリン）、カナマイシン、リンコマイシン、7-ジメチルアミノ-6-デスオキシ-6-デスメチルテトラサイクリン（ミノサイクリン）、6-(2-エトキシ-1-ナフタミド)-ペニシリン（ナフシリン）、1-エチル-1,4-ジヒドロ-７-メチル-4-オキソ-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸（ナリジクス酸）、ネオマイシン、1-エチル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-7-(1-ピペラジニル)-3-キノリンカルボン酸（ノルフロキサシン）、(±)-9-フルオロ-2,3-ジヒドロ-3-メチル-10-(4-メチル-1-ピペラジニル)-7-オキソ-7H-ピリド[1,2,3-デ][1,4]ベンゾキサジン-6-カルボン酸（オフロキサシン）、6-(5-メチル-3-フェニール-4-イソキサゾールカルボキサミド)ペニシラン酸（オキサシリン）、6-フェノキシアセチルアミノ-ペニシラン酸（フェノキシメチルペニシリン）、及び4-ジメチルアミノ-オクタハイドロ-ペンタハイドロキシ-1,11-ジオキソ-6-メチル-ナフタセン-2-カルバミド（テトラサイクリン）から選択される、単一又は複数の抗生物質を含有することを特徴とする請求項１〜請求項６の何れか一項に記載の無水の爪疾患治療用または爪化粧用局所適用性産物。
- 塩化アルキルベンジルジメチルアンモニウム（塩化ベンズアルコニウム）、水酸化N-ベンジル-N,N-ジメチル-2-{2-[p-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェノキシ]-エトキシ}-エチルアンモニウム（塩化ベンゼトニウム）、水酸化セチルトリメチルアンモニウム（臭化セトリモニウム）、1,1'-へキサメチレン-ビス-[5-(p-クロロフェニール)-ビグアナイド]（クロロヘキシジン）、N1,N1-デカメチレン-ビス-(水酸化4-アミノキナルジニウム)（塩化デカリニウム）、N-(4-クロロフェニール)-N'-(3,4-ジクロロフェニール)尿素（トリクロカルバン）、及び5-クロロ-2-(2,4-ジクロロフェノキシ)フェノール（トリクロサン）から選択される、単一又は複数の防腐性活性物質を含有することを特徴とする請求項１〜請求項６の何れか一項に記載の無水の爪疾患治療用または爪化粧用局所適用性産物。
- 9α-クロロ-16β-メチルプレドニゾロン（ベクロメサゾン）、9-フルオロ-11β,17,21-トリハイドロキシ-16β-メチル-1,4-プレグナジエン-3,20-ジオン（ベータメサゾン）、21-クロロ-9-フルオロ-11β,17-ジハイドロキシ-16β-メチル-1,4-プレグナジエン-3,20-ジオン（クロベタゾール）、17,21-ジハイドロキシ-4-エン-3,11,20-トリオン（コルチゾン）、アセタール11β,16α,17α,21-テトラハイドロキシ-1,4-プレグナジエン-3,20-ジオン-16,17-アセトン（デソニド）、9-フルオロ-11β-17,21-トリハイドロキシ-16α-メチルプレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン（デキサメサゾン）、9α,11β-ジクロロ-6α-フルオロ-21-ハイドロキシ-16α,17α-(イソプロピリデンジオキシ)-プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン（フルクロロニド）、6α,9α-ジフルオロ-16α,17α-イソプロピリデンジオキシ-コルチコステロン（フルオシノロンアセトニド）、酢酸6α,9α-ジフルオロ-16α,17α-イソプロピリデンジオキシ-コルチコステロン（フルオシノニド）、6α-フルオロ-11β,21-ジハイドロキシ-16α,17-イソプロピリデンジオキシ-4-プレグネン-3,20-ジオン（フルドロキシコルチド）、3-(2-クロロエトキシ)-9α-フルオロ-6-ホルミル-11β,21-ジハイドロキシ-16α,17α-イソプロピリデンジオキシプレグナ-3,5-ジエン-20-オン（ホルモコルタール）、21-クロロ-9α-フルオロ-11β-ハイドロキシ-16α,17α-イソプロピリデンジオキシ-4-プレグネン-3,20-ジオン（ハルシノニド）、17α-ハイドロキシコルチコステロン（ハイドロコルチゾン）、11β,17,21-トリハイドロキシ-6α-メチル-1,4-プレグナジエン-3,20-ジオン（メチルプレドニゾロン）、11β,17,21-トリハイドロキシ-プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン（プレドニゾロン）、17α,21-ジハイドロキシプレグナ-1,4-ジエン-3,11,20-トリオン（プレドニゾン）、9-フルオロ-16α-ハイドロキシプレドニゾロン（トリアムシノロン）、及びトリアムシノロン-16α,17-アセトニド（トリアムシノロンアセトニド）から選択される単一又は複数のコルチコステロイドの活性成分を含有することを特徴とする請求項１〜請求項６の何れか一項に記載の無水の爪疾患治療用または爪化粧用局所適用性産物。
- 栄養物及び同化促進性物質のL-プロリンを含有することを特徴とする請求項１〜請求項６の何れか一項に記載の無水の爪疾患治療用または爪化粧用局所適用性産物。
- アミノ酸類、ビタミン類、及び無機物質のグループから選択される単一または複数の栄養物及び同化促進性物質と組み合わせたL-プロリンを含有することを特徴とする請求項１〜請求項６の何れか一項に記載の無水の爪疾患治療用または爪化粧用局所適用性産物。
- リジン、システイン、ゼラチン、ビオチン、パンテノール、デキスパンテノール、及び無機または有機カルシウム、マグネシウム、または亜鉛化合物から選択される単一または複数の栄養物及び同化促進性物質と組み合わせたL-プロリンを含有することを特徴とする請求項１〜請求項６の何れか一項に記載の無水の爪疾患治療用または爪化粧用局所適用性産物。
- テルペンまたは油を含むテルペン、アルコール類、ケトン類、脂肪酸エステル類、ポリグリコール類、界面活性剤、尿素、抗酸化剤、及び複合薬剤より成るグループから選択される単一または複数の併用補助剤を含有することを特徴とする請求項１〜請求項６の何れか一項に記載の無水の爪疾患治療用または爪化粧用局所適用性産物。
- 乳酸、リンゴ酸、酒石酸、またはクエン酸の単一または複数のC1-C4-アルキルエステルと単一または複数の併用補助剤とが均一に混合され、その後、単一または複数の活性物質が攪拌及び随時の加熱によりその混合物中で溶解され、均一な溶液が得られるまで攪拌が継続されることを特徴とする、請求項１〜請求項１６の何れか一項に記載の無水の爪疾患治療用または爪化粧用局所適用性産物の製造方法。
- 請求項１７に記載の均一な溶液は、更に生理学的に許容される剤型の補助剤を添加することにより適用性形態へ処理されることを特徴とする無水の爪疾患治療用または爪化粧用局所適用性産物の製造方法。
- ペットまたは家畜の蹄、足及び爪の真菌症の治療のための請求項１〜請求項１６の何れか一項に記載の無水の爪疾患治療用または爪化粧用局所適用性産物。
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