BE1021016B1

BE1021016B1 - Samenstelling voor de behandeling van nagelziektes en gebruik

Info

Publication number: BE1021016B1
Application number: BE2013/0678A
Authority: BE
Inventors: Bart Rossel
Original assignee: Oystershell N.V.
Priority date: 2013-10-09
Filing date: 2013-10-09
Publication date: 2014-12-17

Abstract

Samenstelling voor de behandeling van nagelziektes en gebruik Uittreksel De uitvinding heeft betrekking op een topische samenstelling op basis van biotine geschikt voor de behandeling van dystrofische nagelziekten. De uitvinding heeft eveneens betrekking op het gebruik van de genoemde samenstelling als geneesmiddel, medisch hulpmiddel of als cosmetisch middel; het bijzonder voor het bereiden van een geneesmiddel voor de behandeling van dystrofische nagelziekten en hieraan gerelateerde aandoeningen. De uitvinding heeft verder betrekking op een nagelpen die de genoemde samenstelling omvat en die gebruikt kan worden als medisch hulpmiddel voor de behandeling van nagelziekten en hieraan gerelateerde aandoeningen. De uitvinding betreft verder een werkwijze voor het aanmaken van voornoemde topische samenstelling.

Description

Samenstelling voor de behandeling van nagelziektes en gebruik Technisch veld

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een biotine-houdende samenstelling die topisch toepasbaar is, en geschikt is voor de behandeling van dystrofische nagelaandoeningen, i.e. aandoeningen waarbij de normale groei van de nagel verstoord is. Niet limitatieve voorbeelden hiervan zijn o.a. biotine deficiëntie, schimmelziektes van nagels (Onychomycose), nagel psoriasis, nagelbijten, dystrofische nagels omwille van mechanische druk en/of fysische schade. Bovendien heeft de samenstelling een verbeterd penetratievermogen van het biotine door het nagelmateriaal en een superieur gebruiksgemak door een unieke combinatie van formule, vorm en functie.

Achtergrond

Het is bekend dat sommige aspecten van de nagel verbonden zijn met een tekort aan biotine (vitamine H). Biotine verbetert nagel dikte en vermindert broze nagels. Echter, hoewel biotine preparaten gekend zijn, zijn ze niet erg succesvol gebleken om lokaal een nagel te behandelen. Dit wordt toegeschreven aan de lage biologische beschikbaarheid in topische afgiftesystemen tout court. De absorptiesnelheid van topisch aangebrachte samenstellingen is algemeen veel lager dan de absorptiesnelheid door het maag-darmkanaal. Dit is nog meer het geval wanneer een samenstelling topisch op een nagel wordt aangebracht aangezien de nagel een nog grotere barrière opwerpt tegen penetratie dan de huid; cfr penetratie problematiek van antischimmel producten voor de behandeling van schimmelnagels.

De meeste biotine preparaten zijn daarom orale preparaten met hoge dosissen biotine en dienen bijgevolg in tabletvorm te worden ingenomen om biotine na opname in het maag-darmkanaal en first-pass door de lever in voldoende mate beschikbaar te maken in de nagel.

Teneinde een oplossing te bieden voor de lage biologische beschikbaarheid bij topische applicatie, is een verbeterde afgifte gewenst. Een belangrijke uitdaging bij de ontwikkeling van topische afgiftesystemen is het bereiken van een absorptie en dit op een reproduceerbare wijze en in voldoende hoeveelheden om een therapeutisch en/of cosmetisch effect uit te oefenen. De afgifte dient op een veilige en effectieve manier te gebeuren, waarmee wordt bedoeld dat een preparaat geconcipieerd is om het gewenste systemische en/of plaatselijke effect te verschaffen, zonder toxiciteit, irritatie, allergische reactie en dergelijke. Bovendien zou een dergelijk topisch product een veel lagere hoeveelheid aan biotine hoeven te bevatten omdat het, itt een oraal product, geconcentreerd, lokaal biotine afleverd waar het nodig. Gezien de erg hoge kostprijs van biotine (~1000 euro/kg) is dit een sterk economisch voordeel.

Samenvatting

De uitvinding biedt een oplossing voor minstens een aantal van bovengenoemde problemen door een samenstelling te verschaffen die gemakkelijk is in gebruik, biotine-afhankelijke nageldystrofie verbetert en dit doet op een manier waarbij biotine met behulp van een penetratiebevorderaar in staat is een nagel te doordringen op een veilige mannier.

In het bijzonder heeft de uitvinding in een eerste aspect betrekking op een topische samenstelling dewelke geschikt is voor het transporteren van biotine door een vinger of teennagel omvattende: - 0.001-10 gewichtspercenten biotine, - 1-10 gewichtspercenten van een indringingsbevorderend middel voor het transport van biotine door de vinger of teennagel, - waarbij de som van biotine, het indringingsbevorderend middel en overige gelijk is aan 100 gewichtspercenten van de totale samenstelling.

In een voorkeursvorm wordt de samenstelling gebruikt voor het behandelen van een nagelziekte, meer bepaald betreft de nagelziekte een biotine-afhankelijke dystrofische groei van de nagel.

Bij voorkeur omvat de samenstelling een bitterstof, bij voorkeur denatonium benzoaat. Dit is voordelig voor het verhinderen van nagelbijten en/of duimzuigen.

Bij voorkeur omvat de samenstelling een indringingsbevorderend middel geselecteerd uit de groep van glycolen, mono-ethers van glycolen, diethers van glycolen, dimethylsulfoxide, caprolactam, dimethylisosorbitol, isopropylideenglycerol, glycerol, dimethylimidazolidinone, N-methylpyrrolidone, pyrrolidone, ethyllactaat, glyceriden van Cg-CIO polyoxyethylenen, polyethyleenglycolglyceryllauraat en dimethylacetamide. Bij voorkeur omvat de samenstelling dimethylsulfoxide.

Meest bij voorkeur omvat de samenstelling ook water en/of een emolliënt. Onder de term emolliënt wordt in onderhavige uitvinding verstaan een vochtinbrengend middel. Het emolliënt wordt bij voorkeur geselecteerd uit de niet limitatieve lijst van glycerol, propyleen glycol of mengsels daarvan. Water en emolliënten hebben als effect dat ze de vochtkanaaltjes in de nagel doet opzwellen wat penetratie van de samenstelling extra bevordert.

Bij voorkeur omvat de samenstelling verder een solvent dat bestaat uit een Ci-Cöalkyl ester van een organisch zuur of van een hydroxyzuur, dat voldoet aan de volgende structuurformule: R^O-R2, waarbij R^en rechte of vertakte alkyl groep is met één tot zes en bijvoorbeeld één tot drie koolstofatomen, en R2 een groep is die afkomstig van een organisch zuur of van azijnzuur, melkzuur, of mierenzuur; bij voorkeur ethyllactaat. Het ethyllactaat verzuurt de nagel en maakt de nagel zo onherbergzaam voor dermatofieten, i.e. etiologisch agens van Onychomycose.

Bij voorkeur omvat de voornoemde samenstelling een carbonzuur of alfa-hydroxyzuur, bij voorkeur geselecteerd uit de niet limitatieve lijst van azijnzuur, melkzuur, citroenzuur, tartaarzuur, fumaarzuur, en mengsels daarvan; bij voorkeur azijnzuur of melkzuur. Dit zuur helpt om de nagel te verzuren en maakt die zo onherbergzaam voor dermatofieten.

Bij voorkeur omvat de samenstelling een bewaarmiddel.

Om de mate van lipofiliciteit (vetminnendheid) van een chemische stof uit te drukken gebruikt men in de stand der techniek de gekende octanol-water partitiecoëfficiënt, ook wel de Log P genoemd. In een voorkeursvorm heeft het genoemde solvent een Log P begrepen tussen 0 en 1.

In een andere voorkeursuitvoeringsvorm voorziet de uitvinding in een topische samenstelling waarin het genoemde solvent, een dampdruk (dampspanning) heeft bij 20°C die lager is dan 5mm Hg.

In een voorkeursvorm is de samenstelling voorzien in de vorm van een oplossing, lak, gel, lotion, crème, zalf, tinctuur, emulsie, melk, patch of pasta.

In een ander aspect voorziet de uitvinding in nagelpen, zoals een markeerstift of markeerpen, of algemeen een vloeistof houdend recipiënt met borsteltje, spatel, wiek, vilt of andere applicator, voor gebruik in de behandeling van nagelziekten, waarin de genoemde pen of het recipiënt voornoemde topische samenstelling omvat volgens een uitvoeringsvorm van de uitvinding en middelen om de genoemde samenstelling aan te brengen op en/of rond een nagel.

In een derde aspect voorziet de uitvinding in een werkwijze voor het vervaardigen van een samenstelling volgens de uitvinding. In het bijzonder voorziet de uitvinding in een werkwijze voor het produceren van een topische samenstelling volgens een uitvoeringsvorm van de uitvinding, waarbij de volgende componenten met elkaar worden gemengd: a) 0.001-10 gewichtspercenten biotine; b) 0.1-10 gewichtspercenten van een indringingsbevorderend middel voor het transport van biotine door de vinger of teennagel, waarbij de som van biotine, het indringingsbevorderend middel en overige gelijk is aan 100 gewichtspercenten van de totale samenstelling.

De hierboven genoemde fysische eigenschappen verlenen aan de samenstelling volgens de uitvinding de optimale eigenschappen voor wat betreft aanbrengen, penetratie en doeltreffendheid.

Gedetailleerde beschrijving van de uitvinding

De onderhavige uitvinding betreft een samenstelling die biotine verbeterd kan transporteren doorheen een nagel.

De term "samenstelling" wordt hierin als synoniem gebruikt voor "product" of "middel". De term "nagels" zoals hierin gebruikt verwijst niet alleen naar menselijke vinger- en/of teennagels, maar omvat eveneens gelijkaardige structuren dewelke bij dieren aanwezig zijn, zoals dierennagels, hoeven, klauwen, etc. De onderhavige samenstelling steunt in hoofdzaak op de volgende aspecten.

Een samenstelling volgens een uitvoeringsvorm van de uitvinding is biotine houdend. Biotine (CAS 58-85-5) is een organische verbinding met een structuur zoals weergegeven in formule (I):

(I)

Biotine wordt ook met vitamine H of vitamine B8 aangeduid.

Biotine is in de samenstellingen van onderhavige uitvinding aanwezig in een hoeveelheid van 0.001-10 gewichtspercenten, bij voorkeur 0.005-5 gewichtspercenten, meer bij voorkeur 0.01-1 gewichtspercenten, meest bij voorkeur 0.05-0.5 gewichtspercenten, uitgedrukt ten opzichte van de totale samenstelling. Het kunnen doseren van biotine in lagere hoeveelheden dan het geval is bij orale samenstelling is economisch voordelig aangezien bïotine een duur ingrediënt is.

Analysemethodes om biotine te bepalen zijn door een vakman gekend. Methodes die toepasbaar zijn om biotine te bepalen in farmaceutische preparaten omvatten gas chromatografie, een radiometrisch-microbiologisch assay, vloeistof chromatografie met fluorimetrische detectie, chemiluminescentie energie transfer methoden, polarographische methoden, HPLC, avidine-bindings assays, fluorimetrische methoden, enzymatische methoden en colorimetrische procedures. De meest standaard methode is een microbiologische methode volgens FDA LST AB 266.1, 1995.

De onderhavige samenstelling omvat een middel dat geschikt is om indringing van biotine te bevorderen, hierin ook penetratiebevorderaar genaamd, die het doordringend vermogen van de samenstelling bevordert. De term "penetratiebevorderaar" of "indringingsbevorderaar" of "indringingsbevorderend middel" worden hierin als synoniemen gebruikt en verwijzen naar een molecule die de mate van aflevering van biotine doorheen de nagel bevordert zonder beschadiging van de nagel.

De penetratiebevorderaar is bij voorkeur gekozen uit de groep omvattende, maar niet gelimiteerd tot, glycolen, mono-ethers van glycolen, diethers van glycolen, dimethylsulfoxide, caprolactam, dimethylisosorbitol, isopropylideenglycerol, dimethylimidazolidinon, N-methylpyrrolidon-2, pyrrolidon-2, ethyllactaat, glyceriden van Cg-CIO polyoxyethylenen, polyethyleenglycolglyceryllauraat en dimethylacetamide. Bij voorkeur is de penetratiebevorderaar dimethylsulfoxide.

In een andere voorkeursvorm is in de samenstelling ethyllactaat of ethylacetaat aanwezig.

De penetratiebevorderaar is in een samenstelling volgens onderhavige uitvinding aanwezig in een hoeveelheid van 1-20 gewichtspercenten, bij voorkeur 1-10 gewichtspercenten, meer bij voorkeur 2-8 gewichtspercenten, meest bij voorkeur 3-6 gewichtspercenten, uitgedrukt ten opzichte van het gewicht van de totale samenstelling.

In een voorkeursvorm omvat een samenstelling volgens de uitvinding 0.01 -0.10 gewichtspercenten biotine en 1 - 5 gewichtspercenten indringingsbevorderend middel, uitgedrukt ten opzichte van het gewicht van de totale samenstelling.

In een voorkeursvorm omvat de samenstelling een carbonzuur of alpha hydroxyzuur geselecteerd uit de lijst azijnzuur, melkzuur, citroenzuur, tartaarzuur, fumaarzuur, en mengsels daarvan. Bij voorkeur is het carbonzuur azijnzuur of melkzuur. Dit zuur helpt om de nagel te verzuren en maakt die zo onherbergzaam voor dermatofieten.

In een voorkeursvorm omvat de samenstelling 1 tot 10 gewichtspercenten carbonzuur, bij voorkeur 1 tot 5 gewichtspercenten, uitgedrukt ten opzichte van de totale samenstelling. Bij voorkeur omvat de samenstelling 1 tot 10 gewichtspercenten azijnzuur, bij voorkeur 1 tot 5 gewichtspercenten azijnzuur, uitgedrukt ten opzichte van het gewicht van de totale samenstelling. Bij voorkeur omvat de samenstelling 1 tot 10 gewichtspercenten melkzuur, bij voorkeur 1 tot 5 gewichtspercenten melkzuur, uitgedrukt ten opzichte van het gewicht van de totale samenstelling.

De onderhavige samenstelling kan verder een solvent omvatten dat een voldoende lage dampspanning heeft zodat het snel kan verdampen na aanbrengen, een grote affiniteit heeft voor de nagel zodat het gemakkelijk doordringt, een goed oplosmiddel is voor de penetratiebevorderaar, dat niet schadelijk is en bovendien compatibel is met de verpakking.

Dit solvent wordt bij voorkeur gekozen uit de groep van moleculen die voldoen aan de volgende structuurformule (I): F^-O-R2, waarbij Rxeen rechte of vertakte alkyl groep is met één tot zes en bij voorkeur één tot drie koolstofatomen, en R2 een groep is die afkomstig van een organisch zuur of van hydroxyzuur zoals maar niet beperkt tot azijnzuur, melkzuur, mierenzuur.

In een voorkeursuitvoeringsvorm van een topische, samenstelling volgens de uitvinding heeft het genoemde solvent, bij voorkeur van bovengenoemd formule (I), een Log P heeft dat begrepen is tussen 0 en 1.

In een andere voorkeursuitvoeringsvorm voorziet de uitvinding in een topische samenstelling waarin het genoemde solvent, een dampdruk (dampspanning) heeft bij 20°C die lager is dan 5mm Hg, en bij voorkeur lager dan 4 mm Hg.

Het voornoemde solvent is bij voorkeur aanwezig in een hoeveelheid 50-95 gewichtspercenten en bij voorkeur 70-90 gewichtspercenten uitgedrukt ten opzichte van het gewicht van de totale samenstelling. Water wordt niet meegeteld als solvent.

De onderhavige samenstelling kan ook water omvatten of emolliënten die water aantrekken. De aanwezigheid van water en/of een emolliënt helpt de nagel te hydrateren en doet de keratinematrix zwellen. Dit opent de weg naar de onderliggende lagen van de nagelplaat. Dit is voordelig bij de bestrijding van nagelschimmelziekten, waardoor de ingekapselde dermatofieten kunnen bereikt worden. Meest bij voorkeur omvat de samenstelling een emolliënt, bij voorkeur geselecteerd uit de lijst glycerol, propyleen glycol of mengsels daarvan. Water en de emolliënten hebben als effect dat ze de vochtkanaaltjes in de nagel doet opzwellen wat penetratie van de samenstelling extra bevordert.

Bij voorkeur zijn in een samenstelling volgens de uitvinding 1-20 gewichtspercenten, bij voorkeur 1-15 gewichtspercenten, meer bij voorkeur Ι-ΙΟ gewichtspercenten water en/of emolliënten aanwezig, uitgedrukt ten opzichte van het totale gewicht van de samenstelling.

Aangezien het product volgens de uitvinding langdurig met een (potentieel) geïnfecteerd oppervlak in contact kan worden gebracht is het voordelig dat de samenstelling afdoende microbiologisch bewaard wordt. De samenstelling omvat daartoe bij voorkeur één of meerdere microbiologische bewaarmiddelen. Een geschikt bewaarmiddel kan worden gekozen uit de groep omvattende ethyleendiaminetetraazijnzuur (EDTA), fenylmercuriboraat, fenylmercuriacetaat, fenylmercurinitraat, thiomersal, methylparahydroxybenzoaat, propylparahydroxybenzoaat, ethylparahydroxy benzoaat, butylparahydroxybenzoaat, benzoëzuur, natriumbenzoaat, calcium benzoaat, kalium sorbaat, calcium sorbaat, natrium sorbaat, sorbinezuur, chloorcresol, benzylalcohol, chloorbutanol, ethanol, fenylethylalcohol, fenoxyethanol, glycerol, propyleenglycol, butaandiol, pentaan diol, hexaan diol, heptaandiol, octaan diol, nonaan diol, decaan diol, caprylyl glycol, sucrose, bronopol, hexamethyleen tetramine, natrium nitriet, en natrium nitraat. In een voorkeursvorm is in een samenstelling volgens de uitvinding benzoëzuur aanwezig. In een andere voorkeursvorm is in een samenstelling volgens de uitvinding caprylyl glycol aanwezig. Het bewaarmiddel is bij voorkeur voorzien in een hoeveelheid 1-20 gewichtspercenten, meer bij voorkeur in 1-10 gewichtspercenten, uitgedrukt ten opzichte van de totale samenstelling.

Bij voorkeur omvat de samenstelling verder een bitterstof, zoals denatonium benzoaat of saccharide, kinine of anthranylaat, bittere extracten van planten en vruchten of andere bitterstoffen. De samenstelling omvat bij voorkeur 0.1-20 gewichtspercenten bitterstof, meer bij voorkeur 1-10 gewichtspercenten, meest bij voorkeur 3-5 gewichtspercenten. In een voorkeursvorm is de bitterstof denatonium benzoaat. In een voorkeursvorm omvat de samenstelling 0.1-20 gewichtspercenten denatonium benzoaat, meer bij voorkeur 1-10 gewichtspercenten denatonium benzoaat, meest bij voorkeur 3-5 gewichtspercenten benzoaat, uitgedrukt ten opzichte van het gewicht van de totale samenstelling. Dit is voordeling voor het verhinderen van nagelbijten en/of duimzuigen.

In een voorkeursuitvoeringsvorm voorziet de uitvinding in een topische samenstelling omvattende: - 0.001-10 gewichtspercenten biotine; - 1-20 gewichtspercenten en bij voorkeur 1-10 gewichtspercenten van een indringingsbevorderend middel zoals hierboven gedefinieerd; - 50-95 gewichtspercenten en bij voorkeur 70-90 gewichtspercenten van een solvent zoals hierboven gedefinieerd; en - 1-20 gewichtspercenten en bij voorkeur 1-10 gewichtspercenten van een bewaarmiddel zoals hierboven gedefinieerd; - waarbij de som van de ingrediënten gelijk is aan 100 gewichtspercenten van de totale samenstelling.

Voornoemde samenstelling wordt voordeling ingezet ter behandeling van biotine-afhankelijke dystrofische nagels.

In een voorkeursuitvoeringsvorm voorziet de uitvinding in een topische samenstelling omvattende: - 0.001-10 gewichtspercenten biotine; - 1-20 gewichtspercenten en bij voorkeur 1-10 gewichtspercenten van een indringingsbevorderend middel zoals hierboven gedefinieerd; - waarin bij voorkeur 1 tot 5 gewichtspercenten, een carbonzuur is zoals hierboven gedefinieerd; - 1-20 gewichtspercenten en bij voorkeur 1-15 of 1-10 gewichtspercenten water en/of emolliënt; en - 50-95 gewichtspercenten en bij voorkeur 70-90 gewichtspercenten van een solvent zoals hierboven gedefinieerd; - 1-20 gewichtspercenten en bij voorkeur 1-10 gewichtspercenten van een bewaarmiddel zoals hierboven gedefinieerd; - waarbij de som van de ingrediënten gelijk is aan 100 gewichtspercenten van de totale samenstelling.

Voornoemde samenstelling wordt voordeling ingezet ter behandeling van schimmelnagels.

In een voorkeursuitvoeringsvorm voorziet de uitvinding in een topische samenstelling omvattende: - 0.001-10 gewichtspercenten biotine; - 1-20 gewichtspercenten en bij voorkeur 1-10 gewichtspercenten van een indringingsbevorderend middel zoals hierboven gedefinieerd; - 1-20 gewichtspercenten en bij voorkeur 1-15 of 1-10 gewichtspercenten water en/of emolliënt; - 50-95 gewichtspercenten en bij voorkeur 70-90 gewichtspercenten van een solvent zoals hierboven gedefinieerd; - 1-20 gewichtspercenten en bij voorkeur 1-10 gewichtspercenten van een bewaarmiddel zoals hierboven gedefinieerd; - 0.1-20 gewichtspercenten en bij voorkeur 1-10 gewichtspercenten van een bitterstof zoals hierboven gedefinieerd; en - waarbij de som van de ingrediënten gelijk is aan 100 gewichtspercenten van de totale samenstelling.

Voornoemde samenstelling wordt voordeling ingezet ter behandeling van nagelbijten.

In een voorkeursuitvoeringsvorm voorziet de uitvinding in een topische samenstelling omvattende: - 0.001-10 gewichtspercenten biotine; - 1-10 gewichtspercenten, en bij voorkeur 1 tot 5 gewichtspercenten, van een carbonzuur zoals hierboven gedefinieerd; - 1-20 gewichtspercenten en bij voorkeur 1-15 of 1-10 gewichtspercenten water en/of emolliënt; - 50-95 gewichtspercenten en bij voorkeur 70-90 gewichtspercenten van een solvent zoals hierboven gedefinieerd; - 1-20 gewichtspercenten en bij voorkeur 1-10 gewichtspercenten van een indringingsbevorderend middel zoals hierboven gedefinieerd; en - 1-20 gewichtspercenten en bij voorkeur 1-10 gewichtspercenten van een bewaarmiddel zoals hierboven gedefinieerd; - 0.1-20 gewichtspercenten en bij voorkeur 1-10 gewichtspercenten van een bitterstof zoals hierboven gedefinieerd; - waarbij de som van de ingrediënten gelijk is aan 100 gewichtspercenten van de totale samenstelling.

In een voorkeursvorm is een samenstelling volgens een uitvoeringsvorm van de uitvinding geschikt voor de behandeling van een biotine-afhankelijke dystrofische groei van een nagel bij mens of dier. Nog een voorkeursvorm is nagel psoriasis, kalknagel, verdikking/verhoorning vanwege mechanische druk, of broze nagels vanwege ouderdom of vitamine deficiëntie. Nog een voorkeursvorm is verminderde of veranderde groei vanwege onychofagie of nagelbijten. Het gemeenschappelijke aspect van deze aandoeningen is de dystrofische groei van de nagel.

Een onderwerp van de onderhavige uitvinding zijn producten met bovenstaande eigenschappen en samenstelling voor de behandeling van broze nagels. Broze nagels is een verschijnsel dat verbonden wordt met biotine deficiëntie. Ook slechte en gespleten nagels worden aan biotine tekort toegeschreven.

In een voorkeursvorm van een samenstelling volgens de uitvinding, is de samenstelling geschikt voor de behandeling van schimmelnagels.

Een aspect van de onderhavige uitvinding is de toepassing van een samenstelling volgens de uitvinding in de fabricatie van een cosmetisch of geneeskundig middel voorde behandeling van biotine-afhankelijke dystrofische nagels.

Een aspect van de onderhavige uitvinding is de toepassing van een samenstelling volgens de uitvinding in de fabricatie van een cosmetisch of geneeskundig middel voor de behandeling van psoriasis nagels.

Een aspect van de onderhavige uitvinding is de toepassing van een samenstelling volgens de uitvinding in de fabricatie van een cosmetisch of geneeskundig middel voor de behandeling van nagels aangetast door onychofagie. Bij voorkeur is in de samenstelling een bitterstof aanwezig.

Hoewel de topische samenstelling volgens de uitvinding bij voorkeur als oplossing voorzien is, bijvoorbeeld in een toestel of apparaat zoals een markeerpen of markeerstift dat geschikt is om de vloeistof op gemakkelijke wijze op en rond een nagel aan te brengen, kunnen volgens andere uitvoeringsvormen van de uitvinding eveneens andere galenische vormen voorzien worden die indien goed geconcipieerd, ook een hoog gebruiksgemak opleveren. Hierbij komen o.a. andere oplossingen, tincturen, emulsies, gels, zalven (crèmes), pasta's en patches in aanmerking. Topische toedieningsvormen die de voorkeur hebben zijn oplossingen en patches.

In een voorkeursuitvoeringsvorm wordt de topische samenstelling volgens de uitvinding afgevuld in een pen van het genre markeerstift die toelaat de samenstelling gemakkelijk, snel en gebruiksvriendelijk op de nagel aan te brengen. Dit is van belang aangezien het succes van de behandeling in grote mate afhangt van de compliantie van de patiënt.

De onderhavige uitvinding heeft verder betrekking op een topische, biotine houdende samenstelling en op een markeerpen zoals hierin gedefinieerd voor gebruik in cosmetische en medische toepassingen bij zowel mensen als dieren.

Bij voorkeur heeft de uitvinding betrekking op de toepassing van een topische samenstelling voor de behandeling, preventie, nabehandeling of ondersteunende behandeling van nagelziektes en de behandeling van ziektes in zones rond de nagels (zogenaamde periunguale ziektes), alsmede voor de nagelverzorging. Bovendien heeft de onderhavige uitvinding ook betrekking op de toepassing van een topische samenstelling volgens de uitvinding voor de behandeling van schimmelinfecties van hoeven, klauwen en nagels van dieren.

Topisch toepasbare samenstellingen volgens de uitvinding zijn bijvoorbeeld geschikt voor de behandeling, preventie en nabehandeling van onychomycose, veroorzaakt door dermatofyten, gisten of schimmels of gemengde infecties.

De toepassingsfrequentie van de samenstellingen volgens de uitvinding wordt mede bepaald door de plaats van de ziekte. In het algemeen is een toepassing van een, twee of drie keer per dag voldoende. De oplossing wordt hierbij direct op de zieke nagel, hoef, of klauw aangebracht, en indien gewenst ook op gebieden rondom van de huid indien deze eveneens getroffen zijn door de ziekte.

De topisch toepasbare biotine-houdende middelen volgens de uitvinding hebben het voordeel dat ze de zieke nagel samen met de eventueel aanwezige werkzame stoffen onmiddellijk doordringen en verzadigen. Hierdoor kunnen de actieve stoffen van de onderhavige samenstelling hun werking in het nagelbed en bij de nagelwortel ontplooien. Door de betere penetratie en de daarmee verbonden snellere werking van de huidige samenstelling kan de totale behandeling van nagelziektes sneller verlopen. Het verhoogde gebruiksgemak bevordert eveneens de patiënt-compliantie.

De huidige uitvinding heeft tevens betrekking op een werkwijze tot het vervaardigen van de biotine-houdende samenstelling volgens deze uitvinding.

Hiertoe worden biotine en een indringingsbevorderend middel voor het transport van biotine door een vinger of teennagel samengebracht. Optioneel kunnen andere bestanddelen in de samenstelling aanwezig zijn. De som van de bestanddelen is gelijk aan 100 gewichtspercenten van de totale samenstelling.

Voorbeelden

De onderhavige uitvinding wordt aan de hand van de volgende niet-limitatieve voorbeelden verduidelijkt. Hieronder weergegeven voorbeelden stellen uitvoeringsvormen van een samenstelling volgens de uitvinding voor.

Voorbeeld 1

Dit voorbeeld betreft een samenstelling ter behandeling van broze nagels dewelke per 100 g omvat biotine lOg benzoëzuur l.Og dimethylsulfoxide 5.0g ethyllactaat overige

Voorbeeld 2

Dit voorbeeld betreft een samenstelling ter behandeling van schimmelnagels dewelke per 100 g omvat biotine 0.5g melkzuur 3.0g propyleen glycol 5.0g caprylyl glycol 5.0g water 15.Og ethylacetaat overige

Voorbeeld 3

Dit voorbeeld betreft een samenstelling ter behandeling van nagelbijten dewelke per 100 g bovendien omvat biotine O.lg denatonium benzoaat 5.0g ethyllactaat 25.Og propyleen glycol 5.0g benzoëzuur l.Og water 10.Og isopropanol overige

Voorbeeld 4

Werkwijze voor het bekomen van de samenstellingen uit voorbeelden 1 tot en met 3. Alle composities van deze uitvinding worden bereid door het mengen van alle bestanddelen in het solvent, biotine wordt telkens als laatste toegevoegd samen met de penetratiebevorderaar.

Voorbeeld 5: Werkzaamheid

Om de penetratie van moleculen doorheen diverse substraten te bepalen wordt standaard gebruik gemaakt van diffusiecellen zoals Franz cellen. Deze laatste bestaan uit een donor compartiment en een acceptorcompartiment gescheiden door een membraan naar keuze.

In de opstelling gebruikt voor een samenstellling volgens deze uitvinding werd het acceptor compartiment gevuld met gedimineraliseerd water. Het membraan was een schijfje gesneden van de hoef van een koe, als model voor een nagel. Het donor compartiment werd gevuld met een samenstelling met biotine en penetratie bevorderaar volgens de uitvinding.

Na de test werd de acceptor vloeistof geanalyseerd met behulp van een microbiologische methode (FDA LST AB 266.1, 1995). De analyse toonde aan dat biotine binnen de 90 minuten doorheen het hoefschijfje diffundeerde.

Claims

Conclusies

1. Vloeistof houdend recipiënt, omvattende een topische samenstelling dewelke geschikt is voor het transporteren van biotine door een vinger of teennagel omvattende: - 0.001-10 gewichtspercenten biotine, - 1-10 gewichtspercenten van een indringingsbevorderend middel voor het transport van biotine door de vinger of teennagel, waarbij de som van biotine, het indringingsbevorderend middel en overige gelijk is aan 100 gewichtspercenten van de totale samenstellingen voorzien van een applicator om de genoemde samenstelling aan te brengen op en/of rond een nagel.
2. Nagelpen voor gebruik in de behandeling van nagelziekten, waarin de genoemde nagelpen een topische samenstelling omvat dewelke geschikt is voor het transporteren van biotine door een vinger of teennagel omvattende: - 0.001-10 gewichtspercenten biotine, - 1-10 gewichtspercenten van een indringingsbevorderend middel voor het transport van biotine door de vinger of teennagel, waarbij de som van biotine, het indringingsbevorderend middel en overige gelijk is aan 100 gewichtspercenten van de totale samenstelling en middelen om de genoemde samenstelling aan te brengen op en/of rond . een nagel.
3. Recipiënt volgens conclusie 1 of nagelpen volgens conclusie 2, voor gebruik in de behandeling van een biotine-afhankelijke nageldystrofie.
4. Recipiënt of nagelpen volgens één der voorgaande conclusies, waarbij de samenstelling verder een bitterstof bevat.
5. Recipiënt of nagelpen volgens één der voorgaande conclusies, waarbij het indringingsbevorderend middel geselecteerd is uit de groep van glycolen, mono-ethers van glycolen, diethers van glycolen, dimethylsulfoxide, caprolactam, dimethylisosorbitol, isopropylideenglycerol, glycerol, dimethylimidazolidinon, N-methylpyrrolidone, pyrrolidone, ethyllactaat, glyceriden van Cg-CIO polyoxyethylenen, polyethyleenglycolglyceryllauraat en dimethylacetamide.
6. Recipiënt of nagelpen volgens één der voorgaande conclusies, waarbij de samenstelling omvat water en/of een emolliënt, bij voorkeur geselecteerd uit de lijst glycerol, propyleen glycol of mengsels daarvan.
7. Recipiënt of nagelpen volgens één der voorgaande conclusies, waarbij verder een solvent aanwezig is dat bestaat uit een Ci-C6alkyl ester van een organisch zuur of van een hydroxyzuur, die voldoen aan de volgende structuurformule: R^O-R2, waarbij R1 een rechte of vertakte alkyl groep is met één tot zes en bijvoorbeeld één tot drie koolstofatomen, en R2 een groep is die afkomstig van een organisch zuur of van azijnzuur, melkzuur, of mierenzuur.
8. Recipiënt of nagelpen volgens één der voorgaande conclusies, waarin de genoemde samenstelling een carbonzuur of alpha hydroxyzuur geselecteerd uit de lijst azijnzuur, melkzuur, citroenzuur, tartaarzuur, fumaarzuur omvat.
9. Recipiënt of nagelpen volgens één der voorgaande conclusies, waarin de genoemde samenstelling een bewaarmiddel omvat.
10. Recipiënt of nagelpen volgens één der voorgaande conclusies, waarin het genoemde solvent een Log P heeft dat begrepen is tussen 0 and 1.
11. Recipiënt of nagelpen volgens één der voorgaande conclusies, waarin het genoemde solvent voorzien is in de vorm van een oplossing met een dampdruk bij 20°C die lager is dan 5 mm Hg.
12. Recipiënt of nagelpen volgens één der voorgaande conclusies, dewelke voorzien is in de vorm van een oplossing, lak, gel, lotion, crème, zalf, tinctuur, emulsie, melk, pasta of patch.