NL2016203B1 - Samenstelling en inrichting voor de behandeling van schimmelnagels. - Google Patents

Abstract

De uitvinding heeft betrekking op een topische samenstelling op basis van een nagelnutriënt en een lipide voor de behandeling van door schimmelinfectie beschadigde teen en vingernagels (onychomycose). De uitvinding heeft een betrekking op een samenstelling die wordt aangebracht door middel van een applicatorpen, type markeerstift, direct op de nagels. De uitvinding betreft een werkwijze voor het aanmaken van vernoemde topische samenstelling.

Description

SAMENSTELLING EN INRICHTING VOOR DE BEHANDELING VAN

SCHIMMELNAGELS

TECHNISCH DOMEIN

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een samenstelling omvattende nagelnutriënten en lipiden die topisch toepasbaar is. Deze zijn nuttig voor het herstel van de nagel tijdens de behandeling van schimmelziektes van de nagel (onychomycose). De samenstelling volgens de uitvinding heeft superieure behandelende eigenschappen en bespoedigt het herstel van de nagels. Bovendien heeft deze samenstelling een verbeterd indringingsvermogen om de actieve stoffen door de nagel heen te laten dringen.

STAND DER TECHNIEK

Nagelschimmel ontstaat door de aantasting van de nagel door schimmelsporen. De nagel kan beschouwd worden als een muur opgebouwd uit bakstenen en voegcement. Hierin spelen onychocyten, de afgeplatte dode corneocyten, de rol van bakstenen en de interstitiële ruimte van 25-35 nm dikte tussen deze bakstenen wordt normaal opgevuld met lipiden zoals triglyceriden en vetzuren, ceramiden, squaleen, (chole-) sterolen, esters en wassen maar ook in mindere mate met hydrofiele proteïnen zoals mucopolysachariden. Deze interstitiële stoffen nemen de rol van voegcement op zich. Naarmate men ouder wordt neemt de hoeveelheid voegcement af en ontstaat er meer interstitiële ruimte tussen de onychocyten. Deze interstitiële ruimtes kunnen gebruikt worden door schimmelsporen om door de nagel door te dringen, waardoor de onychocyten blootgesteld worden aan keratinase en waardoor de schimmelinfectie zich kan verbreiden.

Om herstel te bekomen van de beschadigde nagel moeten het aangetaste gedeelte nagelplaat vervangen worden door nieuwe nagelgroei. Het is geweten dat biotine, keratine derivaten en sommige aminozuren nodig zijn voor de nagelgroei. Hoge innames van biotine verbeteren nageldikte en verminderen broze nagels. Hoewel orale biotine preparaten gekend zijn, zijn ze niet erg succesvol gebleken om lokaal een nagel te behandelen. Dit wordt toegeschreven aan de lage biologische beschikbaarheid in topische afgiftesystemen. De absorptiesnelheid van topisch aangebrachte gekende samenstellingen is algemeen veel lager dan de absorptiesnelheid door het maag-darmkanaal. Dit is nog meer het geval wanneer een gekende samenstelling topisch op een nagel wordt aangebracht. Aangezien de nagel een nog grotere barrière opwerpt tegen penetratie ten opzichte van de huid is het bekend probleem dat omwille van deze reden, antischimmel producten moeilijk hun functie kunnen vervullen bij de behandeling van schimmelnagels. De meeste gekende biotine preparaten zijn daarom orale preparaten met hoge dosissen biotine. Ze dienen bijgevolg in tabletvorm te worden ingenomen om de biotine na opname in het maag-darmkanaal en na de eerste leverpassage in voldoende mate beschikbaar te maken in de nagel.

Teneinde een oplossing te bieden voor de lage biologische beschikbaarheid bij topische applicatie, is een verbeterde afgifte gewenst. Een belangrijke uitdaging bij de ontwikkeling van topische afgiftesystemen is het bereiken van een absorptie op een reproduceerbare wijze en in voldoende hoeveelheden om een therapeutisch en/of cosmetisch effect uit te oefenen. De afgifte dient op een veilige en effectieve manier te gebeuren, waarmee wordt bedoeld dat een preparaat geconcipieerd is om het gewenste systemische en/of plaatselijke effect te verschaffen, zonder toxiciteit, irritatie, allergische reactie en dergelijke. Bovendien zou een dergelijk topisch product, naast een adequate hoeveelheid lipiden, een veel lagere hoeveelheid aan biotine hoeven te bevatten omdat het, in tegenstelling tot een oraal product, geconcentreerd, lokaal biotine aflevert waar het nodig is. Gezien de erg hoge kostprijs van biotine is dit een sterk economisch voordeel.

SAMENVATTING VAN DE UITVINDING

De uitvinding biedt een oplossing voor minstens een aantal van bovenstaande problemen door een samenstelling te verschaffen die gemakkelijk is in gebruik, schimmelziektes van nagels (onychomycose) behandelt en dit doet door nagellipiden (vetzuren) en nagelnutriënten met behulp van een indringingsbevorderend middel in de nagelplaat te brengen. Verder zorgen de toegevoegde lipiden in de samenstelling ervoor dat de nagel verzadigd geraakt met lipiden, en zo wordt de natuurlijke barrière tegen het doordringen van schimmelsporen versterkt.

In het bijzonder heeft de uitvinding in een eerste aspect betrekking op een topische samenstelling dewelke geschikt is voor het transporteren van nagelnutriënten door een vinger of teennagel en voor het verzadigen van de nagel met lipiden omvattende: - 0,001-10 gewichtsprocenten nagelnutriënten, geselecteerd uit de lijst van biotine, keratine derivaten, aminozuren zoals cysteine, cystine of een mengsel daarvan; - 0,1-20 gewichtsprocenten lipiden, geselecteerd uit de lijst triglyceriden, vetzuren, ceramiden, squalaan, squaleen, sterolen, wassen en vetalcoholen of een mengsel daarvan; 1-10 gewichtsprocenten van een indringingsbevorderend middel; aangevuld met overige bestandsdelen uit de lijst solvent, filmvormer, carbonzuur, bewaarmiddel of vochtinbrengend middel; waarbij de som van nagelnutriënt, het indringingsbevorderend middel, lipiden en overige bestandsdelen gelijk is aan 100 gewichtsprocenten van de totale samenstelling.

In een voorkeursvorm wordt de samenstelling gebruikt voor de behandeling van schimmelziektes van de nagels.

Bij voorkeur omvat de samenstelling een indringingsbevorderend middel geselecteerd uit de groep van glycolen, mono-ethers van glycolen, diethers van glycolen, dimethylsulfoxide, caprolactam, dimethylisosorbitol, isopropylideenglycerol, glycerol, dimethylimidazolidinone, pentyleen glycol, N-methylpyrrolidone, pyrrolidone, ethyllactaat, glyceriden van C9-C10 polyoxyethylenen, polyethyleenglycolglyceryllauraat en dimethylacetamide. Meer bij voorkeur omvat de samenstelling dimethylsulfoxide.

Bij voorkeur omvat de samenstelling ook een vochtinbrengend middel: water of een emollient. Het emollient wordt bij voorkeur geselecteerd uit de niet limitatieve lijst van propyleen glycol, hexyleen glycol, butyleen glycol, glyceryl triacetaat, aloe vera gel, ureum, vinyl alcohol, glycerol, suikeralcoholen en polyolen, sorbitol, xylitol, maltitol, polydextrose, quillaia of mengsels daarvan. Water en emolliënten, zeker als deze zelf hygroscopisch zijn, hebben als effect dat ze de nagel doet opzwellen wat penetratie van de samenstelling extra bevordert.

Bij voorkeur omvat de samenstelling een solvent dat bestaat uit een C1-C6alkyl ester van een organisch zuur of van een hydroxyzuur, die voldoen aan de volgende structuurformule: F^-O-R2, waarbij RJeen rechte of vertakte alkyl groep is met één tot zes en bijvoorbeeld één tot drie koolstofatomen, en R2 een groep is die afkomstig van een organisch zuur of van azijnzuur, melkzuur, of mierenzuur; meer bij voorkeur ethyllactaat.

Bij voorkeur omvat de voornoemde samenstelling een carbonzuur of alfa-hydroxy zuur, bij voorkeur geselecteerd uit de niet limitatieve lijst van azijnzuur, melkzuur, citroenzuur, tartaarzuur, fumaarzuur, en mengsels daarvan; meer bij voorkeur azijnzuur of melkzuur. Dit zuur helpt om de nagel te verzuren en maakt die zo onherbergzaam voor dermatofyten.

Bij voorkeur omvat de samenstelling tevens een bewaarmiddel.

Om de mate van lipofiliciteit (vetminnendheid) van een chemische stof uit te drukken gebruikt men in de stand der techniek de gekende octanol-water partitiecoëfficiënt, ook wel de Log P genoemd. In een voorkeursvorm heeft het genoemde solvent een Log P begrepen tussen 0 en 1.

In een andere voorkeursuitvoeringsvorm voorziet de uitvinding in een topische samenstelling waarin het genoemde solvent, een dampdruk heeft bij 20°C die lager is dan 5mm Hg.

In een ander aspect voorziet de uitvinding in een applicatorpen, zoals een markeerstift of markeerpen, voor gebruik in de behandeling van nagelziekten, waarin de genoemde pen de topische samenstelling omvat volgens een uitvoeringsvorm van de uitvinding en middelen om de genoemde samenstelling aan te brengen op en/of rond een nagel.

In een derde aspect voorziet de uitvinding in een werkwijze voor het vervaardigen van een samenstelling volgens de uitvinding. In het bijzonder voorziet de uitvinding in een werkwijze voor het produceren van een topische samenstelling ter behandeling van onychomycose aangebracht op een teen of vinger nagel door middel van een applicatorpen, waarbij volgende bestandsdelen met elkaar vermengd worden: - 0,001-10 gewichtsprocenten nagelnutriënten, geselecteerd uit de lijst van biotine, keratine derivaten, aminozuren zoals cysteine, cystine of een mengsel daarvan; - 0,1-20 gewichtsprocenten lipiden, geselecteerd uit de lijst triglyceriden, vetzuren, ceramiden, squalaan, squaleen, sterolen, wassen en vetalcoholen of een mengsel daarvan; 1-10 gewichtsprocenten van een indringingsbevorderend middel; aangevuld met overige bestandsdelen uit de lijst solvent, filmvormer, carbonzuur, bewaarmiddel of vochtinbrengend middel; - waarbij de som van nagelnutriënt, het indringingsbevorderend middel, lipiden en overige bestandsdelen gelijk is aan 100 gewichtsprocenten van de totale samenstelling.

De hierboven genoemde fysische eigenschappen verlenen aan de samenstelling volgens de uitvinding de optimale eigenschappen voor wat betreft aanbrengen, penetratie en doeltreffendheid.

BESCHRIJVING VAN DE FIGUREN

Figuur 1 geeft een perspectieftekening van een inrichting volgens onderhavige uitvinding weer.

Figuur 2 geeft een perspectieftekening van een gebruiker weer, die de inrichting volgens figuur 1 toepast op een nageloppervlak.

GEDETAILLEERDE BESCHRIJVING

De onderhavige uitvinding betreft een samenstelling van biotine en lipiden die betere bescherming en behandeling biedt tegen onychomycose.

De term "samenstelling" wordt hierin als synoniem gebruikt voor "product" of "middel". De term "nagels" zoals hierin gebruikt verwijst niet alleen naar menselijke vinger- en/of teennagels, maar omvat eveneens gelijkaardige structuren dewelke bij dieren aanwezig zijn, zoals dierennagels, hoeven, klauwen, etc. De onderhavige samenstelling steunt in hoofdzaak op de volgende aspecten.

Een voorkeursuitvoeringsvorm van een samenstelling volgens een uitvoeringsvorm van de uitvinding is biotine houdend. Biotine (CAS 58-85-5) is een organische verbinding met een structuur zoals weergegeven in formule (I):

(I)

Biotine wordt ook met vitamine H of vitamine B8 aangeduid.

Biotine is in de samenstellingen van onderhavige uitvinding aanwezig in een hoeveelheid van 0,001-10 gewichtsprocenten, bij voorkeur 0,01-1 gewichtsprocenten, meest bij voorkeur 0,05-0,1 gewichtsprocenten, uitgedrukt ten opzichte van de totale samenstelling. Het kunnen doseren van biotine in lagere hoeveelheden dan het geval is bij orale samenstelling is economisch voordelig daar biotine een duur ingrediënt is.

Het biotine in de samenstelling kan ook vervangen worden door andere nagelnutriënten. Deze kunnen onder meer gekozen worden uit de lijst van keratine derivaten, aminozuren zoals cysteine, cystine, vitamine B12 of een mengsel daarvan. De hoeveelheid nagelnutriënten aanwezig in de samenstelling is bij voorkeur tussen 0,001-10 gewichtsprocenten, bij voorkeur 0,01-1 gewichtsprocenten, meest bij voorkeur 0,05-0,1 gewichtsprocenten, uitgedrukt ten opzichte van de totale samenstelling.

Analysemethodes om biotine te bepalen zijn door een vakman gekend. Methodes die toepasbaar zijn om biotine te bepalen in farmaceutische preparaten omvatten gas chromatografie, een radiometrisch-microbiologisch assay, vloeistof chromatografie met fluorimetrische detectie, chemiluminescentie energie transfer methoden, polarographische methoden, HPLC, avidine-bindings assays, fluorimetrische methoden, enzymatische methoden en colorimetrische procedures. De meest standaard methode is een microbiologische methode volgens FDA LST AB 266.1, 1995.

De onderhavige samenstelling omvat een middel dat geschikt is om indringing van biotine of andere nagelnutriënten te bevorderen, hierin ook indringingsbevorderend middel genaamd, die het doordringend vermogen van de samenstelling bevordert. De term "indringingsbevorderend middel" of "indringingsbevorderaar" of "penetratiebevorderaar" worden hierin als synoniemen gebruikt en verwijzen naar een molecule die de mate van aflevering van biotine doorheen de nagel bevordert zonder beschadiging van de nagel.

Het indringingsbevorderend middel is bij voorkeur gekozen uit de groep omvattende, maar niet gelimiteerd tot, glycolen, mono-ethers van glycolen, diethers van glycolen, dimethylsulfoxide, caprolactam, dimethylisosorbitol, isopropylideenglycerol, pentyleen glycol, dimethylimidazolidinon, N-methylpyrrolidon-2, pyrrolidon-2, ethyllactaat, glyceriden van Cg-CIO polyoxyethylenen, polyethyleenglycolglyceryllauraat en dimethylacetamide. Meer bij voorkeur is het indringingsbevorderend middel dimethylsulfoxide.

In een andere voorkeursvorm is in de samenstelling ethyllactaat of ethylacetaat aanwezig.

Het indringingsbevorderend middel is in een samenstelling volgens onderhavige uitvinding aanwezig in een hoeveelheid van 0,1-10 gewichtsprocenten, bij voorkeur 0,5-5 gewichtsprocenten, meer bij voorkeur 1-3 gewichtsprocenten, uitgedrukt ten opzichte van het gewicht van de totale samenstelling.

Het toevoegen van lipiden aan de samenstelling heeft voor effect dat de beschadigde nagel terug verzadigd geraakt met lipiden en zo de poriën in de nagel afsluit voor de penetratie van de schimmelsporen. De lipiden toegevoegd aan de samenstelling kunnen gekozen worden uit de lijst van triglyceriden, vetzuren, ceramiden, squalaan en squaleen, sterolen, wassen en vetalcoholen of een mengsel daarvan. Bij voorkeur is het lipide een vetalcohol. De lipiden zijn in een samenstelling aanwezig volgens onderhavige uitvinding in een hoeveelheid van 0,1-20 gewichtsprocenten, bij voorkeur 1-10 gewichtsprocenten, meer bij voorkeur 2-5 gewichtsprocenten, uitgedrukt ten opzichte van het gewicht van de totale samenstelling.

In een voorkeursvorm omvat een samenstelling volgens de uitvinding 0,05 -0,10 gewichtsprocenten biotine, 2-5 gewichtsprocenten lipiden en 1 - 3 gewichtsprocenten indringingsbevorderend middel, uitgedrukt ten opzichte van het gewicht van de totale samenstelling.

In een voorkeursvorm omvat de samenstelling een carbonzuur geselecteerd uit de lijst azijnzuur, melkzuur, citroenzuur, tartaarzuur, fumaarzuur, mierenzuur, en mengsels daarvan. Bij voorkeur is het carbonzuur azijnzuur of melkzuur. Dit zuur helpt om de nagel te verzuren en maakt die zo onherbergzaam voor dermatofyten.

In een voorkeursvorm omvat de samenstelling 1-10 gewichtsprocenten carbonzuur, meer bij voorkeur 1-5 gewichtsprocenten, meest bij voorkeur 1-3 gewichtsprocenten, uitgedrukt ten opzichte van de totale samenstelling. Bij voorkeur omvat de samenstelling 1-10 gewichtsprocenten azijnzuur, meer bij voorkeur 1-3 gewichtsprocenten azijnzuur, uitgedrukt ten opzichte van het gewicht van de totale samenstelling. Bij voorkeur omvat de samenstelling 1 tot 10 gewichtsprocenten melkzuur, meer bij voorkeur 1-3 gewichtsprocenten melkzuur, uitgedrukt ten opzichte van het gewicht van de totale samenstelling.

De onderhavige samenstelling kan verder een solvent omvatten dat een voldoende lage dampspanning heeft zodat het snel kan verdampen na aanbrengen, een grote affiniteit heeft voor de nagel zodat het makkelijk doordringt, een goed oplosmiddel is voor de penetratiebevorderaar, dat niet schadelijk is en bovendien compatibel is met de verpakking.

Dit solvent wordt bij voorkeur gekozen uit aceton, ethanol, isopropyl alcohol of uit de groep van moleculen die voldoen aan de volgende structuurformule (I): RJ-0-R2, waarbij R1 een rechte of vertakte alkyl groep is met één tot zes en bij voorkeur één tot drie koolstofatomen, en R2 een groep is die afkomstig van een organisch zuur of van hydroxyzuur zoals maar niet beperkt tot azijnzuur, melkzuur, mierenzuur.

In een voorkeursuitvoeringsvorm van een topische samenstelling volgens de uitvinding heeft het genoemde solvent, bij voorkeur van bovengenoemd formule (I), een Log P heeft dat begrepen is tussen 0 en 1.

In een andere voorkeursuitvoeringsvorm voorziet de uitvinding in een topische samenstelling waarin het genoemde solvent, een dampdruk heeft bij 20°C die lager is dan 5mm Hg, en bij voorkeur lager dan 4 mm Hg.

Het voornoemde solvent is bij voorkeur aanwezig in een hoeveelheid 50-99 gewichtsprocenten en bij voorkeur 60-90 gewichtsprocenten uitgedrukt ten opzichte van het gewicht van de totale samenstelling. Water wordt niet meegerekend als solvent.

De onderhavige samenstelling kan ook een vochtinbrengend middel omvatten, dit kan water of een emollient zijn. De aanwezigheid van een vochtinbrengend middel helpt de nagel te hydrateren en doet de keratinematrix zwellen. Dit opent de weg naar de onderliggende lagen van de nagelplaat. Dit is voordelig bij de bestrijding van nagelschimmelziekten, waardoor de ingekapselde dermatofyten kunnen bereikt worden. Bij voorkeur omvat de samenstelling een emollient, meer bij voorkeur geselecteerd uit de lijst propyleen glycol, hexyleen glycol, butyleen glycol, glyceryl triacetaat, aloë vera gel, ureum, vinyl alcohol, glycerol, suiker alcoholen en polyolen, sorbitol, xylitol, maltitol, polydextrose, quillaia of mengsels daarvan. Water en de emolliënten hebben als effect dat ze de nagelplaat doet opzwellen wat penetratie van de samenstelling extra bevordert.

Bij voorkeur omvat een samenstelling volgens de uitvinding 0,1-10 gewichtsprocenten, meer bij voorkeur 1-5 gewichtsprocenten vochtinbrengend middel, uitgedrukt ten opzichte van het totale gewicht van de samenstelling.

Aangezien het product volgens de uitvinding langdurig met een (potentieel) geïnfecteerd oppervlak in contact kan worden gebracht is het voordelig dat de samenstelling afdoende bewaard wordt. De samenstelling omvat daartoe bij voorkeur één of meerdere bewaarmiddelen. Een geschikt bewaarmiddel kan worden gekozen uit de groep omvattende ethyleendiaminetetraazijnzuur (EDTA), fenylmercuriboraat, fenylmercuriacetaat, fenylmercurinitraat, thiomersal, methylparahydroxybenzoaat, propylparahydroxybenzoaat, ethylparahydroxy benzoaat, butylparahydroxybenzoaat, benzoëzuur, natriumbenzoaat, calcium benzoaat, kalium sorbaat, calcium sorbaat, natrium sorbaat, sorbinezuur, chloorcresol, benzylalcohol, chloorbutanol, ethanol, fenylethylalcohol, fenoxyethanol, glycerol, propyleenglycol, butaandiol, pentaan diol, hexaan diol, heptaandiol, octaan diol, nonaan diol, decaan diol, caprylyl glycol, sucrose, bronopol, hexamethyleen tetramine, natrium nitriet, en natrium nitraat. In een voorkeursvorm is in een samenstelling volgens de uitvinding benzoëzuur aanwezig. In een andere voorkeursvorm is in een samenstelling volgens de uitvinding caprylyl glycol aanwezig. Het bewaarmiddel is bij voorkeur voorzien in een hoeveelheid 1-10 gewichtsprocenten, meer bij voorkeur in 0,5-5 gewichtsprocenten, meest bij voorkeur 1-3 gewichtsprocenten uitgedrukt ten opzichte van de totale samenstelling.

Filmvormer worden toegevoegd aan de samenstelling om er voor te zorgen dat de actieve bestanddelen nadat het solvent verdampt is op het nageloppervlak blijven en zo de tijd krijgen om er doorheen te dringen. Hiervoor wordt bij voorkeur een water onoplosbare stof gekozen uit de lijst polyurethanen derivaten, dimethicone, butyl ester van polyvinyl methyl ether en appelzuur copolymeer, copolymeren van acrylaten en van ammonium methacrylaten, en hydroxy ethyl cellulose, nitrocellulose en ethylcellulose.

Bij voorkeur zijn in een samenstelling volgens de uitvinding 0,1-10 gewichtsprocenten, bij meer voorkeur 0,5-5 gewichtsprocenten en bij meest voorkeur 1-3 gewichtsprocenten filmvormer aanwezig, uitgedrukt ten opzichte van het totale gewicht van de samenstelling.

In een voorkeursuitvoeringsvorm voorziet de uitvinding in een topische samenstelling omvattende: - 0,001-10 gewichtsprocenten biotine, of andere nagelnutriënten zoals hierboven gedefinieerd; - 0,1-10 gewichtsprocenten en bij voorkeur 1-3 gewichtsprocenten van een indringingsbevorderend middel zoals hierboven gedefinieerd; - waarin bij voorkeur 1-3 gewichtsprocenten, een carbonzuur is zoals hierboven gedefinieerd; - 0,1-10 gewichtsprocenten en bij voorkeur 1-5 gewichtsprocenten vochtinbrengend middel zoals hierboven gedefinieerd; - 50-95 gewichtsprocenten en bij voorkeur 60-90 gewichtsprocenten van een solvent zoals hierboven gedefinieerd; - 0,1-10 gewichtsprocenten en bij voorkeur 1-3 gewichtsprocenten van een bewaarmiddel zoals hierboven gedefinieerd; - 0,1-10 gewichtsprocenten en bij voorkeur 1-3 gewichtsprocenten van een filmvormer zoals hierboven gedefinieerd; - 0,1-20 gewichtsprocenten en bij voorkeur 1-5 gewichtsprocenten van een lipide zoals hierboven gedefinieerd; - waarbij de som van de ingrediënten gelijk is aan 100 gewichtsprocenten van de totale samenstelling.

In een voorkeursvorm van een samenstelling volgens de uitvinding, is de samenstelling voor de behandeling van schimmelnagels.

In een voorkeursuitvoeringsvorm wordt de topische samenstelling volgens de uitvinding afgevuld in een applicatorpen van het type markeerstift die toelaat de samenstelling gemakkelijk, snel en gebruiksvriendelijk op de nagel aan te brengen. Dit is van belang aangezien het succes van de behandeling in grote mate afhangt van de compliantie van de patiënt.

De onderhavige uitvinding heeft verder betrekking op een topische, biotine of ander nagelnutriënt en lipide houdende samenstelling en op een applicatorpen zoals hierin gedefinieerd voor gebruik ter behandeling van onychomycose.

Bij voorkeur heeft de uitvinding betrekking op de toepassing van een topische samenstelling voor de behandeling, preventie, nabehandeling of ondersteunende behandeling van onychomycose. Bovendien heeft de onderhavige uitvinding ook betrekking op de toepassing van een topische samenstelling volgens de uitvinding voor de behandeling van schimmelinfecties van hoeven, klauwen en nagels van dieren. Topisch toepasbare samenstellingen volgens de uitvinding zijn bijvoorbeeld geschikt voor de behandeling, preventie en nabehandeling van onychomycose, veroorzaakt door dermatofyten, gisten of schimmels of gemengde infecties.

De toepassingsfrequentie van de samenstellingen volgens de uitvinding wordt mede bepaald door de plaats van de ziekte. In het algemeen is een toepassing van een, twee of drie keer per dag voldoende. De oplossing wordt hierbij direct op de zieke nagel, hoef, of klauw aangebracht, en indien gewenst ook op gebieden rondom de nagel indien deze eveneens getroffen zijn door de schimmelziekte.

De topisch toepasbare biotine- en lipide-houdende middelen volgens de uitvinding hebben het voordeel dat ze de zieke nagel samen met de eventueel aanwezige werkzame stoffen onmiddellijk doordringen en verzadigen. Hierdoor kunnen de actieve stoffen van de onderhavige samenstelling hun werking in het nagelbed en bij de nagelwortel ontplooien. Door de betere penetratie en de daarmee verbonden snellere werking van de huidige samenstelling kan de totale behandeling van onychomycose sneller verlopen. Verder bevorderd biotine en andere nagelnutriënten een snellere groei van de nagel wat genezing van de nagel bespoedigd. Door de toegevoegde lipiden wordt het beschadigde nageloppervlak hersteld en voorkomt het dat schimmelsporen door de nagel heen een infectie veroorzaken. Het verhoogde gebruiksgemak bevordert eveneens de patiënt-compliantie.

De huidige uitvinding heeft tevens betrekking op een werkwijze tot het vervaardigen van de biotine- of een ander nagelnutriënt en lipide- houdende samenstelling volgens deze uitvinding. Hiertoe worden biotine of een ander nagelnutriënt, lipiden en een indringingsbevorderend middel voor het transport van biotine door een vinger of teennagel samengebracht. Optioneel kunnen andere bestanddelen in de samenstelling aanwezig zijn. De som van de bestanddelen is gelijk aan 100 gewichtsprocenten van de totale samenstelling.

VOORBEELDEN

De onderhavige uitvinding wordt aan de hand van de volgende niet-limitatieve voorbeelden verduidelijkt. Hieronder weergegeven voorbeelden stellen uitvoeringsvormen van een samenstelling volgens de uitvinding voor. VOORBEELD 1:

Dit voorbeeld betreft een samenstelling ter behandeling van schimmelnagels dewelke per lOOg omvat biotine 0,05 g acrylaat / ammonium methacrylaat copolymeer 0,5 g azijnzuur 1,0 g lanoline derivaten (lipide) 1,0 g glycerol 1,0 g polyoxypropyleen-15-stearyl ether (lipide) 3,0 g pentyleen glycol 3,0 g dimethylsulfoxide 3,0 g ethylacetaat 87,45 g VOORBEELD 2:

Werkwijze voor het bekomen van de samenstellingen uit voorbeeld 1. Alle samenstellingen van deze uitvinding worden bereid door het mengen van alle bestanddelen in het solvent, biotine wordt telkens als laatste toegevoegd samen met de penetratiebevorderaar.

VOORBEELD 3: WERKZAAMHEID

Om de penetratie van moleculen doorheen diverse substraten te bepalen wordt standaard gebruik gemaakt van diffusiecellen zoals Franz cellen. Deze laatste bestaan uit een donor compartiment en een acceptorcompartiment gescheiden door een membraan naar keuze.

In de opstelling gebruikt voor een samenstelling volgens deze uitvinding werd het acceptor compartiment gevuld met gedemineraliseerd water. Het membraan was een schijfje gesneden van de hoef van een koe, als model voor een nagel. Het donor compartiment werd gevuld met een samenstelling met biotine en indringingsbevorderend middel volgens de uitvinding.

Na de test werd de acceptor vloeistof geanalyseerd met behulp van een microbiologische methode (FDA LST AB 256.1, 1995). De analyse toonde aan dat biotine binnen de 90 minuten doorheen het hoefschijfje diffundeerde.

Claims (9)

1. Topische samenstelling ter behandeling van onychomycose aangebracht op een teen of vinger nagel door middel van een applicatorpen, omvattende: - 0,001-10 gewichtsprocenten nagelnutriënten, geselecteerd uit de lijst van biotine, keratine derivaten, aminozuren zoals cysteine, cystine of een mengsel daarvan; - 0,1-20 gewichtsprocenten lipiden, geselecteerd uit de lijst triglyceriden, vetzuren, ceramiden, squalaan, squaleen, sterolen, wassen en vetalcoholen of een mengsel daarvan; 1-10 gewichtsprocenten van een indringingsbevorderend middel; aangevuld met overige bestandsdelen uit de lijst solvent, filmvormer, carbonzuur, bewaarmiddel of vochtinbrengend middel; waarbij de som van nagelnutriënt, het indringingsbevorderend middel, lipiden en overige bestandsdelen gelijk is aan 100 gewichtsprocenten van de totale samenstelling, en waarbij het indringingsbevorderend middel geselecteerd is uit de groep van glycolen, mono-ethers van glycolen, diethers van glycolen, dimethylsulfoxide, caprolactam, dimethylisosorbitol, pentyleen glycol isopropylideenglycerol, glycerol, dimethylimidazolidinon, N-methylpyrrolidone, pyrrolidone, ethyllactaat, glyceriden van C9-C10 polyoxyethylenen, polyethyleenglycolglyceryllauraat en dimethylacetamide.

2. Samenstelling volgens één der voorgaande conclusies, waarbij verder een solvent omvat dat een Ci-Cö alkyl ester is van een organisch zuur of van een hydroxyzuur, dat voldoen aan de volgende structuurformule: F^-O-R2, waarbij R1 een rechte of vertakte alkyl groep is met één tot zes en bij voorkeur één tot drie koolstofatomen, en R2 een groep is die afkomstig van een organisch zuur of van azijnzuur, melkzuur, of mierenzuur alsook aceton ethanol en isopropyl alcohol, en bij meer voorkeur ethyllactaat.

3. Samenstelling volgens één der voorgaande conclusies, waarin het genoemde solvent een Log P heeft dat begrepen is tussen 0 en 1.

4. Samenstelling volgens één der voorgaande conclusies, waarin het genoemde solvent voorzien is in de vorm van een oplossing met een dampdruk bij 20 °C die lager is dan 5 mm Hg.

5. Samenstelling volgens één der voorgaande conclusies, waarbij de samenstelling een filmvormer omvat, geselecteerd uit de lijst van polyurethanen derivaten, dimethicone, butyl ester van polyvinyl methyl ether en appelzuur copolymeer, copolymeren van acrylaten en ammonium methacrylaten, hydroxy ethyl cellulose, nitrocellulose en ethylcellulose.

6. Samenstelling volgens één der voorgaande conclusies, waarin de genoemde samenstelling een carbonzuur omvat, bij voorkeur geselecteerd uit azijnzuur, mierenzuur, melkzuur, citroenzuur, tartaarzuur, fumaarzuur.

7. Samenstelling volgens één der voorgaande conclusies, waarin de genoemde samenstelling een bewaarmiddel omvat, gekozen uit de lijst ethyleendiaminetetraazijnzuur (EDTA), fenylmercuriboraat, fenylmercuriacetaat, fenylmercurinitraat, thiomersal, methylparahydroxybenzoaat, propylparahydroxybenzoaat, ethylparahydroxy benzoaat, butylparahydroxybenzoaat, benzoëzuur, natriumbenzoaat, calcium benzoaat, kalium sorbaat, calcium sorbaat, natrium sorbaat, sorbinezuur, chloorcresol, benzylalcohol, chloorbutanol, ethanol, fenylethylalcohol, fenoxyethanol, glycerol, propyleenglycol, butaandiol, pentaan diol, hexaan diol, heptaandiol, octaan diol, nonaan diol, decaan diol, caprylyl glycol, sucrose, bronopol, hexamethyleen tetramine, natrium nitriet, natrium nitraat, en butylene glycol.

8. Samenstelling volgens één der voorgaande conclusies, waarbij de samenstelling een vochtinbrengend middel omvat, bij voorkeur geselecteerd uit de lijst water of een emollient: propyleen glycol, hexyleen glycol, butyleen glycol, glyceryl triacetaat, aloe vera gel, ureum, vinyl alcohol, glycerol, suiker alcoholen en polyolen, sorbitol, xylitol, maltitol, polydextrose, quillaia of mengsels daarvan.

9. Werkwijze voor het produceren van een topische samenstelling ter behandeling van onychomycose aangebracht op een teen of vinger nagel door middel van een applicatorpen volgens een der conclusies 1-8, waarbij volgende bestandsdelen met elkaar vermengd worden: - 0,001-10 gewichtsprocenten nagelnutriënten, geselecteerd uit de lijst van biotine, keratine derivaten, aminozuren zoals cysteine, cystine of een mengsel daarvan; - 0,1-20 gewichtsprocenten lipiden, geselecteerd uit de lijst triglyceriden, vetzuren, ceramiden, squalaan, squaleen, sterolen, wassen en vetalcoholen of een mengsel daarvan; 1-10 gewichtsprocenten van een indringingsbevorderend middel; aangevuld met overige bestandsdelen uit de lijst solvent, filmvormer, carbonzuur, bewaarmiddel of vochtinbrengend middel; waarbij de som van nagelnutriënt, het indringingsbevorderend middel, lipiden en overige bestandsdelen gelijk is aan 100 gewichtsprocenten van de totale samenstelling, en waarbij het indringingsbevorderend middel geselecteerd is uit de groep van glycolen, mono-ethers van glycolen, diethers van glycolen, dimethylsulfoxide, caprolactam, dimethylisosorbitol, pentyleen glycol isopropylideenglycerol, glycerol, dimethylimidazolidinon, N-methylpyrrolidone, pyrrolidone, ethyllactaat, glyceriden van C9-C10 polyoxyethylenen, polyethyleenglycolglyceryllauraat en dimethylacetamide.