RU2519664C2 - Композиции и способы лечения заболеваний ногтей - Google Patents

Композиции и способы лечения заболеваний ногтей Download PDF

Info

Publication number
RU2519664C2
RU2519664C2 RU2010131966/15A RU2010131966A RU2519664C2 RU 2519664 C2 RU2519664 C2 RU 2519664C2 RU 2010131966/15 A RU2010131966/15 A RU 2010131966/15A RU 2010131966 A RU2010131966 A RU 2010131966A RU 2519664 C2 RU2519664 C2 RU 2519664C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
pharmaceutical composition
alcohol
composition according
cyclomethicone
nail
Prior art date
Application number
RU2010131966/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2010131966A (ru
Inventor
Гэрет ВИНКЛ
Грэгори Т. ФИЛДСОН
Original Assignee
Доу Фармасьютикал Сайенсиз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40824613&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2519664(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Доу Фармасьютикал Сайенсиз, Инк. filed Critical Доу Фармасьютикал Сайенсиз, Инк.
Publication of RU2010131966A publication Critical patent/RU2010131966A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2519664C2 publication Critical patent/RU2519664C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/34—Alcohols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/494—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with more than one nitrogen as the only hetero atom
    • A61K8/496—Triazoles or their condensed derivatives, e.g. benzotriazoles

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

Изобретение относится к фармацевтической области, а именно представляет собой композиции для лечения нарушений ногтей и ногтевого ложа и способы лечения нарушения ногтей. Указанные композиции не образуют пленки при нанесении на поверхность ногтя и содержат носитель, в котором растворены, суспензированы, диспергированы или эмульгированы все компоненты композиции, нелетучий растворитель, смачивающее средство и фармацевтически активный ингредиент, растворимый в нелетучем растворителе и/или в смеси носителя и нелетучего растворителя, и при этом композиция эффективна при лечении нарушения ногтей или ногтевого ложа. 4 н. и 26 з.п. ф-лы, 2 ил., 4 табл., 5 пр.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Изобретение относится к лечению заболеваний ногтей и ногтевого ложа. В частности, изобретение относится к способам лечения таких нарушений, как онихомикоз или псориаз, поражающий ногти.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Онихомикоз, грибковое заболевание ногтевого блока, вызываемое дрожжами, дерматофитами или другими плесневыми грибками, составляет приблизительно 50% всех нарушений, поражающих ногти человека. Приблизительно в 80% случаев онихомикоза поражены ногти пальцев ног, в то время как оставшиеся 20% составляют случаи инфицирования ногтей пальцев рук. Симптомы данного заболевания включают расщепление, утолщение, затвердевание и огрубление ногтевых пластин.
Другим часто встречающимся нарушением ногтей является псориаз ногтей, поражающий до 50% пациентов, страдающих псориазом. Характерные симптомы псориаза ногтей включают точечное выкрашивание, проявляющееся в виде точечных ямок или ямок неправильной формы, расположенных на поверхности ногтевой пластины; изменение цвета ногтевого ложа; онихолиз или отслоение ногтевой пластинки от ногтевого ложа; подногтевой кератоз; или аномалии ногтя (ногтевой пластины). Другие заболевания и нарушения, поражающие ногти человека и других животных, включают онихию, онихокриптоз (вросший ноготь), ониходистрофию, онихогрифоз (искривление ногтевой пластины), онихолиз, онихомадезис (полную отслойку ногтей), онихофоз, онихоптоз (выпадение ногтя), паронихию, койлонихию, подногтевую гематому и ламинит.
Ногтевая пластина толстая, твердая и плотная и представляет собой очень труднопреодолимый барьер для проникновения лекарственного средства. Несмотря на то что материал ногтей по многим параметрам аналогичен роговому слою кожи, ноготь в основном состоит из твердого кератина, плотно сшитого дисульфидными мостиками, и приблизительно в 100 раз толще рогового слоя кожи.
Для лечения таких нарушений ногтей, как онихомикоз, были предложены различные виды местной терапии. Описаны лаки для ногтей, покрытия, средства для полировки ногтей, эмали и глянцы для ногтей. В патенте США No. 4957730, Bohn, описан лак для ногтей, содержащий нерастворимое в воде пленкообразующее вещество и противогрибковое соединение. В патенте США No. 5120530, Ferro, описан противогрибковый лак для ногтей, содержащий аморолфин в акриловом сополимере, содержащем четвертичные аммонийные группы. Вещество, образующее нерастворимую в воде пленку, представляет собой сополимеризат сложных эфиров акриловой кислоты и сложных эфиров метакриловой кислоты, имеющий низкое содержание четвертичных аммонийных групп. В патенте США No. 5264206, Bohn, описан маникюрный лак, обладающий противогрибковым действием, который содержит противогрибковое средство и нерастворимые в воде вещества, образующие пленку, включающие поливинилацетат, сополимер поливинилацетата и акриловой кислоты, сополимеры винилацетата и кротоновой кислоты. В патенте США No. 5346692, Wohlrab, описан маникюрный лак для лечения онихомикоза, состоящий из пленкообразующего средства, вещества с противогрибковой активностью, и мочевины, и при нанесении лака из него высвобождаются противогрибковое средство и мочевина. Предпочтительный состав содержит производные целлюлозы в качестве пленкообразующего средства, клотримазол в качестве противогрибкового средства, дибутилфталат в качестве пластификатора, и смесь ацетона и этанола в качестве растворителя. В патенте США No. 5487776, Nimni, описана композиция маникюрного лака, который после испарения системы органических растворителей образует водопроницаемую пленку, содержащую гризеофульвин, и при этом часть гризеофульвина остается в растворе, а часть гризеофульвина присутствует в виде коллоидной суспензии. В патенте США No. 6143794, Chaudhuri, описана композиция для местного применения для лечения грибковых инфекций ногтей, которая содержит противогрибковое средство, растворитель, желирующее средство, средство, способствующее адгезии, пленкообразующее средство, поверхностно-активное вещество и возможно кератолитическое средство. Средство, способствующее адгезии, представляет собой полиуретан с терминальными гидроксильными группами, такой как полиолпреполимер-2. Во всех указанных патентах и публикациях описаны продукты, наносимые на ноготь, которые образуют на ногте самостоятельное покрытие или пленку, содержащую лекарственное средство, из которой указанное лекарственное средство должно проникать внутрь ногтя. Было доказано, что ни один из этих способов по существу не эффективен при лечении таких нарушений ногтей, как онихомикоз.
Для усиления проникновения через ноготь были предложены различные виды местной терапии с применением описанных химических соединений. В патенте США No. 5652256, Knowles, описано применение метилацетата в качестве соединения, усиливающего проникновение, в комбинации с нафтифином или сулконазолом и нафтифином, в составе геля для местного применения для лечения грибковых заболеваний ногтей. В патенте США No. 5972317, Sorenson, показано, что такой протеолитический фермент, как папаин, наносимый тампонами, смоченными в растворе этого фермента, повышает проницаемость ногтя. В патенте США No. 6231875, Sun, описаны подкисленные композиции противогрибковых средств, усиливающие транспорт через толщу ногтя и кожи. В патенте США No. 6391879, Reeves, описана комбинация противогрибкового средства, растворенного в безводной смеси полигликоля и ДМСО. Несмотря на то что указанные и другие составы для усиления проникновения через ноготь были описаны, показано, что они клинически неэффективны при лечении таких состояний ногтей, как онихомикоз.
Учитывая сложность получения клинически эффективных концентраций медикамента в ногтевом ложе при местном нанесении фармацевтической композиции на пораженный ноготь, такие нарушения ногтей, как онихомикоз, обычно лечат при помощи медикаментов, вводимых системно, или медикаментов, вводимых местно после удаления ногтя. Системное лечение онихомикоза и других нарушений ногтей часто неудовлетворительно, поскольку лечение должно продолжаться в течение длительного периода времени, часто в течение мноих недель или месяцев, и при этом медикамент оказывает действие не только на пораженные ткани ногтей, но и на другие ткани. Было показано, что противогрибковые соединения, например, миконазол и кетоконазол, эффективны при местном лечении онихомикоза после удаления ногтя. Тем не менее, понятно, что удаление ногтя является мерой, к которой большинство индивидуумов, страдающих онихомикозом, не хотели бы прибегать, если бы менее жесткий способ лечения был бы эффективным.
В патентной публикации США 2007/0041910, Pitre, поданной в виде заявки на патент США №11/432410; и в патентной публикации США 2006/0147383, Mallard, поданной в виде патентной заявки США №11/315259, показано, что нанесение фармацевтической композиции, содержащей носитель, летучее кремнийорганическое соединение и нелетучую масляную фазу, обеспечивает усиленное проникновение фармацевтически активного соединения при местном нанесении композиции на кожу или слизистую оболочку. Такое усиленное проникновение достигается без применения гликолей, таких как пропиленгликоль, которые, как известно, усиливают проникновение через кожу фармацевтических соединений, но при этом вызывают раздражение кожи. Составы, предлагаемые Pitre и Mallard, содержат по меньшей мере 25% масс. летучего кремнийорганического соединения и, если их приготавливают на спиртовом носителе, содержат по меньшей мере 15% спирта. Все спиртовые композиции, описанные в патентах Pitre и Mallard, содержат более 50% летучего кремнийорганического соединения, и концентрация летучего кремнийорганического соединения по меньшей мере в два раза превышает концентрацию спирта в композиции.
В публикациях Pitre и Mallard не описано и не предложено применение таких композиций для лечения таких заболеваний ногтей, как онихомикоз. Кроме того, были проведены исследования, включающие исследования в лабораториях, проведенные авторами настоящего изобретения, которые показали, что проникающая способность активного агента из композиции внутрь кожи не коррелирует с проникающей способностью активного агента из композиции в ноготь или через ноготь.
Таким образом, имеется значительная необходимость фармацевтической композиции, обеспечивающей повышенное проникновение фармацевтического агента, содержащегося в композиции, в ноготь и через неповрежденную ногтевую пластину. Такая композиция была бы пригодна для местного лечения состояний, поражающих ноготь или ногтевое ложе, таких как онихомикоз.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
На Фиг.1 представлен график, показывающий проникновение КР-103 in vitro через кожу из композиции согласно изобретению и из трех композиций существующего уровня техники.
На Фиг.2 представлен график, показывающий проникновение КР-103 in vitro через ткань ногтя из композиции согласно изобретению и из трех известных из уровня техники композиций.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Неожиданно было обнаружено, что фармацевтическая композиция, содержащая активный фармацевтический ингредиент (АФИ), растворитель, называемый в настоящем описании «носитель» или «летучий носитель», смачивающее средство, которое может представлять собой то же соединение, что и носитель, или может отличаться от носителя, и нелетучий растворитель, имеющий ограниченную смешиваемость с водой, обеспечивает улучшенное проникновение АФИ внутрь и через неповрежденный ноготь. Предпочтительно, композиция согласно изобретению не содержит пленкообразующих полимерных соединений. Предполагается, что такие композиции могут быть использованы для доставки АФИ с целью лечения медицинских состояний, поражающих ноготь и/или нижележащее ногтевое ложе.
Согласно одному из вариантов реализации, данное изобретение представляет собой фармацевтическую композицию для лечения нарушений ногтей или ногтевого ложа. Фармацевтическая композиция согласно данному изобретению содержит летучий и/или проникающий носитель, нелетучий растворитель, который растворен, суспензирован, диспергирован или эмульгирован в носителе, АФИ, растворимый в нелетучем растворителе и/или смеси носителя и нелетучего растворителя и возможно растворимый в носителе, и смачивающее средство, которое может представлять собой или не представлять собой непосредственно носитель.
Согласно другому варианту реализации, данное изобретение представляет собой фармацевтический состав для доставки АФИ к ногтю или ногтевому ложу с целью лечения нарушений в данной области. В соответствии с данным вариантом состав содержит летучий и/или проникающий носитель, нелетучий растворитель, который растворен, суспензирован, диспергирован или эмульгирован в носителе, и смачивающее средство, которое может представлять собой или не представлять собой непосредственно носитель. АФИ, применяемый в составе согласно изобретению, представляет собой АФИ, растворимый в нелетучем растворителе и/или смеси носителя и нелетучего растворителя и возможно растворимый в одном носителе.
Согласно другому варианту реализации, данное изобретение представляет собой способ лечения нарушения ногтей или ногтевого ложа. В соответствии с данным вариантом реализации изобретения, фармацевтическую композицию, содержащую летучий и/или проникающий носитель, нелетучий растворитель, который растворен, суспензирован, диспергирован или эмульгирован в носителе, АФИ, растворимый в нелетучем растворителе и/или смеси носителя и нелетучего растворителя и возможно растворимый в одном носителе, и смачивающее средство, которое может представлять собой или не представлять собой непосредственно носитель, наносят местно на поверхность ногтя, пораженного нарушением, в количестве и в течение времени, достаточного для снижения выраженности симптомов нарушения.
В настоящем описании термин "летучий", относящийся к носителю, означает, что носитель представляет собой соединение, которое испаряется с поверхности ногтя при нанесении. Летучие носители представляют собой соединения, которые имеют измеряемое давление пара, и предпочтительно представляют собой соединения, давление пара которых составляет более 100 Па при комнатной температуре. Примеры летучих носителей включают: ацетон, 2-амино-2-метил-1-пропанол, 1,2-бутандиол, 1,4-бутандиол, 2-бутанол, циклометикон-4, циклометикон-5, циклометикон-6, этанол, этилацетат, н-гептан, изобутанол, изопропиловый спирт, 1-пропанол и 2-пропанол.
В настоящем описании термин "проникающий", относящийся к носителю, означает, что носитель представляет собой соединение, которое быстро проникает в ноготь при нанесении на поверхность ногтя таким образом, что спустя 10 минут после нанесения тонкого слоя носителя на поверхность ногтя не более 10% нанесенного количества остается на поверхности ногтя. Таким образом, термин «проникающий» включает как летучие, так и нелетучие носители.
Примеры фармацевтических композиций, применяемых для реализации способа согласно настоящему изобретению, описаны в заявке на патент США №11/432410, Pitre; и в заявке на патент США 11/315259, Mallard, содержание которых полностью включено в настоящее описание посредством ссылки. В соответствии с настоящим изобретением фармацевтические композиции, предлагаемые Pitre и Mallard, которые могут быть использованы для лечения медицинских состояний ногтей в соответствии с настоящим изобретением, могут содержать в качестве АФИ витамин D, как описано в публикации Pitre, или клобетазол, как описано в публикации Mallard, или могут содержать другие АФИ, вместо или в дополнение к указанным АФИ, как указано в настоящем описании.
АФИ в композиции согласно изобретению представляет собой ингредиент, пригодный для лечения нарушения ногтей или ногтевого ложа. АФИ растворим в растворителе композиции и/или в сочетании растворителя и носителя композиции. Примеры подходящих АФИ включают противовоспалительные средства, противомикробные средства, такие как антибиотики и противогрибковые средства, анестезирующие средства, стероидные средства, витамины и их производные, противопсориатические лекарственные средства и обезболивающие средства.
Согласно предпочтительному варианту реализации, АФИ в композиции согласно изобретению, представляет собой противогрибковое химическое соединение, в частности эффективное при лечении онихомикоза. Примеры подходящих противогрибковых средств включают полиеновые противогрибковые средства, например натамицин, римоцидин, филипин, нистатин и амфотерицин В; соединения имидазола, например миконазол, кетоконазол, клотримазол, эконазол, бифоназол, бутоконазол, фентиконазол, изоконазол, оксиконазол, сертаконазол, суконазол и тиоконазол; соединения триазола, например флуконазол, итраконазол, равуконазол, позаконазол, вориконазол, (2R,3R)-2-(2,4-дифторфенил)-3-(4-метиленпиперидин-1-ил)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ол (обозначенный в настоящем описании "КР-103") и терконазол; соединения аллиламина, например тербинафин, аморолфин, нафтифин и бутенафин; соединения эхинокандина, например анидулафунгин, каспофунгин и микафунгин; и другие противогрибковые лекарственные средства, такие как циклопирокс, флуцитозин, гризеофульвин, генциановый фиолетовый, галопрогин, толнафтат и ундециленовая кислота. В качестве АФИ согласно данному изобретению подходит любое противогрибковое соединение, пригодное для фармацевтического применения для человека или млекопитающих, и, в частности, средства, активные in vitro против Candida albicans, Trichophyton rubrum или Trichophyton mentagrophytes. Особенно предпочтительными являются противогрибковые АФИ, имеющие относительно низкое связывание с кератином, например соединения триазола, подобные КР-103.
Другие АФИ, подходящие для композиции согласно изобретению, включают АФИ, эффективные при лечении заболеваний и нарушений ногтей, отличных от онихомикоза, в особенности заболеваний и нарушений, поражающих ткани, лежащие глубоко под внешней поверхностью ногтя, такие как внутренняя часть ногтя, глубокая поверхность ногтя, прилегающая к ногтевому ложу, и ногтевое ложе. Такие заболевания и нарушения могут включать онихию, онихокриптоз, ониходистрофию, онихогрифоз, онихолиз, онихомадезис, онихофоз, онихоптоз, паронихию, койлонихию, подногтевую гематому и ламинит.
Носитель в композиции согласно данному изобретению представляет собой фармацевтически приемлемый носитель, в котором могут быть растворены, суспензированы, диспергированы или эмульгированы составляющие компоненты композиции согласно данному изобретению. Составляющие компоненты композиции могут находиться в носителе в виде одной фазы. Например, АФИ, смачивающее средство и нелетучая фаза могут быть растворены в носителе. В альтернативном случае составляющие компоненты могут находиться в носителе в разных фазах. Например, АФИ может быть растворен в носителе, а другие составляющие компоненты могут быть суспензированы, диспергированы или эмульгированы в растворителе. В другом примере АФИ может быть растворен в растворителе, который суспензирован, диспергирован или эмульгирован в носителях, а остальные составляющие компоненты растворены либо в носителе, либо в растворителе. Предпочтительно, но необязательно, что АФИ, смачивающее средство и нелетучая фаза способны смешиваться с носителем.
Примеры подходящих носителей включают одно или более из следующих веществ: вода, спирты, полиолы, простые эфиры, сложные эфиры, альдегиды, кетоны, жирные кислоты, жирные спирты и эфиры жирных кислот. Конкретные примеры подходящих носителей включают этанол; 3-пропандиол; 1,2-бутандиол; 1,2,3-пропантриол; 1,3-бутандиол; 1,4-бутандиол; изопропиловый спирт; и 2-амино-2-метил-1-пропанол. В предпочтительном варианте реализации носитель представляет собой спирт, и наиболее предпочтительно линейный или разветвленный алифатический низший спирт, такой как метанол, этанол, пропанол или изопропанол.
Смачивающее средство в композиции согласно данному изобретению представляет собой химическое соединение, которое уменьшает поверхностное натяжение жидких композиций и не повышает их вязкости. Смачивающее средство может представлять собой поверхностно-активное вещество, которое может быть анионным, катионным или неионным.
Предпочтительно, смачивающее средство представляет собой летучее кремнийорганическое соединение. Такие летучие кремнийорганические соединения включают линейные или циклические соединения полиорганосилоксанов, имеющие формулу [R1SiOR2]n, где n=6 или менее, и R1 и R2 представляют собой алкильные группы, которые могут быть одинаковыми или различными, и при этом указанное соединение имеет измеряемое давление пара в обычных условиях. Предпочтительно, n= от 3 до 6, и наиболее предпочтительно n= 4 или 5. Предпочтительно R1 и R2 = метил.
Примеры циклических летучих кремнийорганических соединений включают полидиметилциклосилоксаны, в общем случае известные как циклометиконы. Конкретные примеры циклических летучих кремнийорганических соединений включают циклопентасилоксан, циклотетрасилоксан, децилметилциклопентасилоксан и октилметилциклотетрасилоксан. Примеры линейных летучих кремнийорганических соединений включают линейные полисилоксаны. Конкретные примеры линейных летучих кремнийорганических соединений включают гексаметилдисилоксан, октаметилтрисилоксан и диметиконы.
В одном из конкретных вариантов реализации изобретения, одно соединение представляет собой и носитель, и смачивающее средство композиции. Например, носитель может представлять собой летучее кремнийорганическое соединение. В данном случае летучее кремнийорганическое соединение также может представлять собой смачивающее средство в композиции. В том случае, когда смачивающее средство также служит и носителем, концентрация смачивающего средства в композиции достаточно велика для того, чтобы оно служило носителем, в котором растворены, суспензированы, диспергированы или эмульгированы все остальные компоненты композиции.
Нелетучий растворитель композиции представляет собой неводный растворитель, который может быть растворимым или нерастворимым в носителе композиции или смешиваться или не смешиваться с носителем композиции. АФИ в композиции предпочтительно, но необязательно, растворим в нелетучем растворителе. В предпочтительном варианте реализации, в котором АФИ гидрофильный, нелетучий растворитель представляет собой полярную или полуполярную молекулу. В другом предпочтительном варианте реализации, в котором АФИ гидрофобный, нелетучий растворитель неполярный.
Подходящие нелетучие растворители для гидрофобных лекарственных средств описаны в заявке на патент США №11/432410, Pitre, в абзацах с 0069 по 0082, содержание которых полностью включено в настоящее описание посредством ссылки. Например, нелетучий растворитель может представлять собой сложный эфир формулы RCO-OR', где R и R' могут быть одинаковыми или различными, и каждый из R и R' представляет собой линейный или разветвленный алкильный, алкенильный, алкоксикарбонилалкильный или алкоксикарбонилоксиалкильный радикал, содержащий от 1 до 25 атомов углерода, предпочтительно от 4 до 20 атомов углерода. Нелетучий растворитель может представлять собой глицериловый эфир жирной кислоты, например сложные эфиры природных жирных кислот или триглицериды животного или растительного происхождения. Нелетучий растворитель может представлять собой глицерид жирной кислоты, включающий синтетические или полусинтетические глицериловые сложные эфиры, например моно-, ди- или триглицериды жирных кислот, которые представляют собой масла или жиры. Нелетучий растворитель может представлять собой нелетучий углеводород, такой как парафины, изопарафины и минеральное масло. Нелетучий растворитель может представлять собой эфир Guerbet. Нелетучий растворитель может представлять собой нелетучее кремнийорганическое соединение, при условии, что присутствие нелетучего кремнийорганического соединения в композиции не приводит к образованию твердой полимерной пленки при нанесении композиции на ноготь. Такие не образующие пленки кремнийорганические соединения включают соединения полиорганосилоксанов, имеющие формулу [R1SiOR2]n, в которой n>6, и R1 и R2 представляют собой алкильные группы, которые могут быть как одинаковыми, так и различными, и указанные соединения могут иметь или могут не иметь измеряемое давление пара в обычных условиях.
Другие примеры подходящих нелетучих растворителей для гидрофобных лекарственных средств в дополнение к описанным в публикации Pitre включают сквалан, дибутилсебакат, изопропиллаурат, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, изопропилстеарат, миристиловый спирт, олеиловый спирт, олеиновую кислоту, лауриллактат, миристиллактат, смешанные С12-15-алкиллактаты, диизопропиладипат, октилдодеканол, капроновую кислоту, каприловую кислоту, каприновую кислоту, лаурилбензоат, миристилбензоат, смешанные С12-15-алкилбензоаты, бензилбензоат, тридецилнеопентаноат, спермацет, вазелиновое масло и альфа-терпинеол. Примеры подходящих нелетучих растворителей для гидрофильных лекарственных средств включают моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, н-метилпирролидон, диметилсульфоксид, этиллактат, гексиленгликоль, глицерин, бензиловый спирт и триацетат глицерина.
Композиция согласно изобретению может содержать дополнительные необязательные компоненты, например смачивающие средства, консерванты, стабилизаторы, лубриканты, увлажняющие средства, регуляторы содержания влаги, вспениватели, связующие вещества, регуляторы рН, модификаторы осмотического давления, эмульгаторы, антиоксиданты, красители, отдушки или вещества, маскирующие запах. При необходимости композиция также может содержать дополнительные модификаторы ногтей или усилители проникновения, например мочевину, пропиленгликоль, лаурилсульфат натрия и гликолевую кислоту.
Композиция должна оставаться в жидком или полутвердом состоянии после нанесения на ноготь и не образует на ногтях твердое лаковое покрытие, оболочку или пленку, которая образуется после затвердевания растворителя, остающегося после испарения летучего растворителя, в результате чего остается твердый остаток, образующий лак, оболочку или пленку. Таким образом, предпочтительно компоненты композиции могут смешиваться в композиции и также могут смешиваться во «вторичной» композиции, которая остается после испарения летучего носителя или проникновения летучего носителя внутрь ногтей. Также приемлемо, если компоненты композиции, отличные от носителя, могут быть суспензированы, диспергированы или эмульгированы во вторичной композиции, например в нелетучем растворителе.
Композиция согласно данному изобретению может быть приготовлена в любой форме, например в виде мазей, кремов, косметического молочка, бальзамов, пропитанных тампонов, растворов, настоек, жидких мазей, жидкостей, спреев, пенок, суспензий, лосьонов или пластырей. Композиция может быть приготовлена таким образом, чтобы обеспечивать немедленное или контролируемое высвобождение АФИ из композиции.
Концентрации различных обязательных и необязательных компонентов композиции согласно данному изобретению могут быть различными, в зависимости от конкретных компонентов, содержащихся в композиции, формы композиции, конкретного заболевания или состояния, подвергаемого лечению с помощью композиции, и от того, предназначен ли состав для немедленного или для контролируемого высвобождения.
Концентрация АФИ в композиции должна быть эффективной для лечения нарушения или заболевания ногтей или ногтевого ложа. Как правило, концентрация АФИ составляет от 0,0001 до 30% или более от массы композиции.
Концентрация смачивающего средства в композиции может быть различной, в зависимости от некоторых факторов, включающих природу смачивающего средства и тот факт, представляет ли собой смачивающее средство также носитель в композиции. В общем случае концентрация смачивающего средства, например летучего кремнийорганического соединения, составляет от 0,001% до 95% от массы композиции. Предпочтительно, концентрация смачивающего средства составляет от 5% до 80%, более предпочтительно от 7% до 60%, и наиболее предпочтительно от 10% до 40% масс. композиции. В особо предпочтительном примере осуществления концентрация смачивающего средства в композиции составляет от 10% до 15% масс. В том случае, если смачивающее средство не служит носителем композиции, концентрация смачивающего средства в композиции, в общем случае, близка к наименьшему значению вышеуказанного диапазона концентрации, например от 0,001% до 10%.
Концентрация нелетучего растворителя составляет от 5 до 90% масс. композиции. В общем случае для менее вязких форм композиций применяют более низкие концентрации нелетучей фазы, а для изготовления более вязких форм применяют более высокие концентрации нелетучей фазы. Кроме того, мази и другие композиции, приготовленные преимущественно на основе масла, содержат более высокую концентрацию нелетучей фазы или нелетучих компонентов, чем такие композиции, как спреи, гели и лосьоны, и, таким образом, данные композиции будут содержать более высокие концентрации нелетучего растворителя. Типичные концентрации нелетучего растворителя составляют от 10 до 80%, и предпочтительные концентрации составляют от 12 до 60%, и наиболее предпочтительные концентрации составляют от 15 до 50% масс.
Концентрация носителя должна быть достаточной для растворения, суспензирования, диспергирования или эмульгирования других компонентов композиции. Во многих, но не во всех случаях, концентрация носителя должна быть выше концентраций любых других составляющих композиции. В некоторых случаях концентрация носителя будет выше, чем суммарная концентрация других составляющих композиции. В предпочтительном варианте реализации данного изобретения, в котором носитель представляет собой спирт, композиция содержит по меньшей мере 10% спирта, более типичное значение составляет по меньшей мере 15% спирта, и наиболее типичное значение составляет по меньшей мере 25% спирта. Концентрация спирта в композиции может достигать 80% или более. В одном из предпочтительных вариантов реализации, концентрация спирта составляет по меньшей мере 50% масс. от массы композиции.
В конкретном предпочтительном варианте реализации данного изобретения, композиция согласно изобретению представляет собой спиртовую композицию, содержащую летучее кремнийорганическое соединение. В первом предпочтительном варианте реализации, отношение количества спирта к количеству летучего кремнийорганического соединения в композиции % масс. составляет по меньшей мере 2:3, предпочтительно по меньшей мере 1:1, более предпочтительно по меньшей мере 2:1, и наиболее предпочтительно по меньшей мере 3:1. Во втором предпочтительном варианте реализации, концентрация летучего кремнийорганического соединения в композиции составляет менее 25% масс. В третьем предпочтительном варианте реализации, концентрация спирта в композиции составляет по меньшей мере 40%, более предпочтительно по меньшей мере 45%, и наиболее предпочтительно по меньшей мере 50% масс. В соответствии с данным вариантом реализации изобретения, композиция согласно изобретению может быть приготовлена таким образом, что она включает один, два, три любых или все варианты реализации, описанные выше. Было показано, что нанесение на поверхность ногтя спиртовой композиции согласно изобретению, содержащей летучее кремнийорганическое соединение, обеспечивает высокую степень проникновения АФИ, находящегося в композиции, внутрь ногтя.
Несмотря на то что композиции согласно данному изобретению могут быть применены для лечения различных заболеваний и нарушений кожи или слизистых оболочек, наиболее успешно они могут быть применены для лечения состояний, включающих поражения ногтей на руках и ногах. Композиции и способы согласно данному изобретению обеспечивают улучшенное проникновение АФИ, содержащегося в композиции, внутрь и через ноготь и в ногтевое ложе. Композиции согласно изобретению могут быть эффективно применены для лечения заболеваний и нарушений у человека или других животных, таких как кошки, собаки, лошади, крупный рогатый скот, овцы, козы, свиньи и птицы. В зависимости от конкретного типа животного, подвергаемого лечению, при лечении человека и ветеринарных пациентов композиции согласно данному изобретению могут быть применены для лечения состояний, поражающих ногти (когти), копыта, рога или клювы.
Композиции согласно данному изобретению особенно пригодны для лечения онихомикоза и других нарушений ногтей и ногтевого ложа. Композицию наносят местно на поверхность ногтей и окружающую ткань любым способом, которым может быть нанесена композиция. Способ нанесения может быть различным, в зависимости от физического состояния композиции, то есть жидкой, полутвердой или твердой формы, и от вязкости композиции, если она жидкая. Таким образом, например, композиция может быть нанесена втиранием, окрашиванием, тампоном, по каплям, распылением, намазыванием, распределением или налита на пораженный ноготь и окружающую ткань, или оставлена впитываться. Частота обработки и продолжительность терапии зависит от нескольких факторов, включающих состояние, подвергаемое лечению, тип и концентрацию АФИ в композиции, и тип составляющих композиции, отличных от АФИ. Как правило, частота обработки составляет от двух раз в сутки до одного раза в неделю, и предпочтительно составляет один раз в сутки.
Для лучшей иллюстрации изобретения ниже приведены примеры. Следует понимать, что приведенные примеры показаны с иллюстративной целью и не ограничивают объем настоящего изобретения.
Пример 1 - Исследование проникновения в кожу
Для определения степени проникновения АФИ в кожу были испытаны четыре различных состава. Каждый состав содержал 5,00% масс. производного триазола КР-103 в качестве противогрибкового АФИ. Композиции четырех составов приведены в Таблице 1. Все концентрации компонентов композиций приведены в % масс.
Таблица 1
Состав No. 078 080 082 107
КР-103 5,00 5,00 5,00 5,00
спирт 19,35 20,00 59,998 -
триацетин 15,00 - - -
глицерин 35,00 24,998 - -
1,3-бутиленгликоль 25,00 - - -
карбомер 980 0,50 - - -
диизопропаноламин 0,10 - - -
витамин Е 0,05 0,002 0,002 0,05
пропиленгликоль - 50,00 - -
циклометикон - - 13,00 -
диизопропиладипат - - 12,00 8,20
миристиллактат - - 10,00 -
изопропилмиристат - - - 5,48
медицинский вазелин - - - 51,27
мочевина - - - 30,00
В каждый из составов, указанных в Таблице 1, было введено следовое количество меченного радиоизотопом КР-103 при приблизительно 0,90 микрокюри/доза. Единичную клинически значимую дозу (5 мг/см2) наносили на дерматом кожи человека, полученный от одного донора при плановой операции.
Впитывание через кожу оценивали, устанавливая образец ткани, взятой с помощью дерматома, в проточной диффузионной ячейке Bronaugh при 32°С. Для каждого состава проводили по шесть опытов. Под кожу непрерывно закачивали свежую рецепторную жидкость, ФСБ (фосфатно-солевой буфер), содержащий 0,1% (масс./об.) азида натрия, и 1,5% Oleth-20, при номинальной скорости потока, составляющей 1 мл/час, и собирали каждые 6 часов. Спустя 24 часа остаток состава с поверхности кожи удаляли повторным снятием с помощью наложения липкой пленки и (5 полосок/клетка). Затем эпидермис физически отделяли от дермы осторожным расслоением. Измерение активности в пластырных пробах, образцах эпидермиса, образцах дермиса и образцах рецепторной жидкости проводили жидкостным сцинтилляционным методом. Вычисленные количества АФИ, собранного в рецепторе, представлены для каждого состава в Таблице 1 и на Фигуре 1.
Как показано на Фигуре 1, составы 080 и 107 проявляли значительно более высокое значение проникновения через кожу, чем составы 078 и 082. Состав 080 содержит пропиленгликоль, известный усилитель проникновения через кожу, и имеет более высокое значение проникновения через кожу, чем любой другой состав. Состав 107 содержит мочевину, известный усилитель проникновения через кожу, и имеет второе по величине значение проникновения через кожу среди четырех испытанных композиций. Состав 082 представляет собой состав согласно настоящему изобретению и имеет самое низкое значение проникновения через кожу среди испытанных составов. Состав 078 представляет собой композицию, не включаемую в объем настоящего изобретения, и имеет несколько более высокое значение проникновения через кожу и внутрь кожи, чем состав 082. Из четырех составов самое низкое значение проникновения через кожу имел состав 082, единственный состав из указанных четырех, представляющий собой композицию согласно настоящему изобретению.
Пример 2 - Исследование проникновения через ногтевую пластину
Составы 078, 080, 082 и 107 согласно Примеру 1 были испытаны для определения проникновения АФИ из состава внутрь и через ногтевые пластины. В каждый из составов, указанных в Таблице 2, было введено следовое количество меченного радиоизотопом КР-103 при приблизительно 0,90 микрокюри/доза. При исследовании придерживались клинически значимого протокола, который включал нанесение дозы 10 мкл/см2 в сутки в течение 14 суток на здоровые ногтевые пластины пальцев человека, полученные от разных доноров.
Проникновение через толщу ногтя оценивали, помещая ногтевые пластины пальцев рук в обычные диффузионные ячейки. Для каждого состава проводили по пять опытов. Небольшой ватный (хлопковый) тампон, смоченный в 0,1 мл нормального солевого раствора, использовали в качестве рецептора. Каждые сутки исследования поверхность ногтей промывали, и на поверхность наносили 10 мкл состава. Ватный (хлопковый) тампон, служащий рецептором, заменяли каждые вторые сутки. Спустя 14 суток обработки ногтевые пластины разделяли на три части: среднюю дорсальную (верхнюю) часть, центральную вентральную (нижнюю) часть и оставшийся периферийный материал. Измерение количества радиоактивности в ежесуточных промытых поверхностях, ватных тампонах, служащих рецепторами, дорсальной, вентральной и периферийной частей ногтей проводили жидкостным сцинтилляционным методом.
Результаты показаны на Фиг.2. Как показано на Фиг.2, состав согласно изобретению, состав 082, обеспечивал более чем шестикратное значение проникновения через ногтевую пластину, вычисленное в виде процента от используемой дозы, и в насыщенный ватный тампон, служащий рецептором, по сравнению с другими составами, вычисленное в виде процента от нанесенной дозы. Ожидалось, что значение проникновения составов 080 и 107 через ноготь будет самым высоким, поскольку они проявляли значительно более высокое значение проникновения через кожу. Тем не менее, значение проникновения АФИ из составов 080 и 107 фактически было ниже, чем из других составов, даже несмотря на то, что данные составы 080 и 107 содержали хорошо известные усилители проникновения через кожу. Данное исследование показывает, что значение проникновения АФИ из состава внутрь кожи не коррелирует с проникновением АФИ из состава через ткань ногтя. Данное исследование также показывает неожиданную способность предпочтительного состава согласно изобретению. Состав 082 усиливает проникновение АФИ, содержащегося в составе, через ткань ногтя.
Пример 3 - Клиническая оценка лечения онихомикоза на животной модели
Эффективность воздействия состава согласно данному изобретению. Композиции 087, содержащие 3,00% масс. противогрибкового АФИ на основе триазола, КР-103, оценивали на модели животных, пораженных онихомикозом, и в двух отдельных исследованиях сравнивали с эффективностью нескольких доступных в продаже продуктов, предназначенных для лечения онихомикоза. Состав 087 представлен в Таблице 2.
Таблица 2
СОСТАВ 087
Компонент Концентрация (% масс.)
КР-103 3,00
Спирт 60,00
Витамин Е 0,002
Циклометикон 13,00
Диизопропиладипат 10,00
Миристиллактат 13,998
Для определения эффективности состава 087 и продуктов сравнения морские свинки породы Hartley возрастом 6 недель были заражены онихомикозом. Состав 087 и каждый их продуктов сравнения были испытаны на пяти животных. Двести (200) мкл суспензии Trichophyton mentagrophytes SM-110 (1×108 артроспор/мл) инокулировали на кожу стопы и междупальцевых промежутков задней лапы животных, и всю стопу затем забинтовывали. Повязки снимали спустя 28 суток после посева грибка. Обработку испытуемыми композициями проводили в течение 30 суток, начиная с 60 суток после инфицирования.
Инфицированные когти удаляли на 7 сутки после окончания лечения и измельчали ножницами. Когти помещали в стеклянный гомогенизатор и добавляли PBS (фосфатный буферный раствор), содержащий 0,25% трипсина, полученного из поджелудочной железы свиньи, в отношении 1 мл/50 мг влажной массы когтей, и когти гомогенизировали. Гомогенизат оставляли при 37°С на 1 час. Сто микролитров гомогенизата когтей или его разбавленного раствора распределяли по среде агар-агара GPLP, содержащей антибиотики, и культивировали при 30°С в течение 7 суток. После культивирования пересчитывали грибковые колонии, появившиеся на среде, а также пересчитывали количество колониеобразующих единиц (КОЕ) ногтевых грибков. Если в чашке не образовывались грибковые колонии, то образец когтей считали не вызывающим рост культуры.
В Исследовании 1 сравнивали эффективность состава 087, наносимого на когти в дозировке 30 мкл/стопа один раз в сутки в течение 30 суток, с состоянием контрольных животных, не подвергаемых лечению, и с состоянием животных, которым на когти наносили 5% лак Аморолфин (Лоцерил®) в дозировке 30 мкл/стопа один раз в неделю в течение 30 суток. В Исследовании 2 сравнивали воздействие 1% геля нафтифина (Нафтин) и 8% лака циклопирокс (Пенлак®), каждый из которых наносили на когти в дозировке 30 мкл/стопа один раз в сутки в течение 30 суток, с состоянием контрольных животных, не подвергаемых лечению. Результаты Исследования 1 и Исследования 2 приведены в Таблице 3.
Таблица 3
Лечение Среднее количество КОЕ на когтях/стопе после лечения (log 10) Количество стоп с когтями, не вызывающими рост культуры/общее количество стоп (%) после лечения
Исследование 1
Контроль (без лечения) 29512 (4,47±0,37) Не исследовали
5% лак Аморолфин (Лоцерил®) 2398 (3,38±0,87) 0/10 (0%)
Состав 087 63 (1,80±0,53) 6/10 (60%)
Исследование 2
Контроль (без лечения) 10964 (4,04±0,69) н.о.
1% лак Циклопирокс (Пенлак®) 214 (2,33±1,10) 1/10 (10%)
1% гель Нафтифин (Нафтин®) 501 (2,70±1,45) 1/10 (10%)
Данные, приведенные в Таблице 3, показывают, что состав согласно изобретению более эффективен при лечении онихомикоза в модели животных, зараженных человеческим заболеванием, чем некоторые из используемых в настоящее время способов лечения онихомикоза. При обработке составом 087 согласно изобретению 60% инфицированных когтей не вызывали рост культуры после проведения лечения. При обработке композициями, известными из уровня техники, 10% или менее инфицированных когтей не вызывали рост культуры после проведения лечения.
Пример 4 - Клиническая оценка лечения человека
Взрослого мужчину, страдающего онихомикозом ногтей левой стопы, ежедневно обрабатывали путем местного нанесения 10%-ного состава для местного применения согласно настоящему изобретению, содержащего КР-103. Дополнительные компоненты 10%-ного состава для местного применения включали спирт, витамин Е, бутилированный гидрокситолуол, циклометикон, диизопропиловый спирт и С12-15-алкиллактаты. Поражение ногтей онихолизом в начале лечения составляло 80% (отделение ногтевой пластины от ногтевого ложа) и утолщение подногтевой области. После 6 месяцев лечения пораженная проксимальная часть ногтя выросла за пределы дистального участка ногтевой пластины (гипонихий) и затем была отрезана. После 6 месяцев лечения отмечалось отсутствие активного грибкового поражения ногтевой пластины, признаков онихолиза или утолщения подногтевых областей или поражения ногтей.
Пример 5 - Дополнительные композиции изобретения, содержащие КР-103
Были приготовлены несколько дополнительных составов согласно изобретению, содержащих идентичные компоненты в различных концентрациях, как показано в Таблице 4.
Таблица 4
Материал Функция 10% раствор 5% раствор Носитель
Спирт Носитель 56,73 59,85 63,04
Циклометикон 5 Смачивающее средство 12,30 13,00 13,67
Диизопропиладипат Нелетучий растворитель 11,36 12,00 12,62
С12-15-алкиллактат Нелетучий растворитель 9,46 10,00 10,52
КР-103 АФИ 10,00 5,00 0,00
Витамин Е Антиоксидант 0,05 0,05 0,05
Бутилированный гидрокситолуол Антиоксидант 0,10 0,10 0,10
Несмотря на то что предпочтительные варианты реализации данного изобретения были подробно описаны, специалисту в данной области техники должно быть понятно, что описанные варианты реализации могут быть модифицированы. Следует понимать, что такие модификации включены в формулу изобретения. Таким образом, следует считать, что приведенное выше описание имеет иллюстративную, а не ограничивающую функцию, и объем изобретения определен следующей формулой изобретения.

Claims (30)

1. Способ лечения нарушения ногтей или ногтевого ложа, включающий местное нанесение на поверхность ногтя индивидуума, страдающего указанным нарушением, фармацевтической композиции, содержащей
линейный или разветвленный алифатический низший спирт,
один или более сложных эфиров, растворенных, суспензированных, диспергированных или эмульгированных в указанном спирте формулы RCO-OR′, где каждый из R и R′ независимо представляет собой линейный или разветвленный алкильный, алкенильный, алкоксикарбонилалкильный или алкоксикарбонилоксиалкильный радикал, имеющий от 1 до 25 атомов углерода,
активный фармацевтический ингредиент KP-103, и
летучий силикон, выбранный из циклометикона и диметикона, и
при этом
нанесение композиции производят в количестве и в течение времени, достаточном для снижения выраженности симптомов нарушения.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что один или более сложных эфиров выбраны из группы, включающей диизопропиладипат, миристаллактат, и/или C12-15алкиллактат.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что спирт представляет собой этанол.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что летучий силикон представляет собой циклометикон.
5. Способ по п.1, отличающийся тем, что нарушение представляет собой онихомикоз.
6. Фармацевтическая композиция для местного лечения нарушения ногтей или ногтевого ложа, содержащая
линейный или разветвленный алифатический низший спирт,
циклометикон или диметикон,
один или более сложных эфиров формулы RCO-OR′, где каждый из R и R′ независимо представляет собой линейный или разветвленный алкильный, алкенильный, алкоксикарбонилалкильный или алкоксикарбонилоксиалкильный радикал, имеющий от 1 до 25 атомов углерода, и
противогрибковое средство на основе KP-103;
при этом циклометикон или диметикон присутствует в композиции в концентрации менее 25% масс.,
причем
данная композиция не содержит полимерных пленкообразующих агентов.
7. Фармацевтическая композиция по п.6, в которой сложный эфир выбран из группы, включающей изопропилмиристат, диизопропиладипат и/или C12-15алкиллактат.
8. Фармацевтическая композиция по п.6, в которой спирт представляет собой этанол.
9. Фармацевтическая композиция по п.6, содержащая циклометикон.
10. Фармацевтическая композиция по п.6, в которой концентрация циклометикона или диметикона составляет менее 20%.
11. Фармацевтическая композиция по п.6, в которой концентрация циклометикона или диметикона составляет менее 15%.
12. Фармацевтическая композиция по п.6, которая включает спирт, циклометикон, диизопропиладипат, C12-15-алкиллактат и/или изопропилмиристат, и KP-103.
13. Фармацевтическая композиция по п.12, которая содержит следующие компоненты в следующих диапазонах концентраций % масс.:
a. спирт - от 10% до 80%;
b. циклометикон - от 0,01% до менее 25%;
c. диизопропиладипат плюс одно или оба из C12-15-алкиллактата и изопропилмиристата - от 5% до 90%;
d. KP-103 - от 0,0001% до 30%.
14. Фармацевтическая композиция по п.13, которая содержит:
a. спирт - от 50% до 70%;
b. циклометикон - от 10% до 15%;
c. диизопропиладипат - от 8% до 15%;
d. одно или оба из C12-15-алкиллактата и изопропилмиристата - от 8% до 15%;
e. KP-103 - от 2% до 15%.
15. Способ лечения нарушения ногтей или ногтевого ложа, включающий местное нанесение на поверхность ногтя индивидуума, страдающго указанным нарушением, фармацевтической композиции по любому из пп.6-14.
16. Фармацевтическая композиция для местного лечения нарушения ногтей или ногтевого ложа, содержащая
линейный или разветвленный алифатический низший спирт,
циклометикон или диметикон,
один или более сложных эфиров формулы RCO-OR′, где каждый из R и R′ независимо представляет собой линейный или разветвленный алкильный, алкенильный, алкоксикарбонилалкильный или алкоксикарбонилоксиалкильный радикал, имеющий от 1 до 25 атомов углерода, и
противогрибковое средство на основе KP-103,
где отношение количества спирта к количеству циклометикона или диметикона в композиции составляет по меньшей мере 2:3, и
при этом композиция не содержит полимерных пленкообразующих агентов.
17. Фармацевтическая композиция по п.16, в которой сложный эфир выбран из группы, включающей изопропилмиристат, диизопропиладипат и C12-15-алкиллактат.
18. Фармацевтическая композиция по п.16, в которой спирт представляет собой этанол.
19. Фармацевтическая композиция по п.16, содержащая циклометикон.
20. Фармацевтическая композиция по п.16, в которой отношение количества спирта к количеству циклометикона или диметикона составляет по меньшей мере 1:1.
21. Фармацевтическая композиция по п.16, в которой отношение количества спирта к количеству циклометикона или диметикона составляет по меньшей мере 2:1.
22. Фармацевтическая композиция по п.16, в которой отношение количества спирта к количеству циклометикона или диметикона составляет по меньшей мере 3:1.
23. Фармацевтическая композиция по п.16, которая содержит спирт, циклометикон, диизопропиладипат, C12-15-алкиллактата и/или изопропилмиристат, и противогрибковое средство на основе KP-103.
24. Фармацевтическая композиция по п.23, которая содержит следующие компоненты в следующих диапазонах концентраций % масс.:
a. спирт - от 10% до 80%;
b. циклометикон - от 0,01% до менее 25%;
c. диизопропиладипат и C12-15-алкиллактата и/или изопропилмиристат - от 5% до 90%;
d. KP-103 - от 0,0001% до 30%.
25. Фармацевтическая композиция по п.22, которая содержит:
a. спирт - от 50% до 70%;
b. циклометикон - от 10% до 15%;
c. диизопропиладипат - от 8% до 15%;
d. С12-15-алкиллактата и/или изопропилмиристат - от 8% до 15%;
e. KP-103 - от 2% до 15%.
26. Фармацевтическая композиция по п.6, которая не содержит воды.
27. Фармацевтическая композиция по п.16, которая не содержит воды.
28. Фармацевтическая композиция по п.6, в которой каждый из компонентов композиции может смешиваться со спиртом и может смешиваться со сложными эфирами, которые остаются в композиции после испарения спирта из композиции.
29. Фармацевтическая композиция по п.16, в которой каждый из компонентов композиции может смешиваться со спиртом и может смешиваться со сложными эфирами, которые остаются в композиции после испарения спирта из композиции.
30. Способ лечения нарушения ногтей или ногтевого ложа, включающий местное нанесение на поверхность ногтя индивидуума, страдающего указанным нарушением, фармацевтической композиции по любому из пп.16-29.
RU2010131966/15A 2008-01-03 2008-12-30 Композиции и способы лечения заболеваний ногтей RU2519664C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12/006,531 2008-01-03
US12/006,531 US20090175810A1 (en) 2008-01-03 2008-01-03 Compositions and methods for treating diseases of the nail
PCT/US2008/014107 WO2009085314A1 (en) 2008-01-03 2008-12-30 Compositions and methods for treating diseases of the nail

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2010131966A RU2010131966A (ru) 2012-02-10
RU2519664C2 true RU2519664C2 (ru) 2014-06-20

Family

ID=40824613

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2010131966/15A RU2519664C2 (ru) 2008-01-03 2008-12-30 Композиции и способы лечения заболеваний ногтей

Country Status (15)

Country Link
US (6) US20090175810A1 (ru)
EP (2) EP2234621B1 (ru)
JP (2) JP5623913B2 (ru)
KR (1) KR20100108555A (ru)
CN (1) CN101909634A (ru)
AR (1) AR070083A1 (ru)
AU (3) AU2008343795B2 (ru)
BR (1) BRPI0822162B8 (ru)
CA (1) CA2706114C (ru)
ES (1) ES2532133T3 (ru)
HK (1) HK1146894A1 (ru)
MX (1) MX2010007230A (ru)
PL (1) PL2234621T3 (ru)
RU (1) RU2519664C2 (ru)
WO (1) WO2009085314A1 (ru)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2738595C1 (ru) * 2020-03-17 2020-12-14 Марина Михайловна Бурмина Лечебно-косметическая композиция
RU2764999C2 (ru) * 2017-05-12 2022-01-24 Л/Н Хелс Энд Бьюти Эпс Набор для коррекции ногтей
RU2816783C1 (ru) * 2023-12-07 2024-04-05 Ирина Владимировна Абдукаликова Способ лечения вросшего ногтя

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090175810A1 (en) 2008-01-03 2009-07-09 Gareth Winckle Compositions and methods for treating diseases of the nail
EP2395839B1 (en) * 2009-02-13 2014-05-07 Topica Pharmaceuticals, Inc Anti-fungal formulation
EP2464334A4 (en) * 2009-08-13 2014-03-26 Moberg Derma Ab COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING FUNGAL INFECTION OF NAILS
US8039494B1 (en) 2010-07-08 2011-10-18 Dow Pharmaceutical Sciences, Inc. Compositions and methods for treating diseases of the nail
WO2012110430A1 (en) * 2011-02-10 2012-08-23 Moberg Derma Ab Novel composition for topical use on a nail
CN102526246A (zh) * 2012-01-22 2012-07-04 李志勇 一种缓解甲沟炎疼痛的外用膏
AU2014329421B2 (en) * 2013-10-03 2018-08-02 Dow Pharmaceutical Sciences, Inc. Stabilized efinaconazole compositions
WO2015077729A2 (en) * 2013-11-22 2015-05-28 Dow Pharmaceutical Sciences, Inc. Anti-infective methods, compositions, and devices
EP2952208A1 (en) * 2014-06-04 2015-12-09 Universidade de Santiago de Compostela Hydroalcoholic system for nail treatment
KR101529461B1 (ko) 2014-10-21 2015-06-17 제이씨코리아 주식회사 네일 폴리쉬 제거용 조성물 및 이를 포함하는 네일 폴리쉬 제거용 키트
CA2974180A1 (en) * 2015-01-20 2016-07-28 Itai Adin Crystalline forms of efinaconazole
WO2017029070A1 (en) 2015-08-20 2017-02-23 Unilever Plc Encapsulated lactams
EP3337449B1 (en) * 2015-08-20 2019-09-04 Unilever PLC, a company registered in England and Wales under company no. 41424 of Improved lactam solubility
US10888087B2 (en) 2015-08-20 2021-01-12 Conopco, Inc. Lactam solubility
BR112018003074B1 (pt) 2015-08-20 2021-07-13 Unilever Ip Holdings B.V. Composição compreendendo uma lactama e um biotensoativo de glicolipídeo
RU2018113280A (ru) * 2015-09-16 2019-10-16 ДиЭфБи СОРИА, ЭлЭлСи Доставка наночастиц лекарственного средства и способы их использования
WO2018170196A1 (en) 2017-03-15 2018-09-20 Dfb Soria, Llc Topical therapy for the treatment of skin malignancies using nanoparticles of taxanes
US11497726B2 (en) 2018-03-16 2022-11-15 Dfb Soria, Ll. Topical therapy for the treatment of cervical intraepithelial neoplasia (CIN) and cervical cancer using nanoparticles of taxanes
KR102060546B1 (ko) 2019-06-07 2019-12-30 주식회사 바이오빌리프 에피나코나졸을 함유하는 용액 형태의 국소 투여용 약학 조성물
JPWO2021132348A1 (ru) 2019-12-24 2021-07-01
CN111658601A (zh) * 2020-06-12 2020-09-15 浙江普利药业有限公司 伏立康唑外用制剂及其制备方法
KR102376314B1 (ko) * 2021-04-09 2022-03-18 주식회사 바이오빌리프 이트라코나졸을 포함하는 용액 형태의 국소 투여용 약학 조성물 및 이의 제조방법
KR20220150829A (ko) 2021-05-04 2022-11-11 주식회사 제뉴원사이언스 에피나코나졸을 함유하는 액상 형태의 약학적 조성물

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2329063C2 (ru) * 2002-09-05 2008-07-20 Галдерма С.А. Раствор для применения в области ногтей и околоногтевого пространства
RU2358718C2 (ru) * 2003-03-21 2009-06-20 Нексмед Холдингс, Инк. Противогрибковое покрытие для ногтей и способ его применения

Family Cites Families (123)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE41306C (de) A. STORIE VAN DEN ABEELE in Brügge, Belgien Tabak-Trockner
US3655290A (en) 1970-10-02 1972-04-11 Griffith & Associates Inc Applicator instrument
US4052513A (en) 1974-12-13 1977-10-04 Plough, Inc. Stable topical anesthetic compositions
DE3106635A1 (de) 1981-02-23 1982-09-09 Bayer Ag Antimykotisches mittel mit hoher wirkstoff-freisetzung in form von stiften
US4384589A (en) 1981-07-27 1983-05-24 American Cyanamid Company Novel liquid delivery system for toiletries
US4912124A (en) 1984-02-23 1990-03-27 Ortho Pharmaceutical Corporation Antifungal dermatological solution
JPS6234955A (ja) 1985-08-01 1987-02-14 ダウ　コ−ニング　コ−ポレ−ション 透明シリコ−ン組成物
EP0247142B1 (en) 1985-11-04 1993-01-07 Owen/Galderma Laboratories Inc. Film-forming, pharmaceutical vehicles for application of medicaments to nails, pharmaceutical compositions based on those vehicles, and methods of using same
DE3544983A1 (de) 1985-12-19 1987-06-25 Hoechst Ag Antimykotisch wirksamer nagellack
US5208257A (en) 1986-04-21 1993-05-04 Kabara Jon J Topical antimicrobial pharmaceutical compositions and methods
JPS63188609A (ja) 1987-01-30 1988-08-04 Sansho Seiyaku Kk 着色を防止した外用剤
DE3720147A1 (de) 1987-06-16 1988-12-29 Hoechst Ag Antimykotisch wirksamer nagellack sowie verfahren zu dessen herstellung
CA2008775C (en) 1989-02-24 1998-12-22 Alberto Ferro Nail lacquer
FR2673537B1 (fr) 1991-03-08 1993-06-11 Oreal Utilisation d'agents de penetration hydrophiles dans les compositions dermatologiques pour le traitement des onychomycoses, et compositions correspondantes.
JPH04131463U (ja) 1991-05-27 1992-12-03 貞一 加藤 ペイント塗布具
US5449715A (en) 1991-09-17 1995-09-12 Isp Investments Inc. Colorless, non-toxic, stabilized aqueous solution of a C1-C5 alkyl vinyl ether and maleic acid copolymers
ATE138561T1 (de) 1992-02-12 1996-06-15 Janssen Cilag S P A Liposomale itraconazol formulierungen
DE4212105A1 (de) 1992-04-10 1993-10-14 Roehm Pharma Gmbh Nagellack zur Behandlung von Onychomykosen
GB9308103D0 (en) 1993-04-20 1993-06-02 Unilever Plc Cosmetic composition
ES2110749T3 (es) 1993-05-10 1998-02-16 Kaken Pharma Co Ltd Derivado de azolilamina.
US5391367A (en) 1993-07-28 1995-02-21 Pfizer Inc. Antifungal nail solution
US5916545A (en) 1993-07-28 1999-06-29 Pfizer Inc. Antifungal nail solution
US5461068A (en) 1993-09-29 1995-10-24 Corwood Laboratories, Inc. Imidazole derivative tincture and method of manufacture
CA2165802A1 (en) 1993-09-29 1995-04-06 Eun Soo Lee Monoglyceride/lactate ester permeation enhancer for oxybutynin
JP3608209B2 (ja) 1993-10-27 2005-01-05 大正製薬株式会社 クロタミトン配合外用剤
FR2711898B1 (fr) 1993-11-05 1995-12-29 Oreal Pinceau pour appliquer du vernis à ongles, ou un produit analogue.
US6040266A (en) 1994-02-22 2000-03-21 Ultramet Foam catalyst support for exhaust purification
FR2717057B1 (fr) 1994-03-14 1996-04-12 Oreal Pinceau de vernis à ongles et ensemble d'application de vernis à ongles muni d'un tel pinceau.
US5487776A (en) 1994-03-17 1996-01-30 Nimni; Marcel Anti-fungal nail lacquer and method therefor
US6538039B2 (en) * 1994-04-29 2003-03-25 Laboratoire L. Lafon Pharmaceutical dosage form for transdermal administration
WO1996007396A2 (en) 1994-09-07 1996-03-14 Johnson & Johnson Consumer Products, Inc. Retinoid compositions
US5696164A (en) 1994-12-22 1997-12-09 Johnson & Johnson Consumer Products, Inc. Antifungal treatment of nails
WO1996030011A1 (en) 1995-03-30 1996-10-03 Bioplex, L.C. Topical antimycotic compositions
US5549930A (en) 1995-05-25 1996-08-27 Reysis; Moisei Dryer and top coat for nail polish
US5652256A (en) 1995-06-06 1997-07-29 Knowles; W. Roy Topical composition for fungal treatment
EP0866683A4 (en) 1995-09-14 1999-01-07 Sorenson Pharmaceutical Inc MEANS AND METHOD FOR TREATING DISEASE NAILS
US7094422B2 (en) 1996-02-19 2006-08-22 Acrux Dds Pty Ltd. Topical delivery of antifungal agents
US5696105A (en) 1996-03-14 1997-12-09 Hackler; Walter A. Antifungal nail composition
US5874069A (en) * 1997-01-24 1999-02-23 Colgate-Palmolive Company Cosmetic composition containing silicon-modified amides as thickening agents and method of forming same
JP4227677B2 (ja) 1996-12-10 2009-02-18 杏林製薬株式会社 被膜形成性抗真菌剤組成物
WO1998043673A1 (en) 1997-03-31 1998-10-08 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Solvent system for enhanced penetration of pharmaceutical compounds
US6207142B1 (en) 1997-04-14 2001-03-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Compositions containing an antifungal and a cationic agent
WO1999009997A1 (en) 1997-08-26 1999-03-04 Board Of Regents, The University Of Texas System Edta and other chelators with or without antifungal antimicrobial agents for the prevention and treatment of fungal infections
JP3420044B2 (ja) 1997-11-12 2003-06-23 興和株式会社 液塗布容器
US6197305B1 (en) 1998-01-05 2001-03-06 Farmo-Nat Ltd. Anti-fungal compositions with prolonged activity
KR100269323B1 (ko) 1998-01-16 2000-10-16 윤종용 반도체장치의백금막식각방법
US5972358A (en) 1998-01-20 1999-10-26 Ethicon, Inc. Low tack lotion, gels and creams
US5997893A (en) 1998-01-20 1999-12-07 Ethicon, Inc. Alcohol based anti-microbial compositions with cosmetic appearance
US6022551A (en) 1998-01-20 2000-02-08 Ethicon, Inc. Antimicrobial composition
US20020022660A1 (en) 1998-01-20 2002-02-21 Hanuman B. Jampani Deep penetrating antimicrobial compositions
US6231875B1 (en) 1998-03-31 2001-05-15 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Acidified composition for topical treatment of nail and skin conditions
JP2002510606A (ja) 1998-04-03 2002-04-09 コルゲート・パーモリブ・カンパニー 改良された低残留物化粧用組成物
ATE269067T1 (de) 1998-04-17 2004-07-15 Bertek Pharm Inc Topische formulierungen zur behandlung von nagel pilzerkrankungen
US6306375B1 (en) 1998-05-01 2001-10-23 The Procter & Gamble Company Long wear nail polish having defined surface properties
US20030007939A1 (en) 1998-07-31 2003-01-09 Howard Murad Pharmaceutical compositions and methods for managing dermatological conditions
US6264927B1 (en) 1998-08-27 2001-07-24 Elmer P. Monahan Topical solution and method for the treatment of nail fungus
EP1143950B1 (de) * 1998-09-10 2005-03-09 BioEqual AG Topisch anwendbare mittel gegen nagelpilzerkrankungen
US6159977A (en) 1998-11-16 2000-12-12 Astan, Inc. Therapeutic anti-fungal nail preparation
US7026308B1 (en) 1999-06-25 2006-04-11 The Procter & Gamble Company Topical anti-microbial compositions
CA2391274C (en) 1999-07-28 2010-12-14 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Method for detecting pathogenic microorganism and antimicrobial agent, method for evaluating effect of antimicrobial agent, and antimicrobial agent
CN1367658A (zh) 1999-07-30 2002-09-04 宝洁公司 处理和预防手指毛病的方法
JP4780429B2 (ja) 2000-04-07 2011-09-28 大正製薬株式会社 ミノキシジル含有製剤
JP4726279B2 (ja) 2000-06-30 2011-07-20 三菱鉛筆株式会社 液体塗布具
US6433073B1 (en) 2000-07-27 2002-08-13 3M Innovative Properties Company Polyurethane dispersion in alcohol-water system
US6676953B2 (en) 2001-01-26 2004-01-13 Don L. Hexamer Antifungal composition and method for human nails
US6585963B1 (en) * 2001-02-15 2003-07-01 Watson Pharmaceuticals, Inc. Nail compositions and methods of administering same
US20030039621A1 (en) 2001-04-10 2003-02-27 L'oreal Two-coat make-up product, its use and a kit containing the make-up product
US6664292B2 (en) 2001-06-04 2003-12-16 Mark H. Bogart Methods for the treatment of nail fungus and other microbial and mycotic conditions and compositions useful therefor
US6821508B2 (en) 2001-06-27 2004-11-23 Rutgers, The State University Composition and method for topical nail treatment
AU2002331001A1 (en) * 2001-08-07 2003-02-24 Dow Corning Corporation Hair and skin care compositions containing siloxane-based polyamide copolymers
US7043791B2 (en) 2001-10-16 2006-05-16 Aubex Corporation Applicator
JP2005526111A (ja) * 2002-04-22 2005-09-02 ザ　プロクター　アンド　ギャンブル　カンパニー 亜鉛イオノフォア性を有する物質の使用
US6846837B2 (en) 2002-06-21 2005-01-25 Howard I. Maibach Topical administration of basic antifungal compositions to treat fungal infections of the nails
JP2004083439A (ja) * 2002-08-23 2004-03-18 Ss Pharmaceut Co Ltd 爪用抗真菌外用剤
US8486376B2 (en) * 2002-10-25 2013-07-16 Foamix Ltd. Moisturizing foam containing lanolin
US20040180025A1 (en) * 2003-03-12 2004-09-16 New Life Resources, Llc Therapeutic, nutraceutical and cosmetic applications for eggshell membrane and processed eggshell membrane preparations
US20050142094A1 (en) * 2003-03-12 2005-06-30 Manoj Kumar Use of repeat sequence protein polymers in personal care compositions
FR2856301B1 (fr) * 2003-06-23 2007-08-03 Galderma Res & Dev Composition sous forme de spray comprenant un actif pharmaceutique, au moins un silicone volatile et une phase non polaire non volatile
GB2407496A (en) 2003-10-27 2005-05-04 Dow Corning Method for forming a polysiloxane film on a biological surface
ATE388697T1 (de) 2003-11-21 2008-03-15 Galderma Res & Dev Sprühbare zusammensetzung zur verabreichung von vitamin d derivaten
FR2862540B1 (fr) * 2003-11-21 2007-03-30 Galderma Res & Dev Composition sous forme de spray comprenant un actif pharmaceutique, au moins un silicone volatile et une phase non polaire non volatile
WO2005065668A2 (en) * 2003-12-29 2005-07-21 Qlt Usa, Inc. Topical compositions comprising halo-deoxyadenosines for treatment of skin disorders
US7622844B1 (en) * 2003-12-30 2009-11-24 Hipercon, Llc Metal fiber brush interface conditioning
US20050176650A1 (en) 2004-02-09 2005-08-11 Xanodyne Pharmacal, Inc. Stable parenteral formulation of levomepromazine and a method for stabilizing said formulation
FR2871695B1 (fr) * 2004-06-17 2008-07-04 Galderma Sa Composition pharmaceutique comprenant un agent silicone et deux principes actifs solubilises
FR2871697B1 (fr) 2004-06-17 2007-06-29 Galderma Sa Composition sous forme de spray comprenant une association d'actifs pharmaceutiques, une phase alcoolique, au moins un silicone volatile et une phase huileuse non volatile
US20060008538A1 (en) 2004-07-07 2006-01-12 Wu Jeffrey M Methods of treating the skin
US20070082039A1 (en) 2004-10-18 2007-04-12 Jones Gerald S Jr Synthesis of fatty alcohol esters of alpha-hydroxy carboxylic acids, the use of the same as percutaneous permeation enhancers, and topical gels for the transdermal delivery of steroids
US20060110415A1 (en) * 2004-11-22 2006-05-25 Bioderm Research Topical Delivery System for Cosmetic and Pharmaceutical Agents
US20060165747A1 (en) 2005-01-24 2006-07-27 David Rolf Antifungal composition, method and kit for topically treating onychomycosis
PL2987796T3 (pl) 2005-02-16 2018-12-31 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Fluorowco-podstawione boronoftalidy do leczenia zakażeń
US20060280706A1 (en) * 2005-05-25 2006-12-14 L'oreal Rinse-off cosmetic composition containing interference particles
US20070071705A1 (en) * 2005-09-29 2007-03-29 De Oliveira Monica A M Topical anti-microbial compositions
CA2633489C (en) * 2005-12-14 2013-09-24 Zars Pharma, Inc. Compositions and methods for treating dermatological conditions
US20070142478A1 (en) 2005-12-21 2007-06-21 Erning Xia Combination antimicrobial composition and method of use
RU2008131324A (ru) 2005-12-30 2010-02-10 Анакор Фармасьютикалз, Инк. (Us) Борсодержащие малые молекулы
CN101460060A (zh) * 2006-03-01 2009-06-17 特莱斯特拉塔公司 局部治疗焦油响应性皮肤病用的组合物和方法
US20070207107A1 (en) 2006-03-03 2007-09-06 Gareth Winckle Silicone based emulsions for topical drug delivery
EP2025337B1 (en) 2006-03-08 2014-09-10 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Pharmaceutical composition for external use
US20090053290A1 (en) 2006-03-08 2009-02-26 Sand Bruce J Transdermal drug delivery compositions and topical compositions for application on the skin
US7950865B2 (en) 2006-03-21 2011-05-31 L'oreal Packaging and applicator device
US20070243218A1 (en) 2006-04-03 2007-10-18 Ellinghuysen Jerry A Stabilized pentosan polysulfate (PPS) formulations and methods of analyzing them
WO2008001200A2 (en) 2006-06-29 2008-01-03 Antares Pharma Ipl Ag Transdermal composition having enhanced color stability
MXPA06008988A (es) 2006-08-08 2008-02-07 Fernando Ahumada Ayala Preparaciones topicas antiacne que contienen retinoide (tazaroteno o adapaleno), antibiotico (fosfato de clindamicina) y/o queratolitico (peroxido de bonzoilo en microesponjas).
US20080317684A1 (en) 2006-09-06 2008-12-25 Isw Group, Inc. Topical Compositions
JP5372523B2 (ja) 2006-12-28 2013-12-18 科研製薬株式会社 真菌症治療用ゲル組成物
WO2008124131A1 (en) 2007-04-05 2008-10-16 The John Hopkins University Antifungal agents as neuroprotectants
US20090175810A1 (en) * 2008-01-03 2009-07-09 Gareth Winckle Compositions and methods for treating diseases of the nail
JP2009263346A (ja) 2008-03-31 2009-11-12 Kose Corp カイネチンを含有する乳化型化粧料
US20100197621A1 (en) 2009-02-05 2010-08-05 William Henry Methods of reducing the proliferation and viability of microbial agents
EP2395839B1 (en) 2009-02-13 2014-05-07 Topica Pharmaceuticals, Inc Anti-fungal formulation
FR2942716B1 (fr) 2009-03-06 2011-04-15 Galderma Res & Dev Methode de solubilisation d'agent antifongique et compositions a haute concentration en agent antifongique applicables sur l'ongle
JP2012533548A (ja) 2009-07-14 2012-12-27 バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド 組成物における黄色形成および過酸化物形成を阻害する方法
WO2011064558A2 (en) 2009-11-30 2011-06-03 Cipla Limited Pharmaceutical composition
FR2954164B1 (fr) 2009-12-18 2012-03-16 Galderma Pharma Sa Composition antifongique destinee a etre appliquee sur l'ongle perfore
US20130064872A1 (en) 2010-05-20 2013-03-14 Chung Hyun Jung Skin preparation composition for external use with excellent antibacterial and antifungal effects
CN107049935A (zh) 2010-06-29 2017-08-18 默沙东公司 取代β‑环糊精稳定的泊沙康唑静脉输注液制剂
US8039494B1 (en) 2010-07-08 2011-10-18 Dow Pharmaceutical Sciences, Inc. Compositions and methods for treating diseases of the nail
JP5852573B2 (ja) 2010-08-31 2016-02-03 科研製薬株式会社 １−トリアゾール−２−ブタノール誘導体の製造法
JP6005344B2 (ja) 2011-07-05 2016-10-12 科研製薬株式会社 爪白癬薬用塗布具
KR101633479B1 (ko) 2012-02-28 2016-07-08 사이덱스 파마슈티칼스, 인크. 알킬화된 시클로덱스트린 조성물 및 이의 제조 및 사용 방법
AU2014329421B2 (en) 2013-10-03 2018-08-02 Dow Pharmaceutical Sciences, Inc. Stabilized efinaconazole compositions
WO2015077729A2 (en) 2013-11-22 2015-05-28 Dow Pharmaceutical Sciences, Inc. Anti-infective methods, compositions, and devices

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2329063C2 (ru) * 2002-09-05 2008-07-20 Галдерма С.А. Раствор для применения в области ногтей и околоногтевого пространства
RU2358718C2 (ru) * 2003-03-21 2009-06-20 Нексмед Холдингс, Инк. Противогрибковое покрытие для ногтей и способ его применения

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Дженкинс Г. и др. "Химия органических лекарственных средств", Москва, 1949 г., стр.73-134 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2764999C2 (ru) * 2017-05-12 2022-01-24 Л/Н Хелс Энд Бьюти Эпс Набор для коррекции ногтей
RU2738595C1 (ru) * 2020-03-17 2020-12-14 Марина Михайловна Бурмина Лечебно-косметическая композиция
RU2816783C1 (ru) * 2023-12-07 2024-04-05 Ирина Владимировна Абдукаликова Способ лечения вросшего ногтя

Also Published As

Publication number Publication date
EP2234621A4 (en) 2013-10-23
WO2009085314A1 (en) 2009-07-09
US20170165249A1 (en) 2017-06-15
JP5623913B2 (ja) 2014-11-12
US9877955B2 (en) 2018-01-30
CA2706114A1 (en) 2009-07-09
WO2009085314A8 (en) 2010-08-26
BRPI0822162A8 (pt) 2015-09-22
US20180117028A1 (en) 2018-05-03
KR20100108555A (ko) 2010-10-07
AU2016277570B2 (en) 2018-08-02
MX2010007230A (es) 2010-12-06
EP2853274A1 (en) 2015-04-01
JP2015038101A (ja) 2015-02-26
CA2706114C (en) 2018-03-27
US11872218B2 (en) 2024-01-16
PL2234621T3 (pl) 2015-05-29
BRPI0822162B8 (pt) 2021-05-25
US10512640B2 (en) 2019-12-24
EP2853274B1 (en) 2018-07-04
CN101909634A (zh) 2010-12-08
US9566272B2 (en) 2017-02-14
ES2532133T3 (es) 2015-03-24
JP5872656B2 (ja) 2016-03-01
RU2010131966A (ru) 2012-02-10
AU2008343795B2 (en) 2013-03-14
US11213519B2 (en) 2022-01-04
EP2234621B1 (en) 2014-12-24
US20090175810A1 (en) 2009-07-09
JP2011508774A (ja) 2011-03-17
US20150374679A1 (en) 2015-12-31
AR070083A1 (es) 2010-03-10
BRPI0822162B1 (pt) 2019-04-02
AU2008343795A1 (en) 2009-07-09
AU2016277570A1 (en) 2017-01-12
EP2234621A1 (en) 2010-10-06
US20220362231A1 (en) 2022-11-17
BRPI0822162A2 (pt) 2015-06-16
AU2013204596A1 (en) 2013-05-09
HK1146894A1 (en) 2011-07-22
US20200215048A1 (en) 2020-07-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2519664C2 (ru) Композиции и способы лечения заболеваний ногтей
US10828369B2 (en) Compositions and methods for treating diseases of the nail
US9308203B2 (en) Pressure sensitive adhesive matrix device or system for the treatment or prevention of onychomycosis or tinea pedis
JP2011500779A (ja) 新規製剤
JPH10152433A (ja) 被膜形成性抗真菌剤組成物
WO2011061155A1 (en) Antifungal formulations and their use