JP2012533548A - 組成物における黄色形成および過酸化物形成を阻害する方法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図1A
Description
当業で一般に使用される用語を本明細書で使用し、特に定義されない限り、以下のとおりである。当業で使用されかつ/または受け入れられている用語の2つ以上の定義がある場合において、本明細書で使用する用語の定義は、それとは反対のことを明確に述べない限り、全てのかかる意味を含むことを意図する。本明細書で言及する全ての公表文献、特許および他の参考文献は、全ての目的のために、参照によりその全体が組込まれる。
が含まれるが、これらに限定されない。免疫グロブリンまたは抗体分子は、免疫グロブリン分子の任意の種類(限定されることなく、例えば、IgG、IgE、IgM、IgD、IgA、およびIgY)、任意のクラス(限定されることなく、例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1およびIgA2)または任意のサブクラスであり得る。多特異性抗体および抗原結合断片(例えば、二重特異性、三重特異性、またはより大きな多特異性)には、1種類以上の異なる抗原(例えば、タンパク質)上に存在する2種類以上の異なるエピトープを同時に認識し、結合するそれらの抗体および抗原結合断片が含まれる。したがって、抗体が「単一特異性」であるか、または「多特異性」、例えば、「二重特異性」であるかは、結合ポリペプチドが反応する異なるエピトープの数(すなわち、「bi」=2、「多」=2以上)を表す。
いくつかの医薬用タンパク質製剤は黄色を有すると記載されており、RECOMBINATE(商標)、KOGENATE(登録商標)、RAPTIVA(登録商標)、およびHERCEPTIN(登録商標)を含むが、これらに限定されない。これらの製剤の各々は、少なくともヒスチジン緩衝液を共通して含み、ヨーロッパ薬局方にしたがって、黄色を形成することができる。例えば、シトレート製剤を含む他の製剤は、高温まで加熱した時に、黄色を形成することが示されている。本発明は、かかる製剤における黄色形成を防ぐか、遅らせるか、または低下させる新しい有用な方法を提供する。したがって、本発明の方法は、組成物における黄色形成を防ぐか、遅らせるか、または低下させる方法を含み、この方法は、前記組成物における抗酸化剤、脱酸素剤、および/またはキレート剤の使用を含む。本発明は、組成物における黄色の量を低下または減少させる方法も提供し、この方法は、前記組成物における抗酸化剤、脱酸素剤、またはキレート剤の使用を含む。
実施例1
黄色標準に基づく黄色形成の測定のためのシステム
HunterLabカラーシステムを用いて、キュベットまたはバイアルの中で黄変した溶液の程度を分光光度法で測定することができる。EP色度標準を、ヨーロッパ薬局方「液体の着色の程度(Degree of Coloration of Liquids)」の2.2.2節に記載されたとおりに作った。EP標準色の原液をRicca Chemical Companyから購入した。YおよびBYのEP標準を、1cmの光路長の石英キュベットおよび10mLのガラスバイアルの両方で、HunterLab ColorQuest XE装置を用いて測定した。b*明度を、色度標準を作るために用いられる希釈系列に対してプロットした。
一般的な賦形剤を含むヒスチジン組成物の黄色形成のスクリーニングのための実験計画法
任意の組成物の黄変に対する賦形剤および他の製剤因子の効果を見つけ出すために、スクリーニングを、統計的分析プログラムを含む多数の方法によって設計することができる。ヒスチジン黄変に対する9個の製剤因子の効果を試験するために、Design Expert 6.0.5(Stat−Ease)を用いて、D−最適実験的設計(D−Optimal experimental design)を作成した(表1参照)。この設計は55個の製剤を含み、2因子相互作用の解析を可能する検出力を有していた。以下の試薬を用いて、複数の製剤を作った:L−ヒスチジン(J.T.Baker)、L−ヒスチジンモノハイドロクロライド(J.T.Baker)、塩化ナトリウム(Sigma−AldrichまたはFisher Scientific)、ショ糖(高純度、低内毒素のビート、Ferro Pfanstiehl)、L−メチオニン(シグマ)、L−アルギニンハイドロクロライド(J.T.Baker)、グリシン(J.T.Baker)、グリセロール(J.T.Baker)、ポリソルベート80(J.T.Baker(Phillipsburg,NJ,USA))、およびNOF America(White Plains,NY,USA))、ポリソルベート20(EMD Chemicals(Gibbstown,NJ,USA)およびNOF America)、ならびにバイオジェンアイデック(Biogen Idec)によって生産された典型的なモノクローナル抗体。
Prob>Fは、その結果がノイズに起因する可能性を示す。P値<0.05だけは、有意であると考えられた。
黄色形成に関する生成物の品質分析
ヒスチジン緩衝液の黄色形成が、バイオジェンアイデック社が産生した典型的なモノクローナル抗体(mAb)の生成物の品質に影響を与えるかどうかを判定するために、mAbの試料を追加の賦形剤を含むヒスチジン緩衝液中でインキュベートした。mAbの他の試料を、同じヒスチジン緩衝液とポリソルベート80、ヒスチジン緩衝液とメチオニン、またはポリソルベート80とメチオニンの中でインキュベートした。インタクトな抗体の分析を、LABCHIP(登録商標)90ゲルチップ分析によって行った。高分子量の凝集物の分析を、TSK−GEL(登録商標)G3000SWXLカラムおよびTosoh Bioscience社のガードカラム(0.1Mのリン酸ナトリウム/0.2Mの塩化ナトリウム、移動相pH6.8、流速0.5mL/分、60分の分離、280nmにおける検出)を用いるサイズ排除クロマトグラフィーによって行った。酸化した抗体を、ペプチドマップ分析に焦点を合わせたLC−MSによって特定した。
ヒスチジン緩衝液の黄色形成の動態を評価するために、濃度および溶液保管温度などのヒスチジン緩衝液の黄変に影響を与える因子を、タンパク質の非存在下で分析した。20mM、100mM、または200mMのヒスチジンのいずれかを含む動態分析用の製剤をバイアルに入れ、2〜8℃、25oC/60%RH、40oC/75%RH、または55℃でインキュベートした。色の値を、HunterLab ColorQuest XE装置を用いて、分光光度法で定期的に測定した。傷のないバイアルの中で測定を行い、その後、これらのバイアルをインキュベーションチャンバーに戻した。
ポリソルベート80は過酸化物源であるの、ヒスチジン緩衝液の黄色形成に対する酸化効果を評価した。200mMヒスチジン緩衝液の黄色形成速度を、pH5.0およびpH7.0で、ポリソルベート80の存在下または非存在下のいずれかにおいて監視した。図4に示すように、ポリソルベート80およびより高い7.0のpHは、pH5.0のヒスチジン緩衝液(▲)と比較した場合、独立して調べた場合(ポリソルベート80の●とpH7.0の◆との比較)と組み合わせて調べた場合(■)の両方において、溶液の黄変を増加させた。
DOEパラメータスクリーニングにおいて、メチオニンがヒスチジン緩衝液の黄変を遅らせることを示した(表2参照)。メチオニンが、様々な容器の封止系において、ポリソルベート80およびグリシンを含む一般的なタンパク質製剤の賦形剤を含むヒスチジン緩衝液の黄変を同様に遅らせることができるかどうかを判定するために、表4に示すとおりに比較スクリーニングを設定した。
200mMヒスチジン、0.05%(w/v)ポリソルベート80、pH5.0の溶液を、ヘッドスペースガス含有量を変えて、60℃で、10mLガラスバイアル中でインキュベートした。溶液の色を、(十分な体積が利用できない場合、10mLバイアルまたはキュベットのいずれかの中で)Hunter LAB ColorQuest XE装置を用いて測定し(図7〜10参照)、溶液の過酸化物含有量をPEROXOQUANT(商標)Kit(Thermo Scientific,Waltham,MA,USA)を用いて決定した(図6参照)。
Claims (30)
- 組成物における黄色形成もしくは過酸化物形成を防ぐか、または遅らせる方法であって、前記方法は、前記組成物における抗酸化剤または脱酸素剤の使用を含み、前記組成物が、
a)緩衝溶液
b)タンパク質製剤
c)タンパク質を含む溶液、および
d)抗体を含む溶液
からなる群から選択される溶液もしくは製剤を含む方法。 - 組成物における黄色の量もしくは過酸化物の量を低下または減少させる方法であって、前記方法は、前記組成物における抗酸化剤または脱酸素剤の使用を含み、前記組成物が、
a)緩衝溶液
b)タンパク質製剤
c)タンパク質を含む溶液、および
d)抗体を含む溶液
からなる群から選択される溶液もしくは製剤を含む方法。 - 前記組成物が、
a)ヒスチジン
b)シトレート
c)ホスフェート
d)スクシネート
e)アセテート
f)トリス、および
g)a、b、c、d、e、およびfのうちの2つ以上の任意の組み合わせ
からなる群から選択される化合物を含む、請求項1または2のいずれか1項に記載の方法。 - 前記組成物がヒスチジンを含む、請求項3に記載の方法。
- 前記組成物が賦形剤を含み、前記賦形剤が、
a)ポリソルベート化合物
b)ポリソルベート20
c)ポリソルベート80
d)NaCl
e)ショ糖
f)グリセロール
g)アルギニン
h)グリシン
i)トレハロース
j)マンニトール
k)キシリトール
l)ラクトース
m)ソルビトール
n)ポロキサマー
o)グリコール
p)CaCl2
q)イミダゾール
r)ベンジルアルコール
s)尿素
t)ロイシン
u)イソロイシン
v)スレオニン
w)グルタメートまたはグルタミン酸
x)フェニルアラニン
y)クレゾール、および
z)a〜yのうちの2つ以上の任意の組み合わせ
からなる群から選択される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。 - 前記抗酸化剤または脱酸素剤が、
a)メチオニン
b)アスコルビン酸
c)グルタチオン
d)ビタミンA
e)ビタミンE
f)セレン
g)パルミチン酸レチニル
h)システイン
i)亜硫酸ナトリウム
j)チオグリセロール
k)チオグリコール酸
l)メタ重亜硫酸、および
m)a〜lのうちの2つ以上の任意の組み合わせ
からなる群から選択される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。 - 前記抗酸化剤または脱酸素剤がメチオニンである、請求項6に記載の方法。
- 前記抗酸化剤または脱酸素剤の濃度が、
a)約0.0001mM〜約10000mM
b)約0.001mM〜約1000mM
c)約0.01mM〜約100mM
d)約0.1mM〜約10mM
からなる群から選択される、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。 - 前記組成物がキレート剤をさらに含む、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 前記キレート剤が、
a)EDTA(エチレンジアミン四酢酸)
b)EGTA(エチレングリコール四酢酸)
c)アスコルビン酸
d)イミノジアセテート
e)イミノジコハク酸四ナトリウム
f)クエン酸
g)ジカルボキシメチルグルタミン酸
h)EDDS(エチレンジアミンジコハク酸)
i)DTPMP・Na(ジエチレントリアミンペンタ(メチレンホスホン酸)の七ナトリウム塩)
j)リンゴ酸
k)NTA(ニトリロ三酢酸)
l)無極性アミノ酸
m)メチオニン
n)シュウ酸
o)リン酸
p)極性アミノ酸
q)アルギニン
r)アスパラギン
s)アスパラギン酸
t)グルタミン酸
u)グルタミン
v)リシン
w)オルニチン
x)シデロホア
y)デスフェリオキサミンB
z)コハク酸
aa)加水分解されたウール
bb)キレート樹脂、および
cc)CHELEX(登録商標)樹脂
からなる群から選択される、請求項9に記載の方法。 - 前記組成物の酸素への曝露を減少させることをさらに含み、前記曝露の減少が、
a)前記組成物の表面と容器の封止部との間のヘッドスペースのガス含有量を低下させること
b)周囲酸素含有量を低下させること
c)前記組成物を窒素で覆うこと
d)前記組成物に窒素を散布すること、および
e)a、b、c、またはdのうちの任意の組み合わせ
からなる群から選択される手段によって行われる、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。 - 酸素への曝露の減少が、ヘッドスペースのガスを酸素以外のガスで置換することによって行われる、請求項11に記載の方法。
- 前記酸素以外のガスが不活性ガスである、請求項12に記載の方法。
- 前記組成物のpHを調整することをさらに含み、前記調整されたpHが約6.0以外である、請求項1〜13のいずれか1項に記載の方法。
- 前記組成物のpHを調整することをさらに含み、前記調整されたpHが、
a)約7.5〜約7.0
b)約7.0〜約6.5
c)約6.0以下
d)約5.5以下、および
e)約5.0以下
からなる群から選択される、請求項1〜13のいずれか1項に記載の方法。 - 前記組成物を光から保護するために、容器の着色および/または容器の包装の使用をさらに含む、請求項1〜15のいずれか1項に記載の方法。
- 前記組成物におけるキレート剤の使用をさらに含む、請求項1〜16のいずれか1項に記載の方法。
- 組成物における黄色の形成または過酸化物の形成を防ぐか、または遅らせる方法であって、前記方法が、黄色の形成または過酸化物の形成を防ぐか、または遅らせるために少なくとも2つの因子の使用を含み、前記組成物が、
a)緩衝溶液
b)タンパク質製剤
c)タンパク質を含む溶液、および
d)抗体を含む溶液
からなる群から選択される方法。 - 組成物における黄色の量もしくは過酸化物の量を低下または減少させる方法であって、前記方法が、黄色形成もしくは過酸化物形成を低下または減少させるために少なくとも2つの因子の使用を含み、前記組成物が
a)緩衝溶液
b)タンパク質製剤
c)タンパク質を含む溶液、および
d)抗体を含む溶液
からなる群から選択される方法。 - 前記少なくとも2つの因子の使用が、
a)メチオニン
b)酸素曝露の減少
c)NaCl
d)ポリソルベート化合物
e)ポリソルベート20
f)ポリソルベート80
g)アルギニン
h)約5.0のpH
i)約5.5のpH
j)約6.0のpH
k)約6.5のpH
l)約7.0のpH
からなる群から選択される2つ以上の因子の任意の組み合わせの使用を含む、請求項18または19のいずれか1項に記載の方法。 - 前記少なくとも2つの因子の使用が、
a)メチオニンおよび酸素曝露の減少
b)メチオニンと約5のpH
c)メチオニンと約6のpH
d)NaClとポリソルベート80、および
e)アルギニンと約7のpH
からなる群から選択される1つ以上の組み合わせの使用を含む、請求項18または19のいずれか1項に記載の方法。 - 組成物における黄色の量の前記低下または減少が、b*値の減少率として測定される、請求項2または19のいずれか1項に記載の方法。
- 前記b*値の減少率が、
a)約10%
b)約20%
c)約30%
d)約40%
e)約50%
f)約60%
g)約70%
h)約80%
i)約85%
j)約90%
k)約95%、および
l)約99%
からなる群から選択される、請求項22に記載の方法。 - 組成物における黄色形成もしくは酸化物形成の速度を予測または決定する方法であって、前記組成物が、
a)緩衝溶液
b)タンパク質製剤
c)タンパク質を含む溶液、および
d)抗体を含む溶液
からなる群から選択される溶液または製剤を含み、
前記予測または決定が、特定の範囲の温度で前記組成物をインキュベートするステップ、時間および温度の関数として、形成される黄色の量または過酸化物の量を定量化するステップ、および特定の範囲の温度内または特定の範囲の温度外の任意の温度について、前記組成物における黄色形成速度もしくは過酸化物形成速度の予測または決定を推定するステップを含む方法。 - 前記方法が、組成物の濃度範囲を準備するステップ、および特定の範囲の濃度内または特定の範囲の濃度外の任意の濃度について、前記組成物における黄色形成速度もしくは過酸化物形成速度の予測または決定を推定するステップをさらに含む、請求項24に記載の方法。
- 前記組成物が、
a)ヒスチジン
b)シトレート
c)ホスフェート
d)スクシネート
e)トリス
f)アセテート、および
g)a、b、c、d、e、およびfのうちの2つ以上の任意の組み合わせ
からなる群から選択される化合物を含む、請求項24または25のいずれか1項に記載の方法。 - 前記組成物における黄色形成速度もしくは過酸化物形成速度が、組成物保管温度の関数として予測または決定される、請求項24〜26のいずれか1項に記載の方法。
- 前記組成物における黄色形成速度もしくは過酸化物形成速度が、約−80℃〜約100℃の間の1℃の増加分における任意の温度の組成物保管温度の関数として予測または決定される、請求項27に記載の方法。
- 前記予測または決定が、2つの因子の相互作用に基づいて計算される、請求項24〜28のいずれか1項に記載の方法。
- 前記予測または決定が、アレニウスモデルに基づく、請求項24〜29のいずれか1項に記載の方法。
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