JP7263320B2 - 抗ベータアミロイド抗体を含有する医薬組成物 - Google Patents
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Description
本願は、2017年8月22日に出願された米国仮出願第62/548,583号の優先権の利益を主張するものであり、参照によりその内容全体を本明細書に援用する。
本願は、総じて、抗ベータアミロイド(Aβ)抗体を含む医薬組成物及びその用途に関する。
抗Aβ抗体BIIB037は、グリコシル化ヒトIgG1重鎖及びヒトカッパ軽鎖を含む完全ヒト抗体である。組換え発現したBIIB037は高い見掛け親和性でヒトAβの高分子量凝集物、おそらくは線維に結合する。免疫組織化学によればBIIB037は、ヒトAD脳、及びヒトAPP発現遺伝子導入マウスに由来する脳組織においてAβ斑に対する高親和性の結合を示す。ヒトAβの高分子量凝集物に対するBIIB037の親和性及び特異性は、免疫沈降、イムノブロッティング及び免疫組織化学によって確認された。Tg2576AD遺伝子導入マウスにおいてBIIB037処置は、ELISAによって評価される脳での測定可能な薬物レベルをもたらす。Tg2576マウスにおけるBIIB037投与の後にはBIIB037に対する免疫反応性が脳実質及び血管のアミロイド沈着物に関連して認められ、このことから、BIIB037が脳実質に進入してその標的に結合することが示唆された。全身投与された抗Aβ抗体、例えばBIIB037は、脳に進入し、Aβの沈着物に結合し、脳からのそのクリアランスをFc受容体依存的機序によって誘発すると考えられる。抗体によって媒介される脳からのAβの除去は、Aβ負荷を減少させ、それによって神経機能障害を防止し、病状の進行を遅くし、ADにおける認知機能低下の速度を低減する、という仮説が立てられる。
Aβペプチドは重要な危険因子であり、アルツハイマー病の発症及び進行において中心的役割を有する。Aβは正常個体において産生されるが、ある状況下ではこの分子が凝集して疾患進行を招く。
DAEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVV(配列番号11)。
ヒトアミロイドβペプチド(1~42)のアミノ酸配列を以下に提供する:
DAEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVVIA(配列番号12)。
Aβペプチドの可溶性オリゴマー形態は、アルツハイマー病の進展の原因物質であると考えられている。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物及び方法において使用される抗Aβ抗体またはそのAβ結合性断片は、「BIIB037」またはアデュカヌマブと呼称される抗体の3つの重鎖可変ドメイン相補性決定領域(CDR)を含む。いくつかの実施形態では、抗Aβ抗体またはそのAβ結合性断片はBIIB037の3つの軽鎖可変ドメインCDRを含む。さらに他の実施形態では、抗Aβ抗体またはそのAβ結合性断片はBIIB037の3つの重鎖可変ドメインCDR及び3つの軽鎖可変ドメインCDRを含む。
抗Aβ抗体またはAβ結合性断片は、細菌細胞または真核細胞で産生され得る。いくつかの抗体、例えばFab’を細菌細胞、例えば大腸菌細胞で産生させることができる。また、抗体を形質転換細胞株(例えば、CHO、293E、COS)などの真核細胞で産生させることもできる。加えて、酵母細胞、例えば、Pichia(例えば、Powers et al.,J Immunol Methods.251:123-35(2001)を参照されたい)、HanseulaまたはSaccharomycesにおいて抗体(例えばscFv’)を発現させることができる。関心対象の抗体を産生させるためには、抗体をコードするポリヌクレオチドを構築し、発現ベクターに導入し、その後、好適な宿主細胞において発現させる。本明細書に記載のAβ抗体のVH及び/またはVL、HC及び/またはLCを含む抗Aβ抗体をコードするポリヌクレオチドは当業者によって容易に予想されるであろう。標準的な分子生物学の技術を用いて組換え発現ベクターを作製し、宿主細胞にトランスフェクトし、形質転換体を選抜し、宿主細胞を培養し、抗体を回収する。
本開示はさらに、本明細書に記載の抗Aβ抗体またはそのAβ結合性断片を含む組成物(例えば医薬組成物)を提供する。例えば、抗Aβ抗体組成物は、免疫グロブリン重鎖可変ドメイン(VH)及び免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン(VL)を含む抗Aβ抗体またはそのAβ結合性断片を含み、VHはBIIB037のH-CDRを含むものであり、VLはBIIB037のL-CDRを含むものである。場合によっては、重鎖CDR(H-CDR)は、配列番号1、配列番号2及び配列番号3に示されるアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、軽鎖CDR(L-CDR)は、配列番号4、配列番号5及び配列番号6に示されるアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる。いくつかの実施形態では、抗Aβ抗体組成物は、(i)配列番号7に示されるアミノ酸配列と少なくとも85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるVH、及び(ii)配列番号8に示されるアミノ酸配列と少なくとも85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるVLを含んだ、抗Aβ抗体またはそのAβ結合性断片を含む。特定の実施形態では、抗Aβ抗体組成物は、(i)配列番号9に示されるアミノ酸配列と少なくとも85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる重鎖、及び(ii)配列番号10に示されるアミノ酸配列と少なくとも85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる軽鎖を含んだ、抗Aβ抗体を含む。いくつかの実施形態では、抗Aβ抗体は、ヒトAβのアミノ酸1~16を含むかまたはそれからなるペプチドに選択的に結合する。いくつかの実施形態では、抗Aβ抗体は、ヒトAβのアミノ酸3~6を含むかまたはそれからなるペプチドに選択的に結合する。
BIIB037は、斑を含めたAβの凝集形態を認識する。試験管内での特性評価試験では、Aβ凝集物中に存在する配座エピトープを抗体BIIB037が認識することが立証されたが、これの蓄積がアルツハイマー病(AD)の進展及び進行の根底にあると考えられている。生体内での薬理試験は、類似する特性を有する抗体(ch12F6A)のマウスIgG2aキメラ型が、ADのマウスモデルである老齢Tg2576マウスの脳のアミロイド斑負荷を有意に低減することを示唆している。特定の抗Aβ抗体について報告されているように、実質アミロイドの低減に血管アミロイドの変化は付随しなかった。
結論:
1)ヒスチジン緩衝剤は、酢酸塩、コハク酸塩及びクエン酸塩緩衝剤と比較して高分子量種百分率(%HMW)の最も小さな変化を示した。
2)傾向は5.5~6.5のpH範囲にわたって一貫していた。
以下の製剤を調製して、最適な安定化賦形剤(複数可)を決定した。ほとんどのものは、L-アルギニンHClを単独で、あるいは別の賦形剤と組み合わせて含有していた。2つの製剤はアルギニンを含有せず糖(スクロースまたはトレハロース)を含有するのみであった。
結論:
1)アルギニンを含有する製剤(実線)はアルギニンなしの製剤(破線)に比べて成績がより良好であった。
2)アルギニン+メチオニンの組合せ(グラフ中、最下の2本の実線)は、アルギニン単独、及びアルギニンと他の賦形剤との組合せに比べて成績がより良好であった。
3)5.5及び6.0の両方のpHで調製した製剤の成績は常に、pH5.5のときの方が良好であった。
主幹製剤をおおよその基準とした様々な製剤(表8)を調製すること、及び様々な質の属性についてスクリーニングすることによって、さらなる製剤最適化を実施した。
各製剤の粘度を室温(20℃)で測定した。タンパク質濃度は粘度に大きな影響を与えたが、製剤化方法における他の変更は影響を及ぼさなかった。50cP未満の粘度は製造プロセス及び投与経路選択肢のために最適である。アルギニンに基づく製剤は高タンパク質濃度(約220mg/mL)において一貫して低い粘度(約20cP)を示す(図5)。
チオール基含有賦形剤をアデュカヌマブ製剤に添加することで、保存中の高分子量種の発達によって判定される凝集が軽減される。
チオール基含有賦形剤の還元型単独の添加はレドックス対の添加と同じ影響を及ぼす。
メチオニンの添加は、GSH単独でみられる安定性を向上させない。
GSHの添加によるHMW種の低減は、タンパク質の複数の濃度及びGSHの複数の濃度において認められた。
わずか0.02mMのチオール含有賦形剤の濃度で、様々な濃度のアデュカヌマブの安定性が改善された。
この実験は、GSHの濃度の増加がHMW低減に及ぼす影響を評価するために実施された。
この実験は、メチオニンの濃度の増加がHMW低減に及ぼす影響を評価するために実施された。
この試験の目的は、BIIB037(150mg/mLの強さとし、ヒスチジン緩衝剤[16.2mMのL-ヒスチジン一水和物、3.8mMのL-ヒスチジン遊離塩基]を20mMとし、L-アルギニン塩酸塩(HCl)を150mMとし、メチオニンを10mMとし、ポリソルベート80を0.05%とし、pHを5.5とする)を4週間にわたって週に1回、静脈内(IV)または皮下(SC)注射によって群1つあたり3頭のカニクイザルに与える場合のその忍容性を決定することであった。加えて、試験物品の毒物動態特性を決定した。
本発明をその詳細な説明と併せて記載してきたが、上記記載は、別記の請求項の範囲によって画定されるものである本発明を例示するがその範囲を限定しないことを意図している。他の態様、利点及び改変形態は以下の請求項の範囲内に含まれている。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
抗ベータアミロイド(Aβ)抗体またはそのAβ結合性断片と、アルギニン塩酸塩(Arg.HCl)とを含む医薬組成物であって、前記抗Aβ抗体またはそのAβ結合性断片が免疫グロブリン重鎖可変ドメイン(VH)及び免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン(VL)を含み、前記VH及びVLがそれぞれ、
(a)
VH-CDR1が、配列番号1に示されるアミノ酸配列からなり、
VH-CDR2が、配列番号2に示されるアミノ酸配列からなり、
VH-CDR3が、配列番号3に示されるアミノ酸配列からなる、
VH相補性決定領域(CDR)、及び
(b)
VL-CDR1が、配列番号4に示されるアミノ酸配列からなり、
VL-CDR2が、配列番号5に示されるアミノ酸配列からなり、
VL-CDR3が、配列番号6に示されるアミノ酸配列からなる、
VL CDR
を含み、前記組成物のpHが5.2~6.2である、前記医薬組成物。
(項目2)
前記組成物が前記抗Aβ抗体またはそのAβ結合性断片を50~250mg/mlの濃度で含む、項目1に記載の医薬組成物。
(項目3)
前記組成物が前記抗Aβ抗体またはそのAβ結合性断片を75~165mg/mlの濃度で含む、項目1に記載の医薬組成物。
(項目4)
前記組成物が前記抗Aβ抗体またはそのAβ結合性断片を150mg/mlの濃度で含む、項目1に記載の医薬組成物。
(項目5)
前記組成物が前記抗Aβ抗体またはそのAβ結合性断片を100mg/mlの濃度で含む、項目1に記載の医薬組成物。
(項目6)
前記組成物がArg.HClを50~250mMの濃度で含む、項目1~5のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(項目7)
前記組成物がArg.HClを75~175mMの濃度で含む、項目1~5のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(項目8)
前記組成物がArg.HClを150mMの濃度で含む、項目1~5のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(項目9)
前記組成物がポリソルベート80(PS80)を含む、項目1~8のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(項目10)
前記組成物がPS80を0.01~0.1%の濃度で含む、項目9に記載の医薬組成物。
(項目11)
前記組成物がPS80を0.03~0.08%の濃度で含む、項目9に記載の医薬組成物。
(項目12)
前記組成物がPS80を0.05%の濃度で含む、項目9に記載の医薬組成物。
(項目13)
前記組成物が、ヒスチジン、酢酸塩、コハク酸塩及びクエン酸塩からなる群から選択される緩衝剤を含む、項目1~12のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(項目14)
前記組成物がヒスチジン、酢酸塩、コハク酸塩またはクエン酸塩を10~30mMの濃度で含む、項目13に記載の医薬組成物。
(項目15)
前記組成物がヒスチジン、酢酸塩、コハク酸塩またはクエン酸塩を20mMの濃度で含む、項目13に記載の医薬組成物。
(項目16)
前記緩衝剤がヒスチジンである、項目13に記載の医薬組成物。
(項目17)
ヒスチジンの濃度が10~30mMである、項目16に記載の医薬組成物。
(項目18)
ヒスチジンの濃度が20mMである、項目16に記載の医薬組成物。
(項目19)
前記組成物がメチオニンを含む、項目1~18のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(項目20)
メチオニンの濃度が0.01~150mMである、項目19に記載の医薬組成物。
(項目21)
メチオニンの濃度が5~15mMである、項目19に記載の医薬組成物。
(項目22)
メチオニンの濃度が10mMである、項目19に記載の医薬組成物。
(項目23)
前記組成物がスクロースを含む、項目1~22のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(項目24)
前記組成物がスクロースを0.01~3%の濃度で含む、項目23に記載の医薬組成物。
(項目25)
前記組成物がスクロースを3%の濃度で含む、項目23に記載の医薬組成物。
(項目26)
前記組成物のpHが5.2~6.0である、項目1~25のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(項目27)
前記組成物のpHが5.3~5.7である、項目1~26のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(項目28)
前記組成物のpHが5.5である、項目1~27のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(項目29)
50~250mg/mlの濃度の前記抗Aβ抗体または前記そのAβ結合性断片、
50~200mMの濃度のArg.HCl、
0~150mMの濃度のメチオニン、
10~30mMの濃度のヒスチジン、
0.01~0.1%の濃度のPS80、
0~3%の濃度のスクロース
を含み、前記組成物のpHが5.2~6.0である、項目1に記載の医薬組成物。
(項目30)
150mg/mlの濃度の前記抗Aβ抗体または前記そのAβ結合性断片、
150mMの濃度のArg.HCl、
10mMの濃度のメチオニン、
20mMの濃度のヒスチジン、及び
0.05%の濃度のPS80
を含み、前記組成物のpHが5.5である、項目1に記載の医薬組成物。
(項目31)
100mg/mlの濃度の前記抗Aβ抗体または前記そのAβ結合性断片、
150mMの濃度のArg.HCl、
10mMの濃度のメチオニン、
20mMの濃度のヒスチジン、及び
0.05%の濃度のPS80
を含み、前記組成物のpHが5.5である、項目1に記載の医薬組成物。
(項目32)
(i)前記VHが、配列番号7と少なくとも80%同一である配列からなり、前記VLが、配列番号8と少なくとも80%同一である配列からなるか、
(ii)前記VHが、配列番号7と少なくとも90%同一である配列からなり、前記VLが、配列番号8と少なくとも90%同一である配列からなるか、または
(iii)前記VHが、配列番号7に示されるアミノ酸配列からなり、前記VLが、配列番号8に示されるアミノ酸配列からなる、
項目1~31のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(項目33)
前記抗Aβ抗体が免疫グロブリン重鎖及び免疫グロブリン軽鎖を含み、
(i)前記重鎖が、配列番号9と少なくとも80%同一である配列からなり、前記軽鎖が、配列番号10と少なくとも80%同一である配列からなるか、
(ii)前記重鎖が、配列番号9と少なくとも90%同一である配列からなり、前記軽鎖が、配列番号10と少なくとも90%同一である配列からなるか、または
(iii)前記重鎖が、配列番号9に示されるアミノ酸配列からなり、前記軽鎖が、配列番号10に示されるアミノ酸配列からなる、
項目1~32のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(項目34)
中枢神経系におけるAβの異常蓄積または沈着の治療を、それを必要とするヒト対象において行う方法であって、
項目1~33のいずれか1項に記載の医薬組成物を前記ヒト対象に投与すること
を含む、前記方法。
(項目35)
軽度の認知機能障害の治療を、それを必要とするヒト対象において行う方法であって、
項目1~33のいずれか1項に記載の医薬組成物を前記ヒト対象に投与すること
を含む、前記方法。
(項目36)
アルツハイマー病の治療を、それを必要とするヒト対象において行う方法であって、
項目1~33のいずれか1項に記載の医薬組成物を前記ヒト対象に投与すること
を含む、前記方法。
(項目37)
前記医薬組成物が前記ヒト対象に皮下投与される、項目34~36のいずれか1項に記載の方法。
(項目38)
前記医薬組成物が前記ヒト対象に静脈内投与される、項目34~36のいずれか1項に記載の方法。
(項目39)
抗ベータアミロイド(Aβ)抗体またはそのAβ結合性断片と、チオール含有酸化防止剤と、アルギニン塩酸塩(Arg.HCl)とを含む医薬組成物であって、前記抗Aβ抗体またはそのAβ結合性断片が免疫グロブリン重鎖可変ドメイン(VH)及び免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン(VL)を含み、前記VH及びVLがそれぞれ、
(a)
VH-CDR1が、配列番号1に示されるアミノ酸配列からなり、
VH-CDR2が、配列番号2に示されるアミノ酸配列からなり、
VH-CDR3が、配列番号3に示されるアミノ酸配列からなる、
VH相補性決定領域(CDR)、及び
(b)
VL-CDR1が、配列番号4に示されるアミノ酸配列からなり、
VL-CDR2が、配列番号5に示されるアミノ酸配列からなり、
VL-CDR3が、配列番号6に示されるアミノ酸配列からなる、
VL CDR
を含み、前記組成物のpHが5.2~6.2である、前記医薬組成物。
(項目40)
前記組成物が前記抗Aβ抗体またはそのAβ結合性断片を50~250mg/mlの濃度で含む、項目39に記載の医薬組成物。
(項目41)
前記組成物が前記抗Aβ抗体またはそのAβ結合性断片を75~165mg/mlの濃度で含む、項目39に記載の医薬組成物。
(項目42)
前記組成物が前記抗Aβ抗体またはそのAβ結合性断片を150mg/mlの濃度で含む、項目39に記載の医薬組成物。
(項目43)
前記組成物が前記抗Aβ抗体またはそのAβ結合性断片を100mg/mlの濃度で含む、項目39に記載の医薬組成物。
(項目44)
前記チオール含有酸化防止剤が、GSH、GSSG、GSHとGSSGとの組合せ、シスチン、システイン、及びシステインとシスチンとの組合せからなる群から選択される、項目39~43のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(項目45)
前記チオール含有酸化防止剤がGSHである、項目44に記載の医薬組成物。
(項目46)
前記チオール含有酸化防止剤がGSSGである、項目44に記載の医薬組成物。
(項目47)
前記チオール含有酸化防止剤がGSHとGSSGとの組合せである、項目44に記載の医薬組成物。
(項目48)
前記チオール含有酸化防止剤の濃度が0.02~4mMである、項目39~47のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(項目49)
前記チオール含有酸化防止剤の濃度が0.2mMである、項目39~47のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(項目50)
前記チオール含有酸化防止剤の濃度が0.4mMである、項目39~47のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(項目51)
前記チオール含有酸化防止剤の濃度が1mMである、項目39~47のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(項目52)
前記GSHの濃度が0.4mMであり、前記GSSGの濃度が0.2mMである、項目47に記載の医薬組成物。
(項目53)
前記チオール含有酸化防止剤がシステインとシスチンとの組合せであり、前記システインの濃度が0.4mMであり、前記シスチンの濃度が0.2mMである、項目44に記載の医薬組成物。
(項目54)
前記組成物がArg.HClを50~250mMの濃度で含む、項目39~53のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(項目55)
前記組成物がArg.HClを75~175mMの濃度で含む、項目39~53のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(項目56)
前記組成物がArg.HClを150mMの濃度で含む、項目39~53のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(項目57)
前記組成物がポリソルベート80(PS80)を含む、項目39~56のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(項目58)
前記組成物がPS80を0.01~0.1%の濃度で含む、項目57に記載の医薬組成物。
(項目59)
前記組成物がPS80を0.03~0.08%の濃度で含む、項目57に記載の医薬組成物。
(項目60)
前記組成物がPS80を0.05%の濃度で含む、項目57に記載の医薬組成物。
(項目61)
前記組成物が、ヒスチジン、酢酸塩、コハク酸塩及びクエン酸塩からなる群から選択される緩衝剤を含む、項目39~60のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(項目62)
前記組成物がヒスチジン、酢酸塩、コハク酸塩またはクエン酸塩を10~30mMの濃度で含む、項目61に記載の医薬組成物。
(項目63)
前記組成物がヒスチジン、酢酸塩、コハク酸塩またはクエン酸塩を20mMの濃度で含む、項目61に記載の医薬組成物。
(項目64)
前記緩衝剤がヒスチジンである、項目61に記載の医薬組成物。
(項目65)
ヒスチジンの濃度が10~30mMである、項目64に記載の医薬組成物。
(項目66)
ヒスチジンの濃度が20mMである、項目64に記載の医薬組成物。
(項目67)
前記組成物がスクロースを含む、項目39~66のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(項目68)
前記組成物がスクロースを0.01~3%の濃度で含む、項目67に記載の医薬組成物。
(項目69)
前記組成物がスクロースを1~3%の濃度で含む、項目67に記載の医薬組成物。
(項目70)
前記組成物がスクロースを3%の濃度で含む、項目67に記載の医薬組成物。
(項目71)
前記組成物のpHが5.2~6.0である、項目39~70のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(項目72)
前記組成物のpHが5.3~5.7である、項目39~70のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(項目73)
前記組成物のpHが5.5である、項目39~70のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(項目74)
50~250mg/mlの濃度の前記抗Aβ抗体または前記そのAβ結合性断片、
50~200mMの濃度のArg.HCl、
0.02~4mMの濃度のチオール含有酸化防止剤、
10~30mMの濃度のヒスチジン、
0.01~0.1%の濃度のPS80、
0~3%の濃度のスクロース
を含み、前記組成物のpHが5.2~6.0である、項目39に記載の医薬組成物。
(項目75)
150mg/mlの濃度の前記抗Aβ抗体または前記そのAβ結合性断片、
150mMの濃度のArg.HCl、
0.02~4mMの濃度のチオール含有酸化防止剤、
20mMの濃度のヒスチジン、及び
0.05%の濃度のPS80
を含み、前記組成物のpHが5.5である、項目39に記載の医薬組成物。
(項目76)
100mg/mlの濃度の前記抗Aβ抗体または前記そのAβ結合性断片、
150mMの濃度のArg.HCl、
0.02~2mMの濃度のチオール含有酸化防止剤、
20mMの濃度のヒスチジン、及び
0.05%の濃度のPS80
を含み、前記組成物のpHが5.5である、項目39に記載の医薬組成物。
(項目77)
前記チオール含有酸化防止剤が、GSH、GSSG、GSHとGSSGとの組合せ、シスチン、システイン、及びシステインとシスチンとの組合せからなる群から選択される、項目74~76のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(項目78)
前記チオール含有酸化防止剤がGSHである、項目77に記載の医薬組成物。
(項目79)
前記チオール含有酸化防止剤がGSSGである、項目77に記載の医薬組成物。
(項目80)
前記チオール含有酸化防止剤がGSHとGSSGとの組合せである、項目77に記載の医薬組成物。
(項目81)
メチオニンをさらに含む、項目39~80のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(項目82)
メチオニンの濃度が0.01~150mMである、項目81に記載の医薬組成物。
(項目83)
メチオニンの濃度が5~20mMである、項目81に記載の医薬組成物。
(項目84)
(i)前記VHが、配列番号7と少なくとも80%同一である配列からなり、前記VLが、配列番号8と少なくとも80%同一である配列からなるか、
(ii)前記VHが、配列番号7と少なくとも90%同一である配列からなり、前記VLが、配列番号8と少なくとも90%同一である配列からなるか、または
(iii)前記VHが、配列番号7に示されるアミノ酸配列からなり、前記VLが、配列番号8に示されるアミノ酸配列からなる、
項目39~83のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(項目85)
前記抗Aβ抗体が免疫グロブリン重鎖及び免疫グロブリン軽鎖を含み、
(i)前記重鎖が、配列番号9と少なくとも80%同一である配列からなり、前記軽鎖が、配列番号10と少なくとも80%同一である配列からなるか、
(ii)前記重鎖が、配列番号9と少なくとも90%同一である配列からなり、前記軽鎖が、配列番号10と少なくとも90%同一である配列からなるか、または
(iii)前記重鎖が、配列番号9に示されるアミノ酸配列からなり、前記軽鎖が、配列番号10に示されるアミノ酸配列からなる、
項目39~84のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(項目86)
中枢神経系におけるAβの異常蓄積または沈着の治療を、それを必要とするヒト対象において行う方法であって、
項目39~85のいずれか1項に記載の医薬組成物を前記ヒト対象に投与すること
を含む、前記方法。
(項目87)
軽度の認知機能障害の治療を、それを必要とするヒト対象において行う方法であって、
項目39~85のいずれか1項に記載の医薬組成物を前記ヒト対象に投与すること
を含む、前記方法。
(項目88)
アルツハイマー病の治療を、それを必要とするヒト対象において行う方法であって、
項目39~85のいずれか1項に記載の医薬組成物を前記ヒト対象に投与すること
を含む、前記方法。
(項目89)
前記医薬組成物が前記ヒト対象に皮下投与される、項目86~88のいずれか1項に記載の方法。
(項目90)
前記医薬組成物が前記ヒト対象に静脈内投与される、項目86~88のいずれか1項に記載の方法。
Claims (19)
- 75mg/ml~225mg/mlの濃度の抗ベータアミロイド(Aβ)抗体と、
150mMの濃度のアルギニン塩酸塩(Arg.HCl)と、
10mMの濃度のメチオニンと、
20mMの濃度のヒスチジンと、
0.01%~0.1%の濃度のポリソルベート80(PS80)と
を含む医薬組成物であって、
前記医薬組成物のpHが5.2~6.2であり、
前記抗Aβ抗体が免疫グロブリン重鎖及び免疫グロブリン軽鎖を含み、前記重鎖が配列番号9のアミノ酸配列を含み、前記軽鎖が配列番号10のアミノ酸配列を含む、医薬組成物。 - チオール含有酸化防止剤をさらに含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、前記抗Aβ抗体を、175mg/mlの濃度で含む、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、前記抗Aβ抗体を、150mg/mlの濃度で含む、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、前記抗Aβ抗体を、100mg/mlの濃度で含む、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物がポリソルベート80(PS80)を0.03~0.08%の濃度で含む、請求項1~5のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物がPS80を0.05%の濃度で含む、請求項6に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物のpHが5.3~5.7である、請求項1~7のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物のpHが5.5である、請求項8に記載の医薬組成物。
- 150mg/mlの濃度の前記抗Aβ抗体、
150mMの濃度のArg.HCl、
10mMの濃度のメチオニン、
20mMの濃度のヒスチジン、
0.05%の濃度のPS80
を含み、前記医薬組成物のpHが5.5である、請求項1に記載の医薬組成物。 - 100mg/mlの濃度の前記抗Aβ抗体、
150mMの濃度のArg.HCl、
10mMの濃度のメチオニン、
20mMの濃度のヒスチジン、
0.05%の濃度のPS80
を含み、前記医薬組成物のpHが5.5である、請求項1に記載の医薬組成物。 - 前記チオール含有酸化防止剤が還元型グルタチオン(GSH)である、請求項2または10に記載の医薬組成物。
- 前記チオール含有酸化防止剤が、0.02mM~4mMの濃度である、請求項2または12のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記チオール含有酸化防止剤が、0.4mMの濃度である、請求項13に記載の医薬組成物。
- 175mg/mlの濃度の前記抗Aβ抗体、
150mMの濃度のArg.HCl、
10mMの濃度のメチオニン、
20mMの濃度のヒスチジン、
0.4mMの濃度のGSH、
0.05%の濃度のPS80
を含み、前記医薬組成物のpHが5.5である、請求項2に記載の医薬組成物。 - それを必要とするヒト対象において、(i)中枢神経系におけるAβの異常蓄積または沈着、(ii)軽度の認知機能障害、または(iii)アルツハイマー病の治療における使用のための、請求項1~15のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- それを必要とするヒト対象において、アルツハイマー病の治療における使用のための、請求項1~15のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、前記ヒト対象に皮下投与されるものである、請求項16または17に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、前記ヒト対象に静脈内投与されるものである、請求項16または17に記載の使用のための医薬組成物。
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