JP2011526240A - 脳アミロイド血管症の予防および治療 - Google Patents
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Abstract
Description
なし
用語「実質的に同一」は、例えばプログラムGAPまたはBESTFITによりデフォルトギャップ重量を用いて最適にアラインしたとき、2つのペプチド配列が、少なくとも65パーセント配列同一性、好ましくは少なくとも80または90パーセント配列同一性、さらに好ましくは少なくとも95パーセント配列同一性またはそれ以上(例えば、99パーセント配列同一性もしくはそれ以上)を共有することを意味する。好ましくは、同一でない残基位置は、保存的アミノ酸置換が異なる。
DAEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVVIAT
を有する。
本発明は、脳アミロイド血管症(CAA)、Aβペプチドの血管沈着物の存在を特徴とする疾病の、予防および治療を果たす方法を提供する。これらの血管沈着物は、アルツハイマー病の特徴である実質沈着物とは異なる。大部分のアルツハイマー患者は、少なくとも軽度のCAAに罹患している。しかし、CAAは、アルツハイマー病の症状および/または特徴的病状とは無関係に発生する場合もある。CAAは、アルツハイマー病と一般には関係がない症状、例えば脳卒中とも関係がある。本発明は、CAAの予防または治療を、それが単独で発生しようと、アルツハイマー病と同時に発生しようと、果たす方法を提供する。アルツハイマー病とCAAが併発している患者の場合、前記方法は、両方の疾病を同時に治療することができる。いずれの疾病も有さない患者の場合、本方法は、両方の疾病に対する予防を果たすことができる。CAAを有するがアルツハイマー病を有さない患者の場合、前記方法は、CAAを治療し、且つ、アルツハイマー病の予防を果たすことができる。前記方法は、能動的または受動的免疫療法を含む。受動的免疫療法では、Aβの残基1〜10内のエピトープに結合する抗体を投与する。能動的免疫療法では、そのような抗体を誘導できるAβフラグメントなどの薬剤を投与する。本発明を実施するためにメカニズムの理解は必須ではないが、抗体がAβの血管沈着物に結合し、それによってそれらの沈着物のクリアランスを促進すると考えられる。
本発明の方法は、AβのN末端に結合する抗体である薬剤(受動的投与)、または患者に投与したときにそのような抗体を誘導することができる薬剤を利用する。そのような薬剤は、アルツハイマー病の免疫療法に関連して、以前に科学および特許文献に記載されている(国際公開第98/25386号および国際公開第00/72880号参照)。
β−アミロイドペプチド、またはA4ペプチド(米国特許第4,666,829号;Glenner & Wong, Biochem. Biophys. Res. Commun. 120, 1131 (1984)参照)としても公知であるAβは、39〜43アミノ酸のペプチドであり、アルツハイマー病の特徴的な斑の主成分である。Aβは、βおよびγスクレターゼと称する2つの酵素による、より大きなタンパク質APPのプロセッシングによって産生される(Hardy, TINS 20, 154 (1997)参照)。アルツハイマー病に随伴するAPPの公知の突然変異は、そのβもしくはγスクレターゼ部位に隣接してまたはAβ内で発生する。例えば、位置717は、APPの、Aβへのそのプロセッシングの際の、γ−スクレターゼ切断部位に隣接しており、位置670/671は、β−スクレターゼ切断部位に隣接している。前記突然変異は、産生されるAβの42/43アミノ酸の量を増加するようにAβを形成する切断反応と相互作用することによってADを生じさせる。
インフルエンザ・ヘムアグルチニン(hemaglutinin):HA307−319
マラリアCS:T3エピトープ EKKIAKMEKASSVFNV
B型肝炎表面抗原:HBsAg19−28 FFLLTRILTI
熱ショックタンパク質65:hsp65153−171 DQSIGDLIAEAMDKVGNEG
カルメット・ゲラン杆菌:QVHFQPLPPAVVKL
破傷風トキソイド:TT830−844 QYIKANSKFIGITEL
破傷風トキソイド:TT947−967 FNNFTVSFWLRVPKVSASHLE
HIV gp120 T1:KQIINMWQEVGKAMYA
AN90549(MAP4配置でのAβ1〜7−破傷風トキソイド830〜844):
DAEFRHD−QYIKANSKFIGITEL
AN90550(MAP4配置でのAβ1〜7−破傷風トキソイド947〜967):
DAEFRHD−FNNFTVSFWLRVPKVSASHLE
AN90542(線形配置でのAβ1〜7−破傷風トキソイド830〜844+947〜967):
DAEFRHD−QYIKANSKFIGITELFNNFTVSFWLRVPKVSASHLE
AN90562(PADRE−Aβ1〜7):
AKXVAAWTLAAA−DAEFRHD
AN90543(3 PADRE−Aβ1〜7):
DAEFRHD−DAEFRHD−DAEFRHD−AKXVAAWTLKAAA
AKXVAAWTLKAAA−DAEFRHD−DAEFRHD−DAEFRHD
DAEFRHD−AKXVAAWTLKAAA
DAEFRHD−ISQAVHAAHAEINEAGR
FRHDSGY−ISQAVHAAHAEINEAGR
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DAEFRHD−PKYVKQNTLKLAT−DAEFRHD
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DAEFRHD−DAEFRHD−PKYVKQNTLKLAT
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FNNFTVSFWLRVPKVSASHLE−DAEFRHD
DAEFRHD−DAEFRHD−DAEFRHD−
QYIKANSKFIGITELNNFTVSFWLRVPKVSASHLE
DAEFRHD−QYIKANSKFIGITELCFNNFTVSFWLRVPKVSASHLE
DAEFRHD−QYIKANSKFIGITELCFNNFTVSFWLRVPKVSASHLE−DAEFRHD
DAEFRHD−2分岐樹脂上のQYIKANSKFIGITEL
受動的免疫療法は、N末端Aβに特異的である抗体を使用して果たされる。「N末端エピトープ」は、AβペプチドのN末端内に位置するまたは該N末端を含む、エピトープまたは抗原決定基である。具体例としてのN末端エピトープとしては、Aβのアミノ酸1〜10または1〜12の範囲内の残基、好ましくは、Aβの残基1〜3、1〜4、1〜5、1〜6、1〜7、2〜6、2〜7、3〜6または3〜7からの残基が挙げられる。他の具体例としてのN末端エピトープは、Aβの残基1〜3で始まり、残基7〜11で終わる。追加の具体例としてのN末端エピトープとしては、Aβの残基2〜4、2〜5、2〜6、2〜7もしくは2〜8、Aβの残基3〜5、3〜6、3〜7、3〜8もしくは3〜9、またはAβの残基4〜7、4〜8、4〜9もしくは4〜10が挙げられる。
i.免疫グロブリンの一般的特性
塩基性抗体構造単位がサブユニットの四量体を含むことは公知である。それぞれの四量体は、ポリペプチド鎖の2つの同一のペアから構成され、それぞれのペアが、1本の「軽」鎖(約25kDa)および1本の「重」鎖(約50〜70kDa)を有する。それぞれの鎖のアミノ末端部分は、主として抗原認識の責任を負う、約100から110またはそれ以上のアミノ酸の可変領域を含む。それぞれの鎖のカルボキシ末端部分は、主としてエフェクター機能に関与する定常領域を規定する。
非ヒトモノクローナル抗体、例えば、マウス、モルモット、霊長類、ウサギまたはラットモノクローナル抗体の生産は、例えば、その動物にAβでの免疫処置を施すことによって遂行することができる。AβもしくはAβの免疫原性フラグメントを含むより長いポリペプチド、またはAβに対する抗体に対する抗イディオタイプ抗体も使用することができる。Harlow & Lane, Antibodies, A Laboratory Manual (CSHP NY, 1988)(すべての目的で参照により本明細書に組み込まれる)参照。そのような免疫原は、ペプチド合成によって、または組換え発現によって、天然源から得ることができる。場合によっては、前記免疫原を、下で説明するように、担体タンパク質と融合させてまたは別様に複合させて投与することができる。場合によっては、前記免疫原をアジュバントと共に投与することができる。下で説明するように、幾つかのタイプのアジュバントを使用することができる。完全フロイントアジュバント、続いて不完全アジュバントが、実験動物の免疫処置には好ましい。ポリクローナル抗体の製造には、一般に、ウサギまたはモルモットが使用される。モノクローナル抗体の製造には、一般に、マウスが使用される。抗体をAβへの特異的結合についてスクリーニングする。場合によっては、抗体をAβの特定の領域への結合についてさらにスクリーニングする。後者のスクリーニングは、Aβペプチドの欠失突然変異体のコレクションへの抗体の結合を判定すること、およびどの欠失突然変異体がその抗体に結合するかを判定することによって、遂行することができる。例えば、ウエスタンブロットまたはELISAによって、結合を評価することができる。その抗体への特異的結合を示す最小フラグメントがその抗体のエピトープを規定する。あるいは、試験抗体と参照抗体がAβへの結合について競合する競合アッセイによって、エピトープ特異性を判定することができる。試験抗体と参照抗体が競合する場合には、それらは、同じエピトープ、または一方の抗体の結合が他方の結合に干渉する十分近位のエピトープに結合する。そのような抗体に好ましいアイソタイプは、マウスアイソタイプIgG2a、または他の種における等価のアイソタイプである。マウスアイソタイプIgG2aは、ヒトアイソタイプIgG1の等価物である。
キメラおよびヒト化抗体は、キメラまたはヒト化抗体の構築のための出発原料を供給するマウスまたは他の非ヒト抗体と同じ、または類似した結合特異性および親和性を有する。キメラ抗体は、異なる種に属する免疫グロブリン遺伝子セグメントから、一般には遺伝子操作によって、軽および重鎖遺伝子を構築した抗体である。例えば、マウスモノクローナル抗体からの遺伝子の可変(V)セグメントを、ヒト定常(C)セグメント、例えばIgG1およびIgG4に連結させることができる。ヒトアイソタイプIgG1が好ましい。一部の方法において、前記抗体のアイソタイプは、ヒトIgG1である。IgM抗体も一部の方法において用いることができる。従って、典型的なキメラ抗体は、マウス抗体からのVまたは抗原結合ドメイン、およびヒト抗体からのCまたはエフェクタードメインからなる、ハイブリッドタンパク質である。
(1)抗原に直接、非共有結合する、
(2)CDR領域に隣接している、
(3)CDR領域と別様に相互作用する(例えば、CDR領域の約6A以内にある)、または
(4)VL−VH界面に加わる
ことが合理的に予想されるとき、通常、そのマウス抗体からの等価のフレームワークアミノ酸によって置換されるだろう。
Aβに対するヒト抗体は、下で説明する様々な技術によって供給される。一部のヒト抗体は、競合結合実験によって選択され、でなければ、特定のマウス抗体、例えば実施例XIに記載するマウスモノクローナル抗体のうちの1つと、同じエピトープ特異性を有するように選択される。ヒト抗体は、Aβのフラグメントのみを免疫原として使用することにより、および/またはAβの欠失突然変異体のコレクションに対する抗体をスクリーニングすることによって、特定のエピトープ特異性についてスクリーニングすることもできる。ヒト抗体は、好ましくは、アイソタイプ特異性ヒトIgG1を有する。
基本アプローチ、およびこのアプローチにおいて使用するための具体例としての細胞融合パートナー、SPAZ−4は、Oestberg et al., Hybridoma 2:361-367 (1983);Oestberg、米国特許第4,634,664号;およびEnglemanら、米国特許第4,634,666号(これらのそれぞれは、すべての目的でその全体が参照により本明細書に組み込まれる)によって説明されている。この方法によって得られる抗体生産性細胞系列は、3つの細胞−2つのヒト細胞および1つのマウス細胞−に由来するため、トリオーマと呼ばれる。最初、マウス骨髄腫系列をヒトBリンパ球と融合させて、非抗体生産性異種ハイブリッド細胞、例えば、Oestbergの上記文献によって説明されているSPAZ−4細胞系列を得る。その後、その異種細胞を、免疫処置を施したヒトBリンパ球と融合させて、抗体生産性トリオーマ細胞系列を得る。トリオーマは、ヒト細胞から作製された通常のハイブリドーマよりも安定して抗体を生産することが判明した。
Aβに対するヒト抗体は、ヒト免疫グロブリン遺伝子座の少なくとも1つのセグメントをコードするトランスジーンを有する非ヒトトランスジェニック哺乳動物から生産することもできる。通常は、そのようなトランスジェニック哺乳動物の内因性免疫グロブリン遺伝子座を機能的に不活性化する。好ましくは、前記ヒト免疫グロブリン遺伝子座のセグメントは、重および軽鎖成分の再配列されていない配列を含む。内因性免疫グロブリン遺伝子の不活性化と外因性免疫グロブリン遺伝子の導入の両方を、ターゲッティングされた相同組換えによって、またはYAC染色体の導入によって達成することができる。このプロセスの結果として生ずるトランスジェニック哺乳動物は、免疫グロブリン成分配列を機能的に再配列することができ、ならびに内因性免疫グロブリン遺伝子を発現することなく、ヒト免疫グロブリン遺伝子によってコードされた様々なアイソタイプの抗体のレパートリーを発現することができる。これらの性質を有する哺乳動物の生産および性質は、例えば、Lonbergら、国際公開第93/1222、米国特許第5,877,397号、米国特許第5,874,299号、米国特許第5,814,318号、米国特許第5,789,650号、米国特許第5,770,429号、米国特許第5,661,016号、米国特許第5,633,425号、米国特許第5,625,126号、米国特許第5,569,825号、米国特許第5,545,806号、Nature 148, 1547-1553 (1994)、Nature Biotechnology 14, 826 (1996)、Kucherlapati、国際公開第91/10741号(これらのそれぞれは、すべての目的でその全体が参照により本明細書に組み込まれる)によって詳細に説明されている。トランスジェニックマウスが特に適する。抗Aβ抗体は、Aβまたはそのフラグメントでの、LongergまたはKucherlapatiの上記文献によって説明されているものなどの、トランスジェニック非ヒト哺乳動物の免疫処置によって得られる。モノクローナル抗体は、例えば、従来のKohler−Milstein技術を用いて、そのような哺乳動物からのB細胞を適する骨髄腫細胞系列に融合させることによって調製される。ヒトポリクローナル抗体は、免疫原性薬剤での免疫処置を施したヒトから血清の形態で提供される場合もある。場合によっては、そのようなポリクローナル抗体を、Aβまたは他のアミロイドペプチドを親和性試薬として使用する親和性精製によって濃縮することもできる。
ヒト抗Aβ抗体を得るためのさらなるアプローチは、Huse et al., Science 246:1275-1281 (1989)によって概説された一般プロトコルに準ずるヒトB細胞からのDNAライブラリのスクリーニングである。トリオーマ方法論について説明したように、そのようなB細胞は、Aβフラグメント、Aβもしくはフラグメントを含有するより長いポリペプチド、または抗イディオタイプ抗体での免疫処置を施したヒトから得ることができる。場合によっては、最終的に抗体治療を受けることとなる患者からそのようなB細胞を得る。Aβまたはそのフラグメントに結合する抗体を選択する。その後、そのような抗体(または結合フラグメント)をコードする配列をクローニングし、増幅する。Huseによって説明されたプロトコルをファージディスプレイ技術との併用でさらに有効にする。例えば、Dowerら、国際公開第91/17271号、ならびにMcCaffertyら、国際公開第92/01047号、米国特許第5,877,218号、米国特許第5,871,907号、米国特許第5,858,657号、米国特許第5,837,242号、米国特許第5,733,743号および米国特許第5,565,332号参照(これらのそれぞれは、すべての目的でその全体が参照により本明細書に組み込まれる)。これらの方法では、メンバーがそれらの外面に異なる抗体を提示するファージのライブラリを生産する。抗体は、通常、FvまたはFabフラグメントとして提示される。所望の特異性を有するファージディスプレイ抗体を、Aβペプチドまたはそのフラグメントへの親和性濃縮によって選択する。
Aβに対する抗体は、Nanobody(商標)法(Ablynx N.V.)によって生産することもできる。ナノボディーは、天然重鎖抗体の性質を含有する抗体由来治療用タンパク質である。ナノボディーは、単一の、比較的小さい、機能的抗原結合構造単位、ドメインまたはタンパク質として機能することができる。Nanobody(商標)技術は、当初、ラクダ科動物(ラクダおよびラマ)が軽鎖を欠く完全機能性抗体を有するという発見に従って開発された。これらの重鎖抗体は、単一可変ドメイン(VHH)および2つの定常ドメイン(CH2およびCH3)を含有する。VHHは、従来の4本鎖抗体中に存在する重鎖可変ドメイン(これは「VHドメイン」と呼ばれる)とそれらを区別するために用いられる。クローニングし、単離したVHHドメインは、元の重鎖抗体の完全抗原結合能力を保有する安定なポリペプチドである。VHHドメインおよびナノボディーを遺伝子操作して、多価および多重特異性形式にすることもできる。天然VHHドメインのアミノ酸配列に対応するアミノ酸配列を有するナノボディーをヒト化する、すなわち、その天然VHH配列のアミノ酸配列内の(および特に、フレームワーク配列内の)1つまたはそれ以上のアミノ酸残基を、人間からの従来の4本鎖抗体からのVHドメイン内の対応する位置(単数または複数)に存在する1つまたはそれ以上のアミノ酸残基によって置換することによりヒト化することができる。詳細については、例えば、米国特許第20050130266号、米国特許第20040253638号、国際公開第2006/040153号、米国特許第20050214857号、国際公開第2006/079372号、または国際公開第2006/122825号を参照のこと(これらのそれぞれは、すべての目的で参照により本明細書に組み込まれる)。
キメラ、ヒト化またはヒト抗体の重および軽鎖可変領域を、ヒト定常領域の少なくとも一部分に連結させることができる。定常領域の選択は、抗体依存性補体および/または細胞媒介毒性が所望されるかどうかに、部分的に依存する。例えば、アイソタイプIgG1およびIgG3は、補体活性を有し、アイソタイプIgG2およびIgG4は、有さない。アイソタイプの選択も脳への抗体の通過に影響を及ぼし得る。ヒトアイソタイプIgG1が好ましい。軽鎖定常領域は、ラムダまたはカッパであり得る。抗体は、2本の軽鎖および2本の重鎖を含有する四量体として、別々の重鎖、軽鎖として、Fab、Fab’F(ab’)2、およびFvとして、または重および軽鎖可変ドメインがスペーサーによって連結されている単鎖抗体として、発現させることができる。
キメラ、ヒト化およびヒト抗体は、一般に、組換え発現によって生産される。組換えポリヌクレオチド構築物は、一般に、自然に付随するプロモーター領域または異種プロモーター領域をはじめとする、抗体鎖のコーディング配列に作動可能に連結された発現制御配列を含む。好ましくは、前記発現制御配列は、真核宿主細胞を形質転換またはトランスフェクトすることができるベクター内の真核性プロモーター系である。そのベクターが適切な宿主に組み込まれると、その宿主は、ヌクレオチド配列の高レベル発現、ならびに交差反応性抗体の回収および精製に適する条件下で維持される。
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Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Ser Ser His Val Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys(配列番号:7)
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Thr Thr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser(配列番号:8)
上に記載した抗体はいずれも、異なるFc受容体に結合する程度を制御すべく異なるアイソタイプまたは変異体アイソタイプを用いて生産することができる。Fc領域(例えば、Fabフラグメント)を欠く抗体は、Fc受容体への結合を欠く。アイソタイプの選択は、Fc受容体への結合にも影響を及ぼす。3つのFcγ受容体、FcRI、RcRIIおよびFcRIIIに対する、様々なヒトIgGアイソタイプのそれぞれの親和性が決定されている(Ravetch & Kinet, Annu. Rev. Immunol. 9, 457 (1991)参照)。FcRIは、単量体形でIgGに結合する高親和性受容体であり、後の2つは、多量体形でしかIgGに結合しない低親和性受容体である。一般に、IgG1とIgG3は両方とも、3つすべての受容体への、IgG4はFcRIへの、およびIgG2は、IIaLRと呼ばれるFcRIIの1つだけのタイプへの有意な結合活性を有する(Parren et al., J. Immunol. 148, 695 (1992)参照)。従って、Fcγ受容体へのより強い結合のためには、通常、ヒトアイソタイプIgG1が選択されることが望まれ、より弱い結合のためには、通常、IgG2が選択される。
脳アミロイド血管症は、コンゴー好染血管障害または脳血管アミロイドーシスとしても公知である。これは、血管壁内のアミロイドタンパク質の沈着物が脳卒中、脳出血、白質虚血または認知症を引き起こし得る、脳内の小血管の疾病である。アミロイドタンパク質はデンプンに似ており、一定の慢性疾患の過程で組織内に蓄積される。
アミロイドーシス(血管内でのアミロイドタンパク質の蓄積)を伴う、オランダ型遺伝性脳出血:アミロイド前駆体タンパク質が関係する遺伝子突然変異を伴う、常染色体優性のもの。発症は40〜60歳であり、頭痛、脳出血(多くの場合、頭頂葉におけるもの)、脳卒中、および認知症を伴う。患者の半数より多くが、最初の出血で死亡する。オランダ型CAAを有する患者は、異常な抗凝血因子、すなわち、より薄い血液を生産し、それが出血の可能性をより高くする。
アミロイドーシスを伴うフランドル型遺伝性脳出血:アミロイド前駆体タンパク質が関係する突然変異を伴う、常染色体優性のもの。症状としては、脳出血または痴呆症が挙げられる。
家族性アルツハイマー病:すべてのアルツハイマー病症例(神経細胞死が進行性認知症を引き起こす脳疾患)の5〜10%を構成する、常染色体優性のもの。
ダウン症候群:過剰なアミロイド前駆体タンパク質遺伝子を生じさせる、トリソミー21(染色体21の2つでない3つのコピー)によって引き起こされるもの。ダウン症候群を有する子供は精神障害を有し、また、心臓の問題を有することがある。
アミロイドーシスを伴う、アイスランド型遺伝性脳出血:シスタチンCをコードする遺伝子に突然変異を有する、常染色体優性のもの。症状は、多くの場合、30〜40歳で始まり、10〜20年のうちに多発性脳出血、痴呆症、麻痺(衰弱)、および死を伴う。患者の半数より多くに頭痛が発生し、四分の一には痙攣が発生する。大部分の他の形態のCAAとは異なり、大部分の出血に脳内深くの基底核が関係する。(基底核は、脳の小脳部における組織の島である)。
家族性目−軟髄膜アミロイドーシス:日本人、イタリア人および北アメリカ人家族に関して説明されている、未知遺伝子欠失(単数または複数)を伴う常染色体優性のもの。症状としては、痴呆症、運動失調(協調運動に関する問題)、痙縮(四肢硬直)、脳卒中、痙攣、末梢性ニューロパチー(四肢を満たす神経を襲う疾病)、偏頭痛、脊髄の問題、失明および難聴を挙げることができる。アミロイドタンパク質が脳自体の血管内ではなく目および髄膜(脳皮膜)の血管内に沈着するので、脳出血は稀である。この疾病を有するイタリア人家族の場合、患者は20〜30歳という早期に罹患することがある。
英国型家族性アミロイドーシス:進行性痴呆症、痙縮および運動失調を随伴する、未知遺伝子欠失(単数または複数)を有する常染色体優性のもの。脳幹、脊髄、および小脳、すべてがアミロイド沈着を示すが、出血は一般に発生しない。
大部分の神経疾患の場合のように、診断は、殆どの場合、患者の履歴から、症状についての家族歴およびその患者の発症およびパターンに関する注意深い問診、ならびに神経学的検査で行う。脳コンピュータ断層撮影スキャン(CT)または磁気共鳴撮像(MRI)は、脳葉出血、脳卒中または点状出血をつきとめることができ、動静脈奇形、脳腫瘍、または出血の他の原因を排除する際に重要である。血管造影(血管および心臓の内部のX線調査)は、CAAの診断の助けにはならないが、動脈瘤の排除に必要とされる場合がある。脳剖検(脳組織の小片の外科的除去)は、特徴的アミロイド沈着物を明らかにすることができる。診断が不確実である場合、治療できるかもしれない状態を除外するために剖検を必要とする場合がある。脳脊髄液タンパク質を検査するための腰椎穿刺は、特徴的異常を明らかにすることができる。
予防的用途では、医薬組成物または薬物を、CAAに罹患しやすいまたは別様にCAAのリスクがある患者に、そのリスクを除去するもしくは減少させる、重症度を低下させる、または該疾病(該疾病の生理的、生化学的、組織学的および/または行動的症状を含む)、その併発症、および該疾病の発生中に提示される中間病的表現型の開始を遅らせるために十分な、該組成物または薬物の投与量よび頻度を含む投与計画で投与する。治療的アプローチでは、組成物または薬物を、そのような疾病に罹患している疑いがあるまたは既に罹患している患者に、その合併症および該疾病の発現中の中間病的表現型を含めて、該疾病の(生理的、生化学的、組織学的および/または行動的)症状を治癒する、または少なくとも部分的に阻止するために十分な該組成物の投与量および頻度を含む投与計画で投与する。治療的または予防的処置を遂行するために適する量を治療または予防有効用量と定義する。治療的または予防的処置を遂行するために適する量と投薬頻度の組み合わせを、治療または予防有効投与計画と定義する。予防的投与計画と治療的投与計画の両方において、薬剤は、通常、十分な免疫応答が達成されるまで数回の投薬で投与する。一般に、免疫応答をモニターし、免疫反応が弱まりはじめたら反復投薬量を与える。
本発明は、治療用製品をさらに提供する。これらの製品は、ガラスバイアルおよび指示を含む。前記ガラスバイアルは、約10mgから約250mgのヒト化抗Aβ抗体、約4% マンニトールまたは約150mM NaCl、約5mMから約10mM ヒスチジンおよび約10mM メチオニンを含む製剤を収容している。前記指示は、MRIによる脳微小出血についての患者のモニタリング、またはPETスキャンによる血管アミロイド除去についての患者のモニタリングを含む。
[実施例]
実施例1
研究計画。PDAPPマウスにおける樹立VAβに対する慢性、受動的免疫処置の効果を2つの研究で検査した。研究Aは、単回用量でのN末端抗体(Aβ1〜5を認識する、3D6)の有効度と中間領域抗体(Aβ16〜23を認識する、266)の有効度を比較するように計画した。研究Bは、3D6の用量−応答研究であった。両方の研究において、月齢12ヶ月、雌、ヘテロ接合PDAPPマウスを40匹の群に分けた;それらの群は、年齢およびトランスジェニック親ができる限り近くなるようにそろえた。別の評価では、40匹の動物の1つの群をt0で犠牲にして、月齢12ヶ月での血管アミロイドレベルを判定した。表1に概要を示すように、治療群のマウスにはマウスモノクローナル抗体3D6γ2a(3用量レベルで)、266γ1、またはTY11−15(陰性対照として)を腹腔内注射した。すべての治療動物に計画週間用量の250%の初期負荷用量を与えた。動物1匹あたりの用量は、この齢範囲でのPDAPPマウスの歴史的平均重量、50グラムに基づいて計算した。動物をおよそ6ヶ月(26週)間、週1回、治療した。生存期終了後、VAβおよび微小出血の存在および程度を評価した。すべての作業をElan IACUCガイドラインに従って行った。
血管Aβ。緻密性アミロイドについてのチオフラビンS染色(図1a)によって、およびPDAPPマウスおよびヒトAD(図1c)における緻密性アミロイドと散在性アミロイドの両方を認識する抗体3D6(図1b)によって示すように、VAβは、未治療、月齢18ヶ月PDAPPマウスの軟髄膜および表面実質において顕著であった。VAβは、主として、前記軟膜および直ぐ下にある脳表層に限定された(図1d)。それは、皮質、特に矢状静脈洞の正中部血管においてとりわけ優勢であり、マウス組織とヒト組織(図1c)の両方において、VAβの類似した分布がチオフラビンS(図1)および抗体3D6(図1b)によって示された。
CAAは、認知障害の独立したリスク因子として確認されており、有意な病状、例えば出血および虚血障害と関連づけられる(S. M. Greenberg et al., Stroke 35, 2616-9 (2004)参照)。典型的な症例では、進行性CAAは、軟膜および実質血管系内の平滑筋細胞の破壊を引き起こし、これが、おそらく、緊張機能障害を引き起こし、潅流および血管周囲クリアランスシステム両方を損なわせることとなる(R. Christie et al., Am J Pathol 158, 1065-71 (2001), S.D. Preston et al., Neuropathol Appl Neurobiol 29, 106-17 (2003)参照)。
本発明者らは、ここで初めて、末梢投与抗体での慢性免疫療法処置パラダイムにおけるN末端特異的Aβ抗体(3D6)によるVAβのほぼ完全なクリアランスまたは予防の証拠を示す。メカニズムの理解は本発明の実施に必要ではないが、その効果は、沈着したアミロイドに強く結合する能力に依存する可能性が高かった。その理由は、沈着したAβにインビボではるかに弱く結合する中間領域Aβ抗体(266)が、VAβをクリアランスおよび予防する証拠を示さなかったからである。増え続ける一連の証拠は、血管アミロイドの形成および組成が、実質の斑のものとは異なる場合があることを示唆している(M. C. Herzig et al., Nat Neurosci 7, 954-60 (2004)参照)が、抗体3D6は、両方の形態をクリアランスする成分であり、従って、広いスペクトルのアミロイド減少活性を有する。
実施例2
PDAPPマウス血管の平滑筋細胞(SMC)および細胞外基質(ECM)に対するアミロイドによって誘導される構造変化の影響、ならびにPDAPPマウス血管のSMCおよびECMに対する受動的免疫処置の効果を調査した。
本研究において、本発明者らは、血管壁の変化がVAβと常に関連していることを立証し、ならびにそれらは、SMCおよびECMの変性(厚みの減少)と過形成/肥大(厚み増加)の両方を含んでいた。これらの2つの対照的発見は、多くの場合、同じ血管内で観察され、野生型動物またはアミロイドを欠くPDAPP血管には存在しなかった。SMが極度に厚くおよび薄くなることによって、未治療PDAPPマウスでは多種多様な血管表現型が生じた。
Claims (106)
- CAAを有する、または有する疑いがある患者に薬剤の有効な投与計画を施すことを含む方法であって、該薬剤が、AβのN末端に特異的である抗体であるか、該患者への投与後にそのような抗体を誘導し、それによって該患者を治療する、CAAを治療する方法。
- 前記薬剤が抗体である、請求項1に記載の方法。
- 前記薬剤が、Aβの残基1〜5の範囲内に結合する抗体である、請求項2に記載の方法。
- 前記抗体が、ヒト化、ヒトまたはキメラ抗体である、請求項2に記載の方法。
- 前記抗体が、ヒト化3D6またはヒト化12A11である、請求項4に記載の方法。
- 前記3D6ヒト化抗体が、バピネオズマブ(bapineuzumab)である、請求項5に記載の方法。
- 前記薬剤が、Aβのフラグメントである、請求項1に記載の方法。
- 前記フラグメントが、Aβの残基1で始まり、Aβの残基5〜10のうちの1つで終わる、請求項7に記載の方法。
- 前記フラグメントが、Aβ1〜7である、請求項7に記載の方法。
- 前記Aβのフラグメントが、医薬的に許容されるアジュバントと共に投与される、請求項7に記載の方法。
- 前記Aβのフラグメントが、当該フラグメントが当該フラグメントに対する抗体の誘導を助長する担体に連結される、請求項7に記載の方法。
- 前記担体が、前記フラグメントのC末端に連結される、請求項11に記載の方法。
- 患者がCAAを有することの判定をさらに含み、その判定段階が、投与段階の前に行われる、請求項1に記載の方法。
- 前記判定段階が、患者がCAAの臨床症状に罹患していることを判定する、請求項13に記載の方法。
- 前記患者には脳内にアルツハイマー病に特有の斑がない、請求項1に記載の方法。
- 前記患者にはアルツハイマー病の症状がない、請求項14に記載の方法。
- 前記患者が、心臓発作または脳卒中に罹患したことがある、請求項1に記載の方法。
- 前記抗体の投薬量が、約0.01から約5mg/kgの間である、請求項1に記載の方法。
- 前記抗体の投薬量が、約0.1から約5mg/kgの間である、請求項1に記載の方法。
- 前記投薬量が、約0.5mg/kgである、請求項18に記載の方法。
- 前記投薬量が、約1.5mg/kgである、請求項18に記載の方法。
- 前記投薬量が、約0.5から約3mg/kgの間である、請求項18に記載の方法。
- 前記投薬量が、約0.5から約1.5mg/kgの間である、請求項18に記載の方法。
- 前記投薬量が、複数回投与される、請求項18に記載の方法。
- 前記投薬量が、週1回から年4回投与される、請求項18に記載の方法。
- 前記投薬量が、13週ごとに投与される、請求項18に記載の方法。
- 前記抗体が、静脈内または皮下投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記投与段階に反応してCAAの徴候または症状が変化するのをモニターすることをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- CAAを治療するために有効な第二の薬剤の投与をさらに含む、請求項1に記載の方法。
- CAAに罹患しやすい患者に薬剤の有効な投与計画を施すことを含む方法であって、該薬剤が、AβのN末端に特異的である抗体であるか、該患者への投与後にそのような抗体を誘導し、それによって該患者の予防を果たす、CAAに対する予防を果たす方法。
- 薬剤が、AβのN末端に特異的である抗体であるか、患者への投与後にそのような抗体を誘導する薬剤の、アルツハイマー病の治療または予防における使用。
- 有効な血管アミロイド除去および脳微小出血の発生率低下を伴う治療計画(treatment regime)でAβのN末端に特異的である抗体を投与することを含む、患者における血管アミロイドを減少させる方法。
- MRIによって患者を脳微小出血についてモニターすることをさらに含む、請求項32に記載の方法。
- PETスキャンによって患者を血管アミロイド除去についてモニターすることをさらに含む、請求項32に記載の方法。
- 前記治療計画が、慢性治療計画である、請求項32に記載の方法。
- 前記治療計画が、0.01から5mg/kg(患者の体重)の間で週1回から年4回投与される抗体投薬量を含む、請求項32に記載の方法。
- 前記抗体の投薬量が、0.1から5mg/kgである、請求項36に記載の方法。
- 前記投薬量が、約0.5mg/kgである、請求項36に記載の方法。
- 前記投薬量が、約1.5mg/kgである、請求項36に記載の方法。
- 前記投薬量が、約0.5から約3mg/kgの間である、請求項36に記載の方法。
- 前記投薬量が、約0.5から約1.5mg/kgの間である、請求項36に記載の方法。
- 前記投薬量が、13週ごとに投与される、請求項36に記載の方法。
- 前記抗体が、静脈内または皮下投与される、請求項32に記載の方法。
- 前記抗体が、Aβの残基1〜5の範囲内に結合する、請求項32に記載の方法。
- 前記抗体が、ヒト化、ヒトまたはキメラ抗体である、請求項32に記載の方法。
- 前記抗体が、ヒト化3D6またはヒト化12A11である、請求項45に記載の方法。
- 前記ヒト化抗体が、バピネオズマブである、請求項46に記載の方法。
- AβのN末端に特異的である抗体を、血管アミロイド形成性病状の発生を減少させるもしく阻害する、微小出血を最小にする、およびまたはAβ斑の発生を減少させるもしくは抑制する用量で投与することを含む、アルツハイマー病の治療方法。
- 前記抗体が、Aβの残基1〜5の範囲内に結合する、請求項48に記載の方法。
- 前記抗体が、ヒト化、ヒトまたはキメラ抗体である、請求項48に記載の方法。
- 前記抗体が、ヒト化3D6またはヒト化12A11である、請求項50に記載の方法。
- 前記ヒト化抗体が、バピネオズマブである、請求項51に記載の方法。
- AβのN末端に特異的である抗体を、血管アミロイド形成性病状の発生を減少させるもしくは阻害する、微小出血を最小にする、およびまたは神経炎性病状の発生を減少させるもしくは抑制する用量で投与することを含む、アルツハイマー病の治療方法。
- 前記抗体が、Aβの残基1〜5の範囲内に結合する、請求項53に記載の方法。
- 前記抗体が、ヒト化、ヒトまたはキメラ抗体である、請求項53に記載の方法。
- 前記抗体が、ヒト化3D6またはヒト化12A11である、請求項55に記載の方法。
- 前記ヒト化抗体が、バピネオズマブである、請求項56に記載の方法。
- AβのN末端に特異的である抗体を、血管アミロイド形成性病状を減少させるもしくは抑制する、微小出血を最小にする、およびまたは患者の認知機能を向上させる用量で投与することを含む、アルツハイマー病の治療方法。
- 前記抗体が、Aβの残基1〜5の範囲内に結合する、請求項58に記載の方法。
- 前記抗体が、ヒト化、ヒトまたはキメラ抗体である、請求項58に記載の方法。
- 前記抗体が、ヒト化3D6またはヒト化12A11である、請求項60に記載の方法。
- 前記ヒト化抗体が、バピネオズマブである、請求項61に記載の方法。
- 前記血管アミロイド形成性病状の減少または抑制が、血管Aβの蓄積の予防または血管Aβのクリアランスである、請求項48から62のいずれかに記載の方法。
- a.製剤を収容しているガラスバイアル;および
b.その製剤をCAAのために投与する患者をモニターするための指示
を含む、CAAの治療用キット。 - a.約0.5から3mg/kgのヒト化抗Aβ抗体を含む製剤を収容しているガラスバイアル;および
b.i.MRIによってその患者を脳微小出血についてモニターすること、または
ii.PETスキャンによってその患者を血管アミロイド除去についてモニターすること
を含む、前記製剤をCAAのために投与する患者をモニターするための指示
を含む、CAAの治療用キット。 - a.i.約10mgから約250mgの間のヒト化抗Aβ抗体、
ii.約4% マンニトールまたは約150mM NaCl、
iii.約5mMから約10mM ヒスチジン、および
iv.約10mM メチオニン
を含む製剤を収容しているガラスバイアル;ならびに
b.i.MRIによってその患者を脳微小出血についてモニターすること、または
ii.PETスキャンによってその患者を血管アミロイド除去についてモニターすること
を含む、前記製剤をCAAのために投与する患者をモニターするための指示
を含む、CAAの治療用キット。 - a.i.約10mgから約250mgの間のヒト化抗Aβ抗体、
ii.約4% マンニトールまたは約150mM NaCl、
iii.約5mMから約10mM ヒスチジン、および
iv.約10mM メチオニン
を含む製剤を収容しているガラスバイアル;ならびに
b.i.MRIによってその患者を脳微小出血についてモニターすること、または
ii.PETスキャンによってその患者を血管アミロイド除去についてモニターすること
を含む、その製剤を投与する患者をアルツハイマー病についてモニターするための指示
を含む、アルツハイマー病の治療用キット。 - a.i.約10mgから約250mgの間のヒト化抗Aβ抗体、
ii.約4% マンニトールまたは約150mM NaCl、
iii.約5mMから約10mM ヒスチジン、および
iv.約10mM メチオニン
を含む製剤を収容しているガラスバイアル;ならびに
b.i.MRIによってその患者を脳微小出血についてモニターすること、または
ii.PETスキャンによってその患者を血管アミロイド除去についてモニターすること
を含む、その製剤を投与する患者をCAAおよびアルツハイマー病についてモニターするための指示
を含む、CAAおよびアルツハイマー病の治療用キット。 - 前記抗体が、患者における抗体の平均血清濃度を1〜15μg 抗体/mL 血清の範囲で維持するために十分な投与計画で投与され、それによって患者を治療する、請求項2に記載の方法。
- 前記平均血清濃度が、1〜10μg 抗体/mL 血清の範囲内である、請求項69に記載の方法。
- 前記平均血清濃度が、1〜5μg 抗体/mL 血清の範囲内である、請求項70に記載の方法。
- 前記平均血清濃度が、2〜4μg 抗体/mL 血清の範囲内である、請求項71に記載の方法。
- 前記抗体が、静脈内投与される、請求項69に記載の方法。
- 0.5〜1.0mg/kgの用量が月1回投与される、請求項73に記載の方法。
- 0.1〜1.0mg/kgの用量が月1回投与される、請求項74に記載の方法。
- 前記抗体が、皮下投与される、請求項2に記載の方法。
- 前記抗体が、週1回から月1回の頻度で投与される、請求項76に記載の方法。
- 前記抗体が、週1回または2週に1回投与される、請求項76に記載の方法。
- 前記抗体が、約0.01から約0.35mg/kgの間の用量で投与される、請求項76に記載の方法。
- 前記抗体が、約0.05から約0.25mg/kgの間の用量で投与される、請求項76に記載の方法。
- 前記抗体が、約0.015から約0.2mg/kgの間の用量で週1回から2週に1回投与される、請求項76に記載の方法。
- 前記抗体が、約0.05から約0.15mg/kgの間の用量で週1回から2週に1回投与される、請求項76に記載の方法。
- 前記抗体が、約0.05から約0.07mg/kgの間の用量で週1回投与される、請求項76に記載の方法。
- 前記抗体が、0.06mg/kgの用量で週1回投与される、請求項76に記載の方法。
- 前記抗体が、約0.1から約0.15mg/kgの間の用量で2週に1回投与される、請求項76に記載の方法。
- 前記抗体の平均血清濃度が、少なくとも6ヶ月間維持される、請求項2に記載の方法。
- 前記抗体の平均血清濃度が、少なくとも1年間維持される、請求項2に記載の方法。
- 血清中の抗体の濃度を測定すること、および測定された濃度が前記範囲外になった場合にはその投与計画を調整することをさらに含む、請求項2に記載の方法。
- 前記抗体が、約0.01から約0.6mg/kgの間の用量および週1回から月1回の頻度で皮下投与される、請求項2に記載の方法。
- 前記抗体が、約0.05から約0.5mg/kgの間の用量で投与される、請求項2に記載の方法。
- 前記抗体が、約0.05から約0.25mg/kgの間の用量で投与される、請求項89に記載の方法。
- 前記抗体が、約0.015から約0.2mg/kgの間の用量で週1回から2週に1回投与される、請求項89に記載の方法。
- 前記抗体が、約0.05から約0.15mg/kgの間の用量で週1回から2週に1回投与される、請求項89に記載の方法。
- 前記抗体が、約0.05から約0.07mg/kgの間の用量で週1回投与される、請求項89に記載の方法。
- 前記抗体が、0.06mg/kgの間の用量で週1回投与される、請求項89に記載の方法。
- 前記抗体が、約0.1から約0.15mg/kgの間の用量で2週に1回投与される、請求項89に記載の方法。
- 前記抗体が、約0.1から約0.3mg/kgの間の用量で月1回投与される、請求項89に記載の方法。
- 前記抗体が、0.2mg/kgの用量で月1回投与される、請求項89に記載の方法。
- 前記抗体が、約1から約40mgの間の用量および週1回から月1回の頻度で投与される、請求項2に記載の方法。
- 前記抗体が、約5から約25mgの間の用量で投与される、請求項99に記載の方法。
- 前記抗体が約2.5から約15mgの間の用量で投与される、請求項99に記載の方法。
- 前記抗体が、約1から約12mgの間の用量で週1回から2週に1回投与される、請求項99に記載の方法。
- 前記抗体が、約2.5から約10mgの間の用量で週1回から2週に1回投与される、請求項99に記載の方法。
- 前記抗体が、約2.5から約5mgの間の用量で週1回投与される、請求項99に記載の方法。
- 前記抗体が、約4から約5mgの間の用量で週1回投与される、請求項99に記載の方法。
- 前記抗体が、約7から約10mgの間の用量で2週に1回投与される、請求項98に記載の方法。
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