JP5889529B2 - アミロイド原性疾患の処置 - Google Patents
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Description
アルツハイマー病(AD)は、老年痴呆をもたらす進行性疾患である。一般には、Selkoe、TINS 16:403(1993);Hardyら、WO92/13069;Selkoe,J.Neurapathol.Exp.Neurol.53:438(1994);Duffら、Nature 373:476(1995);Gamesら、Nature 373:523(1995)を参照されたい。大まかに言えば、この疾患は、2つのカテゴリー、すなわち、老年齢(65歳以上)に起こる遅発性、および老年期の前、すなわち、35と60歳の間によく発症する早発性に分かれる。両種類の疾患において、病理は同じであるが、異常性は、低年齢に始まる場合で、より重篤で広範にわたる傾向がある。この疾患は、脳における少なくとも2種類の病変、すなわち、神経原線維濃縮体および老人斑によって特徴づけられる。神経原線維濃縮体は、対になって互いに巻きついた2本のフィラメントからなる微小管結合タウタンパク質の細胞内沈着物である。老人斑(すなわち、アミロイド斑)は、中心に細胞外アミロイド沈着物を伴う、差し渡し最大150μmの乱れた神経網の領域であり、これは、脳組織の切片の顕微鏡分析によって眼に見える。脳内でのアミロイド斑の蓄積は、ダウン症候群および他の認知障害にも関係する。
2005年1月28日に出願された、米国出願第60/648631号;2006年8月31日に公開された、米国公開第US20060193850Al号;2006年8月10日に公開された、国際公開第WO06/083689号;2004年10月26日に出願された、米国出願第60/622525号、および2006年7月20日に公開された、米国公開第US20060160161Al号は、関連出願であり、そのすべての全体が、すべての目的に対して、参照により本明細書に組み込まれている。
本発明は、アルツハイマー病を治療的に処置する方法を提供する。この方法は、この疾患を患っている患者に、約0.5mg/kgから5mg/kg未満の範囲内の投与量の抗体を、静脈内注入によって投与するステップを含む。この抗体は、少なくとも107M−1の結合親和性でβアミロイドペプチド(Aβ)のN末端断片に特異的に結合し、それによって患者を治療的に処置する。場合によっては、この抗体は、ヒト化抗体である。場合によっては、このヒト化抗体は、番号PTA−5130でATCCに寄託されているハイブリドーマによって発現されるマウス抗体3D6のヒト化型である。場合によっては、このヒト化抗体は、(i)マウス抗体3D6の免疫学的な軽鎖可変領域由来の3つの相補性決定領域(CDR)を含む軽鎖、および(ii)マウス抗体3D6の免疫学的な重鎖可変領域由来の3つの相補性決定領域(CDR)を含む重鎖を含む。場合によっては、このヒト化抗体は、(i)配列番号1、配列番号3または配列番号5に示される配列を有する可変軽鎖領域、および(ii)配列番号2、配列番号4または配列番号6に示される配列を有する可変重鎖領域を含む。場合によっては、このヒト化抗体は、(i)配列番号1または配列番号5に示される配列を有する可変軽鎖領域、および(ii)配列番号2または配列番号6に示される配列を有する可変重鎖領域を含む。場合によっては、このヒト化抗体はバピネオズマブ(bapineuzumab)である。場合によっては、抗体は、番号PTA−5129でATCCに寄託されているハイブリドーマによって発現されるマウス抗体10D5のヒト化型である。場合によっては、このヒト化抗体は、(i)マウス抗体10D5の免疫学的な軽鎖可変領域由来の3つの相補性決定領域(CDR)を含む軽鎖、および(ii)マウス抗体10D5の免疫学的な重鎖可変領域由来の3つの相補性決定領域(CDR)を含む重鎖を含む。場合によっては、このヒト化抗体は、(i)配列番号7または米国特許公開第20050142131号に示された配列番号7に示される配列を有する可変軽鎖領域、および(ii)配列番号8または米国特許公開第20050142131号に示された配列番号8に示される配列を有する可変重鎖領域を含む。場合によっては、ヒト化抗体は、ブダペスト条約の条項に従って、2003年4月8日に、アメリカンタイプカルチャーコレクション(ATCC)、Manassas、VA 20108、USAに寄託され、寄託番号PTA−7271を有するハイブリドーマによって発現される、マウス抗体12A11のヒト化型である。
本発明の免疫学的試薬および治療試薬は、本明細書で定義されるように、免疫原もしくは抗体、またはその機能性もしくは抗原結合性断片を含むか、またはこれらからなる。基本的抗体構造ユニットは、サブユニットの四量体を含むことが知られている。各四量体は、ポリペプチド鎖の2つの同一の対からなり、各対は、1本の「軽」鎖(約25kDa)および1本の「重」鎖(約50〜70kDa)を有する。各鎖のアミノ末端部分は、主に抗原認識を担う、約100から110またはそれ以上のアミノ酸の可変領域を含む。各鎖のカルボキシ末端部分は、主にエフェクター機能を担う定常領域を画定する。
本明細書で用いる場合、用語「抗体」は、免疫グロブリン分子および免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な部分、すなわち、抗原を特異的に結合(認識)する抗原結合部位を含有する分子を指す。免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な部分の例として、F(ab)およびF(ab’)2断片が挙げられ、これらは、ペプシンなどの酵素を用いて抗体を処理することによって生成できるか、または技術分野で認められた、組換え操作技法によって生成することができる。抗体の安定化にも関連する、本発明の態様は、例えば、抗原、例えば、Aβなどの治療標的抗原を結合する、ポリクローナルおよびモノクローナル抗体を含む。本明細書で用いる場合、用語「モノクローナル抗体」または「モノクローナル抗体組成物」は、標的抗原の特定のエピトープ、例えば、Aβのエピトープ(複数も)を認識し、これに結合することのできるただ一種の抗原結合部位を含有する抗体分子の集団を指す。したがって、モノクローナル抗体組成物は、これが免疫反応する特定の標的抗原に対して、単一の結合特異性および親和性を一般に呈する。
ポリクローナル抗体は、免疫原を用いて適当な対象を免疫することによって、上述したように調製することができる。免疫された対象の抗体価は、標準的な技法、例えば、固定化標的抗原を用いた酵素結合免疫吸着検定法(ELISA)などによって、経時的にモニターすることができる。必要に応じて、標的抗原に対して向けられた抗体分子は、哺乳動物から(例えば、血液から)単離し、周知の技法、例えば、プロテインAセファロースクロマトグラフィーなどによりさらに精製することによって、抗体、例えばIgGの分画を得ることができる。免疫化後の適切な時間に、例えば、抗抗原抗体価が最高であるときに、抗体産生細胞を対象から得、標準的な技法、例えば、KohlerおよびMilstein(1975)Nature 256:495〜497によって最初に記載されたハイブリドーマ技法(Brownら(1981)J.Immunol.127:539〜46;Brownら(1980)J.Biol.Chem.255:4980〜83;Yehら(1976)Proc.Natl Acad.Sci.USA 76:2927〜31;およびYehら(1982)Int.J.Cancer 29:269〜75も参照されたい)などによってモノクローナル抗体を調製するのに用いることができる。キメラポリクローナル抗体の調製については、Buechlerらの米国特許第6420113号を参照されたい。
リンパ球と不死化した細胞株との融合のために用いられる、任意の多くの周知のプロトコルを、モノクローナル抗体を生成する目的のために適用することができる(例えば、G.Galfreら(1977) Nature 266:55052;Gefterら Somatic Cell Genet.、上記に引用;Lerner,Yale J.Biol.Med.、上記に引用;Kenneth、Monoclonal Antibodies、上記に引用、を参照されたい)。その上、当業者は、そのような方法の多くの変形が存在し、これも有用となることを理解するであろう。一般的に、不死の細胞株(例えば、骨髄腫細胞株)は、そのリンパ球と同じ哺乳動物種から得られる。例えば、マウスハイブリドーマは、本発明の免疫原性調製物で免疫されたマウス由来のリンパ球を、不死化したマウス細胞株と融合することによって作製することができる。好ましい不死の細胞株は、ヒポキサンチン、アミノプテリンおよびチミジンを含有する培地(「HAT培地」)に感受性があるマウス骨髄腫細胞株である。任意のいくつかの骨髄腫細胞株、例えば、P3−NS1/1−Ag4−1、P3−x63−Ag8.653またはSp2/O−Ag14骨髄腫株(myeloma line)を、標準的な技法による融合パートナーとして用いることができる。これらの骨髄腫株は、ATCCから入手可能である。一般的に、HAT感受性のマウス骨髄腫細胞は、ポリエチレングリコール(「PEG」)を用いてマウス脾細胞に融合される。次いで、融合から生じるハイブリドーマ細胞は、融合していない骨髄腫細胞および非生産的に融合した骨髄腫細胞を死滅させる、HAT培地を用いて選択される(融合していない脾細胞は、形質転換されていないので、数日後に死ぬ)。本発明のモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマ細胞は、標準的なELISAアッセイを用いて、標的抗原、例えばAβを結合する抗体についてのハイブリドーマ培養上清をスクリーニングすることによって検出される。
モノクローナル抗体分泌ハイブリドーマを調製することの代替として、モノクローナル抗体は、標的抗原との組換えコンビナトリアル免疫グロブリンライブラリー(例えば、抗体ファージディスプレイライブラリー)をスクリーニングすることによって、同定し、単離し、それによって、標的抗原を結合する免疫グロブリンライブラリーメンバーを単離することができる。ファージディスプレイライブラリーを作製し、スクリーニングするためのキットは、市販されている(例えば、Pharmacia Recombinant Phage Antibody System、カタログ番号27−9400−01;およびStratagene SurfZAP(商標)Phage Display Kit、カタログ番号240612)。加えて、抗体ディスプレイライブラリーを作製し、スクリーニングすることにおいて用いるために、特に適用できる方法および試薬の例は、例えば、Ladnerら、米国特許第5223409号;Kangら、PCT国際公開第WO92/18619号;Dowerら、PCT国際公開第WO91/17271号;Winterら、PCT国際公開第WO92/20791号;Marklandら、PCT国際公開第WO92/15679号;Breitlingら、PCT国際公開第WO93/01288号;McCaffertyら、PCT国際公開第WO92/01047号;Garrardら、PCT国際公開第WO92/09690号;Ladnerら、PCT国際公開第WO90/02809号;Fuchsら、(1991)Bio/Technology 9:1370〜1372;Hayら、(1992)Hum.Antibod.Hybridomas 3:81〜85;Huseら、(1989)Science 246:1275〜1281;Griffithsら、(1993)EMBO J 12:725〜734;Hawkinsら、(1992)J.Mol.Biol.226:889〜896;Clarksonら、(1991)Nature 352:624〜628;Gramら、(1992)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89:3576〜3580;Garradら、(1991)Bio/Technology 9:1373〜1377;Hoogenboomら、(1991)Nuc.Acid Res.19:4133〜4137;Barbasら、(1991)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88:7978〜7982;およびMcCaffertyら、Nature(1990)348:552〜554において見出すことができる。
加えて、組換え抗体、例えば、キメラモノクローナル抗体およびヒト化モノクローナル抗体などは、ヒトおよび非ヒト部分の両方を含み、標準的な組換えDNA技法を用いて作製することができるが、本発明の範囲内である。
あるいは、免疫化すると、内因性免疫グロブリン産生の非存在下で、ヒト抗体の全レパートリーを産生することのできる、トランスジェニック動物(例えば、マウス)を作製することが、現在可能である。例えば、キメラおよび生殖系列変異マウスにおける、抗体重鎖結合領域(JH)遺伝子のホモ欠損により、内因性抗体産生の完全な阻害がもたらされることが記載された。そのような生殖系列変異マウスにおける、ヒト生殖系列免疫グロブリン遺伝子アレイの移入により、抗原チャレンジの際にヒト抗体の産生がもたらされる。例えば、米国特許第6150584号;同第6114598号;および同第5770429号を参照されたい。
二重特異性抗体(BsAb)は、少なくとも2つの異なるエピトープに対して結合特異性を有する抗体である。そのような抗体は、全長抗体または抗体断片(例えば、F(ab)’2二重特異性抗体)から得ることができる。二重特異性抗体を作製するための方法は、当技術分野で知られている。全長二重特異性抗体の伝統的な作製は、2つの免疫グロブリンの重鎖−軽鎖対の同時発現に基づき、ここで2本の鎖は、異なる特異性を有する(Millsteinら、Nature、305:537〜539(1983))。免疫グロブリンの重鎖および軽鎖のランダムな組合せのため、これらのハイブリドーマ(クアドローマ)は、様々な抗体分子の可能性ある混合物を産生する(WO93/08829およびTrauneckerら、EMBO J.、10:3655〜3659(1991)を参照されたい)。
ナノボディは、天然由来の重鎖抗体の特性を含有する、抗体由来治療タンパク質である。ナノボディは、単一の、比較的小さな、機能性抗原結合性構造のユニット、ドメインまたはタンパク質として機能することができる。Nanobody(商標)技術(Ablynx N.V.)は、ラクダ科(ラクダおよびラマ)が軽鎖を欠く完全に機能的な抗体を有するという発見の後に、当初開発された。これらの重鎖抗体は、1つの可変ドメイン(VHH)および2つの定常ドメイン(CH2およびCH3)を含有する。VHHは、これらを、通常の4鎖抗体に存在する重鎖可変ドメイン(「VHドメイン」と呼ばれる)と区別するために用いられる。クローン化され、単離されたVHHドメインは、本来の重鎖抗体の完全な抗原結合性能力を有する安定なポリペプチドである。VHHドメインおよびナノボディは、操作して多価および多選択性のフォーマットにすることもできる。天然由来のVHHドメインのアミノ酸配列に相当するアミノ酸配列を有するナノボディは、すなわち、天然由来のVHH配列のアミノ酸配列中(および特に、フレームワーク配列中)の1個または複数個のアミノ酸残基を、ヒト由来の通常の4鎖抗体由来のVHドメイン中の対応する位置(複数も)に存在する1個または複数個のアミノ酸残基で置換することによってヒト化することができる。詳細については、そのそれぞれが、すべての目的に対して参照により、本明細書に組み込まれている、US20050130266、US20040253638、WO/2006/040153、US20050214857、WO/2006/079372、またはWO/2006/122825を参照されたい。Aβに対する抗体も、Nanobody(商標)法によって生成することができる。
一般に、本発明の製剤は、Aβペプチドを標的にすることによって、アミロイド原性疾患、特にアルツハイマー病を処置するための様々な抗体を含む。
本発明は、とりわけ、例えば、アミロイド原性疾患の予防または処置のために、患者において有益な治療的応答(例えば、その患者における、Aβの食作用の誘発、斑負荷の低減、斑形成の阻害、神経突起ジストロフィー(neuritic dystrophy)の低減、認知機能の改善、および/または認知低下の逆転、処置もしくは予防)を生じる条件下で、Aβ内の特定のエピトープに対する治療的免疫学的試薬(例えば、ヒト化免疫グロブリン)を患者に投与することによる、アルツハイマー病および他のアミロイド原性疾患の処置に関する。本発明は、アミロイド原性疾患の処置または予防用の薬物の製造における、開示された免疫学的試薬(例えば、ヒト化免疫グロブリン)の使用にも関する。
処置に適用できる患者には、疾患のリスクがあるが、症状を示していない個体、ならびに現在症状を示している患者が含まれる。アルツハイマー病の場合、人が長く生存する場合、事実上、誰もがアルツハイマー病を患うリスクがある。したがって、本方法は、対象患者のリスクのいずれの評価も必要とすることなく、一般集団に予防的に施すことができる。本方法は、アルツハイマー病の、知られている遺伝的リスクを有する個体に対して特に有用である。そのような個体には、この疾患を経験した親類を有するもの、および遺伝マーカーまたは生化学マーカーの分析によって、リスクを判定されるものが含まれる。アルツハイマー病に対するリスクの遺伝マーカーとして、APP遺伝子内の突然変異、特に、それぞれHardy突然変異ならびにスウェーデン突然変異と呼ばれる、位置717ならびに位置670および671での突然変異が挙げられる(前掲のHardyを参照されたい)。リスクの他のマーカーは、プレセニリン遺伝子である、PS1およびPS2、ならびにApoE4(ADの家族歴、高コレステロール血症またはアテローム性動脈硬化)における突然変異である。現在アルツハイマー病を患っている個体は、特徴的な認知症、ならびに上述したリスク要因の存在から認識することができる。加えて、ADを有する個体を特定するために、いくつかの診断テストが利用可能である。これらには、CSFτレベルおよびAβ42レベルの測定が含まれる。τの上昇およびAβ42レベルの減少は、ADの存在を示す。アルツハイマー病を患っている個体は、実施例の節で論じるように、ADRDA診断基準によっても診断することができる。
予防的用途では、医薬組成物または薬物は、アルツハイマー病にかかりやすい、またはさもなければアルツハイマー病のリスクのある患者に、疾患の生化学的、組織学的および/または行動的症状、その合併症および疾患の発症の間に示す中間的な病理学的表現型を含めた疾患の、リスクを解消もしくは低減する、重症度を和らげる、または発生を遅延させるのに十分な量で投与される。治療的用途では、組成物または薬物は、そのような疾患の疑いがある、またはそのような疾患を既に患っている患者に、その合併症および疾患の発症における中間的な病理学的表現型を含めた疾患の症状(生化学的、組織学的および/または行動的)を治癒させる、または少なくともある程度抑止するのに十分な量で投与される。
本発明の作用物質は、活性治療剤含む医薬組成物、すなわち様々な他の医薬として許容可能な成分も含む医薬組成物として、多くの場合投与される。Remington’s Pharmaceutical Science(15版、Mack Publishing Company、Easton、Pennsylvania(1980))を参照されたい。好ましい形態は、投与の意図された様式および治療用途に依存する。組成物は、所望の製剤に応じて、医薬として許容可能な無毒性の担体または希釈剤も含むことができ、これは、動物またはヒト投与用の医薬組成物を製剤化するのに一般に用いられるビヒクルとして定義される。希釈剤は、組合せ物の生物活性に影響しないように選択される。そのような希釈剤の例は、蒸留水、生理的リン酸緩衝食塩水、リンガー液、デキストロース溶液、およびハンクス液である。加えて、医薬組成物または製剤は、他の担体、アジュバント、または無毒性、非治療的、非免疫原性安定剤なども含むことができる。
本発明は、アルツハイマー病を患っているか、またはアルツハイマー病にかかりやすい患者において、処置をモニターする、すなわち、患者に施している処置の経過をモニターするための方法を提供する。この方法は、症候性患者への治療的処置、および無症候性患者への予防的処置の両方をモニターするのに用いることができる。特に、この方法は、受動的免疫化をモニターする(例えば、投与された抗体のレベルを測定する)のに有用である。
本発明は、治療製品をさらに提供する。この製品は、ガラスバイアルおよび使用説明書を含む。ガラスバイアルには、約10mgから約250mgのヒト化抗Aβ抗体、約4%のマンニトールまたは約150mMのNaCl、約5mMから約10mMのヒスチジン、および約10mMのメチオニンを含む製剤が入っている。PRESおよびまたは血管性浮腫のために、この製剤が投与される患者をモニターするための使用説明書が、この製品に含められている。いくつかの治療製品では、ガラスバイアルには、約6.0のpHで、約10mMのヒスチジン中の約10mgのヒト化抗Aβ抗体、約10mMのメチオニン、約4%のマンニトール、および約0.005%のポリソルベート−80(植物由来)を含む製剤が入っている。PRESおよびまたは血管性浮腫のために、この製剤が投与される患者をモニターするための使用説明書が、この製品に含められている。
ヒト対象の予防および処置
バピネオズマブ(AAB−001)は、Aβに対するヒト化モノクローナル抗体である。この研究の目的は、ADにおける、単回用量のバピネオズマブの安全性および耐容性を判定することである。
1.National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke−Alzheimer’s disease and Related Disorders(NINCDS−ADRDA)診断基準によって、アルツハイマー病(AD)と推定される診断。
2.50から87(両端を含む)歳の年齢。
3.14〜26のミニメンタルステート試験(MMSE)スコア。
4.4以下のローセン改良ハチンスキー虚血スコア。
5.すべての病院訪問において患者に同伴することができる適切な介護者とともに家庭で生活しているか、またはすべての病院訪問において患者に同伴することができ、研究の継続期間の間に1週間当たり約5回患者を訪問することのできる介護者とともに居住している地域社会で生活している。
6.ADの診断と一致する、訪問者(visit)の脳磁気共鳴画像法(MRI)走査、すなわち、他の疾患(例えば、脳卒中、外傷性脳損傷、クモ膜嚢腫、腫瘍など)に属し得る他の異常性がMRIで存在しない走査のスクリーニング。
7.外科的に生殖不能、または閉経期後2年。
8.英語が流暢、および十分な発病前の知的機能の証拠。患者は、すべての局面の認知評価および機能評価を実施するために、十分な視覚および聴覚能力を有していなければならない。
9.スクリーニングの前に少なくとも30日間、非排他的医学的状態(複数も)の処置のために、安定な用量の薬物療法(複数も)を受けている。患者が、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤またはメマンチンを服用している場合、スクリーニング評価の前に、少なくとも60日間、これらの薬物療法(複数も)を、安定な用量のレジメンで維持しなければならない。
以下の基準のいずれの患者も試行に登録することから除外した。
1.認知に影響する恐れのある、AD以外の有意な神経学的疾患。
2.Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders、4版(DSM−IV)の判断基準による、臨床的に有意な主要精神障害(例えば、主要うつ病性障害)または、患者が研究を完了する能力に影響し得ると思われる症状(例えば、幻覚)が現在存在する。
3.研究の間に、患者の状態の悪化を招きやすいか、または患者の安全性に影響しやすい、現在の臨床的に有意な全身性疾病。
4.以下、脳炎;臨床的に明らかな脳卒中;臨床的に有意な頸動脈もしくは椎骨脳底の狭窄もしくは斑;小児期の熱性けいれんを除外した発作;任意の臨床的に有意な自己免疫疾患もしくは免疫系障害;臨床的に有意な腎障害のいずれかの病歴または証拠。
5.最近の30日での臨床的に有意な感染(例えば、慢性持続性または急性感染)。
6.最近90日以内の免疫抑制薬物療法(例えば、全身性コルチコステロイド)(喘息のための、局所的および経鼻のコルチコステロイドならびにコルチコステロイドの吸入は許容される)、または最近3年以内の悪性腫瘍のための化学療法剤での処置。
7.最近2年以内の心筋梗塞。
8.皮膚の非転移性の基底細胞癌および扁平上皮癌を除外した、最近5年以内の癌の病歴。
9.研究を損なう恐れがあるか、または患者にとって有害となり得ると思われる、身体的検査、神経学的検査、臨床検査またはECG検査での、他の臨床的に有意な異常性(例えば、心房細動)。
10.11g/dL未満のヘモグロビン。
11.最近2年以内の、アルコールまたは薬物の依存症または乱用の病歴。
12.12超のハミルトンうつ病精神医学評価尺度(Hamilton psychiatric rating scale for depression)(HAM−D)(17項目)スコア。
13.発作に対する抗けいれん薬、抗パーキンソン病薬、抗凝固薬(325mg/日以下のアスピリンの使用を除外する)、または麻薬療法の現在の使用。
14.コリンエステラーゼ阻害剤およびメマンチン以外の、認知増強のための処方薬または非処方薬の現在の使用。以下の条件を満たさない限り、コリンエステラーゼ阻害剤およびメマンチンの現在の使用は、禁止される:(a)スクリーニングの前に、少なくとも60日間、安定用量のレジメンで維持する;(b)患者に、その薬剤に起因し得る、臨床的に有意な副作用がない;ならびに(C)不測の状況を除いて、患者および介護者は、試行の継続期間の間、同じレジメンを継続することに同意する。
15.スクリーニングの前に、少なくとも30日間、安定な用量の投与計画で維持されない限り、#18で述べられるもの以外の、認知に影響する可能性を有する、任意の他の薬物療法(それだけに限らないが、抗不安薬、鎮静薬、催眠薬、抗精神病薬、抗うつ薬、市販の(OTC)睡眠助剤、鎮静性抗アレルギー薬、ビタミンE、甲状腺サプリメント、および注射によるビタミンB12サプリメントを含める)。
16.スクリーニング前60日以内に、コリンエステラーゼ阻害剤、メマンチン、認知増強剤、または潜在的に認知に影響する薬剤を中断した患者。
17.ADのための実験的薬物療法(化合物)もしくは装具、またはADの処置以外の指標のための、任意の他の治験薬物療法もしくは装具のスクリーニング前30日の使用、またはそのような薬物療法の使用の5半減期のいずれか長い方以内の使用。
18.AN1792、AAB−001、ACC−001、またはADのための他の実験的免疫療法もしくはワクチンでの、任意の事前の実験的処置。
19.最近3年以内の、ADの処置のための、#18で述べたもの以外の生物学的製品での任意の事前処置。
20.スクリーニング前90日以内に献血した(定期的な献血)患者。
21.研究薬剤製剤中に含まれる任意の賦形剤に対する、任意の知られている過敏症。
22.脳MRI走査に禁忌を示すと思われる、ペースメーカー、動脈瘤クリップ、人工心臓弁、耳のインプラント、眼、皮膚、または身体中の異物の金属片の存在。
23.120kg(264lb)超の体重。
AAB−001の薬物動態学的研究
この研究の目的は、AAB−001の静脈内投与後の、ヒトの薬物動態(PK)を判定することである。
以上より、本出願は、例えば具体的には以下の発明を提供する:
[1] アルツハイマー病を治療的に処置する方法であって、前記疾患を患っている患者に、約0.5mg/kgから5mg/kg未満の範囲内の投与量の抗体を、静脈内注入によって投与するステップを含み、前記抗体は、少なくとも10 7 M −1 の結合親和性でβアミロイドペプチド(Aβ)に特異的に結合し、それによって患者を治療的に処置する方法。
[2] アルツハイマー病を治療的に処置する方法であって、前記疾患を患っている患者に、約0.5mg/kgから5mg/kg未満の範囲内の投与量の抗体を、静脈内注入によって投与するステップを含み、前記抗体は、少なくとも10 7 M −1 の結合親和性でβアミロイドペプチド(Aβ)のN末端断片に特異的に結合し、それによって患者を治療的に処置する方法。
[3] アルツハイマー病を治療的に処置する方法であって、前記疾患を患っている患者に、少なくとも10 7 M −1 の結合親和性でβアミロイドペプチド(Aβ)のN末端断片に特異的に結合する抗体の一投与量を、静脈内注入によって投与するステップと、後部可逆性脳障害症候群(PRES)または血管性浮腫について、前記患者をモニターするステップとを含む方法。
[4] アルツハイマー病を治療的に処置する方法であって、前記疾患を患っている患者に、約0.5mg/kgから5mg/kg未満の範囲内の投与量の抗体を、静脈内注入によって投与するステップであって、前記抗体は少なくとも10 7 M −1 の結合親和性でβアミロイドペプチド(Aβ)のN末端断片に特異的に結合するステップと、後部可逆性脳障害症候群(PRES)または血管性浮腫について前記患者をモニターするステップとを含む方法。
[5] 前記抗体がヒト化抗体である、[1]、[2]、[3]または[4]に記載の方法。
[6] 前記ヒト化抗体が、番号PTA−5130でATCCに寄託されているハイブリドーマによって発現されるマウス抗体3D6のヒト化型である、[5]に記載の方法。
[7] 前記ヒト化抗体がバピネオズマブである、[6]に記載の方法。
[8] 前記ヒト化抗体が、番号PTA−5129でATCCに寄託されているハイブリドーマによって発現されるマウス抗体10D5のヒト化型である、[1]から[4]に記載の方法。
[9] 前記ヒト化抗体が、番号PTA−7271でATCCに寄託されているハイブリドーマによって発現されるマウス抗体12A11のヒト化型である、[5]に記載の方法。
[10] 前記投与量が約0.5から3mg/kgである、[1]から[9]のいずれかに記載の方法。
[11] 前記投与量が約0.5から1.5mg/kgである、[1]から[9]のいずれかに記載の方法。
[12] 前記投与量が約0.5mg/kgである、[1]から[9]のいずれかに記載の方法。
[13] 前記投与量が約1.5mg/kgである、[1]から[9]のいずれかに記載の方法。
[14] 前記投与量が複数の機会に投与される、[1]から[9]のいずれかに記載の方法。
[15] 前記投与量が8から16週間ごとに投与される、[14]に記載の方法。
[16] 前記投与量が10から14週間ごとに投与される、[15]に記載の方法。
[17] 前記投与量が13週間ごとに投与される、[16]に記載の方法。
[18] ミニメンタルステート試験(MMSE)、アルツハイマー病評価尺度−認知(ADAS−COG)、臨床医の面接に基づく印象(CIBI)、神経学的テストバッテリー(NTB)、痴呆の能力障害評価(DAD)、臨床痴呆評価−ボックス合計(CDR−SOB)、神経精神科検査票(NPI)、陽電子放射型断層撮影法(PET画像法)走査、磁気共鳴画像法(MRI)走査、EKGおよび血圧測定からなる群から選択される、少なくとも1種類の評価によって患者をモニターするステップをさらに含む、[1]、[2]、[3]または[4]に記載の方法。
[19] 前記評価の種類がアルツハイマー病評価尺度−認知(ADAS−COG)である、[18]に記載の方法。
[20] 前記ADAS−COGが複数の機会に施される、[19]に記載の方法。
[21] 前記評価の種類が神経学的テストバッテリー(NTB)である、[18]に記載の方法。
[22] 前記NTBが複数の機会に施される、[21]に記載の方法。
[23] 前記評価の種類がMMSEである、[18]に記載の方法。
[24] 前記MMSEが複数の機会に施される、[23]に記載の方法。
[25] 前記MMSEが、前記投与量を投与する前、ならびに前記投与量を投与してから4週、16週、6カ月、および1年後に実施される、[24]に記載の方法。
[26] 投与後に測定されるMMSEスコアが、以前に評価されたMMSEスコアより高い、[24]に記載の方法。
[27] 前記モニターするステップがMRI走査を実施するステップを含む、[3]または4]に記載の方法。
[28] 前記モニターするステップがFLAIR(水抑制反転回復法)シーケンス画像法を実施するステップをさらに含む、[27]に記載の方法。
[29] 前記モニターするステップがPRESまたは血管性浮腫に関係する少なくとも1つの臨床症状を特定するステップを含む、[27]に記載の方法。
[30] 前記少なくとも1つの臨床症状が、頭痛、吐き気、嘔吐、錯乱、発作、視覚異常、精神機能の変化、運動失調、前頭葉症状、頭頂葉症状、昏迷、および局所神経徴候からなる群から選択される、[29]に記載の方法。
[31] PRESまたは血管性浮腫を示すMRI走査の結果に基づいて、前記投与量を低減または一時中止するステップをさらに含む、[27]に記載の方法。
[32] PRESまたは血管性浮腫を示すFLAIRシーケンス画像法の結果に基づいて、前記投与量を低減または一時中止するステップをさらに含む、[28]に記載の方法。
[33] PRESまたは血管性浮腫に関係する少なくとも1つの臨床症状の特定に基づいて、前記投与量を低減または一時中止するステップをさらに含む、[30]に記載の方法。
[34] 前記MRI走査が、3カ月ごと、6カ月ごと、または毎年である、[27]に記載の方法。
[35] 前記FLAIRシーケンス画像法が、3カ月ごと、6カ月ごと、または毎年である、[28]に記載の方法。
[36] 前記患者における高血圧症の有無を判定するステップをさらに含み、前記患者が高血圧症を有する場合、抗高血圧症薬を投与するステップをさらに含む、[31]から[33]のいずれか一項に記載の方法。
[37] 前記抗高血圧症薬が、ヒドロクロロチアジド、アンギオテンシン転換酵素(ACE)阻害薬、アンギオテンシンII受容体遮断薬(ARB)、β遮断薬、およびカルシウムチャネル遮断薬からなる群から選択される、[36]に記載の方法。
[38] 前記患者にステロイドを投与することによって、PRESまたは血管性浮腫を処置するステップをさらに含む、[31]から[33]のいずれか一項に記載の方法。
[39] 前記ステロイドがデキサメタゾンである、[38]に記載の方法。
[40] 前記ステロイドがメチルプレドニゾロンである、[38]に記載の方法。
[41] PRESを示すMRI走査の結果と、PRESに関係する少なくとも1つの臨床症状の特定、または血管性浮腫を示すMRI走査の結果と、血管性浮腫に関係する少なくとも1つの臨床症状の特定に基づいて、前記投与量を低減または一時中止するステップをさらに含む、[27]に記載の方法。
[42] 前記少なくとも1つの臨床症状が、頭痛、吐き気、嘔吐、錯乱、発作、視覚異常、精神機能の変化、運動失調、前頭葉症状、頭頂葉症状、昏迷、および局所神経徴候からなる群から選択される、[41]に記載の方法。
[43] PRESを示すFLAIRシーケンス画像法の結果と、PRESに関係する少なくとも1つの臨床症状の特定、または血管性浮腫を示すFLAIRシーケンシングの結果と、血管性浮腫に関係する少なくとも1つの臨床症状の特定に基づいて、前記投与量を低減または一時中止するステップをさらに含む、[28]に記載の方法。
[44] 前記臨床症状が、頭痛、吐き気、嘔吐、錯乱、発作、視覚異常、精神機能の変化、運動失調、前頭葉症状、頭頂葉症状、昏迷、および局所神経徴候からなる群から選択される、[43]に記載の方法。
[45] 前記モニターするステップにより、投与後の第1の時点で、PRESまたは血管性浮腫が存在することが示され、前記第1の時点後の第2の時点で、PRESまたは血管性浮腫が存在しないことが示され、前記モニターするステップにより、PRESまたは血管性浮腫が存在することが示される前に、前記患者に第1の投与量を投与し、前記モニターするステップにより、PRESまたは血管性浮腫が存在することが検知された後に、第2の投与量を投与するか、または投与せず、前記モニターするステップにより、PRESまたは血管性浮腫が存在しないことが検知された後に、第3の投与量を投与し、前記第1および第3の投与量は、前記第2の投与量より多い、[3]または[4]に記載の方法。
[46] 前記第1および第3の投与量が同じである、[45]に記載の方法。
[47] 前記抗体がヒト化抗体である、[3]または[4]に記載の方法。
[48] 前記ヒト化抗体が、番号PTA−5130でATCCに寄託されているハイブリドーマによって発現されるマウス抗体3D6のヒト化型である、[3]または[4]に記載の方法。
[49] 前記ヒト化抗体がバピネオズマブである、[48]に記載の方法。
[50] 前記抗体が、PRESまたは血管性浮腫が前記MRI走査から判定される前に第1の投与量で投与され、PRESまたは血管性浮腫が前記MRI走査から判定された後に第2の投与量で投与され、前記第2の投与量は、前記第1の投与量より少ない、[3]または[4]に記載の方法。
[51] 前記第1の投与量が3〜5mg/kgであり、前記第2の投与量が0.5から3mg/kgである、[50]に記載の方法。
[52] 前記第2の投与量が、前記第1の投与量の半分である、[51]に記載の方法。
[53] 前記バピネオズマブが、PRESまたは血管性浮腫が前記MRI走査から判定される前に、第1の投与量で投与され、PRESまたは血管性浮腫が前記MRI走査から判定された後に、第2の投与量で投与され、前記第2の投与量は、前記第1の投与量より少ない、[49]に記載の方法。
[54] 前記第1の投与量が3〜5mg/kgであり、前記第2の投与量が0.5から3mg/kgである、[53]に記載の方法。
[55] 前記第2の投与量が、前記第1の投与量の半分である、[54]に記載の方法。
[56] a.i.約10mgから約250mgのヒト化抗Aβ抗体、
ii.約4%のマンニトールまたは約150mMのNaCl、
iii.約5mMから約10mMのヒスチジン、および
iv.約10mMのメチオニン
を含む製剤の入ったガラスバイアル、ならびに
b.PRESおよびまたは血管性浮腫のために、前記製剤が投与される患者をモニターするための使用説明書
を含む、アルツハイマー病の処置用キット。
[57] アルツハイマー病を処置する方法であって、
前記疾患を有する患者に、AβのN末端断片に特異的に結合する抗体を、血清1ml当たり抗体1〜15μgの範囲内の、前記患者における前記抗体の平均血清中濃度を維持するのに十分なレジメンで投与し、それによって前記患者を処置するステップ
を含む方法。
[58] 前記平均血清中濃度が、血清1ml当たり抗体1〜10μgの範囲内である、[57]に記載の方法。
[59] 前記平均血清中濃度が、血清1ml当たり抗体1〜5μgの範囲内である、[57]に記載の方法。
[60] 前記平均血清中濃度が、血清1ml当たり抗体2〜4μgの範囲内である、[57]に記載の方法。
[61] 前記抗体が静脈内に投与される、[57]に記載の方法。
[62] 0.1〜1.0mg/kgの用量が毎月投与される、[61]に記載の方法。
[63] 0.5〜1.0mg/kgの用量が毎月投与される、[61]に記載の方法。
[64] 前記抗体が皮下に投与される、[57]に記載の方法。
[65] 前記抗体が毎週と毎月の間の頻度で投与される、[57]に記載の方法。
[66] 前記抗体が毎週または隔週で投与される、[57]に記載の方法。
[67] 前記抗体が、0.01〜0.35mg/kgの用量で投与される、[57]に記載の方法。
[68] 前記抗体が、0.05〜0.25mg/kgの用量で投与される、[57]に記載の方法。
[69] 前記抗体が、0.015〜0.2mg/kgの用量で毎週から隔週で投与される、[57]に記載の方法。
[70] 前記抗体が、0.05〜0.15mg/kgの用量で毎週から隔週で投与される、[57]に記載の方法。
[71] 前記抗体が、0.05〜0.07mg/kgの用量で毎週投与される、[57]に記載の方法。
[72] 前記抗体が、0.06mg/kgの用量で毎週投与される、[57]に記載の方法。
[73] 前記抗体が、0.1から0.15mg/kgの用量で隔週で投与される、[57]に記載の方法。
[74] 前記抗体の前記平均血清中濃度が少なくとも6カ月間維持される、[57]に記載の方法。
[75] 前記抗体の前記平均血清中濃度が少なくとも1年間維持される、[57]に記載の方法。
[76] 血清中の抗体の濃度を測定するステップと、測定された濃度が前記範囲から外れる場合、前記レジメンを調整するステップとをさらに含む、[57]に記載の方法。
[77] アルツハイマー病を処置する方法であって、
前記疾患を有する患者に、AβのN末端断片に特異的に結合する抗体を、皮下に投与するステップであって、前記抗体が、0.01〜0.6mg/kgの用量および毎週と毎月の間の頻度で投与されるステップ
を含む方法。
[78] 前記抗体が、0.05〜0.5mg/kgの用量で投与される、[77]に記載の方法。
[79] 前記抗体が、0.05〜0.25mg/kgの用量で投与される、[77]に記載の方法。
[80] 前記抗体が、0.015〜0.2mg/kgの用量で毎週から隔週で投与される、[77]に記載の方法。
[81] 前記抗体が、0.05〜0.15mg/kgの用量で毎週から隔週で投与される、[77]に記載の方法。
[82] 前記抗体が、0.05〜0.07mg/kgの用量で毎週投与される、[77]に記載の方法。
[83] 前記抗体が、0.06mg/kgの用量で毎週投与される、[77]に記載の方法。
[84] 前記抗体が、0.1から0.15mg/kgの用量で隔週で投与される、[77]に記載の方法。
[85] 前記抗体が、0.1から0.3mg/kgの用量で毎月投与される、[77]に記載の方法。
[86] 前記抗体が、0.2mg/kgの用量で毎月投与される、[77]に記載の方法。
[87] アルツハイマー病を処置する方法であって、
前記疾患を有する患者に、AβのN末端断片に特異的に結合する抗体を、皮下に投与するステップであって、前記抗体が、1〜40mgの用量および毎週と毎月の間の頻度で投与されるステップ
を含む方法。
[88] 前記抗体が、5〜25mgの用量で投与される、[87]に記載の方法。
[89] 前記抗体が、2.5〜15mgの用量で投与される、[87]に記載の方法。
[90] 前記抗体が、1〜12mgの用量で毎週から隔週で投与される、[87]に記載の方法。
[91] 前記抗体が、2.5〜10mgの用量で毎週から隔週で投与される、[87]に記載の方法。
[92] 前記抗体が、2.5〜5mgの用量で毎週投与される、[87]に記載の方法。
[93] 前記抗体が、4〜5mgの用量で毎週投与される、[87]に記載の方法。
[94] 前記抗体が、7〜10mgの用量で隔週で投与される、[87]に記載の方法。
[95] アルツハイマー病を処置する方法であって、
前記疾患を有する患者に、AβのN末端断片に特異的に結合する抗体を、血清1ml当たり抗体約28μg未満の、前記患者における前記抗体の最高血清中濃度を維持するのに十分なレジメンで投与し、それによって前記患者を処置するステップ
を含む方法。
[96] 前記最高血清中濃度が、血清1ml当たり抗体約4〜28μgの範囲内である、[95]に記載の方法。
[97] 前記最高血清中濃度が、血清1ml当たり抗体約4〜18μgの範囲内である、[96]に記載の方法。
[98] 前記患者における前記抗体の平均血清中濃度が、血清1ml当たり抗体約7μg未満である、[95]から[97]のいずれか一項に記載の方法。
[99] 前記平均血清中濃度が、血清1ml当たり抗体約2〜7μgの範囲内である、[98]に記載の方法。
[100] 前記平均血清中濃度が、血清1ml当たり抗体約5μgである、[99]に記載の方法。
[101] アルツハイマー病を処置する方法であって、
前記疾患を有する患者に、AβのN末端断片に特異的に結合する抗体を、血清1ml当たり抗体約7μg未満の、前記患者における前記抗体の平均血清中濃度を維持するのに十分なレジメンで投与し、それによって前記患者を処置するステップ
を含む方法。
[102] 前記平均血清中濃度が、血清1ml当たり抗体約2〜7μgの範囲内である、[101]に記載の方法。
[103] 前記平均血清中濃度が、血清1ml当たり抗体約5μgである、[102]に記載の方法。
[104] 前記抗体が静脈内に投与される、[95]から[103]のいずれか一項に記載の方法。
[105] 前記抗体が皮下に投与される、[95]から[103]のいずれか一項に記載の方法。
[106] 0.1〜1.0mg/kgの用量が毎月投与される、[95]から[105]のいずれか一項に記載の方法。
[107] 0.5〜1.0mg/kgの用量が毎月投与される、[95]から[105]のいずれか一項に記載の方法。
[108] 前記抗体が、毎週と毎月の間の頻度で投与される、[107]に記載の方法。
[109] 前記抗体が、毎週または隔週で投与される、[108]に記載の方法。
[110] 血清中の抗体の濃度を測定するステップと、測定された濃度が前記範囲から外れる場合、前記レジメンを調整するステップとをさらに含む、[96]、[97]、[99]または[102]のいずれか一項に記載の方法。
[111] 前記抗体がヒト化抗体である、[95]または[107]に記載の方法。
[112] 前記ヒト化抗体が、番号PTA−5130でATCCに寄託されているハイブリドーマによって発現されるマウス抗体3D6のヒト化型である、[111]に記載の方法。
[113] 前記ヒト化抗体がバピネオズマブである、[112]に記載の方法。
[114] 前記ヒト化抗体が、番号PTA−5129でATCCに寄託されているハイブリドーマによって発現されるマウス抗体10D5のヒト化型である、[111]に記載の方法。
[115] 前記ヒト化抗体が、番号PTA−7271でATCCに寄託されているハイブリドーマによって発現されるマウス抗体12A11のヒト化型である、[111]に記載の方法。
Claims (7)
- AβのN末端断片に特異的に結合する抗体を含み、0.01〜0.6mg/kgの抗体用量および毎週と毎月の間の頻度で皮下に投与され、前記抗体が番号PTA−5130でATCCに寄託されているハイブリドーマによって発現されるマウス抗体3D6のヒト化型である、アルツハイマー病治療薬であって、最高血清中濃度が血清1ml当たり抗体4〜28μgの範囲内であり、患者において血清1ml当たり前記抗体7μg未満の平均血清中濃度が維持される、アルツハイマー病治療薬。
- 0.05〜0.25mg/kgの抗体用量で投与される、請求項1に記載の治療薬。
- 5〜25mgの抗体用量で投与される、請求項1に記載の治療薬。
- 4〜5mgの抗体用量で毎週投与される、請求項1に記載の治療薬。
- 7〜10mgの抗体用量で隔週で投与される、請求項1に記載の治療薬。
- 前記抗体が、配列番号1のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域及び配列番号2のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む、請求項1に記載の治療薬。
- 前記平均血清中濃度が、血清1ml当たり前記抗体2〜7μgの範囲内である、請求項1に記載の治療薬。
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