JP3880063B2 - 生物学的に活性な因子の毒性を低減させる組成物および方法 - Google Patents
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Description
本出願は、1993年3月18日に出願し、「生物学的に活性な因子の毒性を低減させる方法」と題した係属中の先の出願、出願番号第08/033,385号の一部継続出願である。
技術分野
本発明は、サイトカインや成長因子のような生物学的に活性な因子の毒性を低減させる組成物および方法に関する。更に、本発明は、因子の毒性を低減または除去しながら、生物学的に活性な因子に対してヒトまたは動物を免疫化する際に有効なワクチンを含む。更に詳しくは、本発明は、生物学的に活性な因子を無毒にする、生物学的に活性な因子と組み合わせたコロイド状金属を含む組成物に関する。
発明の背景
種々の生物学的に活性な化合物がヒトまたは動物から単離されており、これらは治療効力を有することが報告されている。これらの化合物には、サイトカインおよび成長因子が含まれる。しかしながら、これらの種々の因子を単離して精製した後にヒトまたは動物に注射した場合、これらはしばしば重篤な副作用を引き起こすと共に、望ましくない毒性を示すことが見出されている。この毒性のために、これらの化合物を治療に使用することは困難であった。更に、分子に対する抗体を生成する抗原として活性な化合物を使用することは困難であった。
水不溶性の抗原性物質を形成するために、アルミニウム化合物が使用されている。例えば、Stolarらに対して発行された米国特許第3,577,523号には、水不溶性で徐放性の抗原性物質を形成するために、タンニン酸アルミニウムと抗原性の抽出物とを組み合わせることが開示されている。より一般的には、Stolarらの特許には、逆行的な全身性の反応または他の逆行的な副作用を伴うことなく吸収される活性な薬剤を徐々に放出する、水不溶性の抗原性物質を混和した、抗原性の貯蔵薬剤を使用することが開示されている。
金属は、夾膜多糖−金属複合体ワクチンにおいても使用されている。例えば、Morenoに対して発行された米国特許第4,740,589号では、細菌性疾患の予防および処置のために、細菌の夾膜多糖構成成分が、金属、好ましくはアルミニウムまたはルテニウムと複合化されている。この特許には、多糖、金属、および第3の構成成分である細菌の外膜蛋白質を含有する3成分の複合体の処方も開示されている。'589特許には、複合体が、「有意な毒性効果を与えるには不十分な」所定の重量%のリポ多糖を含有し、その重量%は一般に1%未満であることが開示されている。結局、'589特許出願の開示は、細菌性疾患の予防および処置のための複合体の使用に限定されている。
Graseに対して発行された米国特許第3,269,912号には、ウイルス、細菌、または外生毒素(ectotoxoid)から誘導された少なくとも1つの抗原を吸収させ、水性媒体に分散させた、酸化アルミニウムまたは酸化アルミニウムエーロゾルとする微細に分割した酸化アルミニウムを含む貯蔵体ワクチンが開示されている。'912特許には、ワクチンは、溶液中で酸化アルミニウムの個々の球状結晶のコロイド状分散体を形成するものであることも開示されている。
選択された金属が、安定なアジュバント乳剤組成物の成分としても使用されている。アルミニウムが、モノステアリン酸塩として、または脂肪酸の水和された塩の形態で、ワクチン組成物中の乳剤の乳化剤または安定剤となることは当業界で公知である。
しかしながら、広範囲の免疫疾患、ガン、ウイルス性疾患および細菌性疾患の治療に使用し得る、低減された毒性であって治療的に有効な組成物に対する実質的な必要性が存在する。更に、化合物をヒトまたは動物におけるワクチンとして使用できるよう、通常では毒性のある生物学的に活性な組成物の毒性を低減させることのできる組成物に対する必要性がある。
発明の要旨
本発明は、通常は毒性があるが、コロイド状金属と組み合わせると、結果的に有毒な副作用が有意に低減する化合物を含有する有効な組成物を提供することにより、前記した必要性を満たすものである。一般に、本発明の組成物は、免疫応答を生成し得るヒトまたは動物に対して通常は毒性がある物質と組み合わせた、塩化金(HAuCl4)のようなコロイド状金属の混合物を含み、ヒトまたは動物に投与した場合に、この組成物は毒性が少ないか、または毒性がない。
前記した組成物を使用する方法は、免疫応答を生成し得るヒトまたは動物に対して通常は毒性がある物質と組み合わせた、HAuCl4のようなコロイド状金属を含む有効量の組成物をヒトまたは動物に投与することを含み、ヒトまたは動物に投与した場合に、この組成物は毒性が少ないか、または毒性がない。
通常は毒性のある生物学的に活性な化合物と組み合わせたコロイド状金属の使用は、ガンおよび免疫疾患の治療に用いることができる。インターロイキンのような因子をヒトまたは動物に投与することから構成される現在の治療法は少しばかりは有効であるが、有意な毒性のある副作用を生成するものである。また、有毒な副作用により、投与し得る生物学的に活性な因子の量が制限され、このために治療の効力が制限されている。加えて、幾つかの他の治療用化合物は、その毒性のために全く使用されていない。コロイド状金属とこの種の生物学的に活性な因子とを組み合わせることにより、治療の有効性を維持しながら毒性が低減される。
よって、本発明の目的は、生物学的に活性な因子の毒性を低減させ得る組成物を提供することにある。
本発明の更なる目的は、物質の毒性が原因で現在利用されている濃度より高い濃度の生物学的に活性な因子を含有する組成物を提供することにある。
本発明の他の目的は、毒性による副作用を結果的に低減させる、ガンの治療で使用される組成物を提供することにある。
本発明の更に他の目的は、毒性による副作用を結果的に低減させる、免疫疾患の治療のための組成物を提供することにある。
本発明の他の目的は、有毒な副作用を結果的に低減させると共にその有益な効果を維持する、免疫疾患の治療のための治療方法を提供することにある。
本発明の更に他の目的は、通常は毒性のある生物学的に活性な因子に対して、ヒトまたは動物にワクチン接種する方法を提供することにある。
本発明のこれらの目的および他の目的、特徴並びに利点は、以下の好適な態様の詳細な説明を概観することにより明らかとなろう。
【図面の簡単な説明】
図1は、コロイド状の金と組み合わせたネズミIL−6で免疫化したマウスにおける血清抗体の力価を示す。
図2は、金で処理した後のIL−1の生物学的活性の保持を示す。
図3は、金がIL−6に結合する効率を示す。
詳細な説明
ここで使用するように、「有毒な反応」および「毒性」という用語は、限定されるものではないが、動物またはヒトの次の応答を含む:発熱、脳浮腫を含む浮腫、精神病、自己免疫疾患、出血、出血性ショックを含むショック、腐敗症、悪液質、または死亡。ここで使用するように、「コロイド状金属」という用語は、液体の水に分散されたあらゆる水不溶性の金属粒子または金属化合物を含む(ヒドロゾル)。「生物学的に活性な因子」という用語は、限定されるものではないが、インターロイキン−2(「IL−2」)、リピッドA、ホスホリパーゼA2、エンドトキシン、ブドウ球菌エンテロトキシンBおよび他の毒素、タイプIインターフェロン、タイプIIインターフェロン、腫瘍壊死因子、IL−1、IL−6、IL−8、IL−4、形質転換成長因子B、リンホトキシン、IL−5、遊走阻止因子、IL−3、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子(「CSF」)、単球−マクロファージCSF、顆粒球CSF、IL−7、IL−10、IL−11、IL−12、IL−13、血管上皮成長因子(「VEGF」)、アンギオゲニン、形質転換成長因子(「TGFα」)、熱ショック蛋白質、血液型の炭水化物部分、Rh因子、繊維芽細胞成長因子、並びに他の炎症および免疫制御蛋白質を含む。
本発明は、通常は毒性のある生物学的に活性な因子をヒトまたは動物に投与するための組成物および方法を含む。一般に、本発明による組成物は、免疫応答を生成し得るヒトまたは動物に対して通常は毒性のある物質と組み合わせたコロイド状金属の混合物を含み、ヒトまたは動物に投与した場合に、ヒトまたは動物に対してこの組成物は毒性が少ないか、または毒性がない。この組成物は、必要に応じて、薬学的に許容し得るキャリヤー、例えば水溶液、または賦形剤、緩衝剤、抗原安定剤、または滅菌されたキャリヤーを含む。また、油、例えばパラフィン油を、必要に応じて組成物中に含ませることができる。
本発明の組成物を使用し、通常は注射すると毒性のある生物学的に活性な因子に対してヒトまたは動物にワクチン接種することができる。更に、本発明を使用し、サイトカインまたは成長因子を用いてある種の疾患を処置することができる。ヒトまたは動物に投与する前に生物学的に活性な因子とコロイド状金属とを混合することにより、生物学的に活性な因子の毒性が低減または除去され、これにより因子がその治療効果を発揮することが可能となる。
生物学的に活性な因子をヒトまたは動物に投与することを含む現在の治療法は、幾分は有効ではあるが、なお顕著な有毒な副作用を生成するものである。更に、有毒な副作用により、投与し得る抗原の量が制限されるため、治療の効力が制限されている。加えて、幾つかの生物学的に活性な因子は、毒性のためにこの種の治療における使用から排除されている。コロイド状金属とこの種の生物学的に活性な因子とを組み合わせることにより、治療結果を維持または向上させながら毒性を低減させ、これによってより高濃度の生物学的に活性な因子を投与し得るものとして、または生物学的に活性な因子との組み合わせの使用を可能とすることにより、効力を向上させるものである。したがって、生物学的に活性な因子と組み合わせたコロイド状金属を使用することにより、より高濃度の生物学的に活性な因子、または従来は使用し得なかった毒性のある物質を使用し、ヒトまたは動物に投与することが可能となる。
「生物学的に活性な因子」という用語は、限定されるものではないが、インターロイキン−2(「IL−2」)、リピッドA、ホスホリパーゼA2、エンドトキシン、ブドウ球菌エンテロトキシンBおよび他の毒素、タイプIインターフェロン、タイプIIインターフェロン、腫瘍壊死因子、IL−1、IL−6、IL−8、IL−4、形質転換成長因子B、リンホトキシン、IL−5、遊走阻止因子、IL−3、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子(「CSF」)、単球−マクロファージCSF、顆粒球CSF、IL−7、IL−10、IL−11、IL−12、IL−13、VEGF、アンギオゲニン、TGFα、熱ショック蛋白質、血液型の炭水化物部分、Rh因子、繊維芽細胞成長因子、並びに他の炎症および免疫制御蛋白質を含む。
コロイド状金属は、例えば周期表のIIA、IB、IIB、およびIIIB族の金属、並びに遷移金属、特にVIII族の金属から選択することができる。好適な金属には、金、銀、アルミニウム、ルテニウム、亜鉛、鉄、ニッケル、およびカルシウムが含まれる。他の適切な金属には、種々の酸化状態の全てにおける次のものも含まれ得る:リチウム、ナトリウム、マグネシウム、カリウム、スカンジウム、チタン、バナジウム、クロム、マンガン、コバルト、銅、ガリウム、ストロンチウム、ニオビウム、モリブデン、パラジウム、インジウム、錫、タングステン、レニウム、白金、およびガドリニウム。金属は、好ましくはイオンの形態(好ましくは適切な金属化合物から誘導される)、例えばAl3+、Ru3+、Zn2+、Fe3+、Ni2+、およびCa2+イオンとする。好適な金属は金、特にAu3+の形態である。コロイド状の金の特に好適な形態は、HAuCl4(E−Yラボラトリイズ社、サン・マテオ、カリホルニア)である。他の好適な金属は銀、特にホウ酸ナトリウム緩衝液中で、約0.1%〜0.001%の濃度を有するものであり、最も好ましくは約0.01%の溶液である。このようなコロイド状の銀溶液の色は黄色であり、コロイド粒子は1〜40ナノメーターの範囲である。この種の金属イオンは、錯体単独で、または他の無機イオンと共に存在し得る。
本発明で使用するコロイド状金属の量は、約0.001mg/ml〜1.0mg/mlであり、コロイド状金属の更に好適な量は、約0.01mg/ml〜0.1mg/mlである。ヒトまたは動物に投与する本発明による組成物の量は、処置する疾患、治療に使用する1または複数の生物学的に活性な因子、関与する種、および処置する個体の身体的状態に応じて変動する。
生物学的に活性な因子に対するワクチンを調製するために、選択した生物学的に活性な因子の調製物を、塩を含有しない媒体中で、好ましくは脱イオン水中で、コロイド状金属と混合する。塩を含有しない媒体は、必要に応じて、例えばトリス緩衝液を用いて緩衝化し得る。この発明の1つの態様では、生物学的に活性な因子の溶液を用いて、コロイド状金属の溶液を1:1に希釈する。
媒体は、好ましくはナトリウムイオンを含有しないものとすべきである。コロイド状の金の溶液は、明るいピンク色の色を有する。生物学的に活性な因子を含有する溶液を添加する際に、この色を変化させるべきではない。コロイド状の金の溶液がピンク色から紫色に変わった場合、これは金が沈殿し、有効な免疫化のためには再構成できないことを示す。コロイド状の金と生物学的に活性な因子との混合物の保存寿命は、約24時間である。
その後、生物学的に活性な因子とコロイド状金属との混合物を適当な動物に注射する。例えば、コロイド状の金とIL−1またはIL−2とする1mgのサイトカインとを含む組成物を2週間毎に投与した後、約2〜5キログラムの体重のウサギは、注目に値する副作用は受けなかった。本発明に従って投与した場合は、生物学的に活性な因子は有毒ではないため、最適な量の抗原を動物に投与することができる。本発明による組成物は、1回の投薬により投与することができ、または二次免疫応答を十分に利用するために、適切な時間尺度で間隔をおいて多数回の投薬により投与することができる。例えば、月に1回追加免疫を投与することにより、抗体力価が維持された。
ワクチンは、限定されるものではないが、フロインド完全アジュバント、フロインド不完全アジュバント、リポ多糖、モノホスホリルリピッドA、ムラミルジペプチド、リピッドAを含有するリポソーム、ミョウバン、ムラミルトリペプチドホスファチジルエタノールアミン、キーホール・リンペットヘモシアニンを含む、薬学的に許容し得るアジュバントを更に含むことができる。好適なアジュバントはフロインド不完全アジュバントであり、これは好ましくはコロイド状金属と生物学的に活性な因子との混合物で1:1に希釈する。
組成物の使用方法は、生物学的に活性な1または複数の因子と混合したコロイド状金属を含む有効量の組成物をヒトまたは動物に投与することを含み、ヒトまたは動物に投与した場合、この組成物は毒性が少ないか毒性がない。本発明による組成物は、通常は毒性のある物質に対するワクチンとして投与することができ、または治療剤とすることができ、この場合通常は毒性のある薬剤の毒性が低減され、これによってより長い時間に渡ってより多量の薬剤の投与が可能となる。
この発明の実施に際しては、組成物を投与する過程は臨界的なものではないと考えられる。この発明により組成物を投与し得る経路は、限定されるものではないが、皮下、筋肉内、腹膜内、経口、および静脈内経路を含む。投与の好適な経路は静脈内である。他の好適な経路は筋肉内である。
インターロイキン−2(IL−2)は、腎臓ガンの処置において有意義な治療結果を示すことが知られている。しかしながら、有毒な副作用の結果、相当な数の患者が死に至っている。これに対して、IL−2をコロイド状の金と混合すると、毒性は殆どまたは全く観察されず、強い免疫応答が生起する。IL−2治療のために先に使用した投薬量は、1日当たり70kgの男性当たり21×106単位のIL−2のオーダー(70kgの男性当たり7×106単位のIL−2TID)であった。1単位は約50ピコグラムに等しく、2単位は約0.1ナノグラムに等しいため、20×106単位は1ミリグラムに等しい。この発明の1つの態様では、ウサギに与えたIL−2の量は、3kgのウサギ当たり約1mgである。事実上、ここに記載した生物学的に活性な因子の投与の効果の検討は、先にヒトに与えられていたものの20倍以上の投薬量を含むものであった。
他の形態では、IL−2(3kgの動物当たり1mg)を2週間の期間に渡って3日毎に3匹のウサギに与えたところ、全ての動物が臨床的に病気であると認められ、2匹の動物は、IL−2の明らかな毒性効果のために死亡した。同じ投薬量のIL−2をコロイド状の金と組み合わせた後に、3匹のウサギに対して同じく2週間の期間投与したところ、毒性は観察されず、顕著な抗体応答が3匹の動物の全てに生じた。ここで使用するように、「陽性の抗体応答」は、免疫後の採血と免疫前の採血とを比較して、直接ELISAにより測定したものとして、特異的抗体反応性(specific antibody reactivity)の3〜4倍の増加として定義する。直接ELISAは、IL−2をマイクロタイタープレート上に結合させ、アルカリ性ホスファターゼに接合させたヤギ抗ウサギIgGによってプレート上のIL−2に結合したIgGの量を測定することにより行う。したがって、IL−2の生物学的効果は残っていると考えられる。毒性効果が最小となったため、より大きくより有効な免疫応答を必要とする場合は、より高濃度のIL−2を必要に応じて投与することができる。
以下の実施例によってこの発明を更に説明するが、これらは、如何なる様式においても、その範囲に制限を加えるものとして構成したものではない。逆に、種々の他の態様、改変、およびその等価物の便宜とすることができ、これらは、この記載を一読した後は、本発明の精神および/または添付する請求の範囲を逸脱することなく、当業者に自ずから示唆するものであることを明確に理解すべきである。
実施例I
この実施例は、コロイド状の金が、さもなければ毒性のある物質を中和し、抗体応答を可能とすることを示すものである。IL−2(3kgの動物当たり1mg)を、2週間の期間に渡って3日毎に3匹のウサギに投与したところ、全ての動物は臨床的に病気であると認められ、2匹の動物は、IL−2の明らかな毒性効果により死亡した。同じ投薬量のIL−2をコロイド状の金と組み合わせた後に、3匹のウサギに対して同じく2週間の期間投与したところ、毒性は観察されず、顕著な抗体応答が3匹の動物の全てに生じた。陽性の抗体応答は、免疫後の採血と免疫前の採血とを比較して、直接ELISAにより測定したものとして、特異的抗体反応性の3〜4倍の増加として定義する。直接ELISAは、IL−2をマイクロタイタープレート上に結合させ、アルカリ性ホスファターゼに接合させたヤギ抗ウサギIgGによってプレート上のIL−2に結合したIgGの量を測定することにより行う。
実施例II
この実施例は、コロイド状の金が、さもなければ毒性のある物質を中和し、抗体応答を可能とすることを更に示すものである。エンドトキシンまたはリピッドA(35mgマウス当たり25、50、および100μg)を、2週間の期間に渡って4日毎に皮下注射によって投与する。10匹のマウスに対しては、エンドトキシンを「正味」で与え、残りの10匹に対しては、エンドトキシンをコロイド状の金と1:1に混合する。炭酸カリウム/クエン酸ナトリウム緩衝液、pH6.5を1:1希釈で添加することにより、注射容量を構成する。リピッドAを試験薬物とする場合も同じ手順を使用する。
それぞれの注射の15、30および60分後に、その後は時間および日に応じて動物をチェックする。注射した毒性物質、エンドトキシンまたはリピッドAに対する特異的抗体応答について、生存する動物を試験する。コロイド状の金と組み合わせたエンドトキシンまたはリピッドAを注射した大半の動物は生存したが、正味のエンドトキシンまたはリピッドAを注射したものは、2週間の試験期間の間に死亡した。更に、実際に生存した動物は、直接ELISAにより測定したものとして、特異的な毒素に対する抗体応答を実際に有していた。
実施例III
この実施例は、生体内におけるサイトカイン活性に対するコロイド状の金の効果を示すものである。免疫治療を受けるガン患者に対して与える場合に近い投薬量で、一群のマウスにIL−2を与える。先の実験では、ヌードマウスに与えた18μgのIL−2錠剤により、移植腫瘍の大きさが減少したが、動物は2週間以内で死亡した。Paciotti,G.F.とTamarkin,L.、「インターロイキン2は、試験管内および生体内において、ホルモン依存性およびホルモン非依存性ヒト胸部ガン細胞ラインに差別的に効果を与える」、Anti-Cancer Research,8:1233-1240(1988)(参考によりここに援用する)を参照することができる。
ネズミのモデル系における金の効力を次の手順で試験する:一群のマウスを、IL−2単独、コロイド状の金と混合したIL−2、コロイド状の金単独、または塩類溶液(浸透圧ミニポンプを介して配送した)で処理する。マウスを7日間処置した後に屠殺し、そのリンパ球を回収する。フロー・サイトメーターによる分析のために、特異的なネズミモノクローナル抗体を使用し、T細胞またはB細胞マーカーについて細胞を染色する。活性化されたT細胞およびB細胞は、T細胞の数、ヘルパーT細胞対サプレッサーT細胞の比率、活性化された細胞IL−2受容体、B細胞の数、およびナチュラルキラー細胞(「NK」)の数を評価することにより決定する。
IL−2単独による処理で生存した少数の動物は、T細胞の数および活性の増加を示した(IL−2受容体により測定した)。事実上、コロイド状の金と組み合わせたIL−2処理の動物は全て生存し、これらの動物は、B細胞機能の増加(直接ELISAにより測定した、活性化されたB細胞および全IgGによって測定した)、T細胞機能の増加(活性の指標としてIL−2受容体の数を使用し、T細胞の数および活性によって測定した)の両者、およびNK活性の増加を示した。
実施例IV
以下の生物学的実験は、コロイド状の金が、リポ多糖(LPS)の毒性を低減することを示すものである。LPSは、細菌細胞壁の脂質/糖部分である。動物に注射した場合、この分子により、敗血症ショックの多くの臨床的応答が模倣される。よって、コロイド状の金の存在下または非存在下で、種々の量のLPSをマウスに注射した。具体的には、コロイド状の金を用いる場合と用いない場合において、100または400μgのLPS(株W、E.coli 055:B5、水中で10mg/ml、Difco Labs)をBalb/cマウスに注射した。0.1NのNaOHを用いて、15nmのコロイド状金混合物(E.Y.Labs)のpHを約10に調整し、LPSのpHを8に調整した。その後、適当な容量(すなわち100μgの投薬量について10μl、400μgの投薬量について40μl)を500μlのコロイド状の金に添加した。混合物を30分間放置した後、マウスに注射した(i.p.)。
注射の後12時間以内に、全てのマウスが、機能低下および器質性精神病の臨床兆候を示した。注射後24時間以内に、400μg投与量の対照マウスは死に始めた。72時間で、400μg投与量の対照マウスは全て死亡したが、金処理したマウスの75%は生存しており、臨床的改良の兆候(すなわち運動)を示し始めた。更に、主観的にではあるが、金で処理した100μg投与量のマウスは、36時間の観察の間中より活発であった。
実施例V
以下の実験は、ネズミIL−6に対するマウス抗体を生成するための可能性のあるアジュバントとしてコロイド状の金を使用することを記載するものである。この実験は、2つの目標を想定して行った:1)「自己抗原」に対する免疫応答を生成する(すなわち、マウスのモデルを使用してマウス蛋白質に対する免疫応答を生成する)際のアジュバントとしてコロイド状の金を使用し得るかを決定すること、第2に、IL−6はガンの悪液質、転移および腐敗症に関与すると考えられているサイトカインの1つであるため、自己の系で抗体を生成する能力が、IL−6および類似する内生化合物に対するワクチンを生成するのに有利であると証明され得ることである。
簡略に説明すると、この実験は次の通りである。前記したように、コロイド状の金/ネズミIL−6混合物を用いて数匹のマウスを免疫化した。約3週間後、マウスを屠殺し、体幹血液を集め、前記したように直接ELISAによってネズミIL−6に対する抗体の存在について分析した。直接ELISAの結果、コロイド状の金と組み合わせたネズミIL−6により免疫化したマウスにおける血清抗体力価の測定を図1に示す。図1は、ネズミIL−6に応答してマウスが抗体を生成したことを示し、よって、金は、内生(すなわち自己)毒素、並びに腐敗症、ガンの悪液質および転移に関与すると考えられているサイトカインに対する抗体を生成するのに有用たり得ることを示している。
実施例VI
以下の実験は、コロイド状の金と混合したサイトカインが、その生物学的活性を保持することを示すものである。これらの実験に使用したモデルは、当業界で周知のものである。Paciotti,G.F.とL.Tamarkin、「インターロイキン1は、試験管内でのホルモン依存性ヒト胸部ガン細胞の増殖を直接制御する」、Mol.Endocrinol.,2:459-464,1988、およびPaciotti,G.F.とL.Tamarkin、「インターロイキン−1は、細胞周期のG0/G1相においてエステロゲン依存性およびエステロゲン非依存性ヒト胸部ガン細胞を差別的に周期させる」、AntiCancer Research,11:25-32,1991を参照することができる。このモデルは、サイトカイン、IL−1が、エステロゲン応答性のヒト胸部ガン細胞、MCF-7の生育を直接阻害する能力に基づいている。簡略に説明すると、IL−1は、これらの胸部ガン細胞の表面上の良く特徴つけられたIL−1受容体を介して、これらの細胞の生育を単独で阻害する。
以下の実験は、これらの細胞の生育を阻害するその能力を決定することにより、IL−1が、コロイド状の金と混合された場合に、その生物学的活性を保持する能力を示すものである。約8,000のMCF-7細胞を、24穴組織培養プレートにてプレート処理した。次の日、15nmの金粒子を14,000rpmsで10分間遠心分離し、滅菌水に再懸濁した。ヒトIL−1αを水中で再構成して水中の5×10-5Mの初発ストックとした。0.1MのNaOHを用いて、金およびIL−1のpHを約8.0に調整した。混合の前に、IL−1を希釈して、250μlの金を含有する、2×10-6、2×10-8M、および2×10-10Mの作業用ストックとした(最終容量=0.5ml)。金の対照は、250μlの金と250μlの滅菌水とから構成した。その後、それぞれの作業用ストックを組織用媒体中で1/20に更に希釈し、結果的に10-7、10-9、および10-11Mの最終濃度とした。その後、これらの溶液を、適切な対照と共にMCF-7細胞に直接添加した。図2に示すデータは、金がある場合とない場合におけるIL−1の添加後の種々の日にちにおいて存在する細胞の数を示す。
実施例VII
以下の実験は、金がサイトカインに結合する効率を示すものである。この実験は、金と組み合わせた後に遠心分離した場合、蛋白質が溶液から除去されることを示す。この実験では、ARI's CytokitTM-6のIL−6標準品を使用した。混合する前に、金およびサイトカイン溶液のpHを0.1NのNaOHでpH9に調整した。IL−6に対してARI's診断キットで使用する前に、金または水を用いてこのタンパク質を予備インキュベートした。このインキュベートの後、コロイド状金/IL−6混合物を遠心分離し、上澄を使用して標準曲線を作成した。図3から分かるように、金は、検定の投薬量範囲で事実上全てのIL−6との結合において極めて有効であり、上澄からIL−6が除去された。IL−6の最も高い最終濃度(1000ng/ml)においてさえ、金は、溶液中の約90%のIL−6を除去した。この量は1000ng/ml IL−6/金上澄のODに基づくものであるが、これは100ng/ml IL−6標準品単独の場合と同様である。
実施例VIII
以下の実験は、ワクチンについて可能性のある抗原であるIL−6と混合した際の、金コロイド中での物理的な変化を示すものである。金粒子は、大きさが約15nmであるが、0.22μmのシリンジフィルターを介してろ過通過することはできない。これは、コロイド混合物中での金粒子の性状に帰される。コロイド状混合物としての金は、個々の球体より大きい凝集体を形成すると理論づけられる。個々の粒子はフィルターの細孔寸法より小さいが、凝集体は遥かに大きいため、ろ過通過できない。しかしながら、コロイド状の金を蛋白質と一旦インキュベートすると、0.22μmのフィルターを容易にろ過通過することが観察された。よって、サイトカインの結合は、金粒子の互いの物理的相互作用を変化させると認められ、金粒子が単一の15nmの粒子として作用するようにし、粒子を容易にろ過通過させるものである。この実験により、コロイド状金属に対する抗原の結合の性状が特定される。
前記したものは、本発明の特定の例のみに関するものであり、添付する請求の範囲に記載するように、この発明の精神および範囲から逸脱することなく、多数の改変または変更を行い得ることを勿論理解すべきである。
Claims (5)
- コロイド状金属と、サイトカイン、成長因子、ならびに感染性生物由来の毒素及び脂質よりなる群から選択される免疫学的に毒性のある生物学的に活性な因子との混合物を含む組成物であって、ワクチン又は免疫疾患もしくはガンの治療のための医薬として用いられる組成物。
- コロイド状金属と、インターロイキン−2(「IL−2」)、リピッドA、ホスホリパーゼA2、エンドトキシン、ブドウ球菌エンテロトキシンB、タイプIインターフェロン、タイプIIインターフェロン、腫瘍壊死因子、IL−1、IL−6、IL−8、IL−4、形質転換成長因子B、リンホトキシン、IL−5、遊走阻止因子、IL−3、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子(「CSF」)、単球−マクロフアージCSF、顆粒球CSF、IL−7、IL−10、IL−11、IL−12、IL−13、血管上皮成長因子(「VEGF」)、アンギオゲニン、形質転換成長因子(「TGFα」)、熱ショック蛋白質、血液型の炭水化物部分、Rh因子、および繊維芽細胞成長因子よりなる群から選択される免疫学的に毒性のある生物学的に活性な因子との混合物を含む組成物であって、ワクチン又は免疫疾患もしくはガンの治療のための医薬として用いられる組成物。
- コロイド状金属が、コロイド状の金およびコロイド状の銀よりなる群から選択される請求項1又は2記載の組成物。
- 賦形剤、緩衝剤、抗原安定剤、および滅菌されたキャリヤーよりなる群から選択される薬学的に許容し得る成分を更に含む請求項1から3のいずれか一項記載の組成物。
- 薬学的に許容し得るアジュバントを更に含む請求項1から4のいずれか一項記載の組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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