JP5175020B2 - コロイド状金属組成物および方法 - Google Patents
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Description
本発明は、薬剤の全身性送達および特定部位への薬剤の送達のための組成物および方法に関する。一般に、本発明は、コロイド状金属組成物、およびこのような組成物を作製する方法およびこのような組成物を用いる方法に関する。
必要な部位を探知し、そして過度の副作用なくして治療応答を送達し得る魔法の弾丸を見出すことが治療処置の長年の目的となっている。多くのアプローチがこの目的に到達することを試みている。治療薬剤は、身体の細胞による差次的な処置のために、疎水性もしくは親水性、または治療粒子のサイズのような活性薬剤における差異を利用するよう設計されている。インサイチュ注入により身体の特定セグメントまたは特定細胞に治療薬剤を送達する治療が存在し、そして治療薬剤の送達を制限する血液−脳関門のような身体防御を用いるか、または克服する。
本発明は、治療化合物、薬学的薬剤、薬物、検出試薬、核酸配列および生物学的因子を含む薬剤の送達システムのための組成物および方法を包含する。一般に、これらのベクター組成物は、コロイド状金属ゾル、誘導体化PEG(ポリエチレングリコール)および薬剤、ならびにこのようなコロイド状金属ゾル組成物を作製するための方法および組成物を含む。
本発明は、試薬の送達のための組成物および方法を包含する。本発明はまた、この組成物を作製する方法、およびインビトロおよびインビボでこの組成物を投与する方法を包含する。一般に、本発明は、以下の成分:活性薬剤、検出薬剤、標的化に用いる分子、統合分子、および1つ以上の型のPEGもしくは誘導体化PEG、の任意またはすべてを、単独または組み合わせて、組み合わせた金属ゾル粒子を含む組成物を企図する。
本発明は、因子が通常の濃度よりも高い濃度で存在している場合、ヒトまたは動物に対して毒性である因子を投与するための細胞および方法を包含する。一般的には、本発明に従う組成物は、ベクター組成物を含み、このベクター組成物は、薬剤が正常濃度よりも高い濃度で見出された場合、ヒトまたは動物に対して毒性である薬剤と組み合わせた、コロイド状金属の混合物であるか、あるいはシールドされた形態よりも高い活性を可能にするシールドされていない形態であるか、あるいは通常では見出されない部位に見出される。ベクター組成物がヒトまたは動物に投与される場合、薬剤は、この薬剤がコロイド状金属ベクター組成物なしで単独で提供される場合よりも、ヒトまたは動物に対して有害ではないか、低い毒性であるかまたは非毒性である。この組成物は、必要に応じて、薬学的に受容可能なキャリア(例えば、水溶液、または賦形剤、緩衝剤、抗原安定化剤、または滅菌キャリア)を含有する。また、オイル(例えば、パラフィン油)が、必要に応じて、この組成物中に含有され得る。ベクター組成物はさらに、PEGまたはPEGの誘導体を含有し得る。
金コロイドを、クエン酸ナトリウムのような薬剤によって、クロロ金酸(Au+3;HAuCl4)から中性金(Au0)に還元することで調製する。Horisberger(1979)によって記載される方法を適用して、34nmの金コロイド粒子を生成した。この方法は、金コロイドの生成のための簡単かつ測定可能な手順を提供した。簡単に言えば、4%の塩化金溶液(23.03%ストック;dmc2,South Plainfield,NJ)および1%のクエン酸ナトリウム溶液(wt/wt;J.T.Baker Company;Paris,KY)を、脱イオン化H2O(DIH2O)中で作製した。3.75mlの塩化金溶液を1.5LのDIH2Oに添加した。この溶液を激しく撹拌して、そして、還流下で回転させながらボイル(rolling boil)した。34nmの金コロイド粒子の形成を、60mlのクエン酸ナトリウムを添加することで開始した。この溶液を、連続的に煮沸して、以下に記載するように、粒子形成および成長の全てのプロセスの間、撹拌した。
実験を、コロイド形成物の形成のための出発金反応物質の供給源が金コロイド組成物に影響を及ぼすか否かを見るために、実施した。塩化金を、2つの異なる市販の供給源から購入した:Degussa Metals Catalysts Cerdec(dmc2)およびSigma Chemical Company。両方の金調製物を、金属および他の物質の汚染の存在について分析した。これらの研究からの結果を、表IIに列挙する。各調製物中の金濃度は、報告された値内であったが、Sigmaの調製物がより高レベルのMg、CaおよびFeを含むことが明らかである。
上記データは、dmc2からの塩化金が、より低いレベルの汚染要素を含むことを示唆した。塩化金のこれら2つの定性的に異なる供給源の効果を決定するために、金コロイドゾルを、2つの異なる塩の供給源を使用して生成した。金コロイド粒子を作製するための手順は、Horisbergerによって最初に記載され、実施例1に記載される手順に従う。簡単に言えば、4%の塩化金(水中の)溶液を、dmc2ストック調製物およびSigmaストック調製物から作製した。3.75mlの各溶液を、各々1.5Lの水を含む個々のフラスコへと添加した。この溶液を、回転させながら沸騰させ、還流下で沸騰させ続け、そして激しく攪拌した。22.5mlの1%クエン酸ナトリウム溶液を、各フラスコへと添加した。両フラスコ中の溶液を、十分に記載された金コロイド形成のプロセスが終了するまで、沸騰させ続けた。この終了は、金から黒、黒からサクランボ色への色変化によって示される。一旦、このゾルが、サクランボ色に変化すると、このゾルを、還流下で一様に攪拌しながら、さらに45分間沸騰させた。冷却後、このゾルを、0.22μmのニトロセルロースフィルターを通して濾過し、使用まで室温で保存した。
上記定性的相違を、Brookhaven Particle Sizerを用いる定量的な粒子の特徴付けによって確認した。これらの研究について、各金供給源からの粒子のサンプルを、製造業者の指示書に従って調製した。このデータを、以下の表IIおよび表IIIに示す。このデータは、両調製物における粒子が、ほぼ同じ大きさ(34〜37nm)であることを確認した。それにも関わらず、dmc2物質を用いて作製されたゾルは、Sigma物質を用いて作製されたゾルの3倍の粒子密度を有する。さらに、Sigma塩化金調製物を用いて作製された粒子は、dmc2物質を用いて作製された粒子よりも2.5倍、より不均一である(すなわち、多分散性についてより大きな値を有する)(表IV)。
タンパク質の金コロイドへの結合は、金コロイドおよびタンパク質溶液のpHに依存することは公知である。TNFの金コロイドゾルへの最適結合pHを、経験的に決定した。この最適pHを、TNFが金コロイド粒子への結合を可能にするが、粒子の(NaClによる)塩誘導性調製物をブロックするpHとして規定した。露出された(naked)金コロイド粒子は、これらの表面上の正味の負電荷によって生成されたこれらの相互静電反発力によって、懸濁物中に保持される。塩溶液中に存在するカチオンは、通常は互いに反発する、負に荷電した金コロイド粒子を引き寄せる。この凝集物および沈殿物は、粒子が、最終的には溶液から析出する大きな凝集物を形成する場合、金コロイド溶液の色の、赤から紫(粒子が集まった場合)および最終的には黒までの視覚的な変化によって、示される。タンパク質または他の安定化剤の粒子の表面への結合は、この金コロイド粒子の自己誘導性沈殿をブロックする。
pH結合研究から得られたデータに基づいて、34nmの金コロイドのゾルのpHを、1N NaOHを用いてpH8へと調整した。このゾルを1mlのアリコートへと分割し、このアリコートに、漸増量(0.5〜4μgのTNF)の100μgTNF/ml溶液を添加した。15分間の結合の後、このサンプルを、7,500rpmで15分間、遠心分離した。上清の10μlのサンプルを、990μlのEIAアッセイ希釈液(TNF測定のための市販のEIAキットの一部として提供される;CytImmune Sciences,Inc.,College Park,MD)へと添加した。上清の残りを、吸引によって除去し、金コロイドのペレットを、PEG 1450/diH2O溶液(pH8)中で最初の体積へと再懸濁した。10μlの再懸濁ペレットを、990μlのEIAアッセイ希釈液へと添加した。この再構成ペレットおよび上清溶液を、連続的に希釈し、市販の定量的EIA(CytImmune Sciences,Inc,College Park,MD)によって1TNF濃度について分析した。
金コロイド−TNF粒子(ベクターともいわれる)のインビボでの評価は、全ての製造手順のスケールアップを必要とした。金コロイドの大きな(8L)バッチは、上記に記載されるように製造される。金コロイドゾルの製造手順は、8Lの金コロイド生成物に適合される。還流器具(Kontes Glass,Vineland,NJ)を使用し、インビボの実験のために8Lの金コロイドを生成した。簡単に言えば、8LのdiH2Oを、回転沸騰まで加熱した。20mlの塩化金を、1つのポートを介して添加し、続いて、320mlのクエン酸ナトリウムを添加した。得られたゾルの色変化は、より少ない調製物で見られた色と同一であった。一旦、サクランボ色に達すると、このゾルは、一晩冷却され、次いで、上記のように滅菌濾過された。
このシリーズの実験を、金コロイドTNFベクターのインビボ生物学的活性に対する、種々のTNF:金コロイド結合比の効果を決定するために設計した。金コロイドTNFベクターの3つの異なる処方物を、TNF結合対金コロイド飽和曲線から得られるデータに基づいて、生成した。これら3つのベクターを1μg TNF/ml、2μg TNF/mlまたは4μg TNF/mlの金コロイド溶液でのTNFの結合によって作製した。これらの3つのベクターは、塩の添加後にコロイドのままである能力において異なった。1μg/mlのベクターは、塩溶液の添加の際に即座に沈殿した(すなわち、コロイドの色が、サクランボ色から黒に変化した)。対照的に、2μg/mlのベクターの色は、赤から紫色に変化し、このことは、金コロイド粒子の凝集を示した。最後に、4μg/ml調製物は、塩の添加後も赤のままであり、このことは粒子がコロイド状のままであり、相互作用しなかったことを示した。1μg/mlおよび2μg/mlのベクター中の粒子のコロイドの性質は、その塩への曝露によって変化したが、正常なヒト血漿とインキュベートした場合、これらベクターは、安定なままであった。これらのデータは、血漿の因子(最も可能性があるのは血液産生タンパク質)が粒子に結合し、沈殿に逆らってこの粒子を即座に安定化したことを示唆した。従って、これらのベクターを血液に曝露することは、これらの沈殿を防止し、インビボでの調査を可能にした。
RESによる外来の対象物の認識およびクリアランスが、他の薬剤キャリアと共に見い出された。リポソームおよび生物分解性ポリマーについて、この問題に、種々のPEG安定剤、ならびにポラキサマーおよびポラキサミンのようなブロックコポリマーを用いる表面改変によって取り組んだ。リポソ−ム処方物中で使用されたもの(例えば、カーボワックス20M、テトロニック407、プルロニック908)を含む多数の安定剤を、4.0μg/mlのcAu−TNFベクターに添加した。これらの試薬のいずれも、RESによるベクターの取り込みを効果的に遮蔽しなかった。
一般に、これらの実験は、上述のように生成したネイティブTNF、cAu−TNF(4μg/ml)、またはPT−cAu−TNF(0.5μg/ml)ベクターを含む。研究に依存して、5〜20μgのネイティブまたはcAu−TNFベクターの1つを、MC−38腫瘍罹患マウスの尻尾静脈を介して、静脈注射した。マウスを、眼窩後方の洞を介した注射後、5分、180分、および360分で採血した。この血液を凝血させ、そして得られた血清を収集し、そしてEIA(CytImmune Sciences,Inc.)によるバッチTNF分析のために−20℃で凍結させた。選択された時点で、種々の器官を、収集し、そして瞬間凍結させた。TNF含有量を決定するために、この器官を、解凍し、均一化し、そして14,000rpmで15分間遠心分離した。上清を、上述のようなTNF濃度、ならびに280nmでのサンプルの吸光度を決定することによって全てのタンパク質について分析した。器官TNF濃度を、全てのタンパク質について標準化した。
肝臓、肺、脾臓、脳および血液を含む種々の器官を、15μgのPEG−Thiol安定化0.5μg/ml cAu−TNFベクターの静脈注射後の金元素の存在について試験した。マウスを、注射6時間で屠殺し;血液を収集(collect)し、そして肝臓、脾臓および腫瘍を含む種々の器官を採取(harvest)した。除去後、器官を王水中で消化(1部の濃硝酸に対して3部の濃HCl)してこれらの器官中に存在する金を抽出した。この抽出を、24時間に渡って実施し、その後、このサンプルを3500rpmで30分間遠心分離した。上清を、誘導結合プラズマ分光法によって全ての器官の金濃度の存在について分析した。この結果を、図5Aで全ての器官金濃度(ppmで)として報告する。この結果は、金の腫瘍内濃度が、肝臓で測定されたものの2倍近く高く、そして脾臓中で見出されたものの7倍近く高いことを実証する。このパターンは、ベクターが他の器官と比較して腫瘍中に残ることを示唆するが、本発明者らは、最も高いレベルの金がなおこれらの動物の循環中にあることを観察した。
腫瘍塊内の金コロイドの隔絶を、循環中の薬剤ベクターの延長された存在、ならびに腫瘍中のTNFの能動蓄積によって平行した。誘導体化PEGを伴なわないcAu−TNFベクターとは異なり、PT−cAu−TNFベクターの注射は、研究される時間を介した循環におけるTNFのレベルの上昇を生じた。ネイティブなTNFの注射6時間後、TNFレベルは、5分で見出されるものの2%のみしかなかった(図5B)。対照的に、PT−cAu−TNFベクターを受けたマウスは、その最大の5分での値の約30%であるTNF血液レベルを有していた。この6時間で、PT−cAu−TNF処方物で処理したマウス中の血液TNFレベルは、ネイティブTNFで処理されたマウスで見出されるレベルよりも23倍高かった。
C57/BL6マウスに、ネイティブのTNF調製物と金コロイド結合TNF調製物との安全性および効力を比較するためのモデルとして、結腸癌細胞株MC−38を移植した。C57/BL6マウスの腹部表面の一部位に、105個のMC−38腫瘍細胞を移植した。細胞を、それらが腫瘍の三次元(L×W×H)での測定により、0.5cm3と測定される腫瘍を形成するまで増殖させた。MC−38腫瘍負荷C57/BL6マウス(n=4〜9/群)に、漸増する用量のネイティブなTNF、cAu−TNFベクター、またはPT−cAu−TNFベクターを静脈注射した。これらのマウスを、1群あたり4〜9匹の動物で、9つの群に分けた。1つの群を未処置コントロール群として供した。2つの群に、7.5μgまたは15μgのいずれかのネイティブTNFを静脈注射した(図6A)。2つの群に、7.5μgまたは15μgのいずれかの20K−PT−cAu−TNFベクターを静脈注射した(図6B)。2つの群に、7.5μgまたは15μgのいずれかの30K−PT−cAu−TNFベクターを静脈注射した(図6C)。腫瘍測定を、TNF処置で生き延びた動物に対する処置後、種々の日数で行った。種々の群の間の統計的差異を、両側t検定で決定した。
PT−cAu−TNFベクターの、腫瘍隔離に対する投与経路の効果を試験した。ベクター調製は、前出の実施例に記載されるとおりである。簡単には、金コロイドを、上記のインライン混合装置を用いて、0.5μg/mlの濃度でTNFに結合させる。15分間のインキュベーションの後、30,000MWのPEG−チオール(pH8の水に溶解した)を、この混合物に12.5μg/mlの最終濃度添加する。この溶液を、攪拌し、そしてダイアフィルトレーションにより直ちに処理する。残留物を、滅菌濾過し、そして−40℃での貯蔵のためにアリコートに分ける。
ネイティブのTNFおよびcAu−TNFベクターのインビトロでの活性を、Khabar,K.S.、Siddiqui,S.、およびArmstrong,J.A.、WEHI−13 VAR;a stable and sensitive variant of WEHI 164 clone 13 fibrosarcoma for tumor necrosis factor bioassay,Immunol.Lett 46:107−110(1995)により記載されるWEHI−164 TNFバイオアッセイにより決定した。このバイオアッセイにおいて、104個のWEHI−164細胞を、12ウェル組織培養クラスター中にプレートした。細胞を、10%のFBSを補充したDMEM中で培養した。金コロイド1mlあたり0.5μg、1μg、2μg、および4μgのTNFで調製されたネイティブなTNFおよび4つの異なるcAU−TNFベクターを、細胞と共に、1mg/ml〜0.0001mg/mlの範囲のTNF最終濃度で、7日間インキュベートした。細胞数を、Coulter Counterを用いて、7日目に測定した。データは、三回のウェル/TNF処方物についての細胞数の平均±SEMとして示される。
これらの実験は、PT−cAu−TNF−エンドスタチンベクターを用い、ベクターは、2つの薬剤を含む。TNFは、腫瘍への治療薬剤(エンドスタチン(END))の送達のための標的化機能を提供すると考えられている。また、標的で一度に、両方の薬剤が治療効果を提供し得るという仮説がたてられる。このベクター組成物の1つの局面は、標的化分子、治療的分子、およびPEGの比率である。これら全ての要素は、金コロイドの同じ粒子上に見出される。このベクターの概略を、図7に示す。図7において、1は、薬剤(例えば、END分子)であり、2は、金コロイド粒子であり;3は、誘導体化されたPEGであり;そして4は、異なる薬剤または標的化分子(例えば、TNF分子)である。
Claims (20)
- コロイド状金粒子、少なくとも1つの薬剤、およびPEG誘導体を含む、固形腫瘍を処置するためのベクター組成物であって、ここで該PEG誘導体がチオール誘導体である、組成物。
- 標的化分子をさらに含む請求項1に記載のベクター組成物であって、ここで該標的化分子は、インターロイキン−l(「IL−1」)、インターロイキン−2(「IL−2」)、インターロイキン−3(「IL−3」)、インターロイキン−4(「IL−4」)、インターロイキン−5(「IL−5」)、インターロイキン−6(「IL−6」)、インターロイキン−7(「IL−7」)、インターロイキン−8(「IL−8」)、インターロイキン−10(「IL−10」)、インターロイキン−11(「IL−11」)、インターロイキン−12(「IL−12」)、インターロイキン−13(「IL−13」)、インターロイキン−15(「IL−15」)、インターロイキン−16(「IL−16」)、インターロイキン−17(「IL−17」)、インターロイキン−18(「IL−18」)、脂質A、ホスホリパーゼA2、エンドトキシン、ブドウ球菌エンテロトキシンB、I型インターフェロン、II型インターフェロン、腫瘍壊死因子(「TNF−α」)、トランスフォーミング増殖因子−α(「TGF−α」)、リンホトキシン、遊走阻止因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(「CSF」)、単球−マクロファージCSF、顆粒球CSF、血管上皮増殖因子(「VEGF」)、アンジオゲニン、トランスフォーミング増殖因子β(「TGF−β」)、血液型の炭水化物部分、Rh因子、線維芽細胞増殖因子、ホルモン、細胞表面レセプター、抗体、核酸、ヌクレオチド、DNA、RNA、センス核酸、アンチセンス核酸、癌細胞特異的抗原、MART、MAGE、BAGE、ならびにHSP(ヒートショックタンパク質)、変異体p53、チロシナーゼ、自己免疫抗原、レセプタータンパク質、グルコース、グリコゲン、リン脂質、ならびにモノクローナル抗体および/またはポリクローナル抗体、塩基性線維芽細胞増殖因子、酵素、補因子および酵素基質からなる群より選択される、ベクター組成物。
- 統合分子をさらに含む、請求項1に記載のベクター組成物であって、該統合分子は、以下:
(1)ポリリジン、硫酸プロタミン、ヒストン、およびアシアログリコプロテインからなる群より選択されるポリカチオン分子;または
(2)抗体−抗原対、酵素−基質対、レセプター−リガンド対、およびストレプトアビジン−ビオチンからなる群より選択される結合対のメンバー、
のいずれかであるベクター組成物。 - 前記少なくとも1つの薬剤が、腫瘍壊死因子(TNF)である、請求項1に記載のベクター組成物。
- 成分特異的免疫刺激分子をさらに含む、請求項1に記載のベクター組成物であって、ここで該成分特異的免疫刺激分子が、以下:
インターロイキン−l(「IL−1」)、インターロイキン−2(「IL−2」)、インターロイキン−3(「IL−3」)、インターロイキン−4(「IL−4」)、インターロイキン−5(「IL−5」)、インターロイキン−6(「IL−6」)、インターロイキン−7(「IL−7」)、インターロイキン−8(「IL−8」)、インターロイキン−10(「IL−10」)、インターロイキン−11(「IL−11」)、インターロイキン−12(「IL−12」)、インターロイキン−13(「IL−13」)、脂質A、ホスホリパーゼA2、エンドトキシン、ブドウ球菌エンテロトキシンB、I型インターフェロン、II型インターフェロン、腫瘍壊死因子(「TNF−α」)、トランスフォーミング増殖因子−β(「TGF−β」)、リンホトキシン、遊走阻止因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(「CSF」)、単球−マクロファージCSF、顆粒球CSF、血管上皮増殖因子(「VEGF」)、アンジオゲニン、トランスホーミング増殖因子(「TGF−α」)、ヒートショックタンパク質、血液型の炭水化物部分、Rh因子、線維芽細胞増殖因子、ヌクレオチド、DNA、RNA、mRNA、センス、アンチセンス、癌細胞特異的抗原;flt3リガンド/レセプター系;B7ファミリーの分子およびレセプター;CD40リガンド/レセプター;免疫治療薬物;血管形成薬物および抗血管形成薬物および塩基性線維芽細胞増殖因子または血管内皮細胞増殖因子(VEGF)のうちの少なくとも1つを含む、ベクター組成物。 - 固形腫瘍を処置するための薬剤を送達するためのベクター組成物であって、コロイド状金粒子、少なくとも1つの薬剤およびPEG誘導体を含み、ここで該PEG誘導体がチオール誘導体であって、該組成物が生物に投与するためのものである、ベクター組成物。
- 請求項6に記載のベクター組成物であって、ここで該組成物が標的化分子をさらに含み、該標的化分子は、インターロイキン−l(「IL−1」)、インターロイキン−2(「IL−2」)、インターロイキン−3(「IL−3」)、インターロイキン−4(「IL−4」)、インターロイキン−5(「IL−5」)、インターロイキン−6(「IL−6」)、インターロイキン−7(「IL−7」)、インターロイキン−8(「IL−8」)、インターロイキン−10(「IL−10」)、インターロイキン−11(「IL−11」)、インターロイキン−12(「IL−12」)、インターロイキン−13(「IL−13」)、インターロイキン−15(「IL−15」)、インターロイキン−16(「IL−16」)、インターロイキン−17(「IL−17」)、インターロイキン−18(「IL−18」)、脂質A、ホスホリパーゼA2、エンドトキシン、ブドウ球菌エンテロトキシンB、I型インターフェロン、II型インターフェロン、腫瘍壊死因子(「TNF−α」)、トランスフォーミング増殖因子−α(「TGF−α」)、リンホトキシン、遊走阻止因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(「CSF」)、単球−マクロファージCSF、顆粒球CSF、血管上皮増殖因子(「VEGF」)、アンジオゲニン、トランスフォーミング増殖因子β(「TGF−β」)、血液型の炭水化物部分、Rh因子、線維芽細胞増殖因子、ホルモン、細胞表面レセプター、抗体、核酸、ヌクレオチド、DNA、RNA、センス核酸、アンチセンス核酸、癌細胞特異的抗原、MART、MAGE、BAGE、ならびにHSP(ヒートショックタンパク質)、変異体p53、チロシナーゼ、自己免疫抗原、レセプタータンパク質、グルコース、グリコゲン、リン脂質、ならびにモノクローナル抗体および/またはポリクローナル抗体、塩基性線維芽細胞増殖因子、酵素、補因子および酵素基質からなる群より選択される、ベクター組成物。
- 請求項6に記載のベクター組成物であって、該組成物が統合分子をさらに含み、該統合分子は、以下:
(1)ポリリジン、硫酸プロタミン、ヒストン、およびアシアログリコプロテインからなる群より選択されるポリカチオン分子;または
(2)抗体−抗原対、酵素−基質対、レセプター−リガンド対、およびストレプトアビジン−ビオチンからなる群より選択される結合対のメンバー、
のいずれかであるベクター組成物。 - 前記少なくとも1つの薬剤が、腫瘍壊死因子(TNF)である、請求項6に記載のベクター組成物。
- 固形腫瘍を処置するためのベクター組成物であって、コロイド状金粒子、少なくとも1つの薬剤およびPEG誘導体を含み、ここで該PEG誘導体がチオール誘導体であって、該組成物が固形腫瘍を有する生物に投与するためのものである、ベクター組成物。
- 請求項10に記載のベクター組成物であって、該組成物が標的化分子をさらに含み、ここで該標的化分子は、インターロイキン−l(「IL−1」)、インターロイキン−2(「IL−2」)、インターロイキン−3(「IL−3」)、インターロイキン−4(「IL−4」)、インターロイキン−5(「IL−5」)、インターロイキン−6(「IL−6」)、インターロイキン−7(「IL−7」)、インターロイキン−8(「IL−8」)、インターロイキン−10(「IL−10」)、インターロイキン−11(「IL−11」)、インターロイキン−12(「IL−12」)、インターロイキン−13(「IL−13」)、インターロイキン−15(「IL−15」)、インターロイキン−16(「IL−16」)、インターロイキン−17(「IL−17」)、インターロイキン−18(「IL−18」)、脂質A、ホスホリパーゼA2、エンドトキシン、ブドウ球菌エンテロトキシンB、I型インターフェロン、II型インターフェロン、腫瘍壊死因子(「TNF−α」)、トランスフォーミング増殖因子−α(「TGF−α」)、リンホトキシン、遊走阻止因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(「CSF」)、単球マクロファージCSF、顆粒球CSF、血管上皮増殖因子(「VEGF」)、アンジオゲニン、トランスフォーミング増殖因子β(「TGF−β」)、血液型の炭水化物部分、Rh因子、線維芽細胞増殖因子、ホルモン、細胞表面レセプター、抗体、核酸、ヌクレオチド、DNA、RNA、センス核酸、アンチセンス核酸、癌細胞特異的抗原、MART、MAGE、BAGE、ならびにHSP(ヒートショックタンパク質)、変異体p53、チロシナーゼ、自己免疫抗原、レセプタータンパク質、グルコース、グリコゲン、リン脂質、ならびにモノクローナル抗体および/またはポリクローナル抗体、塩基性線維芽細胞増殖因子、酵素、補因子および酵素基質からなる群より選択される、ベクター組成物。
- 請求項10に記載のベクター組成物であって、該組成物が統合分子をさらに含み、該統合分子は、以下:
(1)ポリリジン、硫酸プロタミン、ヒストン、およびアシアログリコプロテインからなる群より選択されるポリカチオン分子;または
(2)抗体−抗原対、酵素−基質対、レセプター−リガンド対、およびストレプトアビジン−ビオチンからなる群より選択される結合対のメンバー、
のいずれかであるベクター組成物。 - 前記少なくとも1つの薬剤が、腫瘍壊死因子(TNF)である、請求項10に記載のベクター組成物。
- 請求項10に記載のベクター組成物であって、該組成物が抗癌剤とともに投与されることで特徴づけられ、該抗癌剤がベクター組成物の投与の後に投与される、ベクター組成物。
- 請求項10に記載のベクター組成物であって、該組成物が抗癌剤とともに投与されることで特徴づけられ、該抗癌剤がベクター組成物の投与の前に投与される、ベクター組成物。
- 請求項10に記載のベクター組成物であって、該組成物が抗癌剤とともに投与されることで特徴づけられ、該抗癌剤がベクター組成物の投与と同時に投与される、ベクター組成物。
- 請求項2、5、7または11に記載のベクター組成物であって、前記ホルモンは、成長ホルモン、インスリン、グルカゴン、副甲状腺ホルモン、黄体化ホルモン、卵胞刺激ホルモン、および黄体化ホルモン放出ホルモンからなる群より選択される、ベクター組成物。
- 請求項5に記載のベクター組成物であって、前記癌細胞特異的抗原が、MART、MAGE、BAGE、およびHSPからなる群より選択される、ベクター組成物。
- 請求項5に記載のベクター組成物であって、前記免疫治療薬がAZTである、ベクター組成物。
- 請求項5に記載のベクター組成物であって、前記抗血管形成薬物が、アンギオスタチンおよびエンドスタチンからなる群より選択される、ベクター組成物。
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