CN1433321A - 预防和治疗Alzheimer症和其他与淀粉样蛋白有关的疾病的疫苗 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种预防和/或治疗Alzheimer症和其他与淀粉样蛋白有关的疾病的基于立体化学的“非自身”抗原疫苗。本发明提供用来预防和治疗Alzheimer症和其他与淀粉样蛋白有关的疾病的疫苗，所述疫苗克服了与使用天然产生肽，蛋白质或免疫原有关的缺点。

Description

预防和治疗Alzheimer症和其他与淀粉样蛋白 有关的疾病的疫苗
相关申请
根据35.U.S.C.119(e)，本申请要求1999年11月29日提交的No.60/168,594共同待审美国临时申请的优先权，根据35.U.S.C.120，本申请要求2000年11月28日提交的共同待审美国申请No.--------的优先权。两项申请的全部内容参考收入本篇。
本发明的背景
本发明涉及一种预防和/或治疗Alzheimer症和其他与淀粉样蛋白有关的疾病的新型的基于立体化学的“非自身”抗原肽疫苗。
淀粉样变性是指特点在于存在淀粉样纤维的病理状况。淀粉样蛋白是指在多种不同的疾病中所看到的多种但特异的蛋白质沉积(细胞内和/或细胞外)的统称。尽管在发生淀粉样蛋白中有不同，但所有淀粉样蛋白都有共同的形态上的属性，可以被特异染料(如刚果红)染色，并且染色后在偏振光下具有红绿双折射特性。它们还有共同的超结构特性以及共同的X-射线衍射和红外光谱。
与淀粉样蛋白有关的疾病可以发生在一个器官上或扩展到几个器官上。第一中情况称为“局部淀粉样变性”，而第二种情况称为“系统淀粉样变性”。
一些淀粉样蛋白疾病是原发性的，但大部分这样的疾病是以前存在的疾病的并发症。例如，原发性淀粉样蛋白可以在没有任何其他病理状况的情况下出现，或可以随着血浆细胞恶液质或多种骨髓瘤而发生。继发性淀粉样变性通常与慢性感染(如肺结核)或慢性炎症(如风湿性关节炎)有关。家族性继发性淀粉样变性在家族地中海热(FMF)中可以看到。这种家族类型的淀粉样变性，作为其他类型的家族淀粉样变性中的一种，通常是遗传的，并且是在特种人群中发现。在这两种类型的家族淀粉样变性中，沉积现象在几个器官中发现，并且因此认定为系统淀粉样蛋白疾病。另一种类型的系统淀粉样变性在长期血液透析患者中发现。在这些情况的每一种中，在淀粉样沉积中涉及不同的淀粉样蛋白。
“局部淀粉样变性”是涉及单一器官系统的淀粉样变性。不同的淀粉样蛋白的特点也在于存在于沉积中的蛋白质种类。例如，神经退行性性变疾病如瘙痒病，牛海绵状大脑炎，Creutafeldt-Jakob症等等，特点在于在中枢神经系统中表现并积累抗-蛋白酶形式的朊病毒蛋白质(也称为AScr或PrP-27)。类似地，Alzheimer症，另一种神经退行性性变病变，特点在于神经炎斑和神经原纤维缠结。在这种情况中，斑和血管淀粉样蛋白是由于原纤维Aβ淀粉样蛋白质的沉积而产生的。其他疾病如成年-发作的糖尿病(II型糖尿病)的特点在于在胰腺中局部积累淀粉样蛋白。
一旦这些淀粉样蛋白形成，还没有已知的，广泛接受的治疗法能显著地原位溶解沉积。
每种淀粉样化的蛋白质能形成β-折叠并形成沉积在细胞内或细胞外的不溶原纤维。每种淀粉样化的蛋白质尽管在氨基酸序列上不同，但具有形成原纤维并与其他组成(如蛋白多糖)，淀粉样P和补体组成结合的相同的属性。并且，每种淀粉样蛋白质的氨基酸序列尽管不同，但会显示出相似之处，如能结合蛋白多糖的糖胺聚糖部分(GAG)(称为GAG结合位点)的区域以及能促进β-折叠形成的其他区域。
在具体情况中，一旦淀粉样原纤维沉积，淀粉样原纤维会对周围细胞产生毒性。根据实施例，形成为老年斑迹的Aβ原纤维已显示与死亡神经原细胞和患有Alzheimer症的患者的小神经胶质细胞有关。当进行体外测试时，Aβ肽显示出能引发小神经胶质细胞(脑巨噬细胞)的激活过程，这样可以解释患有Alzheimer症的患者的脑中小神经胶质细胞和脑炎症的存在。
在患有II型糖尿病的患者中观察到的另一种类型的淀粉样变性中，淀粉样化蛋白质IAPP已显示出能诱导体外β-岛状物细胞毒性。因此，在II型糖尿病患者的胰腺中出现IAPP原纤维会引起β岛状物细胞(Langerhans)的损失和器官的机能障碍。
患有Alzheimer症的人在成年时期发展渐进性痴呆，伴随脑中三个主要结构上的变化：在脑的重要部位的神经原的弥漫损失；称为神经原纤维缠结的细胞内蛋白质沉积的积累；以及称为淀粉样蛋白或老年斑迹的细胞外蛋白质沉积的积累，包围着畸形神经末端(营养不良轴突)。这些淀粉样斑迹的主要成分是淀粉样蛋白-β-肽(Aβ)，一种通过β-淀粉样蛋白前体蛋白质(APP)裂解生成的40-42氨基酸蛋白质。尽管对于Alzheimer症存在着症状治疗，但这种疾病在这种时候不能预防也不能治疗。
使用疫苗治疗Alzheimer症原理上是可能的(Schenk，D.等人，(1999)自然400，173-177)。Schenk等人显示在脑淀粉样变性的转基因鼠模型中(如Alzheimer症中所看到的)，用βA肽免疫接种抑制了淀粉样蛋白斑的形成以及相关的营养不良轴突。在这项研究中，使用人类聚集全部-L肽作为免疫原的疫苗预防疫苗接种转基因鼠的β-淀粉样蛋白斑的形成，星形神经胶质细胞和轴突营养不良。
然而，使用内源蛋白质作为疫苗(或天然存在于免疫接种动物中的蛋白质)有很多缺点是很明显的。这样的缺点有：
由于产生抗“自身“蛋白质的抗体，可能发展自身免疫疾病；
由于宿主免疫系统识别“自身抗原“失败，引起免疫应答很困难；
可能发展急性炎性反应。
本发明的概述
本发明涉及一种预防和/或治疗Alzheimer症和其他与淀粉样蛋白有关的疾病的基于立体化学的“非自身“抗原疫苗。本发明的一个目的是提供一种预防和治疗Alzheimer症和其他与淀粉样蛋白有关的疾病的疫苗，所述疫苗克服了与使用天然产生的肽，蛋白质和免疫原相关的缺点。
在一个实施方案中，提供一种使用从非天然D-构像氨基酸合成的“非自身“肽和蛋白质制备的，以避免使用”自身“蛋白质的缺点的疫苗。依据本发明，不同于现有技术疫苗，肽不需要操作地或免疫原性地聚集。
在另一个实施方案中，提供了一种预防和/或治疗受试体与淀粉样蛋白相关的疾病的方法，方法特点在于给受试体服用抗原量的全部-D肽，其引起抗全部-D肽抗体的产生，引起受试体的免疫应答，因此预防原纤维形成及相关的细胞毒性，其中抗体与淀粉样蛋白质，其免疫原片段，其蛋白质缀合物，其免疫原衍生肽，其免疫原肽，和其免疫原肽类似物的至少一个区域相互作用，如β-折叠区域和GAG-结合位点区域。这些疫苗可以用来预防和/或治疗与淀粉样蛋白有关的疾病，并可以使用在制备预防和/或治疗与淀粉样蛋白有关的疾病的药物中。
在本发明的另一个实施方案中，预防和/或治疗受试体与淀粉样蛋白有关的疾病的疫苗包括与淀粉样蛋白质相互作用预防原纤维形成的抗体，其中抗体抗抗原量的全部-D肽，抗体与淀粉样蛋白质，其免疫原片段，其蛋白质缀合物，其免疫原衍生肽，其免疫原肽，和其免疫原肽类似物的至少一个区域相互作用，如β-折叠区域和GAG-结合位点区域，Aβ(1-42，全部-D)。这些疫苗可以用来预防和/或治疗与淀粉样蛋白有关的疾病，并可以使用在制备预防和/或治疗与淀粉样蛋白有关的疾病的药物中。
在另一个实施方案中，提供一种预防和/或治疗受试体与淀粉样蛋白有关的疾病的方法，方法包括给受试体服用抗原量的全部-D肽，其与淀粉样蛋白质，其免疫原片段，其蛋白质缀合物，其免疫原衍生肽，其免疫原肽，和其免疫原肽类似物的至少一个区域相互作用，如β-折叠区域和GAG-结合位点区域，Aβ(1-42)。其中化合物引起受试体的免疫应答，并因此预防原纤维形成。
在本发明的优选实施方案中，化合物是化学式I表示的化合物：
R’-(P)-R”(I)
其中
P 是与淀粉样蛋白质，其免疫原片段，其蛋白质缀合物，其免疫原衍生肽，其免疫原肽，和其免疫原肽类似物的至少一个区域相互作用，如β-折叠区域和GAG-结合位点区域，Aβ(1-42，全部-D)的全部-D肽；
R’是N-末端取代基，如：
·氢；
·小烷基基团，如有1个到8个碳原子的脂肪族或环基团，有或没有官能团，如羧酸盐，磺酸盐和磷酸盐；
·芳族基团；
·杂环基团；以及
·酰基基团，如烷基羰基，芳基羰基，磺酰基和磷酰基基团；以及
R”是C-末端的取代基，如羟基，烷氧基，芳氧基，未取代或取代的氨基基团。
在一个实施方案中，R’和R”可以是相同的或不同的，其中R’和R”的烷基或芳基基团可以进一步由官能团取代，如卤素(如F，Cl，Br和I)，羟基，烷基氧，芳氧基，羟基羰基，烷氧基羰基，芳氧基羰基，氨基甲酰，未取代或取代的氨基，硫代或烷氧基磺酰基，磷代或烷氧基磷酰基基团。
当化合物具有酸性官能基团时，其可以是药学上可接受的盐或酯。当化合物具有碱性官能团时，其可以是药学上可接受的盐。
在本发明的优选实施方案中，受试体是人。
在本发明的另一个优选实施方案中，与淀粉样蛋白有关的疾病可以是Alzheimer症。
在本发明的另一个实施方案，提供一种预防和/或治疗受试体与淀粉样蛋白有关的疾病的方法，包括给受试体服用抗原量的化学式I表示的化合物：
R’-(P)-R”(I)
其中
P 是与淀粉样蛋白质，其免疫原片段，其蛋白质缀合物，其免疫原衍生肽，其免疫原肽，和其免疫原肽类似物的至少一个区域相互作用，如β-折叠区域和GAG-结合位点区域，Aβ(1-42，全部-D)的全部-D肽；
R’是N-末端取代基，从下列基团中选取如：
·氢；
·小烷基基团，如有1个到8个碳原子的脂肪族或环基团，有或没有官能团，如羧酸盐，磺酸盐和磷酸盐；
·芳族基团；
·杂环基团；以及
·酰基基团，如烷基羰基，芳基羰基，磺酰基和磷酰基基团；以及
R”是C-末端的取代基，如羟基，烷氧基，芳氧基，未取代或取代的氨基基团。
依据这种方法，化合物引起受试体的免疫应答，预防原纤维的形成。
依据本发明的优选实施方案，提供一种预防和/或治疗受试体与淀粉样蛋白有关的疾病的疫苗，包括与淀粉样蛋白质相互作用预防原纤维形成的抗体，其中抗体抗抗原量的全部-D肽，抗体与淀粉样蛋白质，其免疫原片段，其蛋白质缀合物，其免疫原衍生肽，其免疫原肽，和其免疫原肽类似物的至少一个区域相互作用，如β-折叠区域和GAG-结合位点区域，Aβ(1-42，全部-D)。其中化合物引起受试体的免疫应答，预防原纤维的形成。
本发明附图的简单描述
图1演示了抗原片段的靶位点。
图2演示了1毫克/毫升抗D和L形式Aβ(16-21)抗体对原纤维形成的影响。
图3演示了0.5毫克/毫升抗D和L形式Aβ(16-21)抗体对原纤维形成的影响。
图4A到4C演示了显示相对于对照物(图4A)抗-DKLVFFA肽抗体(图4B)和抗-LKLVFFA肽抗体(图4C)对原纤维形成的影响的电子显微镜图。
图5A到5D演示了抗-D KLVFFA在retrosplenial皮层(图5A)和顶骨皮层(图5C)的脑切片中聚集Aβ肽上的免疫组织化学分析，以及抗-D KLVFFA在retrospinal皮层(图5B)和顶骨皮层(图5D)的相同脑切片中聚集A肽上的免疫组织化学分析(Thioflavin S测试)。
图6A到6D演示了抗-L KLVFFA抗体在顶骨皮层(图6A)和entorhinal皮层(图6C)的脑切片中聚集Aβ肽上的免疫组织化学分析，以及抗-L KLVFFA抗体在顶骨皮层(图6B)和entrohinal皮层(图6D)的相同脑切片中聚集A肽上的免疫组织化学分析(Thioflavin S测试)。
图7演示了兔子对KLH-缀合的全部L-和全部-D KLVFFA的应答。
本发明的详细说明
为了进行公开，对下列术语进行定义：
“类似物”包括类似肽的结构和功能属性的非肽化合物。
“其抗原片段”包括能引起受试体免疫应答的肽的片段。
“与淀粉样蛋白有关的疾病”包括与淀粉样蛋白积累有关的疾病，淀粉样蛋白积累可能局限于一个器官上，为“局部淀粉样变性”或扩展到一个器官上，为“系统淀粉样变性”。继发性淀粉样变性可能与慢性感染(如肺结核)或慢性炎症(如风湿性关节炎)有关，包括在家族地中海热(FMF)中也可以看到的家族性继发性淀粉样变性和在长期血液透析患者中发现的另一种类型的系统淀粉样变性。局部类型的淀粉样变性包括，没有限制地，II型糖尿病和其任何相关的病变，神经退行性性变疾病，如瘙痒病，牛海绵状大脑炎，Creutzfeldt-Jakob症，Alzheimer症，脑淀粉样蛋白血管病，以及与朊病毒蛋白质相关的病变。
除了本文另外特别定义的，本文指定氨基酸和保护基团所使用的缩写是依据国际理论和应用化学联合会-IUB委员会(IUPAC-IUB Commission)对生物化学命名的推荐(生物化学，1972，11：1726-1732)。
已知Aβ位点在启动Aβ肽淀粉样蛋白形成有害过程中起到重要的作用。还已知当D-氨基酸形成这些肽时，它们保持着与天然全部-L同源序列的相互作用能力，从而预防淀粉样蛋白形成。
能使用在本发明中的其他淀粉样蛋白质包括，没有限制地，IAPP，β2-microglubeline，淀粉样A蛋白质，和与朊病毒有关的蛋白质。
本发明的疫苗，从全部D-Aβ(16-21)，D-Aβ(10-16)，D-Aβ(10-16)，D-Aβ(1-40)，D-Aβ(1-42)，或D-Aβ(1-42)的C-末端区域制备，相信能引起宿主的免疫应答或能产生能识别天然产生靶的抗体。如本文所使用的，“全部-D”包括具有≥75％，≥80％，≥85％，≥90％，≥95％和100％D-构象氨基酸的肽。同样，本发明的疫苗不存在使用“自身”蛋白质的缺点，并且不需要聚集来诱导免疫应答。例如，抗全部D-Aβ(16-21)肽的抗体预期能识别全部-L-Aβ(16-21)肽序列。
已接受本发明的疫苗的宿主中存在的引发抗体结合在Aβ(16-21)位点或其他位点，如Aβ的C-末端，并与短肽本身具有相同的甚至更大的预防淀粉样蛋白形成的能力。本发明的疫苗在接受疫苗接种的宿主种产生有效的抗淀粉样蛋白形成的抗体。
建议的免疫程序如下：
a〕从具有与天然产生的β淀粉样蛋白肽(称为Aβ(全部-L))基本上相同的序列的全部D-肽制备疫苗。全部-D肽包括全长Aβ(1-42，全部-D)，从Aβ(1-42，全部-D)的免疫原片段衍生的肽，和相关的肽类似物；
b〕用疫苗免疫宿主以在宿主内产生具有能预防原纤维形成的结合位点的抗体。
适当的药学上可接受的载体包括，没有限制地，任何适合于口服用药，非肠道用药，血管内用药(IV)，动脉内用药(IA)，肌肉内用药(IM)，皮下用药(SC)的免疫原药物辅剂，如磷酸缓冲液盐水(PBS)。
药学上的载体可以含有赋形剂，其携带抗原到抗原呈递细胞。赋形剂的实例是脂质体，免疫刺激复合物，微流态化的鲨烯水乳液，由聚(乳酸/乙醇酸)(PLGA)组成的微滴。限定大小的微粒(小于5微米)包括，没有限制地，水包油微乳液(MF59)和聚合物微颗粒。
本发明的载体也可以包括化学的和原生的辅剂，以增大免疫应答或增强抗原性免疫原的抗原性。这些辅剂通过多种机理发挥它们的免疫调制属性，如淋巴细胞募集，细胞因子诱导，和促进DNA进入细胞。细胞因子辅剂包括，没有限制地，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子，白细胞介素-2，GM-CSF，合成的胞壁酰二肽类似物或单磷酰脂质A。其他化学辅剂包括，没有限制地，乳酸菌，氢氧化铝，胞壁酰二肽和皂角苷。
肽可以与调制环形肽的半衰期的载体偶联。这样可以控制保保护作用的周期。肽-载体也可以乳化到乳剂种并通过常用免疫途径服用。
本发明的疫苗在大多数情况中可以非肠道服用，如血管内用药(IV)，动脉内用药(IA)，肌肉内用药(IM)，皮下用药(SC)等等，在一些情况中，用药方式可以是口服用药，鼻用药，直肠用药，经皮用药或气雾剂用药，在其中疫苗的自然状态可以转移到血管系统中。尽管如果需要可以使用不止一次注射，但通常会使用单次注射。疫苗可以通过任何便利装置服用，如注射器，套管针，导管等等。优选地，用药方式为血管内用药，其中对于本发明注入部位不是很重要，优选地在血液快速流动的部位，如静脉内，外周及主静脉。在用药方式与慢释技术或保护性基质结合的情况中可以使用其他方式。
通过培养抗相应于全部-D肽的抗体并测试它们以观察它们是否能有效地抑制或预防天然淀粉样蛋白肽(全部-L)的原纤维形成，本发明的疫苗在预防和/或治疗Alzheimer症和其他与淀粉样蛋白有关的疾病中的应用可以得到有效实施。
用来制备本发明疫苗的化合物具有化学式I的共同结构：
R’-(P)-R”(I)
其中
P 是与淀粉样蛋白质，其免疫原片段，其蛋白质缀合物，其免疫原衍生肽，其免疫原肽，和其免疫原肽类似物的至少一个区域相互作用，如β-折叠区域和GAG-结合位点区域，Aβ(1-42，全部-D)的全部-D肽；
R’是N-末端取代基，从下列基团中选取如：
·氢；
·小烷基基团，如有1个到8个碳原子的脂肪族或环基团，有或没有官能团，如羧酸盐，磺酸盐和磷酸盐；
·芳族基团；
·杂环基团；以及
·酰基基团，如烷基羰基，芳基羰基，磺酰基和磷酰基基团；以及
R”是C-末端的取代基，如羟基，烷氧基，芳氧基，未取代或取代的氨基基团。
R’和R”可以是相同的或不同的，R’和R”的烷基或芳基基团可以进一步由有机官能团取代，有机官能团包括卤素(如F，Cl，Br和I)，羟基，烷基氧，芳氧基，羟基羰基，烷氧基羰基，芳氧基羰基，氨基甲酰，未取代或取代的氨基，硫代或烷氧基磺酰基，磷代或烷氧基磷酰基基团。
当化合物具有酸性官能基团时，其药学上可接受的盐或酯在本发明的范围内。当化合物具有碱性官能团时，其药学上可接受的盐在本发明的范围内。
在一个实施方案中，优选的化合物是从下列组中选取的，包括全长肽，Aβ(1-42，全部-D)，以及其小分子同源物，包括Aβ(1-40，全部-D)，Aβ(1-35，全部-D)，Aβ(1-28，全部-D)。
在另一个实施方案中，优选的化合物是从下列组中选取的，包括短肽，如Aβ(1-7，全部-D)，Aβ(10-16，全部-D)，Aβ(16-21，全部-D)，Aβ(36-42，全部-D)。肽可以通过在一端或两端除去一个或多个残基进一步缩短。
优选的化合物也可以是通过在天然产生的序列中替代一个或多个残基从上述肽中衍生的全部-D肽。在另一个实施方案中，优选的化合物是上述肽的肽类似物。
在其他实施方案中，优选的化合物可以与调制化合物的体内分解，免疫原属性和半衰期的载体偶联。
下列为制备预防或治疗Alzheimer症和其他与淀粉样蛋白有关的疾病的疫苗的化合物示例：
1 Aβ(1-42，全部-D)
2 Aβ(1-40，全部-D)
3 Aβ(1-35，全部-D)
4 Aβ(1-28，全部-D)
5 Aβ(1-7，全部-D)
6 Aβ(10-16，全部-D)
7 Aβ(16-21，全部-D)
8 Aβ(36-42，全部-D)
9 Lys-Ile-Val-Phe-Phe-Ala(全部-D)
10 Lys-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala(全部-D)
11 Lys-Phe-Val-Phe-Phe-Ala(全部-D)
12 Ala-Phe-Phe-Val-Leu-Lys(全部-D)
13 Lys-Leu-Val-Phe(全部-D)
14 Lys-Ala-Val-Phe-Phe-Ala(全部-D)
15 Lys-Leu-Val-Phe-Phe(全部-D)
16 Lys-Val-Val-Phe-Phe-Ale(全部-D)
17 Lys-Ile-Val-Phe-Phe-Ala-NH2(全部-D)
18 Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-NH2(全部-D)
19 Lys-Phe-Val-Phe-Phe-Ala-NH2(全部-D)
20 Ala-Phe-Phe-Val-Leu-Lys-NH2(全部-D)
21 Lys-Leu-Val-Phe-NH2(全部-D)
22 Lys-Ala-Val-Phe-Phe-Ala-NH2(全部-D)
23 Lys-Leu-Val-Phe-Phe-NH2(全部-D)
24 Lys-Val-Val-Phe-Phe-Ala-NH2(全部-D)
25 Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-Gln(全部-D)
26 Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-Gln-NH2(全部-D)
27 His-His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-Gln(全部-D)
28 Asp-Asp-Asp(全部-D)
29 Lys-Val-Asp-Asp-Gln-Asp(全部-D)
30 His-His-Gln-Lys(全部-D)
31 Phe-Phe-NH-CH2 CH2 SO3H(全部-D)
32 Phe-Phe-NH-CH2CH2CH2SO3H(全部-D)
33 Phe-Phe-NH-CH2CH2CH2CH2SO3H(全部-D)
34 Phe-Tyr-NH-CH2CH2SO3H(全部-D)
35 Phe-Tyr-NH-CH2CH2CH2CH2SO3H(全部-D)
36 Phe-Tyr-NH-CH2CH2CH2CH2SO3H(全部-D)
37 HO3SCH2CH2-Phe-Phe(全部-D)
38 HO3SCH2CH2CH2-Phe-Phe(全部-D)
39 HO3SCH2CH2CH2CH2-Phe-Phe(全部-D)
40 HO3SCH2CH2-Phe-Tyr(全部-D)
41 HO3SCH2CH2CH2-Phe-Tyr(全部-D)
42 HO3SCH2CH2CH2CH2-Phe-Tyr(全部-D)
43 HO3SCH2CH2-Leu-Val-Phe-Phe-Ala(全部-D)
44 HO3SCH2CH2CH2-Leu-Val-Phe-Phe-Ala(全部-D)
45 HO3SCH2CH2CH2CH2-Leu-Val-Phe-Phe-Ala(全部-D)
46 Leu-Val-Phe-Phe-Ala-NH-CH2CH2SO3H(全部-D)
47 Leu-Val-Phe-Phe-Ala-NH-CH2CH2CH2SO3H(全部-D)
48 Leu-Val-Phe-Phe-Ala-NH-CH2CH2CH2CH2SO3H(全部-D)
上面列出的化合物可以通过除去或插入一个或多个氨基酸残基，或通过用其他氨基酸或非氨基酸片段替代一个或多个氨基酸残基来修饰。
下列为通过用其他氨基酸替代一个或两个氨基酸残基从化合物18(全部-D KLVFFA-NH2)衍生的化合物示例：
49 Lys-Leu-Val-Trp-Phe-Ala-NH2(全部-D)
50 Lys-Leu-Val-Phe-Trp-Ala-NH2(全部-D)
51 Lys-Leu-Val-Trp-Trp-Ala-NH2(全部-D)
52 Lys-Leu-Val-Tyr-Phe-Ala-NH2(全部-D)
53 Lys-Leu-Val-Phe-Tyr-Ala-NH2(全部-D)
54 Lys-Leu-Val-Tyr-Tyr-Ala-NH2(全部-D)
55 Lys-Leu-Val-Thi-Phe-Ala-NH2(全部-D)
56 Lys-Leu-Val-Phe-Thi-Ala-NH2(全部-D)
57 Lys-Leu-Val-Thi-Thi-Ala-NH2(全部-D)
58 Lys-Leu-Val-Cha-Phe-Ala-NH2(全部-D)
59 Lys-Leu-Val-Phe-Cha-Ala-NH2(全部-D)
60 Lys-Leu-Val-Cha-Cha-Ala-NH2(全部-D)
61 Lys-Leu-Val-Pgly-Phe-Ala-NH2(全部-D)
62 Lys-Leu-Val-Phe-Pgly-Ala-NH2(全部-D)
63 Lys-Leu-Val-Pgly-Pgly-Ala-NH2(全部-D)
对于上面的化合物，Thi，Cha和Pgly分别指噻吩丙氨酸，环己基丙氨酸，苯基甘氨酸。
用全部-D或全部-L KLVFFA免疫接种兔子。获得的抗体滴定结果在图7中显示。如图7所示，本发明的疫苗可以引起抗体的产生。通过疫苗方法，使用本发明的疫苗，如淀粉样蛋白治疗物，本发明包括多种类型引发的免疫应答。
依据本发明，还提供了一种依据使用的免疫接种类型引起优选TH-2应答或TH-1应答的疫苗。通过诱导TH-2应答，有利于抗-炎症细胞因子产生，如IL-4，IL-10和TGF-β，以及IgG 1和IgG 2b抗体类的产生。由于患有AD的患者的脑中的主要炎症应答会被避免，所以这种类型的应答是优选的。另一个方面，具有优选的TH-1应答，有利于产生炎症细胞因子(日如IL-1，IL-6，TNF和IFNγ)的前-炎症应答。这种类型的应答会更可能引起巨噬细胞群的活化。然后这些巨噬细胞会通过补体激活过程以及通过抗体介导过程吞噬任何颗粒沉积(如斑迹)。这种方法对清除已经形成的老年斑迹是很有益的，并且预防新原纤维沉积的形成。
这两种方法(即TH-1和TH-2)都是很有价值的。使用的抗原可以是包含负责细胞粘着的区域(即10-16区域)的，负责GAG结合位点的区域(即，区域13-16)的，负责β折叠16-21的区域的，或40-42区域的肽。根据使用的辅剂类型，或根据疫苗服用方式，这些肽会以这样的方式存在，即以获得优选的TH-1或TH-2应答的方式存在。例如，可能是通过鼻用药的粘膜免疫，由于，已知这样的用药方式会有利于TH-2应答。
参照下列实施例本发明将更容易理解，这些实施例是为了演示本发明而不是为了限制本发明的范围。
                     实施例I
测试从原纤维形成蛋白衍生的全部-D肽疫苗的有效性的体外证实过程在兔子或鼠科动物种实施，以说明，抗体可以抗Aβ16-21(全部-D)(参看图7)。测试产生的抗体以证实，它们可以在体外有效地预防天然Aβ1(1-40，全部-D)的原纤维形成。使用原纤维形成的标准测试法来评定活性，如基于Thioflavine T的，园二色性和溶解性。
这种方法也可以用来确定当以全部-D肽形成使用来制备抗-原纤维形成疫苗时Aβ肽的哪些区域最有效。实施这个过程的一种方法如下：
a)用从Aβ(1-42)序列如Aβ(1-6)，Aβ(2-8)，Aβ(4-10)等产生的一系列重叠全部-D肽免疫接种兔子或鼠科动物。
b)从免疫接种的兔子或鼠科动物制备抗血清。
c)测试这些抗血清以观察Aβ序列的哪些部分产生在上述原纤维形成标准测试种最有效地预防原纤维形成的抗血清。
                     实施例II
抗D和L-Aβ(16-21)肽疫苗的抗体对原纤维形成的影响
实施测试抗D和L-Aβ(16-21)肽的抗体的抗-原纤维形成活性的证实过程。
用D或L-Aβ(16-21)肽免疫接种兔子。通过ThT测试法和电子显微镜(EM)测试产生抗体的抗原纤维形成活性。
如在Thioflavin T测试法(ThT)(图2和图3)和EM(图4A到4C)中所观察到的，抗D和L-形式的KLVFFA的抗体能阻断原纤维形成过程。在ThT测试法中，原纤维形成通过随时间的变化荧光的增加来监测。如在图中所看到的，抗体能抑制荧光的这种增加，证明这些抗体抑制原纤维形成。
如在这些图(图2到图4)中所能看到的，抗D-肽的抗体比抗L-抗体具有更好的抗-原纤维形成活性。
这些结果也被EM(图4A到4C)证实，当与对照物(图4A)相比时，抗-D和抗-L KLVFFA肽都阻断了原纤维的形成。并且，又一次，抗-D肽具有比抗-L肽(图4C)更高的抗原纤维形成的活性(图4B)。这与ThT测试法种一致，其中使用抗-D肽抗体比使用抗-L肽抗体荧光减少更多。
                     实施例III
抗体结合测试
将脑切片用抗KLVFFA肽(D和L形式)抗体染色，如在图5A到5D和图6A到6D中所看到的，抗体不能与聚集的(ThioS阳性)Aβ结合。从这两组图中可以看出，其用斑迹(ThioS)和抗肽染色，抗体识别细胞表面的Aβ，但不能结合斑迹。这些结果显示抗KLVFFA肽抗体识别非原纤维Aβ，但不结合聚集的Aβ。在这种测试中，抗D和抗-L肽抗体之间没有区别。
这些结果清楚地证明，抗体仅识别非聚集形式并阻断原纤维形成。由于具有这样的活性，本发明的疫苗1)预防Aβ将自身形成原纤维，2)预防由于这样的抗体结合不溶形式(由于抗体不能结合聚集Aβ)而引起的炎症应答。
虽然本发明结合其具体实施方案进行了描述，但可以理解本发明可以作进一步的修正，本申请包括总体上依据本发明的原理的本发明的任何变通，应用或改变，以及包括在此领域中已知或惯例范围内的，使用本文前面所列出的重要性质的，以及在所附权利要求书范围内的本公开内容的延伸内容的依据本发明的原理的本发明的任何变通，应用或改变。

Claims (49)

1.一种预防和/或治疗受试体与淀粉样蛋白有关的疾病的方法，包括给受试体服用抗原量的全部-D肽，其引起抗所述全部-D肽的抗体产生，引起所述受试体的免疫应答，因此预防原纤维形成及相关的细胞毒性，其中所述抗体和/或免疫细胞与淀粉样蛋白质，其免疫原片段，其蛋白质缀合物，其免疫原衍生肽，其免疫原肽，和其免疫原肽类似物的从包括β-折叠区域和GAG-结合位点区域的区域组中选取的至少一个区域相互作用。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物是化学式I表示的化合物：R’-(P)-R”(I)，
其中
P 是与淀粉样蛋白质，其免疫原片段，其蛋白质缀合物，其免疫原衍生肽，其免疫原肽，和其免疫原肽类似物的至少一个区域相互作用，如β-折叠区域和GAG-结合位点区域，Aβ(1-42，全部-D)的全部-D肽；
R’是N-末端取代基，从下列基团中选取如：
    氢；
    小烷基基团，如有1个到8个碳原子的脂肪族或环
基团，有或没有官能团，如羧酸盐，磺酸盐和磷酸盐；
    芳族基团；
    杂环基团；以及
    酰基基团，如烷基羰基，芳基羰基，磺酰基和磷酰
基基团；以及
R”是C-末端的取代基，如羟基，烷氧基，芳氧基，未取代或取代的氨基基团。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述R’和R”的烷基或芳基基团可以进一步由卤素(如F，Cl，Br和I)，羟基，烷基氧，芳氧基，羟基羰基，烷氧基羰基，芳氧基羰基，氨基甲酰，未取代或取代的氨基，硫代或烷氧基磺酰基，磷代或烷氧基磷酰基基团取代。
4.根据权利要求2所述的方法，其中所述化合物进一步包括酸官能基团，其药学上可接受的盐或酯；或碱官能基团，或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求2所述的方法，其中所述化合物是从包括化合物1到48的化合物组中选取的。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述化合物通过除去或插入一个或多个氨基酸残基，或通过用其他氨基酸或非氨基酸片段替代一个或多个氨基酸残基来修饰。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述化合物是从包括化合物49到63的化合物组中选取的。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试体是人。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述的疾病是Alzheimer症。
10.一种预防和/或治疗受试体与淀粉样蛋白有关的疾病的疫苗，包括抗抗原量的全部-D肽的抗体，其与淀粉样蛋白质，其免疫原片段，其蛋白质缀合物，其免疫原衍生肽，其免疫原肽，和其免疫原肽类似物的从包括β-折叠区域和GAG-结合位点区域，Aβ(1-42，全部-D)的区域组中选取的至少一个区域相互作用，其中所述抗体与淀粉样蛋白相互作用并因此预防原纤维形成。
11.根据权利要求10所述的疫苗，其中所述化合物是化学式I表示的化合物：R’-(P)-R”(I)
  其中
  P 是与淀粉样蛋白质，其免疫原片段，其蛋白质缀合物，其免疫原衍生肽，其免疫原肽，和其免疫原肽类似物的至少一个区域相互作用，如β-折叠区域和GAG-结合位点区域，Aβ(1-42，全部-D)的全部-D肽；
R’是N-末端取代基，从下列基团中选取如：
    氢；
    小烷基基团，如有1个到8个碳原子的脂肪族或环
基团，有或没有官能团，如羧酸盐，磺酸盐和磷酸盐；
    芳族基团；
    杂环基团；以及
    酰基基团，如烷基羰基，芳基羰基，磺酰基和磷酰
基基团；以及
R”是C-末端的取代基，如羟基，烷氧基，芳氧基，未取代或取代的氨基基团。
12.根据权利要求10所述的疫苗，其中所述R’和R”的烷基或芳基基团可以进一步由卤素(如F，Cl，Br和I)，羟基，烷基氧，芳氧基，羟基羰基，烷氧基羰基，芳氧基羰基，氨基甲酰，未取代或取代的氨基，硫代或烷氧基磺酰基，磷代或烷氧基磷酰基基团取代。
13.根据权利要求11所述的疫苗，其中所述化合物进一步包括酸官能基团，其药学上可接受的盐或酯；或碱官能基团，或其药学上可接受的盐。
14.根据权利要求10所述的疫苗，其中所述化合物是从包括化合物1到48的化合物组中选取的。
15.根据权利要求11所述的疫苗，其中所述化合物通过除去或插入一个或多个氨基酸残基，或通过用其他氨基酸或非氨基酸片段替代一个或多个氨基酸残基来修饰。
16.根据权利要求15所述的疫苗，其中所述化合物是从包括化合物49到63的化合物组中选取的。
17.根据权利要求10所述的疫苗，其中所述受试体是人。
18.根据权利要求10所述的疫苗，其中所述的疾病是A1zheimer症。
19.应用权利要求10，11，12，13，14，15，16，17或18中所限定的疫苗预防和/或治疗与淀粉样蛋白有关的疾病。
20.应用权利要求10，11，12，13，14，15，16，17或18中所限定的疫苗制备预防和/或治疗与淀粉样蛋白有关的疾病的药物。
21.一种预防和/或治疗受试体与淀粉样蛋白有关的疾病的方法，包括给受试体服用抗原量的全部-D肽，其与淀粉样蛋白质，其免疫原片段，其蛋白质缀合物，其免疫原衍生肽，其免疫原肽，和其免疫原肽类似物的从包括β-折叠区域和GAG-结合位点区域的区域组中选取的至少一个区域相互作用，其中所述化合物引起所述受试体的免疫应答并因此预防原纤维形成。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述化合物是化学式I表示的化合物：R’-(P)-R”(I)
其中
P 是与淀粉样蛋白质，其免疫原片段，其蛋白质缀合物，其免疫原衍生肽，其免疫原肽，和其免疫原肽类似物的至少一个区域相互作用，如β-折叠区域和GAG-结合位点区域，Aβ(1-42，全部-D)的全部-D肽；
R’是N-末端取代基，从下列基团中选取如：
    氢；
    小烷基基团，如有1个到8个碳原子的脂肪族或环
基团，有或没有官能团，如羧酸盐，磺酸盐和磷酸盐；
    芳族基团；
    杂环基团；以及
    酰基基团，如烷基羰基，芳基羰基，磺酰基和磷酰
基基团；以及
R”是C-末端的取代基，如羟基，烷氧基，芳氧基，未取代或取代的氨基基团。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述R’和R”的烷基或芳基基团可以进一步由卤素(如F，Cl，Br和I)，羟基，烷基氧，芳氧基，羟基羰基，烷氧基羰基，芳氧基羰基，氨基甲酰，未取代或取代的氨基，硫代或烷氧基磺酰基，磷代或烷氧基磷酰基基团取代。
24.根据权利要求22所述的方法，其中所述化合物进一步包括酸官能基团，其药学上可接受的盐或酯；或碱官能基团，或其药学上可接受的盐。
25.根据权利要求22所述的方法，其中所述化合物是从包括化合物1到48的化合物组中选取的。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述化合物通过除去或插入一个或多个氨基酸残基，或通过用其他氨基酸或非氨基酸片段替代一个或多个氨基酸残基来修饰。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述化合物是从包括化合物49到63的化合物组中选取的。
28.根据权利要求21所述的方法，其中所述受试体是人。
29.根据权利要求21所述的方法，其中所述的疾病是Alzheimer症。
30.一种预防和/或治疗受试体与淀粉样蛋白有关的疾病的方法，包括给受试体服用抗原量的化学式I表示的化合物：
R’-(P)-R”(I)
其中
P 是与淀粉样蛋白质，其免疫原片段，其蛋白质缀合物，其免疫原衍生肽，其免疫原肽，和其免疫原肽类似物的至少一个区域相互作用，如β-折叠区域和GAG-结合位点区域，Aβ(1-42，全部-D)的全部-D肽；
R’是N-末端取代基，从下列基团中选取如：
    氢；
    小烷基基团，如有1个到8个碳原子的脂肪族或环
基团，有或没有官能团，如羧酸盐，磺酸盐和磷酸盐；
    芳族基团；
    杂环基团；以及
    酰基基团，如烷基羰基，芳基羰基，磺酰基和磷酰
基基团；以及
R”是C-末端的取代基，如羟基，烷氧基，芳氧基，未取代或取代的氨基基团。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述化合物引起所述受试体的免疫应答并因此预防原纤维形成。
32.根据权利要求30所述的方法，其中所述R’和R”的烷基或芳基基团可以进一步由卤素(如F，Cl，Br和I)，羟基，烷基氧，芳氧基，羟基羰基，烷氧基羰基，芳氧基羰基，氨基甲酰，未取代或取代的氨基，硫代或烷氧基磺酰基，磷代或烷氧基磷酰基基团取代。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述化合物进一步包括酸官能基团，其药学上可接受的盐或酯；或碱官能基团，或其药学上可接受的盐。
34.根据权利要求30所述的方法，其中所述化合物是从包括化合物1到48的化合物组中选取的。
35.根据权利要求34所述的方法，其中所述化合物通过除去或插入一个或多个氨基酸残基，或通过用其他氨基酸或非氨基酸片段替代一个或多个氨基酸残基来修饰。
36.根据权利要求35所述的方法，其中所述化合物是从包括化合物49到63的化合物组中选取的。
37.根据权利要求30所述的方法，其中所述受试体是人。
38.根据权利要求30所述的方法，其中所述的疾病是Alzheimer症。
39.一种预防和/或治疗受试体与淀粉样蛋白有关的疾病的疫苗，包括抗原量的全部-D肽，其与淀粉样蛋白质，其免疫原片段，其蛋白质缀合物，其免疫原衍生肽，其免疫原肽，和其免疫原肽类似物的从包括β-折叠区域和GAG-结合位点区域，Aβ(1-42，全部-D)的区域组中选取的至少一个区域相互作用，其中所述化合物引起所述受试体的免疫应答并因此预防原纤维形成。
40.根据权利要求39所述的疫苗，其中所述化合物是化学式I表示的化合物：R’-(P)-R”(I)
其中
P 是与淀粉样蛋白质，其免疫原片段，其蛋白质缀合物，其免疫原衍生肽，其免疫原肽，和其免疫原肽类似物的至少一个区域相互作用，如β-折叠区域和GAG-结合位点区域，Aβ(1-42，全部-D)的全部-D肽；
R’是N-末端取代基，从下列基团中选取如：
    氢；
    小烷基基团，如有1个到8个碳原子的脂肪族或环
基团，有或没有官能团，如羧酸盐，磺酸盐和磷酸盐；
    芳族基团；
    杂环基团；以及
    酰基基团，如烷基羰基，芳基羰基，磺酰基和磷酰
基基团；以及
R”是C-末端的取代基，如羟基，烷氧基，芳氧基，未取代或取代的氨基基团。
41.根据权利要求40所述的疫苗，其中所述R’和R”的烷基或芳基基团可以进一步由卤素(如F，Cl，Br和I)，羟基，烷基氧，芳氧基，羟基羰基，烷氧基羰基，芳氧基羰基，氨基甲酰，未取代或取代的氨基，硫代或烷氧基磺酰基，磷代或烷氧基磷酰基基团取代。
42.根据权利要求40所述的疫苗，其中所述化合物进一步包括酸官能基团，其药学上可接受的盐或酯；或碱官能基团，或其药学上可接受的盐。
43.根据权利要求39所述的疫苗，其中所述化合物是从包括化合物1到48的化合物组中选取的。
44.根据权利要求40所述的疫苗，其中所述化合物通过除去或插入一个或多个氨基酸残基，或通过用其他氨基酸或非氨基酸片段替代一个或多个氨基酸残基来修饰。
45.根据权利要求44所述的疫苗，其中所述化合物是从包括化合物49到63的化合物组中选取的。
46.根据权利要求39所述的疫苗，其中所述受试体是人。
47.根据权利要求39所述的疫苗，其中所述的疾病是Alzheimer症。
48.应用权利要求39，40，41，42，43，44，45，46或47中所限定的疫苗预防和/或治疗与淀粉样蛋白有关的疾病。
49.应用权利要求39，40，41，42，43，44，45，46或47中所限定的疫苗制备预防和/或治疗与淀粉样蛋白有关的疾病的药物。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101330923B (zh) * 2005-12-12 2015-01-07 Ac免疫有限公司 治疗性疫苗
CN1934127B (zh) * 2003-12-17 2015-08-19 杨森阿尔茨海默氏症免疫治疗公司 Αβ免疫原性肽载体-偶联物及其生产方法
CN103524617B (zh) * 2006-07-14 2016-12-28 Ac免疫有限公司 针对淀粉状蛋白β的人源化抗体

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997021728A1 (en) 1995-12-12 1997-06-19 Karolinska Innovations Ab PEPTIDE BINDING THE KLVFF-SEQUENCE OF AMYLOID $g(b)
US6750324B1 (en) 1997-12-02 2004-06-15 Neuralab Limited Humanized and chimeric N-terminal amyloid beta-antibodies
US7964192B1 (en) 1997-12-02 2011-06-21 Janssen Alzheimer Immunotherapy Prevention and treatment of amyloidgenic disease
US20080050367A1 (en) 1998-04-07 2008-02-28 Guriq Basi Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
US7790856B2 (en) 1998-04-07 2010-09-07 Janssen Alzheimer Immunotherapy Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
US6787523B1 (en) 1997-12-02 2004-09-07 Neuralab Limited Prevention and treatment of amyloidogenic disease
TWI239847B (en) 1997-12-02 2005-09-21 Elan Pharm Inc N-terminal fragment of Abeta peptide and an adjuvant for preventing and treating amyloidogenic disease
US6761888B1 (en) 2000-05-26 2004-07-13 Neuralab Limited Passive immunization treatment of Alzheimer's disease
US6743427B1 (en) 1997-12-02 2004-06-01 Neuralab Limited Prevention and treatment of amyloidogenic disease
US20030147882A1 (en) 1998-05-21 2003-08-07 Alan Solomon Methods for amyloid removal using anti-amyloid antibodies
US6787637B1 (en) 1999-05-28 2004-09-07 Neuralab Limited N-Terminal amyloid-β antibodies
UA81216C2 (en) 1999-06-01 2007-12-25 Prevention and treatment of amyloid disease
US20020094335A1 (en) * 1999-11-29 2002-07-18 Robert Chalifour Vaccine for the prevention and treatment of alzheimer's and amyloid related diseases
CA2400838C (en) * 2000-02-21 2013-04-23 Pharmexa A/S Novel method for down-regulation of amyloid
AU2007200047B2 (en) * 2000-07-07 2009-11-26 Bioarctic Neuroscience Ab Prevention and treatment of Alzheimer's disease
JP5362164B2 (ja) 2000-07-07 2013-12-11 バイオアークティック ニューロサイエンス アーベー アルツハイマー病の予防及び治療
US7311893B2 (en) 2000-07-25 2007-12-25 Neurochem (International) Limited Amyloid targeting imaging agents and uses thereof
US20020115717A1 (en) * 2000-07-25 2002-08-22 Francine Gervais Amyloid targeting imaging agents and uses thereof
US7700751B2 (en) 2000-12-06 2010-04-20 Janssen Alzheimer Immunotherapy Humanized antibodies that recognize β-amyloid peptide
MY144532A (en) 2001-08-20 2011-09-30 Lundbeck & Co As H Novel method for down-regulation of amyloid
AR038568A1 (es) * 2002-02-20 2005-01-19 Hoffmann La Roche Anticuerpos anti-a beta y su uso
MY139983A (en) 2002-03-12 2009-11-30 Janssen Alzheimer Immunotherap Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
JP2006511452A (ja) 2002-07-03 2006-04-06 バイオ サイエンス インターナショナル インコーポレイテッド 芳香族ｄ−アミノ酸を含むペプチドおよびその利用方法
DE10303974A1 (de) 2003-01-31 2004-08-05 Abbott Gmbh & Co. Kg Amyloid-β(1-42)-Oligomere, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
US8663650B2 (en) 2003-02-21 2014-03-04 Ac Immune Sa Methods and compositions comprising supramolecular constructs
TWI306458B (en) 2003-05-30 2009-02-21 Elan Pharma Int Ltd Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
AU2004249527A1 (en) * 2003-06-23 2004-12-29 Bellus Health (International) Limited Methods and compositions for treating amyloid-related diseases
SE0401601D0 (sv) 2004-06-21 2004-06-21 Bioarctic Neuroscience Ab Protofibril specific antibodies and uses thereof
AR052051A1 (es) 2004-12-15 2007-02-28 Neuralab Ltd Anticuerpos ab humanizados usados en mejorar la cognicion
US8044100B2 (en) 2004-12-22 2011-10-25 Bellus Health Inc. Methods and compositions for treating amyloid-related diseases
KR100851035B1 (ko) 2005-08-23 2008-08-11 대한민국 ＧＣＰ-Ⅱ를 유효성분으로 함유하는 β-아밀로이드의 뇌내축적 예방 및 치료용 약학적 조성물과 치료제 스크리닝용조성물 및 이를 이용한 스크리닝 방법
EP1951750A4 (en) 2005-11-10 2009-12-09 Roskamp Res Llc MODULATION OF THE ANGIOGENESIS BY A-BETA PEPTIDE FRAGMENTS
EP1976877B2 (en) 2005-11-30 2016-10-05 AbbVie Inc. Monoclonal antibodies against amyloid beta protein and uses thereof
DK1954718T3 (en) 2005-11-30 2014-12-15 Abbvie Inc Anti-A-globulomer antibodies antigenbindingsgrupper thereof, corresponding hybridomas, nucleic acids, vectors, host cells, methods for producing said antibodies,
TWI382990B (zh) 2005-12-12 2013-01-21 Hoffmann La Roche 可變區域抗體之糖化
ATE492561T1 (de) 2006-03-23 2011-01-15 Bioartic Neuroscience Ab Verbesserte protofibrilselektive antikörper und deren verwendung
WO2009017467A1 (en) 2007-07-27 2009-02-05 Elan Pharma International Limited Treatment of amyloidogenic diseases
US8784810B2 (en) 2006-04-18 2014-07-22 Janssen Alzheimer Immunotherapy Treatment of amyloidogenic diseases
WO2008011348A2 (en) 2006-07-14 2008-01-24 Ac Immune S.A. Humanized antibody against amyloid beta
SI2074145T1 (sl) * 2006-10-02 2017-12-29 Ac Immune S.A. Humanizirano protitelo proti amiloid beta
DK2089417T3 (en) * 2006-10-12 2015-03-23 Bhi Ltd Partnership Methods, Compounds, Compositions and Vehicles for Delivery of 3-Amion-1-Propanesulfonic Acid
US8455626B2 (en) 2006-11-30 2013-06-04 Abbott Laboratories Aβ conformer selective anti-aβ globulomer monoclonal antibodies
EP2486928A1 (en) 2007-02-27 2012-08-15 Abbott GmbH & Co. KG Method for the treatment of amyloidoses
US8003097B2 (en) 2007-04-18 2011-08-23 Janssen Alzheimer Immunotherapy Treatment of cerebral amyloid angiopathy
EP2149584B1 (en) 2007-04-20 2017-12-13 The Chemo-Sero-Therapeutic Research Institute Method for enhancing immune response with peptide
JP2010528583A (ja) * 2007-06-11 2010-08-26 エーシー イミューン ソシエテ アノニム アミロイドβに対するヒト化抗体
US8048420B2 (en) 2007-06-12 2011-11-01 Ac Immune S.A. Monoclonal antibody
US8613923B2 (en) 2007-06-12 2013-12-24 Ac Immune S.A. Monoclonal antibody
CA2701793C (en) 2007-10-05 2017-04-25 Genentech, Inc. Use of anti-amyloid beta antibody in ocular diseases
JO3076B1 (ar) 2007-10-17 2017-03-15 Janssen Alzheimer Immunotherap نظم العلاج المناعي المعتمد على حالة apoe
WO2009143489A2 (en) * 2008-05-22 2009-11-26 Archer Pharmaceuticals, Inc. Modulation of angiogenesis by a-beta peptide fragments
US9067981B1 (en) 2008-10-30 2015-06-30 Janssen Sciences Ireland Uc Hybrid amyloid-beta antibodies
EP2273273A1 (en) * 2009-07-11 2011-01-12 Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn Inhibitors of the nitration of amyloid ß peptides and their uses in the diagnosis and treatment of alzheimer's disease
CA2796339C (en) 2010-04-15 2020-03-31 Abbott Laboratories Amyloid-beta binding proteins
CN103179981B (zh) 2010-07-30 2017-02-08 Ac免疫有限公司 安全和功能性的人源化抗β‑淀粉样蛋白抗体
US9062101B2 (en) 2010-08-14 2015-06-23 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Amyloid-beta binding proteins
JO3537B1 (ar) 2014-07-10 2020-07-05 Bioarctic Neuroscience Ab أجسام مضادة لييفية أولية لاميلويد بيتا الببتيد ab المحسنة
EP4074730A1 (en) 2015-06-24 2022-10-19 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-transferrin receptor antibodies with tailored affinity
AR106189A1 (es) 2015-10-02 2017-12-20 Hoffmann La Roche ANTICUERPOS BIESPECÍFICOS CONTRA EL A-b HUMANO Y EL RECEPTOR DE TRANSFERRINA HUMANO Y MÉTODOS DE USO
NZ741067A (en) 2015-10-02 2023-07-28 Hoffmann La Roche Bispecific anti-human cd20/human transferrin receptor antibodies and methods of use
EP3374381A4 (en) 2015-11-09 2019-05-15 The University Of British Columbia EPITAOPES IN THE CENTRAL REGION OF BETA-AMYLOID AND RELATED CONFORMATIONAL ANTIBODIES
US20180125920A1 (en) 2016-11-09 2018-05-10 The University Of British Columbia Methods for preventing and treating A-beta oligomer-associated and/or -induced diseases and conditions

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0929574T3 (da) * 1996-08-27 2005-10-31 Praecis Pharm Inc Modulatorer af beta-amyloidpeptidaggregering, som omfatter D-aminosyrer
NO314086B1 (no) * 1998-05-08 2003-01-27 Gemvax As Peptider og farmasöytiske sammensetninger inneholdende disse, nukleinsyresekvenser som koder for slike peptider, plasmider og virusvektoreromfattende slike DNA-sekvenser samt anvendelse av disse for fremstilling avfarmasöytiske preparater til
ATE384077T1 (de) * 1999-05-05 2008-02-15 Neurochem Int Ltd Stereoselektive antifibrillogene peptide

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1934127B (zh) * 2003-12-17 2015-08-19 杨森阿尔茨海默氏症免疫治疗公司 Αβ免疫原性肽载体-偶联物及其生产方法
CN101330923B (zh) * 2005-12-12 2015-01-07 Ac免疫有限公司 治疗性疫苗
CN103524617B (zh) * 2006-07-14 2016-12-28 Ac免疫有限公司 针对淀粉状蛋白β的人源化抗体

Also Published As

Publication number Publication date
AU784312B2 (en) 2006-03-09
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CA2388559A1 (en) 2001-06-07

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