KR20080059676A - 알츠하이머 및 아밀로이드 관련 질병의 예방 및 치료용백신 - Google Patents

알츠하이머 및 아밀로이드 관련 질병의 예방 및 치료용백신 Download PDF

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Abstract

본 발명은 알츠하이머 질병 및 기타 아밀로이드 관련 질병의 예방 및/또는 치료용의 입체화학계 "비-자기" 항원 백신에 관한 것이다. 본 발명에서는 알츠하이머 질병 및 기타 아밀로이드 관련 질병의 예방 및 치료용 백신으로서, 천연 발생적 펩티드, 단백질 또는 면역원을 이용하는 것과 관련된 단점을 극복한 백신을 제공한다.

Description

알츠하이머 및 아밀로이드 관련 질병의 예방 및 치료용 백신{VACCINE FOR THE PREVENTION AND TREATMENT OF ALZHEIMER'S AND AMYLOID RELATED DISEASES}
관련 출원
본 출원에서는 1999. 11. 29.자로 출원되어 동시 계류중인 미국 가출원 제60/168,594호에 대한 35 U.S.C. 119(e)하의 우선권, 및 2000. 11. 28.자로 출원되어 동시 계류중인 미국 출원 제 호에 대한 35 U.S.C. 120 하의 우선권을 청구한다. 상기 미국 출원들은 모두 본 명세서에 그 전체가 참고 인용된다.
본 발명은 알츠하이머 질병 및 기타 아밀로이드 관련 질병의 예방 및/또는 치료용의 신규한 입체화학계 "비-자기(non-self)" 항원 백신에 관한 것이다.
아밀로이드증은 아밀로이드 섬유의 존재로 특징 지워지는 병리학적 증상에 관한 것이다. 아밀로이드는 다수의 상이한 질병에서 발견되는 다양한 그러나 특이적 단백질의 침적(세포내 및/또는 세포외) 군을 지칭하는 일반적인 용어이다. 비록 그들의 발생은 다양하지만, 모든 아밀로이드 침적은 공통의 형태학상 특성을 가지며, 특정 염료들(예: 콩고 레드)로의 착색 특성을 가지며, 착색 후 편광에서 특유의 적-녹 복굴절 외형을 나타낸다. 그들은 또한 공통의 미세구조 특성, 및 공통 의 x-선 회절 및 적외선 스펙트럼을 공유한다.
아밀로이드 관련 질병은 하나의 기관에 제한되거나 여러 기관에 퍼질 수 있다. 첫 번째 예를 "국부 아밀로이드증"이라 하며, 두 번째 예를 "전신적 아밀로이드증"이라 한다.
일부 아밀로이드성 질병은 특발성일 수 있으나, 대부분의 아밀로이드성 질병은 이미 존재하는 질병의 합병증으로서 나타난다. 예를 들어, 원발성 아밀로이드증은 어떠한 다른 병리 증상 없이 나타날 수 있고, 또는 형질세포이혼화증 또는 다발성 골수종에 이어서 나타날 수 있다. 이차성 아밀로이드증은 통상적으로 만성적 감염증(예, 결핵) 또는 만성적 염증(예, 류마티스 관절염)과 함께 나타난다. 또한, 이차성 아밀로이드증의 가족성 형태는 가족성 지중해열(FMF)에서 나타난다. 가족성 아밀로이드증의 기타 유형 중의 하나로서의 상기 가족성 아밀로이드증은 일반적으로 유전되며, 특정 집단에서 발견된다. 이들 두 가지 유형의 아밀로이드증에 있어서, 다수의 기관에서 침적이 발견되며, 그래서 전신적 아밀로이드 질병으로 고려된다. 기타 유형의 전신적 아밀로이드증은 장기간의 혈액 투석 환자에게서 발견된다. 이들 각 경우에 있어서, 상이한 아밀로이드원성(amyloidogenic) 단백질이 아밀로이드 침적에 관여한다.
"국부 아밀로이드증"은 단일 기관계에만 관계되는 경향이 있는 형태의 것이다. 상이한 아밀로이드들은 또한 침적물 중에 존재하는 단백질의 유형에 의해 특징 지워진다. 예를 들어, 신경변성 질병, 예컨대, 스크라피(scrapie), 소의 스폰지형 뇌염(bovine spongiform encephalitis), 크로이츠펠트-자콥(Creutzfeldt- Jakob) 질병 등은 중추 신경계에서 프리온 단백질 (AScr 또는 PrP-27로 지칭됨)의 프로테아제-저항성 형태의 발현 및 축적으로 특징 지워진다. 유사하게, 다른 신경변성 장애인 알츠하이머 질병은 신경염성 반점(neuritic plaques) 및 신경섬유 농축(neurofibrillary tangles)에 의해 특징 지워진다. 이 경우에, 반점 및 혈관 아밀로이드는 원섬유성(fibrillar) Aβ아밀로이드 단백질의 침적에 의해 형성된다. 성인 발병형(adult-onset) 당뇨병(타입 Ⅱ 당뇨병)과 같은 기타 질병들은 아밀로이드가 췌장에 국소 축적되는 것을 특징으로 한다.
일단 이러한 아밀로이드가 형성된 경우에, 그러한 침적을 계 내에서 상당량 용해시키는 널리 수용된 치료법은 알려져 있지 않다.
각각의 아밀로이드원성 단백질은 β-시트 내로 편성되어, 세포외 또는 세포내 침적되는 불용성 원섬유들(fibrils)을 형성하는 능력을 갖는다. 각각의 아밀로이드원성 단백질은 아미노산 서열이 상이하기는 하지만, 원섬유들을 형성하고 기타 성분(예, 프로테오글리칸, 아밀로이드 P 및 보충 성분)에 결합하는 동일한 성질을 나타낸다. 또한, 각각의 아밀로이드원성 단백질은, 상이하기는 하지만, 유사성을 나타낼 것인 아미노산 서열을 갖는다. 상기 유사성의 예로는 프로테오글리칸의 글리코스아미노글리칸(GAG) 부분에 결합하는 능력이 있는 영역(GAG 결합 부위라 지칭됨) 및 β-시트 형성을 촉진할 것인 기타 영역이 있다.
특정 경우에 있어서, 아밀로이드성 원섬유들은 일단 침적되면 주위 세포에 독성을 나타낼 수 있다. 실례에 따라서, 노인성 반점으로 편성된 Aβ원섬유들은 알츠하이머 질병을 앓고 있는 환자의 소교세포종증(microgliosis) 및 사멸 신경 세 포와 관계되는 것으로 밝혀졌다. 시험관 내 시험에서, Aβ펩티드는 알츠하이머 질병을 앓고 있는 환자의 뇌에서 발견되는 뇌 염증 및 소교세포종증의 존재를 설명하는 소교세포(microglia)(뇌 대식세포)의 활성화 과정을 개시시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다.
타입 Ⅱ 당뇨병이 있는 환자에서 발견되는 다른 유형의 아밀로이드증에 있어서, 아밀로이드원성 단백질 IAPP는 시험관 내에서 β-섬(β-islet) 세포 독성을 야기하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 타입 Ⅱ 당뇨병 환자의 췌장내 IAPP 원섬유의 출현은 β-섬 세포(랑게르한스섬 세포)의 손실 및 기관 기능 장애의 원인이 될 수 있다.
알츠하이머 질병으로 고통받고 있는 사람들은 뇌에서의 주요한 세 가지 구조적 변화를 수반하는 성인의 진행성 치매로 발전된다: 상기 세 가지 구조적 변화는 뉴론 손실이 뇌의 여러 부분으로 확산되는 것; 세포내 단백질의 축적이 소위 신경섬유 농축으로 침적되는 것; 및 세포외 단백질의 축적이 기형적 신경 말단(이영양성 신경돌기)으로 둘러싸인 소위 아밀로이드 또는 노인성 반점으로 침적되는 것이다. 이러한 아밀로이드 반점의 주 구성 성분은, β-아밀로이드 전구체 단백질(APP)의 개열을 통하여 생산되는 40-42 아미노산 단백질, 아밀로이드-β펩티드(Aβ)이다. 알츠하이머 질병에 대한 증상 치료법이 있기는 하지만, 이 시점에서 그 병을 예방하거나 치료할 수는 없다.
원칙적으로는 알츠하이머 질병을 치료하는 백신의 사용이 가능하다. 문헌[Schenk, D. 등, (1999) Nature 400, 173-177]을 참조하라. 상기 Schenk 등의 문헌에서는, (알츠하이머 질병에서 발견되는 바와 같은) 뇌 아밀로이드증의 트랜스제닉 마우스 모델에 있어서, Aβ펩티드를 사용한 면역화에 의하여 아밀로이드 반점 및 관련 이영양성 신경돌기의 형성이 저해되는 것으로 밝혀졌다. 상기 연구에 있어서, 면역원으로서 인간의 집합된 모두(all)-L 펩티드를 이용한 백신은 백신 접종된 트랜스제닉 마우스에 있어서 β-아밀로이드 반점, 아스트로아교세포증 (astrogliosis) 및 신경염성 이영양(neuritic dystrophy)의 형성을 방지하였다.
그러나, 백신으로서 내인성 단백질(또는 백신 접종될 동물에 천연적으로 존재하는 단백질)을 사용하는 경우 다수의 단점이 있는 것으로 보인다. 이러한 단점으로는 다음의 것들이 포함된다:
·"자기(self)" 단백질에 대한 항체의 생성으로 인한 자가면역 질환의 발병 가능성.
·"자기" 항원을 인식하는 숙주 면역계의 부전으로 인한 면역 반응 유도의 곤란.
·급성 염증성 반응의 발생 가능성.
본 발명은 알츠하이머 질병 및 기타 아밀로이드 관련 질병의 예방 및/또는 치료용의 입체화학계 "비-자기" 항원 백신에 관한 것이다. 본 발명의 한 목적은 알츠하이머 질병 및 기타 아밀로이드 관련 질병의 예방 및 치료용 백신으로서, 천연 발생적 펩티드, 단백질 또는 면역원을 이용하는 것과 관련된 단점을 극복한 백신을 제공하는 것이다.
한 실시 태양에 있어서, 비천연(unnatural) D-입체배치 아미노산으로부터 합성한 "비-자기" 펩티드 또는 단백질을 사용하여 생산한 백신을 제공함으로써 "자기" 단백질을 사용하는 경우의 단점을 회피한다. 본 발명에 따르는 경우에, 상기 펩티드들은 작용성 또는 면역원성으로 되기 위하여 집합될 필요가 없는데, 이는 선행 기술의 백신과 반대되는 점이다.
다른 실시 태양에 있어서, 피검체의 아밀로이드 관련 질병의 예방 및/또는 치료 방법이 제공된다. 이 방법은 모두-D 펩티드에 대한 항체 생산을 유도하고 피검체에 의한 면역 반응을 유도하는 모두-D 펩티드의 항원 량(antigenic amount)을 상기 피검체에 투여함으로써 원섬유형성(fibrillogenesis) 및 관련 세포 독성을 예방하는 것을 특징으로 하는데, 여기에서, 상기 항체들은 적어도 한 영역의 아밀로이드 단백질, 예를 들어, β시트 영역 및 GAG-결합 부위 영역, 그의 면역원성 단편, 그의 단백질 접합체, 그의 면역원성 유도체 펩티드, 그의 면역원성 펩티드 및 그의 면역원성 펩티도미메틱(peptidomimetics)과 상호 작용한다. 이러한 백신은 아밀로이드 관련 질병의 예방 및/또는 치료에, 그리고 아밀로이드 관련 질병의 예방 및/또는 치료용 의약의 제조에 사용할 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시 태양에 있어서, 피검체의 아밀로이드 관련 질병의 예방 및/또는 치료용 백신은 아밀로이드 단백질과 상호 작용하여 원섬유형성을 예방하는 항체를 포함하는데, 여기에서, 상기 항체들은 적어도 한 영역의 아밀로이드 단백질, 예를 들어, β시트 영역 및 GAG-결합 부위 영역, Aβ(1-42, 모두-D), 그의 면역원성 단편, 그의 단백질 접합체, 그의 면역원성 유도체 펩티드, 그의 면역원성 펩티드 및 그의 면역원성 펩티도미메틱과 상호 작용하는 항원 량의 모두-D 펩티드에 대하여 발생한다. 이러한 백신은 아밀로이드 관련 질병의 예방 및/또는 치료에, 그리고 아밀로이드 관련 질병의 예방 및/또는 치료용 의약의 제조에 사용할 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시 태양에 있어서, 피검체의 아밀로이드 관련 질병의 예방 및/또는 치료 방법이 제공된다. 이 방법은 적어도 한 영역의 아밀로이드 단백질, 예를 들어, β시트 영역 및 GAG-결합 부위 영역, Aβ(1-42), 그의 면역원성 단편, 그의 단백질 접합체, 그의 면역원성 유도체 펩티드, 그의 면역원성 펩티드 및 그의 면역원성 펩티도미메틱과 상호 작용하는 모두-D 펩티드 항원 량을 상기 피검체에 투여하는 단계를 포함하며, 여기에서, 상기 화합물은 피검체의 면역 반응을 유도함으로써 원섬유형성을 예방하게 된다.
본 발명의 바람직한 실시 태양에 있어서, 상기 화합물은 화학식(I)의 화합물 이다:
R'-(P)-R'' (I)
상기 식에서,
P는 적어도 한 영역의 아밀로이드 단백질, 예를 들어, β시트 영역 및 GAG-결합 부위 영역, Aβ(1-42, 모두-D), 그의 면역원성 단편, 그의 면역원성 유도체, 그의 단백질 접합체, 그의 면역원성 펩티드 및 그의 면역원성 펩티도미메틱과 상호 작용하는 모두-D 펩티드이고;
R'는 N-터미널 치환체, 예를 들어:
·수소;
·작용기(예, 카르복실레이트, 설포네이트 및 포스포네이트)가 있거나 없는 탄소수 1 내지 8의 저급 알킬기(예, 비고리 또는 고리);
·방향족기;
·헤테로고리기; 및
·아실기(예, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 설포닐 및 포스포닐기)이며,
R''는 C-터미널 치환체, 예를 들어, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 비치환 또는 치환 아미노기이다.
한 실시 태양에 있어서, R' 및 R''는 동일하거나 상이하며, 상기 R' 및 R''의 알킬 또는 아릴기는 할라이드(예, F, Cl, Br 및 I), 하이드록실, 알콕실, 아릴옥실, 하이드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 카르바밀, 비치환 또는 치환된 아미노, 설포 또는 알킬옥시설포닐, 포스포노 또는 알콕시포스포닐기 등과 같은 작용기로 추가로 치환될 수 있다.
상기 화합물이 산 작용기를 갖는 경우에, 그것은 약학적 허용 염 또는 에스테르 형태일 수 있다. 상기 화합물이 염기 작용기를 갖는 경우에, 그것은 약학적 허용 염의 형태일 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시 태양에 있어서, 상기 피검체는 인간이다.
본 발명의 또 다른 실시 태양에 있어서, 상기 아밀로이드 관련 질병은 알츠하이머 질병일 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시 태양에 있어서, 화학식(I)의 화합물 항원 량을 피검체에게 투여하는 단계를 포함하는 피검체의 아밀로이드 관련 질병의 예방 및/또는 치료 방법이 제공된다:
R'-(P)-R'' (I)
상기 식에서,
P는 적어도 한 영역의 아밀로이드 단백질, 예를 들어, β시트 영역 및 GAG-결합 부위 영역, Aβ(1-42, 모두-D), 그의 면역원성 단편, 그의 면역원성 유도체, 그의 단백질 접합체, 그의 면역원성 펩티드 및 그의 면역원성 펩티도미메틱과 상호 작용하는 모두-D 펩티드이고;
R'는
·수소;
·작용기(예, 카르복실레이트, 설포네이트 및 포스포네이트)가 있거나 없는 탄소수 1 내지 8의 저급 알킬기(예, 비고리 또는 고리);
·방향족기;
·헤테로고리기; 및
·아실기(예, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 설포닐 및 포스포닐기)
로 구성된 군으로부터 선택되는 N-터미널 치환체이며;
R''는 C-터미널 치환체, 예를 들어, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 비치환 또는 치환 아미노기이다.
상기 방법에 따르면, 상기 화합물은 피검체의 면역 반응을 유도함으로써 원섬유형성을 예방한다.
본 발명의 바람직한 실시 태양에 따르면, 적어도 한 영역의 아밀로이드 단백질, 예를 들어, β시트 영역 및 GAG-결합 부위 영역, Aβ(1-42, 모두-D), 그의 면역원성 단편, 그의 단백질 접합체, 그의 면역원성 유도체 펩티드, 그의 면역원성 펩티드 및 그의 면역원성 펩티도미메틱과 상호 작용하는 모두-D 펩티드 항원 량을 포함하는 피검체의 아밀로이드-관련 질병의 예방 및/또는 치료용 백신이 제공되는데, 여기에서, 상기 화합물은 피검체의 면역 반응을 유도하여 원섬유형성을 예방한다.
본 발명에서는 알츠하이머 질병 및 기타 아밀로이드 관련 질병의 예방 및 치료용 백신으로서, 천연 발생적 펩티드, 단백질 또는 면역원을 이용하는 것과 관련된 단점을 극복한 백신을 제공한다.
본 공개의 목적을 위하여, 하기 용어를 다음과 같이 정의한다.
용어 "펩티도미메틱(peptidomimetic)"은 펩티드의 작용성 또는 구조를 모방한 비-펩티드 화합물을 포함한다.
용어 "그의 항원성 단편(antigenic fragment thereof)"은 피검체의 면역 반응을 유도할 수 있는 펩티드의 단편을 포함한다.
용어 "아밀로이드 관련 질병(amyloid related diseases)"은 하나의 기관에 제한되는 "국부 아밀로이드증(localized amyloidosis)" 또는 여러 기관에 퍼지는 "전신적 아밀로이드증(systemic amyloidosis)"일 수 있는 아밀로이드의 축적과 관련된 질병을 포함한다. 이차성 아밀로이드증은 만성적 감염증(예, 결핵) 또는 만성적 염증(예, 류마티스 관절염) 등과 관련될 수 있으며, 가족성 지중해열(FMF)에서도 발견되는 가족성 이차 아밀로이드증 및 장기간의 혈액 투석 환자에게서 발견되는 기타 유형의 전신적 아밀로이드증 등도 있다. 아밀로이드증의 국부 형태로는 타입 Ⅱ 당뇨병 및 그의 임의의 관련 장애, 신경변성 질병, 예를 들어, 스크라피, 소의 스폰지형 뇌염, 크로이츠펠트-자콥 질병, 알츠하이머 질병, 대뇌 아밀로이드 혈관병증(Cerebral Amyloid Angiopathy) 및 프리온 단백질 관련 장애가 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 명백히 달리 정의하는 경우를 제외하고는, 본 명세서에서 아미노산 및 보호기를 나타내기 위하여 사용하는 약어들은 생화학 명명법에 대한 IUPAC-IUB 위원회(IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature)의 권고에 기초한 것이다(Biochemistry, 1972, 11:1726-1732).
상기 Aβ(16-21) 부위는 Aβ펩티드 아밀로이드원증(amyloidogenesis)의 유해한 진행을 개시시키는 데 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 또한, 이들 펩티드가 D-아미노산으로부터 생산된 경우에는, 그들이 천연의 모두-L-상동성 서열과 상호 작용할 수 있는 그들의 능력을 계속 보유함으로써 아밀로이드원증을 예방한다는 것이 알려져 있다.
본 발명에 사용할 수 있는 기타 아밀로이드 단백질로는 IAPP, β2-마이크로글로불린(microglubeline), 아밀로이드 A 단백질 및 프리온-관련 단백질이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
모두-D-Aβ(16-21), D-Aβ(10-16), D-Aβ(1-40), D-Aβ(1-42) 또는 D-Aβ(1-42)의 C-터미널 영역으로부터 제조한 본 발명의 백신은 천연 발생적 표적을 인식하는 항체의 생산 또는 숙주의 면역 반응을 유도하는 것으로 생각된다. 본 명세서에서 사용된 "모두-D(all-D)"는 75 % 이상, 80 % 이상, 85 % 이상, 90 % 이상, 95 % 이상 및 100 %의 D-입체배치 아미노산을 갖는 펩티드를 포함한다. 또한, 본 발명의 백신은 "자기" 단백질을 사용하는 단점이 없으며, 면역 반응을 유도하기 위하여 집합될 필요가 없다. 예를 들어, 모두-D-Aβ(16-21) 펩티드에 대하여 생성된 항체는 모두-L-Aβ(16-21) 펩티드 서열을 인식할 것으로 예상할 수 있다.
본 발명의 백신을 접종한 숙주에 존재하는 유도된 항체는 Aβ(16-21) 부위 또는 Aβ의 C-터미널 영역과 같은 기타 부위에 결합되며, 아밀로이드원증을 예방하는 그 능력은 단쇄 펩티드와 같거나 그보다 우수하다. 본 발명의 백신은 백신 접종된 숙주에 있어서 유효한 항아밀로이드원성 항체의 생성을 유도한다.
제안된 면역화 과정은 다음과 같다:
a) 천연 발생적 β아밀로이드 펩티드, 즉, Aβ(모두-L)의 서열과 실질적으로 동일한 서열을 갖는 모두-D 펩티드로부터 백신을 제조한다. 상기 모두-D 펩티드로는 전장 Aβ(1-42, 모두-D), Aβ(1-42, 모두-D)의 면역원성 단편에서 유도된 펩티드 및 관련 펩티도미메틱 등이 있다.
b) 상기 백신으로 숙주를 면역화하여, 그 숙주에서 원섬유형성을 예방할 수 있는 결합 부위를 갖는 항원을 생성시킨다.
적당한 약학적 허용 담체로는 경구, 비경구, 혈관내(IV), 동맥내(IA), 근육내(IM) 및 피하(SC) 투여 경로용으로 적당한 임의의 비-면역원성 약학 아쥬반트(adjuvant), 예를 들어, 포스페이트 완충 염수(PBS) 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 약학적 담체는 항원-제시 세포에 항원을 전달하는 비히클(vehicle)을 포함할 수 있다. 비히클의 예로는 리포솜, 면역-자극 복합체, 마이크로유동성 수-중-스쿠알렌(squalene-in-water) 에멀션, 폴리(락트/글리콜) 산(PLGA)으로 구성될 수 있는 미소구가 있다. 규정 치수(＜ 5 미크론)의 미립자로는 수-중-유 마이크로에멀션(MF59) 및 중합체성 마이크로미립자가 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 상기 담체는 또한 항원성 면역원의 항원성을 증대시키거나 면역 반응을 증가시키는 화학적 및 유전학적 아쥬반트를 포함할 수 있다. 그러한 아쥬반트는 림프구 세포 보충, 사이토카인 유도 및 세포내로의 DNA 도입 촉진 등과 같은 여러 메카니즘을 통하여 그들의 면역조절성을 발휘한다. 사이토카인 아쥬반트 로는 과립구-대식 세포 콜로니-자극 인자, 인터루킨-12, GM-CSF, 합성 뮤라밀(muramyl) 디펩티드 유사체 또는 모노포스포릴 지질 A가 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 기타 화학적 아쥬반트로는 락트산 박테리아, Al(OH)3, 뮤라밀 디펩티드 및 사포닌이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 펩티드는 순환 펩티드의 반감기를 조절할 담체에 커플링될 것이다. 이는 보호 기간에 대한 대조군을 허용할 것이다. 상기 펩티드-담체는 또한 아쥬반트 중에서 에멀션화시켜 통상의 면역화 경로로 투여할 수 있다.
본 발명의 백신은 대개 혈관내(IV), 동맥내(IA), 근육내(IM) 및 피하(SC) 투여 경로와 같은 비경구 투여 경로를 통하여 투여할 것이다. 몇몇 경우에, 경구, 비강내, 직장내, 경피 또는 분무 투여할 수 있는데, 이는 상기 백신의 성질이 혈관계로 이동하는 것을 고려한 것이다. 경우에 따라, 1회 이상의 주사를 이용할 수도 있지만, 통상은 1회의 주사를 이용할 것이다. 상기 백신은 주사, 투관침, 카테테르 등을 비롯한 임의의 편리한 수단을 이용하여 투여할 수 있다. 혈관내 투여, 예를 들어, 정맥내 투여, 모세관 투여 또는 중심 정맥 투여 등이 바람직할 것이다. 여기에서, 도입 부위는 본 발명에서 중요한 것이 아니나, 신속한 혈액 흐름이 있는 부위에 도입하는 것이 바람직하다. 기타 투여 경로는 투여가 보호 매트릭스 또는 서방형 기술과 결합되어 이용되는 사용 방법을 찾아낼 수 있다.
알츠하이머 질병 및 기타 아밀로이드 관련 질병의 예방 및/또는 치료를 위한 본 발명 백신의 용도는, 상응하는 모두-D 펩티드에 대한 항체를 생성시키고, 그들 이 천연 아밀로이드 펩티드(모두-L)의 원섬유형성을 효과적으로 저해 또는 예방할 수 있는지 여부를 확인하는 실험을 수행함으로써 확인할 수 있다.
본 발명에 따른 백신을 제조하기 위하여 사용하는 화합물은 화학식(I)의 공통 구조를 갖는다.
R'-(P)-R'' (I)
상기 식에서,
P는 적어도 한 영역의 아밀로이드 단백질, 예를 들어, β시트 영역 및 GAG-결합 부위 영역, Aβ(1-42, 모두-D), 그의 면역원성 단편, 그의 면역원성 유도체, 그의 단백질 접합체, 그의 면역원성 펩티드 및 그의 면역원성 펩티도미메틱과 상호 작용하는 모두-D 펩티드이고;
R'는
·수소;
·작용기(예, 카르복실레이트, 설포네이트 및 포스포네이트)가 있거나 없는 탄소수 1 내지 8의 저급 알킬기(예, 비고리 또는 고리);
·방향족기;
·헤테로고리기; 및
·아실기(예, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 설포닐 및 포스포닐기)
로 구성된 군으로부터 선택되는 N-터미널 치환체이며;
R''는 C-터미널 치환체, 예를 들어, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 비치환 또는 치환 아미노기이다.
R' 및 R''는 동일하거나 상이하며; 상기 R' 및 R''의 알킬 또는 아릴기는 할라이드(예, F, Cl, Br 및 I), 하이드록실, 알콕실, 아릴옥실, 하이드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 카르바밀, 비치환 또는 치환된 아미노, 설포 또는 알킬옥시설포닐, 포스포노 또는 알콕시포스포닐기 등의 군으로부터 선택된 유기 작용기로 추가로 치환될 수 있다.
상기 작용기가 산인 경우에, 그의 약학적 허용 염 또는 에스테르는 본 발명의 범위에 포함된다. 상기 작용기가 염기인 경우에, 그의 약학적 허용 염은 본 발명의 범위에 포함된다.
한 실시 태양에 있어서, 바람직한 화합물은 전장 펩티드, Aβ(1-42, 모두-D), 및 Aβ(1-40, 모두-D), Aβ(1-35, 모두-D) 및 Aβ(1-28, 모두-D)로 구성된 그의 저급 상동체로부터 선택된다.
다른 실시 태양에 있어서, 바람직한 화합물은 단쇄 펩티드, 예를 들어, Aβ(1-7, 모두-D), Aβ(10-16, 모두-D), Aβ(16-21, 모두-D), Aβ(36-42, 모두-D)의 군으로부터 선택된다. 상기 펩티드는 한쪽 말단 또는 양쪽 말단에서 1 이상의 잔기를 제거함으로써 추가로 단쇄화시킬 수 있다.
바람직한 화합물은 천연 발생적 서열 중의 1 이상의 잔기의 치환에 의하여 상기 펩티드로부터 유도한 모두-D 펩티드일 수도 있다. 또 다른 실시 태양에 있어서, 바람직한 화합물은 상기 펩티드의 펩티도미메틱이다.
추가의 실시 태양에 있어서, 상기 바람직한 화합물들은 생물학적 분배, 면역원성 및 화합물의 반감기를 조절할 것인 담체와 결합시킬 수 있다.
다음 화합물들은 알츠하이머 질병 및 기타 아밀로이드 관련 질병의 예방 또는 치료용 백신을 제조하기 위한 예시적 화합물이다:
서열 번호: 1 Aβ(1-42, 모두-D)
Figure 112008040985660-PAT00001
서열 번호: 2 Aβ(1-40, 모두-D)
Figure 112008040985660-PAT00002
서열 번호: 3 Aβ(1-35, 모두-D)
Figure 112008040985660-PAT00003
서열 번호: 4 Aβ(1-28, 모두-D)
Figure 112008040985660-PAT00004
서열 번호: 5 Aβ(1-7, 모두-D)
Figure 112008040985660-PAT00005
서열 번호: 6 Aβ(10-16, 모두-D)
Figure 112008040985660-PAT00006
서열 번호: 7 Aβ(16-21, 모두-D)
Figure 112008040985660-PAT00007
서열 번호: 8 Aβ(36-42, 모두-D)
Figure 112008040985660-PAT00008
서열 번호: 9 Lys-Ile-Val-Phe-Phe-Ala (모두-D)
서열 번호: 10 Lys-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala (모두-D)
서열 번호: 11 Lys-Phe-Val-Phe-Phe-Ala (모두-D)
서열 번호: 12 Ala-Phe-Phe-Val-Leu-Lys (모두-D)
서열 번호: 13 Lys-Leu-Val-Phe (모두-D)
서열 번호: 14 Lys-Ala-Val-Phe-Phe-Ala (모두-D)
서열 번호: 15 Lys-Leu-Val-Phe-Phe (모두-D)
서열 번호: 16 Lys-Val-Val-Phe-Phe-Ala (모두-D)
서열 번호: 17 Lys-Ile-Val-Phe-Phe-Ala-NH2 (모두-D)
서열 번호: 18 Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-NH2 (모두-D)
서열 번호: 19 Lys-Phe-Val-Phe-Phe-Ala-NH2 (모두-D)
서열 번호: 20 Ala-Phe-Phe-Val-Leu-Lys-NH2 (모두-D)
서열 번호: 21 Lys-Leu-Val-Phe-NH2 (모두-D)
서열 번호: 22 Lys-Ala-Val-Phe-Phe-Ala-NH2 (모두-D)
서열 번호: 23 Lys-Leu-Val-Phe-Phe-NH2 (모두-D)
서열 번호: 24 Lys-Val-Val-Phe-Phe-Ala-NH2 (모두-D)
서열 번호: 25 Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-Gln (모두-D)
서열 번호: 26 Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-Gln-NH2 (모두-D)
서열 번호: 27 His-His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-Gln (모두-D)
서열 번호: 28 Asp-Asp-Asp (모두-D)
서열 번호: 29 Lys-Val-Asp-Asp-Gln-Asp (모두-D)
서열 번호: 30 His-His-Gln-Lys (모두-D)
서열 번호: 31 Phe-Phe-NH-CH2CH2SO3H (모두-D)
서열 번호: 32 Phe-Phe-NH-CH2CH2CH2SO3H (모두-D)
서열 번호: 33 Phe-Phe-NH-CH2CH2CH2CH2SO3H (모두-D)
서열 번호: 34 Phe-Tyr-NH-CH2CH2SO3H (모두-D)
서열 번호: 35 Phe-Tyr-NH-CH2CH2CH2SO3H (모두-D)
서열 번호: 36 Phe-Tyr-NH-CH2CH2CH2CH2SO3H (모두-D)
서열 번호: 37 H03SCH2CH2-Phe-Phe (모두-D)
서열 번호: 38 H03SCH2CH2CH2-Phe-Phe (모두-D)
서열 번호: 39 H03SCH2CH2CH2CH2-Phe-Phe (모두-D)
서열 번호: 40 H03SCH2CH2-Phe-Tyr (모두-D)
서열 번호: 41 H03SCH2CH2CH2-Phe-Tyr (모두-D)
서열 번호: 42 H03SCH2CH2CH2CH2-Phe-Tyr (모두-D)
서열 번호: 43 H03SCH2CH2-Leu-Val-Phe-Phe-Ala (모두-D)
서열 번호: 44 HO3SCH2CH2CH2-Leu-Val-Phe-Phe-Ala (모두-D)
서열 번호: 45 HO3SCH2CH2CH2CH2-Leu-Val-Phe-Phe-Ala (모두-D)
서열 번호: 46 Leu-Val-Phe-Phe-Ala-NH-CH2CH2SO3H (모두-D)
서열 번호: 47 Leu-Val-Phe-Phe-Ala-NH-CH2CH2CH2SO3H (모두-D)
서열 번호: 48 Leu-Val-Phe-Phe-Ala-NH-CH2CH2CH2CH2SO3H (모두-D).
상기에 열거한 화합물들은 1 이상의 아미노산 잔기의 제거 또는 삽입에 의하여, 또는 1 이상의 아미노산 잔기를 다른 아미노산 또는 비-아미노산 단편으로 치환시킴으로써 개질시킬 수 있다.
다음 화합물들은 1 또는 2의 아미노산 잔기를 다른 아미노산으로 치환시킨 화합물 18 (모두-D KLVFFA-NH2: 서열 번호: 18)로부터 유도된 예시적 화합물이다:
서열 번호: 49 Lys-Leu-Val-Trp-Phe-Ala-NH2 (모두-D)
서열 번호: 50 Lys-Leu-Val-Phe-Trp-Ala-NH2 (모두-D)
서열 번호: 51 Lys-Leu-Val-Trp-Trp-Ala-NH2 (모두-D)
서열 번호: 52 Lys-Leu-Val-Tyr-Phe-Ala-NH2 (모두-D)
서열 번호: 53 Lys-Leu-Val-Phe-Tyr-Ala-NH2 (모두-D)
서열 번호: 54 Lys-Leu-Val-Tyr-Tyr-Ala-NH2 (모두-D)
서열 번호: 55 Lys-Leu-Val-Thi-Phe-Ala-NH2 (모두-D)
서열 번호: 56 Lys-Leu-Val-Phe-Thi-Ala-NH2 (모두-D)
서열 번호: 57 Lys-Leu-Val-Thi-Thi-Ala-NH2 (모두-D)
서열 번호: 58 Lys-Leu-Val-Cha-Phe-Ala-NH2 (모두-D)
서열 번호: 59 Lys-Leu-Val-Phe-Cha-Ala-NH2 (모두-D)
서열 번호: 60 Lys-Leu-Val-Cha-Cha-Ala-NH2 (모두-D)
서열 번호: 61 Lys-Leu-Val-Pgly-Phe-Ala-NH2 (모두-D)
서열 번호: 62 Lys-Leu-Val-Phe-Pgly-Ala-NH2 (모두-D)
서열 번호: 63 Lys-Leu-Val-Pgly-Pgly-Ala-NH2 (모두-D).
상기 화합물에 있어서, 용어 Thi, Cha 및 Pgly는 각각 티에닐알라닌, 사이클로헥실알라닌 및 페닐글리신을 의미한다.
모두-D 또는 모두-L KLVFFA로 토끼를 면역화시켰다. 얻어진 항체 역가의 결과는 도 7에 나타낸다. 도 7에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 백신은 항체 생산을 유도한다.
본 발명은 본 발명의 백신을 사용하여 개시시킨 다양한 유형의 면역 반응을 포함한다. 예를 들어, 백신 접근법을 이용한 아밀로이드 치료법에 본 발명의 백신을 사용할 수 있다.
본 발명에 따르면, 사용되는 면역화 유형에 따라 선택적으로 TH-2 반응 또는 TH-1 반응을 개시시키는 백신이 또한 제공된다. TH-2 반응을 유도함에 의하여, IL-4, IL-10 및 TGF-β와 같은 항-염증성 사이토카인의 생산 및 IgG 1 및 IgG 2b 항체 군의 생산이 우세해 진다. AD를 앓고 있는 환자의 뇌에서 주 염증 반응이 회피될 것이기 때문에 그러한 유형의 반응이 바람직할 것이다. 한편, 바람직한 TH-1 반응의 경우, IL-1, IL-6, TNF 및 IFN 감마와 같은 염증성 사이토카인의 생산을 수반하는 프로-염증(pro-inflammatory) 반응이 우세해 진다. 이러한 반응 유형은 대식 세포 군의 활성화를 더욱 잘 개시시킬 것으로 보인다. 그 다음, 이러한 대식 세포는 보체-활성화 과정을 통하여, 그리고 항체-매개 과정을 통하여 임의의 미립자 침적물(예, 반점)에 대한 식작용을 나타낼 것이다. 이러한 접근법은 이미 편입된 노인성 반점을 제거하고, 새로운 원섬유 침적의 형성을 예방하는데 유리할 것이다.
TH-1 및 TH-2의 두 가지 접근법 모두 유용하다. 사용되는 항원은 세포 부착에 책임이 있는 영역, 즉, 영역 10-16, GAG 결합 부위에 책임이 있는 영역, 즉, 13-16, β시트에 책임이 있는 영역 또는 40-42에 대한 영역을 포함하는 펩티드일 수 있다. 이들 펩티드는, 백신의 투여 경로에 따라, 또는 사용되는 아쥬반트의 유형에 따라, 선택적 TH-1 또는 TH-2 반응을 얻는 방식으로 제공될 수 있다. 예를 들어, 비강 투여를 통한 점막 면역화가 가능한 데, 이는 그러한 투여 경로가 TH-2 반응을 선호할 것이라는 점이 알려져 있기 때문이다.
하기 실시예를 참고로 본 발명을 더욱 용이하게 이해할 수 있을 것이다. 하기 실시예는 본 발명의 설명을 위하여 제공되는 것이며, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
실시예 Ⅰ
토끼 또는 마우스에서, 원섬유형성 단백질(fibrillogenic protein)로부터 유도된 모두-D 펩티드 백신의 유효성을 시험하기 위한 시험관내 확인 과정을 수행함으로써 항체들이 Aβ16-21(모두-D)에 대하여 생성될 수 있음을 입증하였다(도 7 참조). 생성된 항체들을 시험관 내에서 시험하여, 그들이 천연 Aβ(1-40, 모두-L)의 원섬유형성을 효과적으로 예방한다는 것을 입증하였다. 원섬유형성에 대한 표준 분석법을 이용하여, 예를 들어, 티오플라빈(Thioflavine) T, 원편광 2색성 (cricular dichroism) 및 용해도에 기초하여, 활성을 평가하였다.
또한, 이러한 접근법을 이용하여, 항-원섬유형성 백신을 제조하기 위하여 모두-D 펩티드 형태를 사용하는 경우에, Aβ펩티드의 면적이 가장 효과적이라는 점을 입증할 수 있었다. 한 방식으로 하기와 같이 수행할 수 있었다:
a) 예를 들어, Aβ(1-6), Aβ(2-8), Aβ(4-10) 등과 같은 Aβ(1-42) 서열로부터 생성된 일련의 중첩된 모두-D 펩티드를 이용하여 토끼 또는 마우스를 면역화시킨다.
b) 상기 면역화된 토끼 또는 마우스로부터 항혈청을 제조한다.
c) 이들 항혈청을 시험하여, Aβ서열의 일부가 전술한 원섬유형성에 대한 표준 분석법에 있어서 가장 효과적으로 원섬유형성을 예방하는 항혈청을 생산한다는 것을 밝힌다.
실시예 Ⅱ
원섬유형성에 있어서 D- 및 L-Aβ(16-21) 펩티드 백신에 대한 항체의 효과
D- 및 L-Aβ(16-21) 펩티드에 대해 생성된 항체의 항-원섬유형성 활성을 시 험하는 확인 과정을 수행하였다.
D- 및 L-Aβ(16-21) 펩티드를 사용하여 토끼를 면역화시켰다. ThT 분석 및 전자 현미경(EM)에 의하여, 생성된 항체의 항-원섬유형성 활성에 대하여 시험하였다.
티오플라빈 T 분석(ThT)(도 2 및 3) 및 EM(도 4a 내지 4c)에 의하여 밝혀진 바와 같이, D- 및 L-형태의 KLVFFA에 대하여 생성된 항체는 원섬유형성 과정을 차단할 수 있었다. 상기 ThT 분석에 있어서, 시간에 따른 형광 증가에 의하여 원섬유 형성을 모니터한다. 도면에 나타낸 바와 같이, 상기 항체들은 그러한 형광 증가를 저해할 수 있었다. 이는 상기 항체들이 원섬유형성을 저해하고 있음을 입증하는 것이다.
도 2 내지 4에서 알 수 있는 바와 같이, D-펩티드에 대하여 생성된 항체들은 항-L 항체들보다 더욱 우수한 항-원섬유형성 활성을 갖는다.
이러한 결과는 EM(도 4a 내지 4c)에서도 확인되었는데, 여기에서는, 대조군(도 4a)과 비교할 때, 항-D 및 항-L KLVFFA 펩티드가 원섬유 형성을 차단하였다. 또한, 항-D 펩티드(도 4b)는 다시 항-L 펩티드(도 4c)보다 우수한 항-원섬유형성 활성을 나타내었다. 이는 ThT 분석과 같이 이루어지는데, 여기에서, 항-L 펩티드 항체를 이용하는 경우보다 항-D 펩티드 항체를 이용하는 경우에 더 많은 형광 감소가 관찰되었다.
실시예 Ⅲ
항체 결합 분석
KLVFFA 펩티드(D 및 L 형태)에 대하여 생성된 항체로 뇌 구역들을 염색하였다. 도 5a 내지 5d 및 6a 내지 6d에 나타낸 바와 같이, 상기 항체들은 집합된 (티오S 양성) Aβ에 결합될 수 없었다. 반점들(티오S) 및 항-펩티드 모두에 대하여 염색한 도면의 두 가지 세트 모두로부터, 상기 항체들이 세포의 표면에 있는 Aβ를 인식하나, 반점들에 결합할 수 없음을 알 수 있다. 이러한 결과는 항-KLVFFA 펩티드 항체가 비-원섬유 Aβ를 인식하지만, 집합된 Aβ에 결합되지 않음을 나타낸다. 이러한 분석에 있어서 항-D 및 항-L 펩티드 항체 사이의 차이는 없었다.
이러한 결과는 상기 항체가 단지 비-집합 형태만을 인식하여 원섬유형성을 차단한다는 것을 명백하게 입증한다. 그러한 활성을 가짐에 의하여, 본 발명의 백신은 1) Aβ가 원섬유내로 편입되는 것을 예방하며, 2) 불용성 형태에 결합하는 그러한 항체에 의하여 개시되는 염증 반응을 예방하는데, 이는 상기 항체가 집합된 Aβ에 결합될 수 없기 때문이다.
이상에서 본 발명을 특정 실시 태양과 관련하여 설명하였으나, 추가적 수정이 가능하다는 점, 및 본 출원은 일반적으로 본 발명의 원리를 따르고, 본 발명이 속하는 업계에서 공지 또는 공용된 범위 내에서 비롯된 것, 전술한 본질적 특징에 적용될 수 있는 것 및 하기 특허청구범위의 범위에 드는 것과 같이 본 공개에서 비롯된 사항을 포함하는 본 발명의 어떠한 변형물, 용도 또는 개작물도 포함하는 것으로 의도된다는 점이 이해될 것이다.
도 1은 항원성 단편에 대한 표적화 부위를 나타낸다.
도 2는 원섬유형성에 있어서 Aβ(16-21)의 D 및 L 형태에 대하여 생성되는 항체 1 mg/㎖의 효과를 나타낸다.
도 3은 원섬유형성에 있어서 Aβ(16-21)의 D 및 L 형태에 대하여 생성되는 항체 0.5 mg/㎖의 효과를 나타낸다.
도 4a 내지 4c는 원섬유형성에 있어서 대조군(도 4a)에 대한 항-D KLVFFA 펩티드 항체(도 4b) 및 항-L KLVFFA 펩티드 항체(도 4c)의 효과를 나타내는 전자 현미경 사진을 나타낸다.
도 5a 내지 5d는 레트로판상근 피질(retrosplenial cortex)(도 5a) 및 두정 피질(parietal cortex)(도 5c)의 뇌 구역에 있어서 집합된 Aβ펩티드 상의 항-D KLVFFA의 면역조직화학 및 레트로판상근 피질(도 5b) 및 두정 피질(도 5d)의 동일한 뇌 구역에 있어서 집합된 Aβ펩티드 상의 항-D KLVFFA의 조직화학(티오플라빈 S 분석)을 나타낸다.
도 6a 내지 6d는 두정 피질(도 6a) 및 내비 피질(entorhinal cortex)(도 6c)의 뇌 구역에 있어서 집합된 Aβ펩티드 상의 항-L KLVFFA 항체의 면역조직화학 및 두정 피질(도 6b) 내비 피질(도 6d)의 동일한 뇌 구역에 있어서 집합된 Aβ펩티드 상의 항-L KLVFFA 항체의 조직화학(티오플라빈 S 분석)을 나타낸다.
도 7은 KLH-접합된 모두-L 및 모두-D KLVFFA 에 대한 토끼의 반응을 나타낸다.
SEQUENCE LISTING <110> Neurochem (International) Limited <120> Vaccine for the Prevention and Treatment of Alzheimer's and Amyloid Related Diseases <130> 50291/004KR1 <140> 10-2002-7006845 <141> 2002-05-28 <150> PCT/CA00/01413 <151> 2000-11-29 <150> 09/724,842 <151> 2000-11-28 <150> 60/168,594 <151> 1999-11-29 <160> 63 <170> PatentIn version 3.3 <210> 1 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> All D peptides or peptidomimetics <400> 1 Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Glu Val His His Gln Lys 1 5 10 15 Leu Val Phe Phe Ala Glu Asp Val Gly Ser Asn Lys Gly Ala Ile Ile 20 25 30 Gly Leu Met Val Gly Gly Val Val Ile Ala 35 40 <210> 2 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> All D peptides or peptidomimetics <400> 2 Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Glu Val His His Gln Lys 1 5 10 15 Leu Val Phe Phe Ala Glu Asp Val Gly Ser Asn Lys Gly Ala Ile Ile 20 25 30 Gly Leu Met Val Gly Gly Val Val 35 40 <210> 3 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> All D peptides or peptidomimetics <400> 3 Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Glu Val His His Gln Lys 1 5 10 15 Leu Val Phe Phe Ala Glu Asp Val Gly Ser Asn Lys Gly Ala Ile Ile 20 25 30 Gly Leu Met 35 <210> 4 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> All D peptides or peptidomimetics <400> 4 Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Glu Val His His Gln Lys 1 5 10 15 Leu Val Phe Phe Ala Glu Asp Val Gly Ser Asn Lys 20 25 <210> 5 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> All D peptides or peptidomimetics <400> 5 Asp Ala Glu Phe Arg His Asp 1 5 <210> 6 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> All D peptides or peptidomimetics <400> 6 Tyr Glu Val His His Gln Lys 1 5 <210> 7 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> All D peptides or peptidomimetics <400> 7 Lys Leu Val Phe Phe Ala 1 5 <210> 8 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> All D peptides or peptidomimetics <400> 8 Val Gly Gly Val Val Ile Ala 1 5 <210> 9 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> All D peptides or peptidomimetics <400> 9 Lys Ile Val Phe Phe Ala 1 5 <210> 10 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> All D peptides or peptidomimetics <400> 10 Lys Lys Leu Val Phe Phe Ala 1 5 <210> 11 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> All D peptides or peptidomimetics <400> 11 Lys Phe Val Phe Phe Ala 1 5 <210> 12 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> All D peptides or peptidomimetics <400> 12 Ala Phe Phe Val Leu Lys 1 5 <210> 13 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> All D peptides or peptidomimetics <400> 13 Lys Leu Val Phe 1 <210> 14 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> All D peptides or peptidomimetics <400> 14 Lys Ala Val Phe Phe Ala 1 5 <210> 15 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> All D peptides or peptidomimetics <400> 15 Lys Leu Val Phe Phe 1 5 <210> 16 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> All D peptides or peptidomimetics <400> 16 Lys Val Val Phe Phe Ala 1 5 <210> 17 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> All D peptides or peptidomimetics <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> AMIDATION <400> 17 Lys Ile Val Phe Phe Ala 1 5 <210> 18 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> All D peptides or peptidomimetics <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> AMIDATION <400> 18 Lys Leu Val Phe Phe Ala 1 5 <210> 19 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> All D peptides or peptidomimetics <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> AMIDATION <400> 19 Lys Phe Val Phe Phe Ala 1 5 <210> 20 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> All D peptides or peptidomimetics <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> AMIDATION <400> 20 Ala Phe Phe Val Leu Lys 1 5 <210> 21 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> All D peptides or peptidomimetics <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> AMIDATION <400> 21 Lys Leu Val Phe 1 <210> 22 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> All D peptides or peptidomimetics <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> AMIDATION <400> 22 Lys Ala Val Phe Phe Ala 1 5 <210> 23 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> All D peptides or peptidomimetics <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> AMIDATION <400> 23 Lys Leu Val Phe Phe 1 5 <210> 24 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> All D peptides or peptidomimetics <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> AMIDATION <400> 24 Lys Val Val Phe Phe Ala 1 5 <210> 25 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> All D peptides or peptidomimetics <400> 25 Lys Leu Val Phe Phe Ala Gln 1 5 <210> 26 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> All D peptides or peptidomimetics <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> AMIDATION <400> 26 Lys Leu Val Phe Phe Ala Gln 1 5 <210> 27 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> All D peptides or peptidomimetics <400> 27 His His Gln Lys Leu Val Phe Phe Ala Gln 1 5 10 <210> 28 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> All D peptides or peptidomimetics <400> 28 Asp Asp Asp 1 <210> 29 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> All D peptides or peptidomimetics <400> 29 Lys Val Asp Asp Gln Asp 1 5 <210> 30 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> All D peptides or peptidomimetics <400> 30 His His Gln Lys 1 <210> 31 <211> 2 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> All D peptides or peptidomimetics <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> CH2CH2SO3H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> CH2CH2SO3H at the n-terminus <400> 31 Phe Phe 1 <210> 32 <211> 2 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> All D peptides or peptidomimetics <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> CH2CH2CH2SO3H attached at the n-terminus <400> 32 Phe Phe 1 <210> 33 <211> 2 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> All D peptides or peptidomimetics <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> CH2CH2CH2CH2SO3H attached at the n-terminus <400> 33 Phe Phe 1 <210> 34 <211> 2 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> All D peptides or peptidomimetics <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> CH2CH2SO3H attached at the n-terminus <400> 34 Phe Tyr 1 <210> 35 <211> 2 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> All D peptides or peptidomimetics <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> CH2CH2CH2SO3H attached at the n-terminus <400> 35 Phe Tyr 1 <210> 36 <211> 2 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> All D peptides or peptidomimetics <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> CH2CH2CH2CH2SO3H attached at the n-terminus <400> 36 Phe Tyr 1 <210> 37 <211> 2 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> All D peptides or peptidomimetics <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> HO3SCH2CH2 attached at the c-terminus <400> 37 Phe Phe 1 <210> 38 <211> 2 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> All D peptides or peptidomimetics <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> HO3SCH2CH2CH2CH2 attached at the c-terminus <400> 38 Phe Phe 1 <210> 39 <211> 2 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> All D peptides or peptidomimetics <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> HO3SCH2CH2CH2CH2 attached at the c-terminus <400> 39 Phe Phe 1 <210> 40 <211> 2 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> All D peptides or peptidomimetics <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> HO3SCH2CH2 attached at the c-terminus <400> 40 Phe Tyr 1 <210> 41 <211> 2 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> All D peptides or peptidomimetics <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> HO3SCH2CH2CH2 attached at the c-terminus <400> 41 Phe Tyr 1 <210> 42 <211> 2 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> All D peptides or peptidomimetics <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> HO3SCH2CH2CH2CH2 attached at the c-terminus <400> 42 Phe Tyr 1 <210> 43 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> All D peptides or peptidomimetics <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> HO3SCH2CH2 attached at the c-terminus <400> 43 Leu Val Phe Phe Ala 1 5 <210> 44 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> All D peptides or peptidomimetics <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> HO3SCH2CH2CH2 attached at the c-terminus <400> 44 Leu Val Phe Phe Ala 1 5 <210> 45 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> All D peptides or peptidomimetics <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> HO3SCH2CH2CH2CH2 attached at the c-terminus <400> 45 Leu Val Phe Phe Ala 1 5 <210> 46 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> All D peptides or peptidomimetics <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> CH2CH2SO3H attached at the n-terminus <400> 46 Leu Val Phe Phe Ala 1 5 <210> 47 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> All D peptides or peptidomimetics <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> CH2CH2CH2SO3H attached at the n-terminus <400> 47 Leu Val Phe Phe Ala 1 5 <210> 48 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> All D peptides or peptidomimetics <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> CH2CH2CH2CH2SO3H attached at the n-terminus <400> 48 Leu Val Phe Phe Ala 1 5 <210> 49 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> All D peptides or peptidomimetics <400> 49 Lys Leu Val Trp Phe Ala 1 5 <210> 50 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> All D peptides or peptidomimetics <400> 50 Lys Leu Val Phe Trp Ala 1 5 <210> 51 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> All D peptides or peptidomimetics <400> 51 Lys Leu Val Trp Trp Ala 1 5 <210> 52 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> All D peptides or peptidomimetics <400> 52 Lys Leu Val Tyr Phe Ala 1 5 <210> 53 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> All D peptides or peptidomimetics <400> 53 Lys Leu Val Phe Tyr Ala 1 5 <210> 54 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> All D peptides or peptidomimetics <400> 54 Lys Leu Val Tyr Tyr Ala 1 5 <210> 55 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> All D peptides or peptidomimetics <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Xaa is thienylalanine <400> 55 Lys Leu Val Xaa Phe Ala 1 5 <210> 56 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> All D peptides or peptidomimetics <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Xaa is thienylalanine <400> 56 Lys Leu Val Phe Xaa Ala 1 5 <210> 57 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> All D peptides or peptidomimetics <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(5) <223> Xaa is thienylalanine <400> 57 Lys Leu Val Xaa Xaa Ala 1 5 <210> 58 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> All D peptides or peptidomimetics <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Xaa is cyclohexylalanine <400> 58 Lys Leu Val Xaa Phe Ala 1 5 <210> 59 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> All D peptides or peptidomimetics <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Xaa is cyclohexylalanine <400> 59 Lys Leu Val Phe Xaa Ala 1 5 <210> 60 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> All D peptides or peptidomimetics <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(5) <223> Xaa is cyclohexylalanine <400> 60 Lys Leu Val Xaa Xaa Ala 1 5 <210> 61 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> All D peptides or peptidomimetics <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Xaa is phenylglycine <400> 61 Lys Leu Val Xaa Phe Ala 1 5 <210> 62 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> All D peptides or peptidomimetics <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Xaa is phenylglycine <400> 62 Lys Leu Val Phe Xaa Ala 1 5 <210> 63 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> All D peptides or peptidomimetics <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(5) <223> Xaa is phenylglycine <400> 63 Lys Leu Val Xaa Xaa Ala 1 5

Claims (13)

  1. 하기의 것으로 이루어진 군에서 선택되는 펩티드를 포함하는 화합물 또는 이의 약학적 허용 염:
    서열 번호 31: Phe-Phe-NH-CH2CH2SO3H (모두-D);
    서열 번호 32: Phe-Phe-NH-CH2CH2CH2SO3H (모두-D);
    서열 번호 33: Phe-Phe-NH-CH2CH2CH2CH2SO3H (모두-D);
    서열 번호 34: Phe-Tyr-NH-CH2CH2SO3H (모두-D);
    서열 번호 35: Phe-Tyr-NH-CH2CH2CH2SO3H (모두-D);
    서열 번호 36: Phe-Tyr-NH-CH2CH2CH2CH2SO3H (모두-D);
    서열 번호 37: H03SCH2CH2-Phe-Phe (모두-D);
    서열 번호 38: H03SCH2CH2CH2-Phe-Phe (모두-D);
    서열 번호 39: H03SCH2CH2CH2CH2-Phe-Phe (모두-D);
    서열 번호 40: H03SCH2CH2-Phe-Tyr (모두-D);
    서열 번호 41: H03SCH2CH2CH2-Phe-Tyr (모두-D);
    서열 번호 42: H03SCH2CH2CH2CH2-Phe-Tyr (모두-D);
    서열 번호 43: H03SCH2CH2-Leu-Val-Phe-Phe-Ala (모두-D);
    서열 번호 44: HO3SCH2CH2CH2-Leu-Val-Phe-Phe-Ala (모두-D);
    서열 번호 45: HO3SCH2CH2CH2CH2-Leu-Val-Phe-Phe-Ala (모두-D);
    서열 번호 46: Leu-Val-Phe-Phe-Ala-NH-CH2CH2SO3H (모두-D);
    서열 번호 47: Leu-Val-Phe-Phe-Ala-NH-CH2CH2CH2SO3H (모두-D); 및
    서열 번호 48: Leu-Val-Phe-Phe-Ala-NH-CH2CH2CH2CH2SO3H (모두-D).
  2. 제1항에 있어서, 화합물이 서열 번호 31 내지 36 및 46 내지 48 중에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적 허용 염인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화합물이 서열 번호 31 내지 36 중에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적 허용 염인 화합물.
  4. 제2항에 있어서, 화합물이 화합물 32, 35, 및 47 중에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적 허용 염인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, 화합물이 화합물 32 및 35 중에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적 허용 염인 화합물.
  6. 아밀로이드 관련 질병의 치료를 위한 의약의 제조에서, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 용도.
  7. 알츠하이머 질병의 치료를 위한 의약의 제조에서, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 용도.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 의약이 화합물 또는 이의 약학적 허용 염을 항원 량(antigenic amount)으로 함유하는 것인 용도.
  9. 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 의약이 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 하나 초과의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염을 항원 량으로 함유하는 것인 용도.
  10. 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 의약이 아쥬반트(adjuvant)를 추가로 함유하는 것인 용도.
  11. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적 허용 염을 약학적 허용 담체와 함께 함유하는 약학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 하나 초과의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염을 함유하는 것인 약학적 조성물.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 아쥬반트를 추가로 함유하는 것인 약학적 조성물.
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