JP2009516654A - A−ベータペプチドによる血管新生の調節 - Google Patents
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Abstract
Description
et al. 1986 J. Neurochem. 46, 1820-34)。老人斑の主要タンパク質構成要素は、ベータ/A4アミロイドで、42〜43アミノ酸ペプチドである。
完全長のAβペプチドの生物学的に活性なフラグメントは、血管新生阻害剤として有用であることが、驚くべきことに発見された。これらの抗血管新生Aβペプチドフラグメントは、本明細書中の記載の通り、望まれない(undesired)及び/又はコントロールされていない血管新生が介在する病態(血管新生病(angiogenic diseases)と特徴づけられる)を治療するために用いてもよい。
抗血管新生療法は、腫瘍の成長が十分な血液の供給に依拠するので、腫瘍進行を阻害するための魅力的なアプローチである。Aβ配列に由来する短いペプチドは、血管新生を阻害し、抗がん治療に用いることができることが、本明細書に開示されている。
本発明は、病的な又は不要な血管新生に関連する障害又は病気の治療に有用なAβペプチドの抗血管新生フラグメントを提供する。
[RH]−H−[NQ]−[RK]−[ILV]−[ILV]−F−F
特定のペプチド配列が、天然由来のタンパク質の一部である場合に、出所について言及されている。
別の態様では、本発明は、本明細書で開示するペプチドフラグメントのアミノ酸配列をコードするポリヌクレオチド配列を含む、単離された及び/又は精製されたヌクレオチド配列を提供する。
別の態様では、生物学的に活性なAβペプチドフラグメントをコードするヌクレオチドを含むベクターなどのポリヌクレオチドを1又は複数含むベクターが提供される。ベクターは、ワクチン、複製又は増幅ベクターであってもよい。いくつかの態様では、ポリヌクレオチドは、ポリヌクレオチド配列の発現を引き起こすことができる調節要素と作動可能なように関連する。かかるベクターは、数ある中でも、染色体の、エピソームの、ウイルスに由来するベクターであり、例えばバクテリアプラスミド由来の、バクテリオファージ由来の、トランスポゾン由来の、イーストエピソーム由来の、挿入因子(insertion elements)由来の、イースト染色体要素由来の、バキュロウイルス、SV40などのパポバウイルス、ワクシニアウイルス、アデノウイルス、鶏痘ウイルス、仮性狂犬病ウイルス及びレトロウイルス等のウイルス、並びに、プラスミド及びバクテリオファージの遺伝要素に由来するベクターなどの上述のベクターの起源の組合せに由来するベクター(コスミドやファージミド)を挙げることができる。
本明細書では、「相同の」又は「改変された」ヌクレオチド配列が提供される。改変された核酸配列は、当業者に周知の技術による突然変異により得られる任意のヌクレオチド配列を意味するものと理解され、通常の配列に関連した改変を示す。例えば、ポリペプチドの発現のレベルの改変をもたらすポリペプチドの発現のための制御配列及び/又はプロモーター配列における変異が、「改変されたヌクレオチド配列」を提供する。同様に、ポリヌクレオチドへの核酸の置換、欠失又は付加が、「相同の」又は「改変された」ヌクレオチド配列を提供する。様々な実施態様において、「相同の」又は「改変された」核酸配列は、天然(自然発生的)Aβペプチドフラグメントと同一の生物学的又は血清学的活性を実質的に有する。「相同の」又は「改変された」ヌクレオチド配列は、本発明のポリヌクレオチドのスプライスバリアント、又は、以下に定義される「改変されたポリペプチド」をコードする任意のヌクレオチド配列を意味するものと理解される。
かかる代表的なフラグメントの中では、ストリンジェントな条件下でヌクレオチド配列とハイブリダイズすることができるフラグメントが好ましい。高度又は中度のストリンジェンシーは以下に示され、2本の相補的DNAフラグメント間のハイブリダイゼーションを可能にするように選択される。300塩基程度のサイズのポリヌクレオチドのハイブリダイゼーションの条件は、当該技術分野で周知の方法により、より大きい又はより小さいサイズのオリゴヌクレオチドのために当業者が適用するものとなる(例えば、Sambrook, et al. 1989 Molecular Cloning, A Laboratory Manual, Second Edition, Cold Spring Harbor Press, N.Y., pp. 9.47-9.57を参照のこと)。
本発明のポリヌクレオチドにより形質転換された宿主、及び、形質転換された宿主細胞によるAβペプチドフラグメントの産生物が、提供される。いくつかの実施態様では、形質転換された細胞は、Aβペプチドフラグメントのポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを包含する。別の実施態様では、核酸で形質転換された宿主細胞を提供する。さらに別の実施態様では、Aβポリヌクレオチド配列のフラグメントを含む発現ベクターを包含する形質転換された細胞を提供する。形質転換された宿主細胞は、提供されるヌクレオチド配列の複製及び/又は発現を可能とする条件下で培養されてもよい。発現したポリヌクレオチドは、さらなる使用のために、当該技術分野において公知の方法により、培地から回収され精製される。
本明細書における「投与(administration)」又は「投与する(administering)」なる用語は、薬剤を患者に送達するプロセスを意味する。投与のプロセスは、(1又は複数の)薬剤、又は所望の効果に拠り変化しうる。投与は、治療薬のために適当な任意の手段によって達成でき、例えば、経口、非経口、粘膜、肺、局所、カテーテルベース、直腸、頭蓋内(intracranial)、脳室内(intracerebroventricular)、大脳内、膣内、又は、子宮内の送達を挙げることができる。非経口送達としては、例えば、皮下静脈(subcutaneous intravenous)、筋肉内(intrauscular)、動脈内(intra-arterial)、及び臓器組織、特に腫瘍組織への注入を挙げることができる。粘膜送達としては、例えば、鼻腔内送達を挙げることができる。経口又は鼻腔内送達としては、噴霧剤(propellant)の投与を挙げることができる。肺投与は、薬剤の吸入を含めることができる。カテーテルベース投与としては、イオン泳動的(iontropheretic)カテーテルベース送達を含めることができる。経口送達としては、コーティング錠の送達、口腔からの液体の投与を挙げることができる。投与としては、医薬的に許容される担体を伴う送達を挙げることができ、例えば、バッファー、ポリペプチド、ペプチド、複合糖質(polysaccharide conjugate)、リポソーム、及び/又は脂質を挙げることができる。遺伝子治療プロトコールは、治療薬が、患者において転写産物又はポリペプチドとして発現する場合に、治療の目的を成就することができるポリヌクレオチドの投与としてみなされる。
一実施態様では、本明細書記載のAβペプチドフラグメントの治療上有効量を、任意で剤形単位で投与することを含む、動物やヒトにおいて治療を必要とする腫瘍、がん又は他の増殖性障害を治療する方法が提供される。本明細書記載のAβペプチドフラグメントの治療上有効量を、任意で剤形単位で投与することを含む、治療を必要とする動物やヒトにおいて血管新生を阻害する方法をも提供される。
論理に縛られることは好まないが、配列HHQKLVFFは、抗血管新生活性を付与するAβの配列である可能性がある。
一態様では、本明細書で開示しているペプチドフラグメントは、がん、腫瘍又は他の増殖症を治療するために、少なくとも一つの追加化学療法剤を組み合わせて用いてもよい。追加治療薬は、本明細書で開示する組成物と組み合わせて、又は交互に投与してもよい。薬(drug)は、同一の組成物の一部分を形成してもよいし、同時に又は異なる時間に投与するために別個の組成物として提供してもよい。
材料と方法は、実施例1〜7において提示される。
インビトロの実験はすべて、アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関(ATCC,VA)から購入した3〜4代継代した一次ヒト臍帯静脈内皮細胞(Human Umbilical Vein Endothelial Cells)(HUVEC)を用いて行われた。細胞は、10%ウシ胎仔血清(Invitrogen社製、CA)、0.1mg/mlヘパリン及び0.03mg/ml内皮細胞成長補助剤(endothelial cell growth supplement)(Sigma-Aldrich社製, MO)を補完したF12K培地(ATCC、VA)に培養された。細胞は、37℃にて5%CO2の存在下で、滅菌細胞培養インキュベーターに常に保持された。
ペプチドはすべて、依頼の上Biosource社CAで調製され、同社より購入した。凍結乾燥されたペプチド1mgを、β−シート構造の形成を最小化し、α−へリックス二次構造を促進するために、1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−プロパノール(HFIP)に溶解した。ペプチドは、化学物質蒸気用ドラフト(chemical fume hood)内で、1時間空気乾燥後、スピードバック(speed-vac)(Thermo-Savant社製、NY)でさらに30分乾燥した。得られた透明被膜は、100%ジメチルスルホキシド(DMSO)に濃度が1mMになるように再懸濁した。ペプチドは、その後等分され(aliquoted)、−80℃にて保存した。
500μlの培地中のHUVEC(7.5×104細胞/ml)は、24ウェルプレートに、4%血清(Invitrogen社製、CA)、0.1mg/mlヘパリン及び0.03mg/ml内皮細胞成長補助剤(Sigma-Aldrich社製、MO)を含むF12K培地(ATCC、VA)における、マトリジェル基底膜マトリックスの層の表面に播種された。細胞は、ペプチドと共に(又は、コントロール条件で)24時間インキュベートした。コントロールウェルに、ペプチドを希釈するために用いる同容量のビヒクル(vehicle)(DMSO)を添加した。ネットワーク形成実験は3回行われ、少なくとも2つのランダムに選択されたフィールドを、対象の4倍の倍率で、各ウェルについて撮影した。毛細管長(capillary length)は、イメージプロプラスソフトウェア(Image Pro Plus software)(Media Cybernetic, Inc.,社製 MD)を用いて測定された。
HUVEC(ウェル当たり1×104細胞)は、タンパク質複合体の基底膜でプレコートされた96ウェルプレートに播種された。細胞は、ペプチドと(又はコントロール条件)2.5時間インキュベートされた。細胞付着の測定としては、イノサイト(Innocyte)細胞付着アッセイが用いられ(Calbiochem社製、CA)、製造者の指示どおりのプロトコールに従った。
このアッセイは、文献記載の通り(Paris D, Townsend K, Quadros A, Humphrey J, Sun J, Brem S, Wotoczek-Obadia M, DelleDonne A, Patel N, Obregon DF, Crescentini R, Abdullah L, Coppola D, Rojiani AM, Crawford F, Sebti SM, Mullan M. (2004) Angiogenesis. 7, 75-85)、VEGF(200ng)のみを含む、又は異なる量のAβペプチドフラグメントと組み合わせたヒドロンペレットを用いて行われた。血管増殖反応は、移植後7日目に測定された。血管伸長(vessel outgrowths)の縦横が測定され、血管新生インデックス(angiogenic index)(AI)がL×W=AIの式を用いて計算された。ラットは、コロイド状炭素でかん流し(perfused)、眼は、除核して(enucleated)10%緩衝ホルマリンで固定した。オリンパスの解剖顕微鏡下で角膜を除去し、クリスタルマウント培地を用いてガラススライド上にマウントした。
統計学的分析は、ウィンドウズ(登録商標)の10.1版のSPSSを用いて、シェフェ又はボンフェローニを用いる事後解析比較のANOVAを用いて行った。
多様なAβペプチド及びペプチドフラグメント、例えば、Aβ1−42、Aβ1−40、Aβ1−28、Aβ12−28、Aβ17−28、Aβ25−35、Aβ10−35、Aβ10−16及びAβ34−42)について、1μM、5μM及び10μMで、実施例3記載のアッセイにおいて、毛細管ネットワーク形成の阻害能を試験された。毛細管の全長は、各処理グループ(n≧8)について定量化し、コントロール処理した場合のパーセンテージで表現された(図1参照)。
様々なAβペプチドフラグメントが、それぞれ実施例4及び5に記載しているアッセイを用いて、細胞増殖と基底膜複合体への細胞付着との阻害能について試験された。
Aβペプチドにおける推定上のヘパリン結合配列の重要性を検証するために、ヘパリンを試料に添加し、実施例3に記載している毛細管形成アッセイを用いて、Aβペプチドの抗血管新生活性を定量化した。
ヘパリンの添加が、Aβ1−42の抗血管新生活性を反転させたので、ペプチド内のプロテオグリカン結合領域は、抗血管新生活性を与えるために重要であるかもしれないと仮説が立てられていた。この仮説を試験するために、Aβのヘパラン硫酸プロテオグリカンへの結合を阻害することが知られているアミノ酸置換(HHQK(配列番号9)に存在する3つのアミノ酸をGGQG又はAAQAへ置換)(McLaurin et al. Eur. J. Biochem. 2000, 267, 6353-61; Olofssen, et al. J. Biol. Chem 2005, Oct 7, advance electronic publication)が、抗血管新生ペプチドフラグメントの一つ(Aβ1−28)に対して行われた。変異体Aβペプチドフラグメントの効果は、実施例3記載の毛細管形成アッセイにおいてその後試験された。
HHQK配列のC末端に隣接するVFFアミノ酸配列の役割が、実施例3記載の毛細管形成アッセイにおいて、HHQK配列(表2、フラグメント1〜3)で開始される9アミノ酸からなるペプチドフラグメントを試験することで立証された。
インビトロで抗血管新生と思われるAβ12−28ペプチドフラグメントが、インビボでも抗血管新生であるか否かを決定するために、実施例6に記載しているラットの角膜マイクロポケットアッセイにより試験された。角膜マイクロポケットは、7日間インキュベートされた。200ngのVEGF、VEGF+0.5μgAβ12−28、VEGF+2.5μgAβ12−28及びVEGF+5.0μgAβ12-28に反応するラットの角膜マイクロポケットアッセイからのデータの数量化である。ANOVAにより、Aβ投与の有意な主要な(main)効果が明らかになり、事後分析により、5μg用量(P<0.001)の有意な効果が明らかになった。血管新生インデックスは、平均+/−SEMとしてあらわされる。
実施例6に記載のラットの角膜マイクロポケットアッセイにより、様々なAβペプチドフラグメント及び変異体の効果が試験された。200ngのVEGF、5.0μgのAβ12−28GGQGL変異体ペプチド、並びに0.5μg、2.5μg及び5.0μgのAβ12−28及びAβ13−20(HHH−ペプチド又はHHQKLVFF)に対する反応におけるアッセイによるデータを数量化した。Aβ12−28GGQGL変異体は、インビボでの血管新生の阻害について不活性であった。より短いHHHペプチドは、インビボで抗血管新生であると思われる(P<0.05用量依存的に)。結果を図8に示す。毛細管が4倍に拡大された写真を図9に示す。
Claims (51)
- 8〜39のアミノ酸長のフラグメント、又はその変異型若しくはホモログであることを特徴とする抗血管新生Aβペプチドフラグメント。
- フラグメントが、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38又は39アミノ酸長であることを特徴とする、請求項1記載の抗血管新生Aβペプチドフラグメント。
- フラグメントが、Aβ1−28、Aβ10−35、Aβ12−28又はAβ13−20であることを特徴とする請求項1記載の抗血管新生Aβペプチドフラグメント。
- フラグメントが、Aβ12−28であることを特徴とする請求項3記載の抗血管新生Aβペプチドフラグメント。
- フラグメントが、Aβ13−20であることを特徴とする請求項1記載の抗血管新生Aβペプチドフラグメント。
- Aβ12−28フラグメントが、アミノ酸配列HHQKLVFF又はその変異型若しくはホモログを含むことを特徴とする請求項5記載の抗血管新生Aβペプチドフラグメント。
- Aβ13−20ペプチドフラグメントが、アミノ酸配列HHQKLVFF又はその変異型若しくはホモログであることを特徴とする請求項5記載の抗血管新生Aβペプチドフラグメント。
- 変異型又はホモログが、天然型Aβペプチドフラグメントと約80.0%〜約99・9%のアミノ酸同一性を示すことを特徴とする請求項1記載の抗血管新生Aβペプチドフラグメント。
- フラグメントが、少なくとも一つのアミノ酸置換を含む変異型であることを特徴とする請求項1記載の抗血管新生Aβペプチドフラグメント。
- 置換するアミノ酸が、非天然型アミノ酸又はアミノ酸アナログであることを特徴とする請求項9記載の抗血管新生Aβペプチドフラグメント。
- リンカーをさらに含むことを特徴とする請求項1記載の抗血管新生Aβペプチドフラグメント。
- フラグメントが、二番目のペプチド又はタンパク質と連結していることを特徴とする請求項1記載の抗血管新生Aβペプチドフラグメント。
- 請求項1記載の抗血管新生Aβペプチドフラグメント及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 医薬組成物が、放出制御製剤であることを特徴とする請求項13記載の医薬組成物。
- 放出制御製剤が、ポリマーマトリックスであることを特徴とする請求項14記載の医薬組成物。
- 生物学的に活性なAβペプチドフラグメント、又はその変異型若しくはホモログの有効量を必要とする対象に投与することを含み、前記フラグメントが、8〜39アミノ酸長であることを特徴とする病的血管新生が介在する病気又は障害の治療方法。
- フラグメントが、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38又は39アミノ酸長であることを特徴とする請求項16記載の方法。
- フラグメントが、Aβ1−28であることを特徴とする請求項16記載の方法。
- フラグメントが、Aβ10−35であることを特徴とする請求項16記載の方法。
- フラグメントが、Aβ12−28であることを特徴とする請求項16記載の方法。
- フラグメントが、Aβ13−20であることを特徴とする請求項16記載の方法。
- フラグメントが、アミノ酸配列HHQKLVFF又はその変異型若しくはホモログであることを特徴とする請求項16記載の方法。
- 病気又は障害が、がんであることを特徴とする請求項16記載の方法。
- 病気又は障害が、増殖性障害であることを特徴とする請求項16記載の方法。
- 病気又は障害が、炎症性障害であることを特徴とする請求項16記載の方法。
- 対象が、ほ乳類であることを特徴とする請求項16記載の方法。
- 対象が、ヒトであることを特徴とする請求項16記載の方法。
- 生物学的に活性なAβペプチドフラグメントが、経口、非経口、静脈内、動脈内、経肺、粘膜、局所性、経皮、皮下、筋肉内、直腸、頭蓋内、脳室内、大脳内、膣内、子宮内、髄腔内又は腹腔内への投与からなる群から選択される経路によって投与されることを特徴とする請求項16記載の方法。
- 生物学的に活性なAβペプチドフラグメントが、医薬的に許容される担体と組み合わせて対象に投与されることを特徴とする請求項16記載の方法。
- Aβペプチドフラグメントが、放出制御製剤として対象に投与されることを特徴とする請求項16記載の方法。
- 放出制御製剤が、ポリマーマトリックスを含むことを特徴とする請求項16記載の方法。
- 1又は複数の追加治療薬を、生物学的に活性なAβペプチドフラグメントと組み合わせて又は交互に投与することをさらに含むことを特徴とする、請求項16記載の方法。
- 追加治療薬が、化学療法剤であることを特徴とする請求項32記載の方法。
- 追加治療薬を、融合ペプチドとして患者に投与することを特徴とする請求項16記載の方法。
- 生物学的に活性なAβペプチドフラグメント、又はその変異型若しくはホモログの有効量を必要とする対象に投与することを含み、前記フラグメントが、8〜39アミノ酸長であることを特徴とするがんを治療する方法。
- フラグメントが、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38又は39アミノ酸長であることを特徴とする請求項35記載の方法。
- フラグメントが、Aβ1−28、Aβ10−35、Aβ12−28及びAβ13−20からなる群から選択されることを特徴とする請求項35記載の方法。
- フラグメントが、Aβ13−20であることを特徴とする請求項37記載の方法。
- Aβ13−20ペプチドフラグメントが、アミノ酸配列HHQKLVFF又はその変異型若しくはホモログであることを特徴とする請求項38記載の方法。
- がんが、肺がん、乳がん、前立腺がん、子宮がん、大腸がん及び非ホジキンリンパ腫からなる群から選択されることを特徴とする請求項35記載の方法。
- 対象が、ほ乳類であることを特徴とする請求項35記載の方法。
- 対象が、ヒトであることを特徴とする請求項35記載の方法。
- 1又は複数の追加治療薬剤を投与することをさらに含むことを特徴とする、請求項35記載の方法。
- 追加治療薬剤が、化学療法剤であることを特徴とする請求項43記載の方法。
- 化学療法剤が、アルキル化剤、ニトロソウレア、代謝拮抗薬、トポイソメラーゼ阻害剤、有糸分裂阻害剤、副腎皮質ステロイド阻害剤からなる群から選択されることを特徴とする請求項44記載の方法。
- Aβが誘導する血管新生阻害を妨害する組成物を同定する方法であって、
(a)血管新生を起こすことができる第一生体試料を、被検化合物と、生物学的に活性な量のAβペプチドフラグメントと、血管新生剤とに接触させるステップ;と
(b)第一生体試料において起こる血管新生の程度を測定するステップ;
とを含む方法。 - (c)血管新生を起こすことができる第二生体試料を、生物学的に活性な量のAβペプチドフラグメントと、血管新生剤とに別個に接触させるステップ;と
(d)第二生体試料において起こる血管新生の程度を測定するステップ;と
(e)第一生体試料において起こる血管新生の程度と第二生体試料において起こる血管新生の程度とを比較するステップ;と
をさらに含む請求項49記載の方法。 - 病的血管新生と関連する病気又は障害を治療するための薬物の製造において、任意で医薬的に許容される担体における、生物学的に活性なAβペプチドフラグメントの使用であって、該フラグメントが、8〜39のアミノ酸長のフラグメント又はそれらの変異型若しくはホモログであることを特徴とする使用。
- フラグメントが、アミノ酸配列HHQKLVFF又はその変異型若しくはホモログを含むAβ12−28フラグメントであることを特徴とする、請求項51記載の使用。
- ペプチドフラグメントが、アミノ酸配列HHQKLVFF又はその変異型若しくはホモログを有することを特徴とする請求項51記載の使用。
- 医薬的に許容可能な担体が、経口、非経口、静脈内、動脈内、経肺、粘膜、局所性、経皮、皮下、筋肉内、直腸、頭蓋内、脳室内、大脳内、膣内、子宮内、髄腔内又は腹腔内への投与からなる群から選択される経路によって投与されることを特徴とする請求項51記載の使用。
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